DE102012016590A1

DE102012016590A1 - Bakterienabweisende Beschichtung und Vefahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE102012016590A1
Application number: DE201210016590
Authority: DE
Inventors: Dr. Risse Gunter; Dr. Haufe Helfried; Stefan Brückner; Christian Kirsch; Renate Schmelz; Dirk Heimerl
Original assignee: Gmbu E V; Gmbu Ev Fachsektion Dresden
Current assignee: Gmbu E V; Gmbu Ev Fachsektion Dresden
Priority date: 2012-08-14
Filing date: 2012-08-14
Publication date: 2014-02-20

Abstract

Mit bisherigen bakterienabweisenden Oberflächen wurde kein durchgreifender Erfolg bei der Verhinderung der Okklusion von Stents erreicht. Oberflächen von Schichten aus Cholesterin (auch Cholesterol) und Cholesterinverbindungen haben eine außerordentliche Fähigkeit zur Abweisung ihrer Besiedlung mit Bakterien und können bakterielle Prozesse, die zur Stentokklusion führen, wirksam unterdrücken. Mit der erfindungsgemäßen Beschichtung können medizinische Oberflächen, wie Stents, bakterienabweisend ausgerüstet werden.

Description

Die Erfindung betrifft eine bakterienabweisende Beschichtung und ein Verfahren zur Herstellung der bakterienabweisenden Beschichtung. Die Beschichtung kann zum Beispiel auf dem Gebiet der Medizin genutzt werden. Die Beschichtung ist dazu geeignet, das Wachstum von bakteriellen Biofilmen auf den damit ausgerüsteten Oberflächen zu verhindern. Zum Beispiel können medizinische Oberflächen, wie die innere Oberfläche von Stents, mit der erfindungsgemäßen Beschichtung ausgerüstet werden.
Es besteht ein Bedarf nach wirksamen bakterienabweisenden Oberflächen und Beschichtungsmaterialien, welche die Okklusion von Gefäßstützen, wie Gallenwegstents oder Ureterschienen, wirksam verhindern. Der Prozess der Okklusion wird ausgelöst durch die Bakterienbesiedlung der inneren Oberfläche der Stents und das Wachstum eines bakteriellen Biofilms.
WO93/17746 betrifft ein medizinisches Implantat mit einer antibiotischen Beschichtung, welche eine Kombination von Rifambin und Minocyclin beinhaltet.
DE19732588A1 beansprucht die bakterienabweisende Beschichtung von Oberflächen mit einem Polymer, welches einen ungesättigten organischen Rest besitzt, an den eine Reihe von funktionellen Gruppen gebunden sein kann. Dabei handelt es sich um die Carboxylgruppe, die Schwefelsäuregruppe, die Sulfonsäuregruppe, die Phosphorsäuregruppe, die Phosphorigsäuregruppe, eine phenolische Hydroxylgruppe oder ein Salz oder ein Ester einer dieser Gruppen.
DE19809054A1 betrifft ein Verfahren zur Beschichtung von Polymersubstraten mit einer Verbindung, die ein Vinylmonomer aufweist, welches eine sauere Gruppe oder ein Salz davon besitzt, wobei die Verbindung bei gleichzeitiger oder vorangehender Aktivierung des Substrates auf eine Substratoberfläche aufgepfropft wird.
DE60103620T2 beansprucht die Verwendung von Polyphosphazen-Derivaten für antibakterielle Beschichtungen.
DE60201889T2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Polymeroberflächen, welche eine stabile polyacrylatmodifizierte Oberfläche aufweisen, die hydrophil und gleitfähig ist und Silber als antimikrobiellen Wirkstoff enthält.
EP1825752B1 umfasst eine antibakterielle Beschichtungszusammensetzung, welche neben einem SiO₂-erzeugenden Mittel einen antibakteriellen Wirkstoff enthält, bei dem es sich um Chitosan oder Chitosanderivate, Phenole der Gruppe der halogenierten Dihydroxydiphenylmethane, -sulfide und -ether und/oder substituierte quartäre Ammoniumsalze der alkylierten Phosphorsäure handelt.
WO2012076124A2 betrifft eine kupferhaltige antibakterielle Beschichtung für ein Implantat, welche Ti, Zr, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Si, oder Al enthalten kann, wobei diese Elemente als Nitrid, Oxid oder Carbid gebunden vorliegen können.
Die dargelegten bakterienabweisenden Oberflächen weisen keine ausreichende Wirkung auf, um die Bildung eines bakteriellen Biofilmes dauerhaft und sicher zu verhindern oder sie haben eine toxische Wirkung, die mit negativen Nebeneffekten behaftet ist. Mit diesen Beschichtungen wurde bisher kein durchgreifender Erfolg bei der Verhinderung der Okklusion von Stents erreicht.
Ziel der Erfindung ist deshalb die Verbesserung der Wirkung einer nichttoxischen bakterienabweisen Beschichtung. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Beschichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Weitere spezielle oder bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Gegenstand der weiteren Ansprüche.
Bei der Suche nach nichttoxischen Materialien, welche potentiell zur Lösung des Problems der Stentokklusion geeignet sind, wurde überraschend gefunden, dass die Oberflächen von Schichten aus Cholesterin (auch Cholesterol) und Cholesterinverbindungen eine außerordentliche Fähigkeit zur Abweisung ihrer Besiedlung mit Bakterien aufweisen und bakterielle Prozesse, die zur Stentokklusion führen, wirksam unterdrücken können. Es wurde weiterhin gefunden, dass die mechanischen Verschleißeigenschaften dieser Schichten durch den Zusatz geeigneter fester Partikel oder Fasern positiv beeinflusst werden können, ohne dass es zum Verlust der bakterienabweisenden Wirkung kommt.
Das Substrat, auf dem die erfindungsgemäße Schicht aufgebracht wird, kann zum Beispiel aus einem Polymer oder aus Metall bestehen. Die Substratoberfläche kann vorteilhaft mit einer Zwischenschicht ausgerüstet sein, die aus Metalloxid bestehen kann. Dass kann zum Beispiel eine durch anodische Oxidation hergestellte Oxidschicht auf einem passivierbaren Metall sein. Es kann sich aber auch um eine keramische Zwischenschicht handeln, die mittels Gasphasenabscheidung oder Sol-Gel-Verfahren hergestellt wurde. Vorteilhaft ist eine hydrophobe bzw. hydrophobierte Substratoberfläche, besonders vorteilhaft ist eine superhydrophobe Substratoberfläche. Es zeigte sich, dass die Schichtbildung bei dem Aufbringen eines Beschichtungsmaterials aus einer Lösung oder Dispersion von Cholesterin oder eine Cholesterinverbindung besonders vorteilhaft verläuft, wenn die zu beschichtende Substratoberfläche eine geringe Oberflächenenergie von weniger als 35 mN/m, vorteilhaft weniger als 30 mN/m, besonders vorteilhaft weniger als 25 mN/m, aufweist. Eine derartige Substratoberfläche ist besonders gut zur Herstellung einer strukturell homogenen Beschichtung geeignet.
Zur Herstellung der Beschichtungsmischung kann das Cholesterin oder mindestens eine Cholesterinverbindung in eine Lösung überführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Hexan, Toluol, Tetrahydrofuran oder Chlorkohlenwasserstoffe. Es kann aber auch eine Dispersion des Cholesterins oder von mindestens einer Cholesterinverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch eingesetzt werden. Dabei ist die Verwendung eines Dispersionsmittels vorteilhaft. Möglich ist auch der Einsatz einer Emulsion einer Lösung von Cholesterin oder von mindestens einer Cholesterinverbindung in einer weiteren Flüssigphase. Bei einer derartigen Emulsion kann es sich zum Beispiel um eine Pickering-Emulsion handeln. Dabei handelt es sich um eine Emulsion, bei der Feststoffpartikel eine Barriere an der Grenzfläche zwischen zwei flüssigen Phasen bilden, wobei die Feststoffpartikel deutlich kleiner als die Tropfen der inneren Phase sind.
Überraschend zeigte sich, dass durch die Herstellung einer Schmelzverbindung zwischen Cholesterin oder einer Cholesterinverbindung und einem beliebigen Substrat eine bakterienabweisende Beschichtung mit großer Haftfestigkeit geschaffen werden kann. Bei der Cholesterinverbindung kann es sich zum Beispiel um Cholesterinacetat, Cholesterinhydrat oder Cholesterinbenzoat handeln.
Eine solche Beschichtung kann auch auf Substratmaterialien mit geringer thermischer Stabilität bzw. auf Materialien mit einer Schmelztemperatur erzeugt werden, welche unterhalb oder nahe der Schmelztemperatur des Cholesterins bzw. der Cholesterinverbindung liegt. Bei derartigen Substratmaterialien kann es sich zum Beispiel um Polymere handeln. Dazu wird zunächst aus einer Lösung oder Dispersion von Cholesterin oder einer Cholesterinverbindung auf der zu beschichtenden Oberfläche eine Schicht abgeschieden. Anschließend wird diese Schicht erhitzt, so dass eine schmelzflüssige Phase entsteht. Dabei kommt es zur partiellen Vermischung der Schmelze des Cholesterins bzw. der Cholesterinverbindung mit der unter diesen Bedingungen ebenfalls geschmolzenen oder erweichten Oberfläche des Substrates im Kontaktbereich. Auf diese Weise entsteht eine außerordentlich innige Verbindung zwischen dem bakterienabweisenden Material und dem zu beschichtenden Substrat, verbunden mit einer besonders großen Haftfestigkeit.
Überraschend zeigte sich, dass die erfindungsgemäß hergestellte bakterienabweisende Beschichtung auch auf flexiblen Materialien, wie Polymerfolien, eingesetzt werden kann. Die Haftung auf der Polymerfolie ist so stark, dass es bei Biegebeanspruchungen nicht zur Ablösung des Cholesterins bzw. der Cholesterinverbindung von der Polymerfolie kommt.
Die Schmelzverbindung zwischen Cholesterin bzw. einer Cholesterinverbindung und der Substratoberfläche kann durch kurzzeitiges Erhitzen auf eine Weise hergestellt werden, bei der es nicht zur übermäßigen Schädigung oder Verformung des Substratmaterials kommt. Ein kurzzeitiges Erhitzen kann zum Beispiel durch Beflammen oder durch Blitzlampenbestrahlung erfolgen.
Durch ein geeignetes Temperaturregime während des Abkühlungsvorganges, der nach dem Aufschmelzen folgt, kann die Morphologie der erfindungsgemäßen Beschichtung beeinflusst werden. Bei langsamer Abkühlung besteht eine Tendenz zur Erstarrung in Form von Stengelkristallen oder Kristallplatten mit besonders glatten Oberflächen. Derartige glatte Oberflächen sind besonders gut geeignet, um das Anhaften von Mikroorganismen zu verhindern. Für bestimmte Anwendungen kann es erwünscht sein, dass die erfindungsgemäße Beschichtung eine besonders hohe Widerstandsfähigkeit gegen Verformungen aufweist. Dazu ist es vorteilhaft, wenn die Oberfläche der erfindungsgemäßen Beschichtung keine ausgedehnte kristalline Ordnung besitzt, sondern in Form von kleineren Partikeln vorliegt. Es zeigte sich, dass eine solche Morphologie besonders vorteilhaft durch mehrfaches Aufschmelzen und Erstarren erzielbar ist.
Zur Erhöhung der mechanischen Abriebfestigkeit der Beschichtungsoberfläche ist es vorteilhaft, wenn das Cholesterin bzw. die Cholesterinverbindung mit einem Zusatz von dazu geeigneten Feststoffpartikeln versehen wird. Dabei kann es sich zum Beispiel um Schichtsilikatpartikel oder Molsiebpartikel handeln. Als besonders vorteilhaft hat sich der Einsatz von hydrophobem Molsieb und von plattenförmigen und/oder faserförmigen Partikeln erwiesen.
Ausführungsbeispiel
Cholesterin wird in einem Gemisch von Ethanol mit 10% Methanol dispergiert, so dass eine Dispersion mit einem Feststoffgehalt von 5% entsteht. Ein Polycarbonatsubstrat wird mit der so erhaltenen Beschichtungslösung überspült und die entstehende Schicht getrocknet. Anschließend wird die Cholesterinschicht mittels Beflammung 2x kurzzeitig geschmolzen. Dabei entsteht eine Oberfläche mit gleichmäßiger feinkörniger Struktur.
Für einen Bakterienresistenztest wurden auf diese Weise hergestellte Proben für 2 Wochen senkrecht in eine Wasserprobe mit einer bakteriellen Mischpopulation mit 6 × 10³ KBE/ml, welche aus Trinkwasser isoliert und angereichert wurde, gestellt und bei 36 bis 37°C gehalten. Auf der Oberfläche der Cholesterinschicht konnten keine Haftung und kein Wachstum von Bakterien festgestellt werden. Auf der unbehandelten Probenrückseite wurde eine intensive Bakterienbesiedlung festgestellt. Auf gleiche Weise hergestellte Proben wurden für 3 Wochen senkrecht in eine Wasserprobe mit 2,7 × 10⁵ KBE/ml einer bakteriellen Mischpopulation gestellt und bei 36 bis 37°C gehalten. Auf der Oberfläche der Cholesterinschicht konnte ebenfalls keine Haftung und kein Wachstum von Bakterien festgestellt werden. Auf der unbehandelten Rückseite der Proben wurde eine intensive Bakterienbesiedlung und Bildung von Biofilminseln verzeichnet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 93/17746 [0003]
DE 19732588 A1 [0004]
DE 19809054 A1 [0005]
DE 60103620 T2 [0006]
DE 60201889 T2 [0007]
EP 1825752 B1 [0008]
WO 2012076124 A2 [0009]

Claims

Bakterienabweisende Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Material, aus dem die Beschichtung besteht, um Cholesterin und/oder um mindestens eine Cholesterinverbindung handelt.
Bakterienabweisende Beschichtung nach 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Material der Beschichtung und dem Material des Substrates eine Schmelzverbindung besteht.
Bakterienabweisende Beschichtung nach 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelzverbindung zwischen dem Material der Beschichtung und dem Material des Substrates durch Vermischung von geschmolzenem Cholesterin bzw. von mindestens einer geschmolzenen Cholesterinverbindung mit geschmolzenem oder erweichtem Material des Substrates entstanden ist.
Bakterienabweisende Beschichtung nach 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, aus dem die Beschichtung besteht, einen Zusatz von festen Partikeln enthält.
Verfahren zur Herstellung einer bakterienabweisenden Beschichtung nach 1, dadurch gekennzeichnet, dass – durch Auflösen oder Dispergieren von Cholesterin und/oder von mindestens einer Cholesterinverbindung in einer Flüssigkeit ein Beschichtungsmaterial hergestellt wird, – das Beschichtungsmaterial auf eine zu beschichtende Substratoberfläche aufgebracht wird, – die Flüssigkeit verdampft wird und – die auf der Materialoberfläche zurückbleibende Schicht aus Cholesterin und/oder mindestens einer Cholesterinverbindung teilweise oder vollständig bis über die Schmelztemperatur aufgeheizt und unter die Schmelztemperatur abgekühlt wird.
Verfahren zur Herstellung einer bakterienabweisenden Beschichtung nach 5, dadurch gekennzeichnet, dass das teilweise oder vollständig Aufheizen bis über die Schmelztemperatur und das Abkühlen unter die Schmelztemperatur mehrfach ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer bakterienabweisenden Beschichtung nach 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Abkühlen bis unter die Schmelztemperatur mit weniger als 5 Kelvin pro Minute ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer bakterienabweisenden Beschichtung nach 5, dadurch gekennzeichnet, dass die zu beschichtende Substratberfläche vor dem Aufbringen des Beschichtungsmaterials hydrophobiert wird.
Verfahren zur Herstellung einer bakterienabweisenden Beschichtung nach 5, dadurch gekennzeichnet, dass die zu beschichtende Substratberfläche vor dem Aufbringen des Beschichtungsmaterials mit einer keramischen Zwischenschicht versehen wird.
Bakterienabweisende Beschichtung nach einem der Anprüche 1 bis 4, hergestellt nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung zur bakterienabweisenden Ausrüstung von Stents, wie Gallengangstents oder Harnwegstützen, eingesetzt wird.