DE60103620T2

DE60103620T2 - Verwendung von polyphosphazen-derivaten für antibakterielle beschichtungen

Info

Publication number: DE60103620T2
Application number: DE60103620T
Authority: DE
Inventors: Michael Grunze
Original assignee: Polyzenix GmbH
Current assignee: Celonova Biosciences Germany GmbH
Priority date: 2000-03-18
Filing date: 2001-03-19
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2021-03-20
Also published as: JP3716344B2; JP2003527215A; ATE302810T1; CN1211130C; ES2222352T3; DE60112950T2; EP1312635B1; DK1312635T3; CA2402949C; ES2246431T3; KR100572168B1; DE60112950D1; CN1418116A; CA2402949A1; EP1312635A2; WO2001070296A1; ATE268189T1; HK1055910A1; DE60103620D1; AU2001242484A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Polyphosphazenderivaten, die ausgezeichnete biokompatible Eigenschaften aufweisen und einer Beschichtung eines Gegenstands, wie eine medizinische Vorrichtung, Bakterienresistenz verleihen. Insbesondere wird die Beschichtung auf mindestens einen Abschnitt einer Oberfläche von beispielsweise der medizinischen Vorrichtung aufgebracht und kann zum Verhindern und/oder Vermindern einer Entzündungsreaktion bei Anwendung der medizinischen Vorrichtung gegenüber einem Patienten verwendet werden.
Die Hauptkomplikationen von künstlichen, temporären oder permanenten Implantaten und Kathetern sind einerseits erhöhte Ablagerung von Thrombozyten an der Oberfläche des körperfremden Gegenstands. Auf der anderen Seite spielt das Verhalten gegenüber Bakterien, Makrophagen und Proteinen, die sich auf der Oberfläche der Implantate anlagern, eine Hauptrolle, da diese Ablagerungen im wesentlichen zu Entzündungen und anderen diesbezüglichen Problemen führen, wenn die Implantate einwachsen.
Eines der auftretenden Probleme ist z.B. die erhöhte Zellproliferation und die Entzündung des verletzten Gewebes, das in Kontakt mit dem künstlichen Implantat kommt. Bei vaskulären Implantaten, wie "Stents", gibt es nicht nur die wohlbekannten Probleme erhöhter Thrombenbildung, sondern auch Restenose (d.h. das Wiederverengen der Blutgefäße in dem durch Angioplastie expandierten Bereich, häufig der Stentbereich). Diese Komplikationen werden durch die Aktivierung des Gerinnungs- und Immunsystems durch den implantierten körperfremden Gegenstand und durch Schädigung der Gefäßwand durch Implantierung des Stents im Rahmen der Angioplastie aufgeworfen. Als eine Folge davon werden die sogenannte Restenose (Wiederverengung des Blutgefäßes) und möglicherweise Entzündungen in dem be handelten Bereich bewirkt, so daß umgehend eine medizinische und chirurgische Behandlung benötigt wird.
Eine Möglichkeit, die verwendet worden ist, um mit diesen Komplikationen umzugehen, um übermäßige Zellproliferation zu verhindern, ist die Verwendung von sogenannten umhüllten und beschichteten Stents. Es sind eine Vielzahl von Materialien und auch umhüllte oder beschichtete Stents, die zur Herstellung solcher Umhüllungen oder Beschichtungen verwendbar sind, im Stand der Technik bekannt und untersucht worden. Beispielsweise beschreibt WO 08/56312 eine expandierbare Hülle aus ε-PTFE für diesen Zweck. Andere Materialien für diese Verwendung sind in EP-A-0 810 845 beschrieben, worin die in US-A-4,883,699 und US-A-4,911,691 beschriebenen Polymere erwähnt werden. Weitere für diesen Zweck gegebene Polymere sind beispielsweise hydrolysiertes Polyacrylnitril (US-A-4,480,642), hydrophile Polyether (US-A-4,798,876) und Polyurethan-diacrylate (US-A-4,424,395). Weitere verschiedene Hydrogele, die für diesen Zweck verwendbar sind, sind bekannt. Die Anzahl potentiell verwendbarer Materialien schließt ferner Poly(vinylpyrrolidon) (PVP)-Polymere, Poly(vinylalkohole) (PVA), Poly(ethylenoxid)polymere (PEO) und Poly(hydroxyethylmethacrylate) p(HEMA) ein. Weiter gibt es Publikationen, welche die Anwendung einer Anzahl von Standardmaterialien wie Polyurethane, Polyethylene und Polypropylene als mögliche Materialien beschreiben. Gemische dieser Materialien sind ebenso bekannt. Eine Anzahl weiterer Materialien ist aus EP-A-0 804 909 bekannt.
WO 99/16477 beschreibt Polyphosphazenderivate mit einer radioaktiven Komponente, z.B. radioaktivem Phosphorisotop, und die Verwendung davon zur Bereitstellung einer antithrombogenen Beschichtung von Implantaten. US-A-4,451,647 beschreibt heparinisierte Polyphosphazenbeschichtungen von medizinischen Gegenständen, z.B. Katheter, Blutbeutel oder Dialysemembrane. US-A-4,880,622 beschreibt die Verwendung von Polyphosphazenderivaten zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung oder als Antischaummittel. US-A-5,548,060 beschreibt ein Verfahren zur Alkylsulfonierung von Phosphazen zur Verwendung als Biomaterialien. Allcock ("Polyphosphazene" in Organic Polymeres, 1992, 61–139) beschreibt Polyphosphazene, derivatisiert mit Amino-, Alkoxy- oder Sulfonsäuregruppen zur Verbesserung der Blutverträglichkeit.
Die vorstehenden Verbindungen haben verschiedene Eigenschaften. Es kann davon ausgegangen werden, daß jedes der Materialien spezifische Eigenschaften für bestimmte Anwendungen aufweist. Beispielsweise löst sich PVA in Flüssigkeiten sehr gut. Andere Materialien zeigen gute Blutverträglichkeit. Auf der einen Seite sind einige Materialien besonders gut expandierbar. Unglücklicherweise weisen jedoch alle Materialien Mängel in bestimmten Bereichen auf. Beispielsweise zeigt PVA keine gute Blutverträglichkeit. ε-PTFE kann beispielsweise sehr gut gestreckt werden und weist ebenso gute Blutverträglichkeit auf, aber ist schwierig zu handhaben. Die Herstellung solcher Umhüllungen und Beschichtungen erfordert eine Vielzahl von Verfahrensschritten (WO 96/00103). Einige andere Materialien können nur durch Zugabe von Weichmachern elastisch gemacht werden, was die Blutverträglichkeit und die Körperverträglichkeit vermindert und daher eine weitere Belastung für den Patienten aufgrund des "Ausschwemmens" des Weichmachers darstellt.
Aufgrund der unzureichenden Eigenschaften der derzeit erhältlichen Materialien werden Patienten daher zur Zeit Gerinnungsinhibitoren (Vitamin K-Antagonisten) während der nachoperativen Behandlung, welche der Angioplastie folgt, gegeben; aber die Dosierungen sind problematisch und zeigen keine Wirkung bezüglich der Inhibierung von Entzündungen und einer Autoimmunreaktion sowie einen inhibierenden Infekt bezüglich Restenose.
Die Restenosehäufigkeit für übliche im Handel erhältliche Stents beträgt etwa 30 bis 50% innerhalb von sechs Monaten nach erfolgreicher Angioplastie.
Wenn beschichtete Stents verwendet werden, die helfen, eine Reaktion und insbesondere die Aktivierung einer Entzündungsreaktion zu vermeiden, sollte die Restenoserate vermindert werden, indem verhindert wird, daß das Zellgewebe in den Blutgefäßbereich wächst. Jedoch ist diese Technik insbesondere durch die Materialien und deren physikalischen und chemischen Eigenschaften sowie deren Oberflächeneigenschaften (Oberflächenfinish) beschränkt.
Die polymere Verbindung Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] zeigt gute antithrombogene Wirkung als ein Füllstoff bzw. Volumenmaterial (s. Tur, Untersuchungen zur Thrombenresistenz von Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] und Hollemann Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors", Lehrbuch der anorganischen Chemie, 666-669, 91. bis 100. Ausgabe, Walter de Gruyter Verlag, 1985, und Tur, Vinogradova et al., "Entwicklungstendenzen bei polymeranalogen Umsetzungen von Polyphosphazen", Acta Polymerica 39, Nr. 8, 424–439, 1988). Weiter wird Polypliosphazen im deutschen Patent 196 13 048 zur Beschichtung von künstlichen Implantaten verwendet, mit der Intension, die Thrombenbildung auf der Oberfläche der Implantate zu vermeiden, und insbesondere Herzwände bzw. Herzklappen können durch diesen Beschichtungstyp verbessert werden.
Selbstverständlich verbleibt das Risiko von Entzündungen als übliche Reaktion in Antwort auf das Einbringen von beispielsweise künstlichen Implantaten in einen Patienten, welche nur durch Anwendung von Antibiotika minimiert werden kann. Jedoch ist der deutliche Nachteil von multipler Bakterienresistenz bei regulärem Verabreichen von Antibiotika als eine Vorsichtsmaßnahme, eine Entzündungsreaktion zu verhindern, wohlbekannt und wird mehr und mehr wichtig. Dennoch kann auch die Verwendung von Antibiotika nicht bestimmte Autoimmunreaktionen, welche durch die verwendeten Vorrichtungen bewirkt werden, vermeiden.
Daher liegt der vorliegenden Erfindung das technische Problem zugrunde, ein neues System und ein neues Verfahren für beispielsweise medizinische Vorrichtungen bereitzustellen, welches auf der einen Seite den medizinischen Vorrichtungen außergewöhnliche mechanischen Eigenschaften und körperverträgliche Eigenschaften verleiht, um so die Biokompatibilität bzw. Bioverträglichkeit der medizinischen Vorrichtungen zu verbessern und auch die vorstehend erwähnten Folgeschäden einer erfolgreichen Behandlung oder Implantation zu verhindern oder zu reduzieren, und welches auf der anderen Seite neben antithrombogenen Eigenschaften die Wirkung der Verhinderung oder Verminderung von Entzündungen und Autoimmunreaktionen als eine Reaktion in Antwort auf das Einbringen des körperfremden Gegenstands in den Organismus zeigen soll, um die Dosierung oder sogar die Verabreichung von Antibiotika zu vermindern und die Akzeptanz bzw. Verträglichkeit einer körperfremden Vorrichtung, welche in Kontakt mit dem Körpergewebe kommt, zu verbessern.
Das vorstehende Problem wird durch die Verwendung eines Polymers mit der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin
n von 2 bis ∞ ist,
R¹ bis R⁶ gleich oder verschieden sind und eine Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxygruppe oder eine Heterocycloalkyl- oder Heteroanlgruppe, in der das Heteroatom Stickstoff ist, darstellen, um einer Oberfläche Bakterienresistenz zu verleihen, gelöst. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer ein biokompatibles Polymer, welches verwendet werden kann, um einer Beschichtung Bakterienresistenz zu verleihen. Der Ausdruck "Bakterienresistenz" umfaßt eine passivierende Beschichtung oder Oberfläche gegen Bakterienhaftung und/oder Proliferation.
Die Beschichtung kann auf jedweden Gegenstand aufgebracht werden. Der Ausdruck "Gegenstand" umfaßt jedweden Gegenstand ohne irgendeine bestimmte Beschränkung auf die Form oder Gestaltung, aber mit der Notwendigkeit von Asepsis oder Bakterenresistenz. Beispiele eines solchen Gegenstands schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Wände und Möbel in Krankenhäusern und in einer bevorzugten Ausführungsform medizinische Vorrichtungen ein. Die medizinische Vorrichtung mit der vorstehenden Beschichtung auf mindestens einem Abschnitt oder Teil einer Oberfläche der Vorrichtung kann zum Verhindern und/oder Verminderung einer Entzündungsreaktion nach Anwendung der medizinischen Vorrichtung gegenüber einem Patienten verwendet werden.
Der Ausdruck "medizinische Vorrichtung" umfaßt jedwede medizinisch verwendbare Vorrichtung, insbesondere Vorrichtungen, welche in direkten Kontakt mit Gewebe und/oder Körperflüssigkeiten von einem Patienten kommen. Beispiele der medizinischen Vorrichtung schließen künstliche Implantate wie Kunststoffimplantate für z.B. Brust, Nase oder Ohr, Knochennägel, Knochenschrauben, Knochenplatten, eine künstliche Blase, künstliche Knorpel, Dentalimplantate, künstliche Knochen wie beispielsweise eine künstliche Hüfte oder Hüftverbindungen, eine künstliche Speiseröhre und eine künstliche Luftröhre, künstliche (Arterien- und Venen)-Blutgefäße, Stents wie urologische Stents und kardiovaskuläre Stents, Katheter wie urologische Katheter und kardiovaskuläre Katheter, kardiovaskuläre Transplantate, Pflaster, dermatoplastische Vorrichtungen, Vorrichtungen beispielsweise in dem gastrointestinalen Trakt, in der Prostata, in dem Urinärtrakt, oder zum Schützen von Neuronen und Neurofasern, therapeutische Vorrichtungen wie Herzschrittmacher, Defibrillatoren, Elektroden für Herzschrittmacher und Defibrillatoren, chirurgische Vorrichtungen, chirurgische Instrumente, künstliche biologische Membranen und künstliche Organe wie künstliche Nieren und ein künstliches Herz, ein.
Die vorstehend definierten Polymere verleihen einer Beschichtung für z.B. medizinische Vorrichtungen nicht nur Bioverträglichkeit, sondern auch antithrombogene Eigenschaften und Bakterienresistenz. Daher wird im wesentlichen keine Thrombenbildung, keine Autoimmunreaktion und keine Entzündungsreaktion der medizinischen Vorrichtungen nach Anwendung gegenüber einem Patienten beobachtet. Dieses überraschende Ergebnis basiert inter alia auf der Tatsache, daß die Blutkomponenten wie Makrophagen und Bakterien nicht anhaften und in dem Fall von Bakterien nicht auf der Oberfläche der Beschichtung wachsen können.
Der Polymerisationsgrad des in der Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymers kann von 2 bis ∞ betragen. Jedoch ist der bevorzugte Bereich für den Polymerisationsgrad von 20 bis 200.000 und mehr bevorzugt 40 bis 10.000.000.
Vorzugsweise ist mindestens eine der Gruppen R¹ bis R⁶ in dem verwendeten Polymer eine Alkoxygruppe, substituiert mit mindestens einem Fluoratom.
Die Alkylgruppen in den Alkoxy-, Alkylsulfonyl- und Dialkylaminogruppen sind beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppen beispielsweise mit mindestens einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, substituiert sein können.
Die Beispiele von Alkoxygruppen sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, welche vorzugsweise mit mindestens einem Fluoratom substituiert sein können. Die 2,2,2-Trifluorethoxygruppe ist besonders bevorzugt. Beispiele von Alkylsulfonylgruppen sind Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und Butylsulfonylgruppen. Beispiele von Dialkylaminogruppen sind Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino- und Dibutylaminogruppen.
Die Arylgruppe in der Aryloxygruppe ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei die Arylgruppe beispielsweise mit mindestens einer Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, substituiert sein kann. Beispiele von Aryloxygruppen sind die Phenoxy- und Naphthoxygruppen und deren Derivate.
Die Heterocycloalkylgruppe ist beispielsweise ein Ringsystem, das 3 bis 7 Atome enthält, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Die Heterocycloalkylgruppe kann beispielsweise mit mindestens einer Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, substituiert sein. Beispiele von Heterocycloalkylgruppen sind Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- und Morpholinylgruppen und deren Derivate. Die Heteroarylgruppe ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Die Heteroarylgruppe kann beispielsweise mit mindestens einer Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, substituiert sein. Beispiele von Heteroarylgruppen sind die Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyridinolyl-, Isochinolinyl- und Chinolylgruppen und deren Derivate.
Die bioverträgliche Beschichtung der medizinischen Vorrichtung oder des Gegenstands gemäß der Erfindung weist beispielsweise eine Dicke von etwa 1 nm bis zu etwa 100 μm, vorzugsweise bis zu etwa 10 μm und besonders bevorzugt bis zu etwa 1 μm, auf. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der als das Substrat für die Beschichtung gemäß der Erfindung verwendeten medizinischen Vorrichtung oder des Gegenstands, und es kann jedwedes Material, wie Kunststoffe, Metalle, Metalllegierungen und Keramiken, und das bioverträgliche Polymer (als das Matrixmaterial oder Volumenmaterial) sein.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Schicht, die einen Adhäsionspromotor enthält, zwischen der Oberfläche des Substrats und der bioverträglichen Beschichtung, welche das Polyphosphazenderivat der Formel (I) enthält, vorgesehen.
Vorzugsweise enthält der Adhäsionspromotor bzw. -spacer eine polare Endgruppe. Beispiele sind Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen oder Nitrogruppen, aber Endgruppen des O-ED-Typs können ebenso verwendet werden, wobei O-ED eine Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxygruppe oder eine Heterocycloalkyl- oder Heteroarylgruppe, worin Stickstoff das Heteroatom ist, darstellt, und welche verschiedene Substituenten wie Halogenatome, insbesondere Fluoratome, aufweisen können. Insbesondere ist der Adhäsionspromotor beispielsweise eine Silizium-organische Verbindung, vorzugsweise ein Amino-terminiertes Silan oder basierend auf Aminosilan, Amino-terminierte Alkene, Nitro-terminierte Alkene und Silane oder eine Alkylphosphonsäure. Aminopropyltrimethoxysilan ist besonders bevorzugt.
Der Adhäsionspromotor verbessert insbesondere die Haftung der Beschichtung gegenüber der Oberfläche eines Gegenstands wie eine medizinische Vorrichtung durch Kuppeln des Adhäsionspromotors an die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, beispielsweise durch ionische und/oder kovalente Bindungen und weiter durch Kuppeln des Adhäsionspromotors an reaktive Komponenten, insbesondere an das vorstehend beschriebene Polymer mit der allgemeinen Formel (I) der Beschichtung beispielsweise durch ionische und/oder kovalente Bindungen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt die medizinische Vorrichtung mit der bioverträglichen Beschichtung überraschenderweise die Haftung und/oder Proliferation von spezifischen eukaryotischen Zellen an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung. Beispielsweise zeigt die als ein künstliches Blutgefäß verwendete medizinische Vorrichtung die Haftung und den Wachstum von endothelialen Zellen. Ein anderes Beispiel ist die Haftung und das Wachstum von Osteozyten an der Oberfläche von künstlichen Knochen mit der vorstehend definierten bioverträglichen Beschichtung.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die vorliegende Erfindung, sollten aber nicht ausgelegt werden, den durch die Ansprüche gegebenen Schutzumfang zu beschränken.
Beispiel 1
Eine 0,1 M Lösung von Polydichlorphosphazen (0,174 g pro 5 ml absolutem Toluol als Lösungsmittel) wurde unter einer Inertgasatmosphäre hergestellt. Das künstliche Implantat, welches oxidativ gereinigt wurde, wurde in diese Lösung bei Raumtemperatur für 24 Stunden eingebracht. Dann wurde das derart auf dem künstlichen Implantat immobilisierte Polydichlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumdifluorethanolat in absolutem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel (8 ml absolutes Tetrahydrofuran, 0,23 g Natrium, 1,56 ml 2,2,2-Trifluorethanol) verestert. Das Reaktionsgemisch wurde für die ganze Reaktionsdauer unter Rückfluß gehalten. Die Veresterung wurde unter einer Inertgasatmosphäre bei 80°C für eine Reaktionsdauer von 3 Stunden durchgeführt. Anschließend wurde das derart beschichtete Substrat mit 4–5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet.
Nach diesen Behandlungen wurde die Oberfläche hinsichtlich der Elementarzusammensetzung, Stöchiometrie und Beschichtungsdicke unter Verwendung von Röntgenstrahlspektroskopie analysiert. Die Ergebnisse zeigen, daß sämtliche Reaktionsschritte erfolgreich durchgeführt worden sind und daß Beschichtungsdicken von größer als 3,4 nm erreicht worden sind.
Für einen Bakterienresistenztest wurde das derart erhaltene Implantat in eine Petrischale gelegt, welche mit einer Suspension von E.coli in einer Nährmittellösung ge füllt war. Nach 14 Tagen Inkubation wurde das künstliche Implantat aus der Suspension herausgenommen und mikroskopisch analysiert. Keine Haftung oder Wachstum von Bakterien konnte auf dem beschichteten künstlichen Implantat bestimmt werden.
Beispiel 2
Das künstliche Implantat, welches oxidativ unter Verwendung von Caro'scher Säure gereinigt wurde, wurde in eine 2%-ige Lösung von Aminopropyltrimethoxysilan in absolutem Ethanol eingetaucht. Anschließend wurde das Substrat mit 4–5 ml absolutem Ethanol gewaschen und bei 105°C für 1 h in einem Trockner gehalten.
Nach Kuppeln von Aminopropyltrimethoxysilan an die oxidativ gereinigte Oberfläche des Substrats wurde das derart behandelte Substrat in eine 0,1 M Lösung von Polydichlorphosphazen in absolutem Toluol für 24 h bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre gebracht. Anschließend wurde das so erhaltene künstliche Implantat wie in Beispiel 1 behandelt, mit dem Ergebnis eines künstlichen Implantats, das eine Beschichtung mit einer Dicke von < 5,5 nm enthält.
Der Bakterienresistenzrest, wie in Beispiel 1 beschrieben, zeigte, daß keine Haftung oder Wachstum von Bakterien auf der Oberfläche des künstlichen Implantats bestimmt werden konnte.
Beispiel 3
Beispiel 3 wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß nach dem Kuppeln von Aminopropyltrimethoxysilan das künstliche Implantat in eine 0,1 M-Lösung von Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] in Ethylacetat (0,121 g pro 5 ml Ethylacetat) für 24 h bei Raumtemperatur gebracht wurde. Anschließend wurde das derart erhaltene künstliche Implantat mit 4–5 ml Ethylacetat gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet.
Die Röntgenstrahlspektroskopie zeigte, daß die Immobilisierung von Poly[bis(trifluorethoxy)polyphosphazen] über Aminopropyltrimethoxysilan als ein Adhä sionspromotor erfolgreich durchgeführt worden war, und Beschichtungsdicken von < 2,4 nm.
Der Bakterienresistenztest, wie in Beispiel 1 beschrieben, zeigte, daß keine Haftung oder Wachstum von Bakterien auf der Oberfläche des künstlichen Implantats bestimmt werden konnte.
Beispiel 4
Das künstliche Implantat, welches oxidativ mit Caro'scher Säure gereinigt worden war, wurde in eine 0,1 M-Lösung von Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] in Ethylacetat (0,121 g pro 5 ml Ethylacetat) bei 70°C für 24 h gebracht. Anschließend wurde das derart behandelte künstliche Implantat mit 4–5 ml Ethylacetat gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet.
Die Analyse zeigte, daß das Kuppeln von Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] auf der Oberfläche des Implantats erfolgreich durchgeführt worden war, und daß Beschichtungsdicken von mehr < 2,1 nm erzielt worden waren.
Der Bakterienresistenztest, wie in Beispiel 1 beschrieben, zeigte, daß keine haftenden Stoffe oder Wachstum von Bakterien auf der Oberfläche des künstlichen Implantats bestimmt werden konnte.
Beispiel 5
Das künstliche Implantat, welches mit Caro'scher Säure gereinigt wurde, wird in eine Schmelze von Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] bei 70°C gebracht und für etwa 10 Sekunden bis zu etwa 10 Stunden beibehalten. Anschließend wird das derart behandelte künstliche Implantat mit 4–5 nm Ethylacetat gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet.
Die Analyse zeigt, daß das Kuppeln von Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen] auf der Oberfläche des Implantats erfolgreich durchgeführt worden ist, und daß Beschich tungsdicken von bis zu einigen Millimetern erreicht worden sind.
Der Bakterienresistenztest, wie in Beispiel 1 beschrieben, zeigte, daß keine adhäsiven bzw. haftenden Stoffe oder Wachstum von Bakterien auf der Oberfläche des künstlichen Implantats bestimmt werden konnten.
Die Gegenstände wie medizinische Vorrichtungen, welche die vorstehend definierte Beschichtung enthalten und gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, behalten überraschenderweise die ausgezeichneten mechanischen Eigenschaften des Materials von z.B. den künstlichen Implantaten bei. Daher kann nicht nur die Bioverträglichkeit von beispielsweise solchen medizinischen Vorrichtungen drastisch verbessert werden, sondern auch die antithrombogenen Eigenschaften können zusammen mit der Minimierung des Risikos einer Entzündung nach Anwendung der medizinischen Vorrichtung gegenüber einem Patienten aufgrund der Bakterienresistenz der Beschichtung drastisch verbessert werden.
Darüber hinaus steigert die aufgebrachte Beschichtung die chemische und die physikalische Beständigkeit bzw. Resistenz der medizinischen Vorrichtung, was beispielsweise die Verwendung von Stents, die in der Urologie angewendet werden sollen, drastisch verbessert, da keine Ablagerung von Salzen beobachtet werden kann, was keine Adhäsion von nachfolgendem Wachstum von Bakterien zuläßt. Daher wird das Risiko einer Entzündung vermindert. Darüber hinaus kann die Korrosionsbeständigkeit von medizinischen Vorrichtungen wie Stents mit der bioverträglichen Beschichtung verbessert werden.

Claims

Verwendung eines Polymers, das die folgende allgemeine Formel (I) aufweist
wobei n von 2 bis ∞ ist, R¹ bis R⁶ gleich oder verschieden sind und eine Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxygruppe oder eine Heterocycloalkyl- oder Heteroanlgruppe, in der das Heteroatom Stickstoff ist, darstellen, um einem Überzug eine Bakterienresistenz zu verleihen.
Verwendung eines Polymers gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, umfassend einen Überzug, der auf mindestens einen Teil einer Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgetragen ist, wobei der Überzug das wie in Anspruch 1 definierte Polymer enthält, zum Verhindern und/oder Reduzieren einer Entzündungsreaktion bei Anwendung bei einem Patienten.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die medizinische Vorrichtung aus der Gruppe, bestehend aus künstlichen Implantaten, Emplastren, künstlichen Blutgefäßen, Stents, Kathetern, plastischen Implantaten, Knochennägeln, Knochenschrauben, Knochenplatten, einer künstlichen Blase, künstli chem Knorpel, dentalen Implantaten, künstlichen Knochen, einer künstlichen Speiseröhre, einer künstlichen Luftröhre und therapeutischen Vorrichtungen, ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die künstlichen Implantate plastische Implantate, Knochennägel, Knochenschrauben, Knochenplatten, eine künstliche Blase, künstlichen Knorpel, dentale Implantate, künstliche Knochen, eine künstliche Speiseröhre und eine künstliche Luftröhre einschließen.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die künstlichen Blutgefäße sowohl arterielle als auch venöse Gefäße umfassen.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Stents urologische Stents und kardiovaskuläre Stents einschließen.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Katheter urologische Katheter und kardiovaskuläre Katheter einschließen.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die therapeutischen Vorrichtungen Herzschrittmacher, Defibrillatoren, Elektroden für Herzschrittmacher und Defibrillatoren und chirurgische Vorrichtungen einschließen.