DE19613048C2 - Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft künstliche Implantate mit einem biokompa
tiblen Überzug, der mindestens eine Verbindung mit antithrombogenen Eigen
schaften enthält, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die größten Komplikationen, die durch künstliche Implantate auftreten, sind
in der vermehrten Thrombozytenablagerung auf der körperfremden Oberflä
che zu sehen. Eine derartige Thrombenbildung beim Kontakt von menschli
chem Blut mit der körperfremden Oberfläche, beispielsweise künstliche Herz
klappen, ist im Stand der Technik beschrieben (vgl. Informationsmaterial der
Firma Metronic Hall, Bad Homburg, Carmeda BioAktive Oberfläche (CBSA),
Seite 1-21 und Buddy D. Ratner, "The blood compatibility catastrophe",
Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 27., 283-287 sowie Cary W.,
Akins, MD, "Mechanical Cardiac Valvular Prostheses", The Society of Thora
cic Surgeons, 161-171, 1991). Beispielsweise bestehen die auf dem Welt
markt befindlichen künstlichen Herzklappen aus pyrolisiertem Kohlenstoff und
zeigen eine erhöhte Neigung zur Ausbildung von Thromben (vgl. Cary W.,
Akins, s. o.).
Die polymere Verbindung Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] zeigt als
Volumenmaterial eine gute antithrombogene Wirkung auf (vgl. Tur, Unter
suchungen zur Thrombenresistenz von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen]
und Holleman Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors" Lehrbuch der
anorganischen Chemie, 666-669, 91.-100. Auflage, Walter de Gruyter Ver
lag, 1985, sowie Tur, Vinogradova, u. a. "Entwicklungstendenzen bei Poly
meranalogen Umsetzungen von Polyphosphazen", Acta Polymerica 39, 424-429,
Nr. 8, 1988). Diese polymere Verbindung besitzt jedoch als reines Vo
lumenmaterial nicht die Härte und mechanische Belastbarkeit, die beispiels
weise für künstliche Herzklappen gefordert werden.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, künstliche Im
plantate mit sowohl ausgezeichneten mechanischen Eigenschaften als auch
mit antithrombogenen Eigenschaften bereitzustellen, um dadurch die Biokom
patibilität derartiger Implantate zu verbessern. Ferner sollen Verfahren zur
Herstellung derartiger Implantate bereitgestellt werden.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines künstlichen Implantats ge
löst, umfassend ein Implantatmaterial als Substrat und einen mindestens
teilweise auf die Oberfläche des Substrats aufgebrachten, biokompatiblen
Überzug, der ein antithrombogenes Polymer mit der folgenden allgemeinen
Formel ("Polyphosphazen-Derivat") enthält:
wobei R¹ bis R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkoxy-, Alkylsul
fonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxyrest oder einen Heterocycloalkyl- oder He
teroarylrest mit Stickstoff als Heteroatom bedeutet. Vorzugsweise ist minde
stens einer der Reste R¹ bis R⁶ ein Alkoxyrest, der mit mindestens einem
Fluoratom substituiert ist.
Die Alkylreste in den Alkoxy-, Alkylsulfonyl- und Dialkylaminoresten sind bei
spielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoff
atomen, wobei die Alkylreste beispielsweise mit mindestens einem Hologe
natom, wie ein Fluoratom, substituiert sein können.
Beispiele für Alkoxyreste sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygrup
pen, die vorzugsweise mit mindestens einem Fluoratom substituiert sein kön
nen. Besonders bevorzugt ist die 2,2,2-Trifluoroethoxygruppe.
Beispiele für Alkylsulfonylreste sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylsulfo
nylgruppen.
Beispiele für Dialkylaminoreste sind Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibu
tylaminogruppen.
Der Arylrest im Aryloxyrest ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder
mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei der Arylrest beispielsweise mit
mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein kann.
Beispiele für Aryloxyreste sind Phenoxy- und Naphthoxygruppen, und Deri
vate davon.
Der Heterocycloalkylrest ist beispielsweise ein 3- bis 7-Atome enthaltend es
Ringsystem, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist. Der Hete
rocycloalkylrest kann beispielsweise mit mindestens einem, vorstehend defi
nierten Alkylrest substituiert sein kann. Beispiele für Heterocycloalkylreste
sind Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- und Morpholinylgruppen, und Deri
vate davon.
Der Heteroarylrest ist beispielsweise eine Verbindung mit einem oder mehre
ren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom ein Stick
stoffatom ist. Der Heteroarylrest kann beispielsweise mit mindestens einem,
vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein kann. Beispiele für Hete
roarylreste sind Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyridinolyl-, Isochinolinyl- und Chinoli
nylgruppen, und Derivate davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält der
biokompatible Überzug das antithrombogene Polymer Poly[bis(trifluoro
ethoxy)phosphazen].
Der biokompatible Überzug des erfindungsgemäßen künstlichen Implantats
weist beispielsweise eine Dicke von 1 nm bis etwa 100 mm, vorzugs
weise bis etwa 10 µm und besonders bevorzugt bis etwa 1 µm auf.
Das als Substrat erfindungsgemäß verwendete Implantatmaterial weist keine
besondere Beschränkung auf und kann jedes Implantatmaterial, wie Kunst
stoffe, Metalle, Metallegierungen und Keramiken, sein. Beispielsweise kann
das Implantatmaterial eine künstliche Herzklappe aus pyrolisiertem Kohlen
stoff sein.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform des künstlichen Implantats ist
zwischen der Oberfläche des Substrats und dem biokompatiblen Überzug
eine Schicht angeordnet, die einen Adhäsionspromotor enthält.
Der Adhäsionspromotor bzw. Spacer ist beispielsweise eine Silicium-organi
sche Verbindung, vorzugsweise ein aminoterminiertes Silan bzw. basierend
auf Aminosilan, oder eine Alkylphosphonsäure. Besonders bevorzugt ist Ami
nopropyltrimethoxysilan.
Der Adhäsionspromotor verbessert insbesondere die Haftung des Überzugs
auf der Oberfläche des Implantatmaterials durch Kopplung des Adhäsions
promotors an die Oberfläche des Implantatmaterials beispielsweise über ioni
sche und/oder kovalente Bindungen und durch weitere Kopplung des Adhäsi
onspromotors an reaktive Bestandteile, insbesondere an das antithrombogene
Polymer, des Überzugs beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bin
dungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Her
stellung der erfindungsgemäßen künstlichen Implantate.
Insbesondere wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
künstlichen Implantate bereitgestellt, worin Polydichlorphosphazen auf die
Oberfläche des Substrats aufgebracht wird und mit mindestens einer reakti
ven Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoholen
oder deren Salze, Alkylsulfonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aroma
tischen Heterocyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umgesetzt wird.
Die aliphatischen Alkohole sind beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige,
ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die
Alkohole beispielsweise mit mindestens einem Hologenatom, wie ein Fluor
atom, substituiert sein können. Als deren Salze können beispielsweise Alko
holate mit Alkalimetallen als Kation verwendet werden. Vorzugsweise wird
das aufgebrachte Polydichlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtrifluorethanolat
als reaktive Verbindung verestert.
Die Alkylreste der Alkylsulfone und Dialkylamine sind beispielsweise gerad-
oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die
Alkylreste beispielsweise mit mindestens einem Hologenatom, wie ein Fluor
atom, substituiert sein können.
Beispiele für Alkylsulfone sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylsulfone.
Beispiele für Dialkylamine sind Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibu
tylamine.
Die aromatischen Alkohole sind beispielsweise Verbindungen mit einem oder
mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei die aromatischen Alkohole bei
spielsweise mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substitu
iert sein können. Beispiele für aromatische Alkohole bzw. deren Salze sind
Phenol oder Phenolate und Naphthole oder Naphtholate.
Die aliphatischen Heterocyclen sind beispielsweise 3- bis 7-Atome enthal
tende Ringsysteme, wobei mindestens ein Ringatom ein Stickstoffatom ist.
Die aliphatischen Heterocyclen können beispielsweise mit mindestens einem,
vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Beispiele für aliphatische
Heterocyclen sind Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, und Derivate
davon.
Die aromatischen Heterocyclen sind beispielsweise Verbindungen mit einem
oder mehreren aromatischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Ringatom
ein Stickstoffatom ist. Die aromatischen Heterocyclen können beispielsweise
mit mindestens einem, vorstehend definierten Alkylrest substituiert sein. Bei
spiele für aliphatische Heterocyclen sind Pyrrol, Pyridin, Pyridinol, Isochinolin
und Chinolin, und Derivate davon.
Die Herstellung von Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen], ausgehend von
Hexachlorcyclotriphosphazen, ist im Stand der Technik bekannt. Die Polyme
risation von Hexachlorcyclotriphosphazen wird ausführlich in Korsak, Vino
gradova, Tur, Kasarova, Komarova und Gilman, "Über den Einfluß von Was
ser auf die Polymerisation von Hexachlorcyclotriphosphazen", Acta Polyme
rica 30, Heft 5, Seite 245-248, 1979, beschrieben. Die Veresterung des
durch die Polymerisation hergestellten Polydichlorphosphazen wird in Fear,
Thower, Veitch in Journal of Chemicah Society, Seite 1324, 1958, beschrie
ben.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein vor
stehend definierter Adhäsionspromotor auf die Oberfläche des Substrat auf
gebracht und beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen an
die Oberfläche gekoppelt. Danach wird Polydichlorphosphazen auf die mit
dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrats aufgebracht
wird und beispielsweise über ionische und/oder kovalente Bindungen an Po
lydichlorphosphazen gekoppelt. Anschließend wird das Polydichlorphospha
zen mit mindestens einer vorstehend definierten reaktiven Verbindung umge
setzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Polydichlorphosphazen unter In
ertgasatmosphäre auf die Oberfläche des Substrats aufgebracht, gegebenen
falls an den Adhäsionspromotor gekoppelt und mit der reaktiven Verbindung
umgesetzt. Ferner kann Polydichlorphosphazen unter verringertem Druck
oder unter Luftatmosphäre aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsi
onspromotor gekoppelt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann Polydichlorphosphazen naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der
Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen aufgebracht und
gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekoppelt werden.
Der Adhäsionspromotor kann naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der
Schmelze oder durch Sublimation oder durch Aufsprühen auf das Substrat
aufgebracht werden.
Die naßchemische Ankopplung eines Adhäsionspromotors basierend auf
Aminosilanen an hydroxylierte Oberflächen ist in Marco Mantar, Diplomarbeit,
S. 23, Universität Heidelberg 1991, beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren kann
das antithrombogene Polymer direkt auf die Oberfläche des Substrats aufge
bracht werden.
Ferner kann bei Verwendung eines Adhäsionspromotors zuerst der Adhäsi
onspromotor auf die Oberfläche des Substrats, wie vorstehend ausgeführt,
aufgebracht und gegebenenfalls daran gekoppelt werden, und danach wird
das antithrombogene Polymer auf die mit dem Adhäsionspromotor beschich
tete Oberfläche des Substrat aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsi
onspromotor gekoppelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das antithrombogene Polymer naßchemisch bzw. in Lösung oder aus der
Schmelze aufgebracht und gegebenenfalls an den Adhäsionspromotor gekop
pelt.
Vor dem Aufbringen von Polydichlorphosphazen, des Adhäsionspromotors
oder des antithrombogenen Polymers kann die Oberfläche des Substrats oxi
dativ gereinigt werden. Die oxidative Reinigung von Oberflächen mit gleich
zeitiger Hydroxylierung, wie sie beispielsweise für Implantate aus Kunststof
fen, Metallen oder Keramik eingesetzt werden kann, ist in Ulman Abraham,
Analysis of Surface Properties, "An Introduction to Ultrathin Organic Films",
108, 1991, beschrieben.
Zusammengefaßt kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen
künstlichen Implantate überraschenderweise die ausgezeichneten mechani
schen Eigenschaften des Implantatmaterials als Substrat beibehalten und
durch den erfindungsgemäß aufgebrachten Überzug, beispielsweise durch di
rekte Abscheidung aus der Lösung, antithrombogene Eigenschaften aufwei
sen, was die Biokompatibilität derartiger künstlicher Implantate drastisch ver
bessert. Diese überraschenden Ergebnisse können anhand von Röntgenpho
toelektronen (XPS)-Spektren leicht nachgewiesen werden.
Ebenso hat sich gezeigt, daß sich beispielsweise Poly[bis(trifluoro
ethoxy)phosphazen] mit und ohne Adhäsionspromotoren naßchemisch oder
durch Aufschmelzung direkt immobilisieren läßt. Der Erfolg dieses
Präparationsschrittes läßt sich anhand von XPS-Spektroskopie nachweisen.
Sowohl die direkte Beschichtung oder Aufschmelzung mit beispielsweise
Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] als auch die Abscheidung von Polydi
chlorphosphazen und Veresterung mit beispielsweise 2,2,2-Natriumfluoretha
nolat kann
- - mit oder ohne Trockenschritte im Vakuum, unter Luft oder Schutzgas im Temperaturintervall von beispielsweise etwa -20°C bis etwa 300 °C, bevorzugt 0°C bis 200°C und besonders bevorzugt von 20°C bis 100°C durchgeführt werden, und
- - über einen weiteren Bereich von Konzentration der Ausgangsstoffe und mit unterschiedlichen Zeitintervallen, z. B. aus der Schmelze oder an Lösungen in entsprechenden Lösungsmitteln für Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen], Polydichlorphosphazen und 2,2,2-Natriumtrifluoroethanol durchgeführt werden, bevorzugt aus Schmelzen der reinen Stoffe und aus beispielsweise 0,01 molaren Lösungen über einen Zeitraum von 10 Sekunden bis 100 Stunden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.
Zur oxidativen Reinigung und gleichzeitigen Hydroxylierung der künstlichen
Implantatoberflächen wird das Substrat in eine Mischung aus 30%iger H₂0₂
und konzentrierter Schwefelsäure (Carosche Säure) im Verhältnis 1 : 3 für 2
Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 80°C gelegt. Nach dieser Be
handlung wird das Substrat mit 0,5 l entmineralisiertem Wasser von 18
MOhmcm und etwa pH 5 gewaschen und anschließend im Stickstoffstrom
getrocknet. Dieser Reinigungs- und Oxidationsschritt wird in den nachfolgen
den erfindungsgemäßen Beispielen, soweit nicht anders erwähnt, als erster
Schritt durchgeführt.
Die Herstellung des dem Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] zugrundelie
genden Polydichlorphosphazen ist im Stand der Technik bekannt und wird
durch die Polymerisation von Hexachlorcyclotriphosphazen in einer Ampulle
mit einem Durchmesser von 5,0 mm bei 250°C ± 1°C sowie einem in der
Ampulle herrschenden Druck von 10-2 mm Hg hergestellt.
Eine 0,1 M Polydichlorphosphazenlösung wird unter Inertgasatmosphäre her
gestellt (0,174 g auf 5 ml Lösungsmittel). Als Lösungsmittel wird absolutes
Toluol verwendet. In diese Lösung wird dann das oxidativ gereinigte künstli
che Implantat unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur für 24 Stunden
eingebracht. Danach wird das so auf dem künstlichen Implantat immobili
sierte Polydichlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtrifluoroethanolat in abso
lutem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel (8 ml absolutes Tetrahydrofuran,
0,23 g Natrium, 1,46 ml 2,2,2-Trifluorethanol) verestert. Die Reaktionsge
misch wird während der ganzen Reaktionszeit unter Rückfluß gekocht. Die
Veresterung wird unter Inertgasatmosphäre bei 80°C und einer Reaktions
zeit von 3 Stunden durchgeführt. Danach wird das so mit dem Überzug be
schichtete Substrat mit 4-5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und im
Stickstoffstrom getrocknet.
Nach diesen Behandlungen wurde die Oberfläche mit Hilfe der Röntgenphoto
elektronenspektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie
und Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß alle Reaktions
schritte erfolgt sind und Überzugsdicken von größer als 3,4 nm erreicht wur
den.
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird 30 Mi
nuten, in eine 2%ige Aminopropyltrimethoxysilanlösung in absolutem Etha
nol eingetaucht. Daraufhin wird das Substrat mit 4-5 ml absolutem Ethanol
gewaschen und 1 Stunde im Trockenschrank bei 105°C belassen.
Nach der Ankopplung des Aminopropyhtrimethoxysilans an die oxidativ
gereinigte Oberfläche des Substrats wird das so behandelte Substrat für 24
Stunden bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in eine 0,1 M Polydi
chlorphosphazenlösung in absolutem Toluol eingebracht. Anschließend wird
das so behandelte künstliche Implantat unter Inertgasatmosphäre mit 4-5 ml
absolutem Toluol gewaschen, danach in eine frisch hergestellte 2,2,2-Natri
umtrifluorethanolatlösung (8 ml absolutes Tetrahydrofuran, 0,23 g Natrium,
1,46 ml 2,2,2-Trifluorethanol) eingebracht und 3 Stunden bei 80°C unter
Rückfluß und Inertgasatmosphäre gekocht. Zuletzt wird das so hergestellte
künstliche Implantat mit 4-5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und
im Stickstoffstrom getrocknet.
Die Oberfläche wurde nach dieser Behandlung mit Hilfe der Photoelektronen
spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und
Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnissee zeigen, daß die jeweiligen An
kopplungen erfolgten und Überzugsdicken von größer als 5,5 nm erreicht
wurden.
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird in eine
2%ige Aminopropyltrimethoxysilanlösung in absolutem Ethanol für 30 Minu
ten bei Raumtemperatur eingetaucht. Daraufhin wird das Substrat mit 4-5 ml
absolutem Ethanol gewaschen und 1 Stunde bei 105°C im Trockenschrank
belassen. Nach der Ankopplung des Aminopropyltrimethoxysilans an die
Oberfläche des Substrats wird das so behandelte künstliche Implantat 24
Stunden bei Raumtemperatur in eine 0,1 M Poly[bis(trifluoro
ethoxy)phosphazen]lösung in Ethylacetat (0,121 g auf 5 ml Ethylacetat)
eingebracht. Anschließend wird das so hergestellte künstliche Implantat mit
4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Nach dieser Behandlung wurde die Oberfläche mittels der Photoelektronen
spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und
Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Immobilisierung
des Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazens] über das Aminopropyltrimethoxy
silan als Adhäsionspromotor erfolgt ist und Überzugsdicken von über 2,4 nm
erreicht wurden.
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird bei 70
°C in eine 0,1 M Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen]lösung in Ethylacetat
(0,121 g auf 5 ml Ethylacetat) für 24 Stunden gelegt. Anschließend wird das
so behandelte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im
Stickstoffstrom getrocknet.
Das so hergestellte künstliche Implantat wurde mit Hilfe der Photoelektronen
spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und
Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Ankopplung des
Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] auf der Implantatoberfläche erfolgt ist
und Schichtdicken von über 2,1 nm erreicht wurden.
Das mit Caroscher-Säure oxidativ gereinigte künstliche Implantat wird bei 70
°C in die Schmelze des Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] gelegt und dort
für etwa 10 Sekunden bis etwa 10 Stunden belassen. Anschließend wird das
so behandelte künstliche Implantat mit 4-5 ml Ethylacetat gewaschen und im
Stickstoffstrom getrocknet.
Das so hergestellte künstliche Implantat wurde mit Hilfe der Photoelektronen
spektroskopie auf die elementare Zusammensetzung, Stöchiometrie und
Überzugsdicke untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Ankopplung des
Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] auf der Implantatoberfläche erfolgt ist
und beliebige Schichtdicken bis zu einigen Millimetern erreicht
wurden.
Claims (17)
1. Künstliches Implantat, umfassend ein Implantatmaterial als Substrat
und einen mindestens teilweise auf die Oberfläche des Substrats auf
gebrachten, biokompatiblen Überzug, der ein antithrombogenes Poly
mer mit der folgenden allgemeinen Formel enthält:
wobei R¹ bis R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und einen Alkoxy-,
Alkylsulfonyl-, Dialkylamino- oder Aryloxyrest oder einen Hetero
cycloalkyl- oder Heteroarylrest mit Stickstoff als Heteroatom bedeutet.
2. Künstliches Implantat nach Anspruch 1, wobei mindestens einer der
Reste R¹ bis R⁶ ein Alkoxyrest ist, der mit mindestens einem Fluor
atom substituiert ist.
3. Künstliches Implantat nach Anspruch 2, wobei das antithrombogene
Polymer Poly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen] ist.
4. Künstliches Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei zwi
schen der Oberfläche des Substrats und dem biokompatiblen Überzug
eine Schicht angeordnet ist, die einen Adhäsionspromotor enthält.
5. Künstliches Implantat nach Anspruch 4, wobei der Adhäsionspromotor
eine Silicium-organische Verbindung ist.
6. Künstliches Implantat nach Anspruch 5, wobei die Silicium-organische
Verbindung Aminopropyltrimethoxysilan ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, worin Polydichlorphosphazen auf die Oberfläche
des Substrats aufgebracht wird und mit mindestens einer reaktiven
Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen oder aromatischen Alkoho
len oder deren Salze, Alkylsulfonen, Dialkylaminen und aliphatischen
oder aromatischen Heterocyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umge
setzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der
Ansprüche 4 bis 6, worin der Adhäsionspromotor auf die Oberfläche
des Substrat aufgebracht wird, Polydichlorphosphazen auf die mit dem
Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrats aufgebracht
wird und mit mindestens einer reaktiven Verbindung, ausgewählt aus
aliphatischen oder aromatischen Alkoholen oder deren Salze, Alkylsul
fonen, Dialkylaminen und aliphatischen oder aromatischen Hetero
cyclen mit Stickstoff als Heteroatom, umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das aufgebrachte Polydi
chlorphosphazen mit 2,2,2-Natriumtrifluorethanolat als reaktive Ver
bindung verestert wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin Polydichlorphos
phazen unter Inertgasatmosphäre aufgebracht wird und mit der reakti
ven Verbindung umgesetzt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin Polydichlorphos
phazen unter verringertem Druck oder unter Luftatmosphäre aufge
bracht wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin Polydichlorphos
phazen naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation
oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin der Adhäsions
promotor naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation
oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
14. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, worin das antithrombogene Polymer auf die Ober
fläche des Substrats aufgebracht wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines künstlichen Implantats nach einem der
Ansprüche 4 bis 6, worin der Adhäsionspromotor auf die Oberfläche
des Substrats aufgebracht wird und das antithrombogene Polymer auf
die mit dem Adhäsionspromotor beschichtete Oberfläche des Substrat
aufgebracht wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, worin das antithrombogene Po
lymer naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation
oder durch Aufsprühen aufgebracht wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, worin der Adhäsionspromotor
naßchemisch oder aus der Schmelze oder durch Sublimation oder
durch Aufsprühen aufgebracht wird.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19613048A DE19613048C2 (de) | 1995-03-30 | 1996-04-01 | Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung |
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DE (1) | DE19613048C2 (de) |
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