JP2665399B2 - 抗菌コートした医療用埋没物 - Google Patents

抗菌コートした医療用埋没物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、細菌の増殖を阻害する抗生物質でコートし
た、カテーテルのような体内で使用する医薬用物品に関
する。
発明の背景 導管カテーテルを含む体内使用の医薬用装置は、静脈
の出入り口を提供することで、入院患者の治療に重要に
なってきている。このようなカテーテル並びに腹膜カテ
ーテルのような他のタイプのカテーテル、心臓血管、整
形外科、及び他の補てつ装置によって得られる恩恵は、
感染性合併症によって時折失われてしまう。この様な感
染性合併症の原因となる最も一般的な生物体は、Staphy
lococcus epidermidis及びStaphylococcus aureusであ
る。導管カテーテルの場合、これら二つの生物体は、す
べての感染性生物体のほぼ70−80％を占めると思われ、
Staphylococcus epidermidisが最も一般的な生物体であ
る。Candida albicans、真菌作因、によるものは、カテ
ーテル感染のおおよそ10−15％を占めると思われる。
カテーテルの内部表面又は装置の他の部分上で細菌が
コロニーを形成すると、埋没装置を取り除く及び／又は
取り替える、並びに二次感染状態を精力的に治療する必
要が出てくるなど、患者にとって深刻な問題を引き起こ
す。そのような装置に使われている材料の表面に抗生物
質のような抗微生物剤を結合させてコロニー形成を妨げ
ることに、多くの注意が注がれ、研究が成された。その
様な試みにおいては、コロニー形成を妨げる充分な静菌
作用又は殺菌作用を示す事が、目標であった。
バンコマイシンは、全身的なブドウ球菌感染症、特に
メチシリン耐性のS.epidermidis及びS.aureusの治療に
選りすぐられた抗生物質であるため、用いるのが当然の
抗生物質であると考えられていた。しかしながら、バン
コマイシンには幾つかの限界がある； （ａ）何人かの研究者は、バンコマイシンはインビトロ
（in vitro）及びヒト組織の非粘着のブドウ球菌に対し
ては活性があるが、外来体に粘着したブドウ球菌、及び
バイオフィルム層を形成してその内側に包埋されたブド
ウ球菌に対しては活性がないことを明らかにしている。
バイオフィルム（粘液又は繊維状の多糖類の衣）は、粘
着したブドウ球菌をバンコマイシンから防護する防御物
として働くだけでなく、グリコペプチド抗生物質（バン
コマイシン及びテイコプラニン）の活性を阻害する。例
えば、Farberら、Ｊ．Infect．Dis.,161,37−40（199
0）；及びEvansら、Antimicrob．Agents Chemother.,3
1,889−894（1987）を参照されたい。
（ｂ）（カテーテルのように）コロニーを形成しやすい
表面に予防的にバンコマイシンを用いることは、バンコ
マイシン耐性のブドウ球菌の出現を導き、且つ、、臨床
医から（バンコマイシン及びテイコプラニンのようなグ
リコペプチド抗生物質といった）入手可能な唯一の治療
の選択権を奪い、このような耐性ブドウ球菌は菌血症又
は慢性感染症の原因となる。
（ｃ）バンコマイシンはCandida albicansに活性を持た
ず；その使用は、より複雑な真菌の重感染を増加させる
という犠牲を払わないと、装置に関連したブドウ球菌感
染症の割合を減少させない。
カテーテルに関連する感染症についての最近の研究で
は、細菌が生産する粘着性バイオフィルムは、全身また
は組織内のブドウ球菌及びPseudomonasに通常は有効な
抗生物質に対して同細菌が耐性になることを助長するこ
とが明らかにされている。この問題は、懸濁液内で増殖
させたPseudomonas aeruginosa株に対する最小殺菌濃度
（MBC）の50倍以上の抗生物質レベルでも、バイオフィ
ルム内に包埋した同株の細胞を殺すことができないトブ
ラマイシンの無能さによって、劇的に示された。Nickel
ら、Antimicrob.Agents Chemother.，27,619−624（198
5）．同様に、実験培養細菌には強い感受性を持つβ−
ラクタム抗生物質を用いて集中的な抗菌化学療法を６週
間行ったが、心臓ペースメーカーを起源とするS.aureus
細菌の頻繁な再生を防ぐことは出来なかった。ペースメ
ーカーのチップを直接的に検査したところでは、ブドウ
球菌類は、非常に高い組織レベルの抗生物質から細菌を
防護する自然発生の厚いねばねばした封入バイオフィル
ム内に増殖していることが示された。次いで行われたイ
ンビトロでの研究では、バイオフィルム粘着細菌はバイ
オフィルム以外のもので包まれた同株の細胞を殺すのに
必要なMBCより50−100倍高いレベルの抗生物質に耐性で
あることが示された。Khoury,A.E.及びCosteron,J.W.
“自然界の細菌バイオフィルムと病気（Bacterial Biof
ilms in Nature and Disease）”、Dialogues in Ped
iatric Urology，14,2−５（1991）． 体内で使用する医療用装置に抗菌剤をコートすること
によってその様なコロニー形成を防ぐことに対して、膨
大な量の注意が払われ研究が成されてきたが、その様な
装置の細菌コロニー形成と戦う手段を改良する必要性が
まだ残されている。
発明の概要 本発明は、体内で使用する医療用装置の表面をコート
するための（ａ）リファンピン及びミノサイクリン、又
は（ｂ）リファンピン及びノボビオシンの抗生物質の組
み合わせを提供する。これらの抗生物質の組み合わせは
両方とも、体内使用の医療用装置の表面に用いた場合、
バイオフィルム関連のブドウ球菌類、特にStaphylococc
us epidermidis及びStaphylococcus aureus、を殺すの
に非常に有効である。特に、これらの組み合わせは、体
内で使用する医療用装置の使用位置（in situ）での細
菌のコロニー形成を妨げるのに驚ろくほど有効であり、
医療用装置に用いるのに優れていた。特に、これらの組
み合わせは、体内で使用する医療用装置の使用位置での
細菌のコロニー形成を妨げるのに驚くほど有効であり、
バイオフィルム粘着性ブドウ球菌生物体を使用位置で殺
すための他の任意の抗生物質の組み合わせより優れてい
た。
本発明に従うと、（ａ）リファンピン及びミノサイク
リンまたは（ｂ）リファンピンおよびノボビオシンの抗
生物質の組み合わせでコートした表面部分を持つ埋没可
能な医療用装置が提供される。この装置の表面はバイオ
フィルムで包まれた細菌がコート表面上に増殖するのを
妨げるのに充分な量の抗生物質の組み合わせでコートさ
れている。抗生物質の組み合わせは、例えばこれらに限
定されるわけではないが、表面のコーティングへイオン
結合させる、受動的に吸着させる、又は、装置の表面を
包むもしくは装置の表面上にコートした重合体基材内に
拡散させる事を含む、多くの方法で装置表面に適用する
ことができる。
リファンピンは、カビStreptomyces mediterranicに
よって生産される大環状の抗生物質化合物、リファマイ
シンＢの半合成誘導体である。リファンピンは細菌のDN
A依存性RNAポリメラーゼ活性を阻害し、事実上殺菌性で
ある。リファンピンは、酸性水溶液に可溶であり、有機
溶媒にはより溶け易く、且つ珍しく脂質に拡散する双性
イオンである。リファンピンは、合衆国内で、Merrill
Dow Pharmaceuticals,Cincinnati,Ohioから入手でき
る。
ミノサイクリンはテトラサイクリンから誘導された半
合成抗生物質である。これは、最初は静菌作用を示す
が、タンパク質の合成を阻害することによって抗菌効果
を発揮する。ミノサイクリンは黄色の結晶粉末の塩酸塩
として商品として入手でき、水に可溶であり、アルコー
ルにわずかにとける。注射のために無菌水でミノサイク
リン塩酸塩を再構成した後の溶液はpH2−2.8である。ミ
ノサイクリンはLederle Laboratories Division,Americ
an Cyanamid Company,Pearl River,New Yorkから入手で
きる。
ノボビオシンはStreptomyces niveus又はS.spheroide
sの培養液から得られる抗生物質である。ノボビオシン
は通常静菌作用を示すが、細菌の細胞壁合成を妨げ、細
菌のタンパク質及び該酸合成を阻害する。又、この薬剤
はマグネシウム錯体を作ることによって細胞膜の安定性
に影響を及ぼす。ノボビオシンナトリウムは水及びアル
コールに自由に解ける。ノボビオシンはUpjohn Compan
y,Kalamazoo,Michiganより入手できる。
医療装置の表面をコートするために用いる各々の抗生
物質の量はコーティング方法でいくらか範囲が変わる。
しかしながら、一般的には、各々の抗生物質の濃度は約
0.01mg/cm2から約10mg/cm2の範囲である。
一般に、主題の抗生物質の組み合わせでコーティング
される医療用装置は、ポリエチレン、ダクロン（Dacro
n）、ナイロン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエ
チレン、ポリウレタン、ラテックス、シリコーンエラス
トマー及びその類似物のような熱可そ性、又は重合体の
材料で構成される表面を持つ。又、金属表面を持つ装置
も抗生物質の組み合わせでコーティングされうる。その
様な装置、例えば骨及び人工関節、は主題の抗生物質複
合物を含むセメント混合物によってコートすることがで
きる。埋没物を使用している間中、抗生物質はセメント
から周辺の補てつ表面の周囲に浸出する。本発明の抗生
物質の組み合わせを応用するのに特に適した特別な装置
には、脈管内、腹膜、胸膜、及びひ尿器科のカテーテ
ル；心臓の弁；心臓ペースメーカー；血管シャント；並
びに整形外科、眼内、又は陰茎の補てつが含まれる。
抗生物質の組み合わせで医療用装置の表面をコートす
るためにいろいろな方法を用いることができる。例え
ば、最も簡単な方法の一つは、装置の表面を抗生物質の
組み合わせの溶液で洗い流すことである。一般的に、簡
単な流洗技術による表面のコーティングは、埋没可能な
装置の入手を便利にする。例えば、カテーテルは一般的
にリファンピン及びミノサイクリン、又はリファンピン
及びノボビオシンの溶液で流洗される。流洗溶液を用い
るに当たっての抗生物質の有効な濃度はミノサイクリン
では約１−10μg/ml、望ましくは約２μg/ml;リファン
ピンでは１−10μg/ml,望ましくは約２μg/ml、ノボビ
オシンでは約１−10μg/ml、望ましくは約２μg/mlの範
囲である。流洗溶液は典型的には無菌水又は無菌の普通
の塩類溶液である。
装置をコートするその他の方法は、最初に、医療用装
置の表面に塩化トリドデシルメチルアンモニウム（TDMA
C）の界面活性剤の層を、次いで抗生物質の組み合わせ
のコーティング層を適用、又は吸着させる方法である。
例えば、ポリエチレン、シラスティックエラストマー、
ポリテトラフルオロエチレン又はダルコン（Darcon）の
ような重合体の表面を持つ医療用装置を、５重量％のTD
MAC溶液に室温で30分間に浸し、空気乾燥させ、過剰のT
DMACを取り除くために水でゆすぐことができる。代わり
に、TDMACであらかじめコートしたカテーテルを商品と
して入手することもできる；例えば、TDMACでコートし
た動脈カテーテルは、Cook Critical Care,Bloomingto
n、Indianaより入手できる。TDMAC界面活性剤を吸着さ
せることによってコートした装置は、次に、抗生物質の
組み合わせの溶液中で１時間ほどインキュベーション
し、無菌水で洗浄して結合していない抗生物質を取り除
き、体内に埋没させるまで無菌包装して保管される。一
般的に、抗生物質の組み合わせの溶液は、各々の抗生物
質当たり0.01mg/mlから50mg/ml、望ましくは10mg/mlの
濃度のpH7.4−7.6の緩衝水溶液、又は無菌水である。
界面活性剤でコートした埋没可能な医療用装置に抗生
物質を結合するための他の方法及び試薬は、米国特許第
4,442,133号、第4,678,660号、及び4,749,585号に提供
されており、それらの全内容は参照としてここに取り入
れる。主題の抗生物質の組み合わせで医療用装置の表面
をコートする他の有効な方法は、最初に、選ばれた表面
を塩化ベンザルコニウムでコーティングし、次いで抗生
物質混合物をイオン結合させる方法である。Solomon,D.
D.及びSherertz,R.J.,Ｊ．Controlled Release，６,34
3−352（1987）、並びに米国特許第4,442,133号を参照
されたい。
抗生物質で医療用装置の表面をコーティングするその
他の方法は、米国特許第4,895,566号（pKaが６より低い
負に電荷した基をもつ医療用装置材料と、負に電荷した
基に結合する陽イオンを持つ抗生物質）；米国特許第4,
917,686号（抗生物質は医療用装置の表面材料のマトリ
ックス内に吸収されている膨潤剤に溶解している）；米
国特許第4,107,121号（イオン性基をもつヒドロゲルで
医療用装置を構築し、その後、抗生物質を吸着またはイ
オン結合させる）；米国特許第5,013,306号（医療用装
置の重合体の表面層に抗生物質を積層させる）；及び、
米国特許第4,952,419号（埋没物の表面にシリコン油の
薄膜をつけ、次いでシリコンフィルムを持つ表面を抗生
物質の粉末と接触させる）；に記載されている。
医療用装置に抗生物質をコーティングするこれらの及
びその他の多くの方法は、多数の特許及び医学雑誌の記
事に記載されている。明らかなように、本開示の恩典を
受けた普通の熟練者は、様々な医療用装置の表面を、発
明の主題の抗生物質コーティング物でコーティングする
幾つかの異なる方法を知っているであろう。
我々は、カテーテル表面を異なる組み合わせで２年間
以上コートし、次いで、導管カテーテルをまねたModifi
ed Robbin′s Deviceを用いて、カテーテル表面を臨床
より単離したブドウ球菌にさらした。非常に良い結果を
示した組み合わせは、リファンピン及びミノサイクリン
の組み合わせであった。また、リファンピン及びノボビ
オシンの組み合わせも、体内で使用する医療用装置の表
面上にバイオフィルム関連細菌がコロニーを形成するの
を阻害することに、予想以上の優れた結果を示した。
実施例１ １グラムのメチルメタクル酸塩（セメント）を0.5ml
の無菌水及び以下の抗生物質１〜７の一つと混合した。
１、60mgのミノサイクリン ２、60mgのバンコマイシン ３、60mgのノボビオシン ４、30mgのリファンピン ５、30mgのリファンピン及び60mgのミノサイクリン ６、30mgのリファンピン及び60mgのバンコマイシン ７、30mgのリファンピン及び60mgのノボビオシン 同量のセメントのみ、または抗生物質入りのものをMo
dified Robbin′s Deviceの検体プラグ内のカテーテル
ラテックスセグメントの内腔に置いた。24時間後、５％
ブドウ糖水溶液を入れた１リットルの注入袋を、カテー
テル関連菌血症の患者の血液から得られたStaphylococc
us epidermidis又はStaphylococcus aureus株の生産す
る105−108コロニー形成単位（CFU）/mlの粘液5mlに感
染させた。ぜん動性のポンプを用いて、感染注入物をMo
dified Robbin′s Deviceのカテーテルセグメントに60m
l/hrの割合で２時間流した。
各々のカテーテルセグメントは、30mm2のシリコンか
らなり、内腔はセメントで充填されている。２時間後、
幾つかのカテーテルセグメント（対照及び抗生物質でコ
ートした物）を検体プラグより取りだし、内腔のセメン
トを取り除き、次いで、感染させた液体にさらされた表
面を回転平板技術を用いて判定量的に培養した。その他
のセグメントは後ろに置いておき、塩類溶液で１−４時
間流洗し、次いで、回転平板で培養した。
電子顕微鏡を用いて、コートしていない対照のカテー
テルセグメントの表面上にブドウ球菌が粘着している
事、及びバイオフィルム層が形成されている事を証明し
た。セメントからの抗生物質の浸出は、細菌を接種した
血液寒天平板上に円盤型のセメント断片を置き、その回
りの阻害を定量することによって、少なくとも１週間お
こっていることが証明された。抗生物質でカテーテルセ
グメントがコーティングされていることは、細菌を接種
した寒天平板上に円盤型のカテーテルセグメント（セメ
ントを除いたもの）を置き、その回りに阻害帯が少なく
とも１週間形成され続けることによって証明された。
いくつかのデータを以下に示す。
これらの実験は数回繰り返して行い、結果は常に一貫
していた。上記の組み合わせでの最良の結果を示した。
実施例２ データによると、バンコマイシンは、メチシリン耐性
のS.epidermidis及びメチシリン耐性のS.aureusの感染
症を治療するために現在用いられている唯一の許可薬で
ある。実施例１に記載したのとほぼ同じ処方を用いたと
ころ、ミノサイクリン及びリファンピンの組み合わせ
が、バンコマイシン、またはバンコマイシン及びリファ
ンピンの組み合わせより優れていることが分かった。次
に、異なる抗生物質の組み合わせてコートしたカテーテ
ルセグメントを、粘液生産性のS.epidermidisに感染さ
せた103CFU/mlの注入液5mlにさらしたところ、次のよう
な結果を得た： 実施例３ 実施例１記載の処方に従って平行同時実験をおこな
い、すべての抗生物質（ミノサイクリン、ノボビオシ
ン、リファンピン、バンコマイシン）を単独または組み
合わせで比較したところ、次の結果を得た： ミノサイクリン及びリファンピンの組み合わせ、並び
にリファンピン及びノボビオシンの組み合わせが、以下
に略述した状態のすべてを満たしていた。
1.効力−ミノサイクリン及びリファンピンは、我々の医
療センターで単離したカテーテル関連敗血症の原因とな
る最も耐性な臨床株に対して活性であることが明らかに
なった。カテーテル表面上では、リファンピン及びミノ
サイクリンの組み合わせ、並びにリファンピン及びノボ
ビオシンの組み合わせの両方が、ブドウ球菌のコロニー
形成を防ぐのに非常に有効であった。これらの組み合わ
せは、粘着性及び遊離の浮遊生物体に対して等しく有効
であり、バンコマイシン単独、またはバンコマイシン及
びリファンピンの組み合わせより優れていた。
2.安全性−３つの抗生物質、リファンピン、ミノサイク
リン及びノボビオシンはそれぞれ別々に、何年もの間、
経口的に及び静脈注射で用いられてきたが、重大な悪影
響は何もなかった。
3.殺菌効果−リファンピン及びミノサイクリンの組み合
わせ、並びにリファンピン及びノボビオシンの組み合わ
せは、カテーテル表面に粘着しやすい生物体に対して急
速に殺菌効果を表し、感染溶液にさらされた後４時間以
内に明らかに細菌を死滅させた。
4.リファンピンは単独で用いると耐性の生物体が発生す
るが、薬剤、ミノサイクリン及びリファンピン、又はノ
ボビオシン及びリファンピンを組み合わせで用いると耐
性株の発生は妨げられる。
5.又、ミノサイクリンおよびリファンピンのこの組み合
わせはCandida種に対していくらかの活性を示す。
6.ミノサイクリン及びリファンピンの組み合わせ、並び
にリファンピン及びノボビオシンの組み合わせは、カテ
ーテル表面に粘着しているブドウ球菌に対する殺菌活性
において共働的である。
実施例４ カテーテル流洗溶液中のミノサイクリン塩酸塩（Mino
cinTM,Lederle Laboratories,Carolina,Puerto Rico）
及びリファンピン（RifadinTM,Merrill Dow Pharmaceut
icals,Cincinnati,Ohio）の組み合わせの安定性は、ホ
ルマジン標準比色修正の濁度計（Hach Ratio Turbidime
ter X/R,Hach Company,Loveland,CO）を用いて試験し
た。各々のバイアルのミノサイクリン塩酸塩及びリファ
ンピンはラベルの指示にしたがって、注射用の無菌水を
用いて再構成した。カテーテル流洗溶液は、各々の薬剤
の最終濃度が0.1ml/mlになるように、0.9％塩化ナトリ
ウム注射液（Sodium Dhloride Injection,USP）を希釈
剤として用いて調整した。完全に混合したカテーテル流
洗溶液は、30mlのバイアルに20mlずつ小分けした。３つ
の同じ試験溶液を37、24、及び４℃に保管した。それぞ
れの容器からアリコートを、０、４、８、及び24時間
後、並びに３、５、及び７日後に採取し、分析するま
で、2mlの無菌バイアル中、−70℃に保管した。予備実
験では、−70℃で保管してもサンプルの活性に悪影響を
及ぼす事はなかった。
0.9％塩化ナトリウム注射液中のそれぞれ0.1mg/mlの
ミノサイクリン塩酸塩及びリファンピンの組み合わせを
４及び24℃で保存したところ、濁り又はどちらかの薬剤
の過剰により分離した粒子形成は認められなかった。37
℃では、カテーテル流洗溶液は24時間は透き通ったまま
だったが、３日間の内には高い強度の照明を用いて見る
ことの出来、濁度計で測定できる濁りが増したが、通常
の室内灯では見えなかった。37及び24℃では４時間のう
ちに、また、４℃では８時間のうちに、最初のオレンジ
色から茶色がかったオレンジ色に色が変化した。
したがって、このカテーテル流洗溶液の調製物の保管
は冷蔵庫で最大３日に限るべきである。
本発明を実施するにあたって、数多くの修正及び変化
が上記の技術にかんがみて可能であり、それ故、これら
の修正及び変化は以下の特許請求の範囲内にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−113058（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−195471（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−503375（ＪＰ，Ａ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リファンピン及びミノサイクリンの組み合
    わせからなる抗生物質成分でコートした１つまたはそれ
    以上の表面を持ち、該組み合わせがスタフィロコッカス
    （Staphylococcus）の増殖を妨げるのに有効な量コート
    される、埋没可能な医療用装置。
  2. 【請求項２】リファンピン及びミノサイクリンの組み合
    わせが表面にイオン結合している、請求項１記載の装
    置。
  3. 【請求項３】リファンピン及びミノサイクリンの組み合
    わせが表面に受動的に吸着されている、請求項１記載の
    装置。
  4. 【請求項４】リファンピン及びミノサイクリンの組み合
    わせが表面に配置された重合体基材の中に分散してい
    る、請求項１記載の装置。
  5. 【請求項５】リファンピン及びノボビオシンの組み合わ
    せからなる抗生物質成分でコートした１つまたはそれ以
    上の表面を持ち、該組み合わせがスタフィロコッカスの
    増殖を妨げるのに有効な量コートされる、埋没可能な医
    療用装置。
  6. 【請求項６】リファンピン及びノボビオシンの組み合わ
    せが表面にイオン結合している、請求項５記載の装置。
  7. 【請求項７】リファンピン及びノボビオシンの組み合わ
    せが表面に受動的に吸着されている、請求項５記載の装
    置。
  8. 【請求項８】リファンピン及びノボビオシンの組み合わ
    せが表面に配置された重合体基材の中に分散している、
    請求項５記載の装置。
  9. 【請求項９】医療用装置の表面へのリファンピン及びミ
    ノサイクリンの組み合わせからなる抗生物質成分のコー
    ティングを、コートした表面上でのスタフィロコッカス
    の微生物増殖を阻害するのに有効な濃度で行うことから
    なる、埋没可能な医療用装置の表面上にスタフィロコッ
    カス微生物が増殖するのを阻害する方法。
  10. 【請求項１０】医療用装置の表面へのリファンピン及び
    ノボビオシンの組み合わせからなる抗生物質成分のコー
    ティングを、コートした表面上でのスタフィロコッカス
    の微生物増殖を阻害するのに有効な濃度で行うことから
    なる、埋没可能な医療用装置の表面上にスタフィロコッ
    カス微生物が増殖するのを阻害する方法。
  11. 【請求項１１】スタフィロコッカスが、スタフィロコッ
    カスアウレウス（Staphylococcus aureus）またはスタ
    フィロコッカスエピダミディス（Staphylococcus epide
    rmidis）である、請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】スタフィロコッカスが、スタフィロコッ
    カスアウレウスまたはスタフィロコッカスエピダミディ
    スである、請求項10記載の方法。
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