DE3730797A1 - Materialien mit nicht-thrombogener oberflaeche - Google Patents
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Description
Diese Erfindung betrifft Materialien mit einer nicht-thrombogenen
Oberfläche. Ein bekanntes Problem in der Medizin ist die Thrombogenität
von mit Blut in Kontakt kommenden Materialien. Diese
Materialien sind z. B. als Gefäßprothesen, arteriovenösen Fisteln
(Dialyseshunts), künstliche Herzklappen, den mit Blut in Kontakt
kommenden Teilen von Herz-Lungen-Maschinen und Dialysemembranen,
Verweilkatheter etc. ausgebildet.
Die Oberflächen dieser Materialien müssen so beschaffen sein, daß
sich keine korpuskulären Bestandteile des Blutes, die im weiteren
Verlauf zu einer Thrombosierung bzw. Embolisierung führen, an ihr
ablagern. Vermutlich wird eine Thrombozytenablagerung auf diesen
Materialoberflächen zunächst durch eine durch Adhäsion von Plasmaproteinen
(Fibrinogen?) induziert, siehe auch S. L. Goodmann, S. L.
Cooper and R. M. Albrecht: Fibrinogen Receptor Expression of
Platelets Adherent to Polyurethanes, Transactions of the Society
For Biomaterials, 13th Annual Meeting, p. 143 (1987). Um nicht-
thrombogene Materialoberflächen zu schaffen, wird beispielsweise
Heparinsulfat kovalent auf die Oberfläche von aminierten Polyurethan
gebunden, s. beispielsweise: Can B. Hu and Donald D. Solomon:
Permanency and efficacy of covalent bonded heparin.
Transactions of the Society For Biomaterials, 13th Annual Meeting,
p. 78 (1987).
Zunehmend werden auf diesem Gebiet speziell modifizierte Polyurethane
eingesetzt. Bei dieser Polyurethanen handelt es sich um
sogn. Blockcopolymere (Synonym: vernetzte Polyurethane), die aus
"harten" und "weichen" Molekülsegmenten aufgebaut sind. Die harten
Segmente bestehen dabei aus 4,4′-Diphenylmethandiisocyanat,
1,4-Äthylendiamin (oder 1,4-Butandiol oder 1,4-Butandial), wohingegen
die weichen Segmente aus an den Molekülenden hydroxilierten
Polyäthern (Synonym: poly(oxyalkylen) Glykole), wie Polyäthylenglykol
(PEG), Polypropylenglykol (PPG), den Copolymeren aus PEG
und PPG, Polytetramethylenglykol (PTMG), Polydimethylsiloxan
(PDMS) sowie o. g. Homologen auf Polythioätherbasis bzw. auch Aliphaten
sein können. Derartig vernetzte Polyurethane - im ersten
Fall auch als Polyäther-Polyurethane bezeichnet - sind bereits
kommerziell erhältlich, siehe auch Transactions of the Society
For Biomaterials, 13th Annual Meeting, p. 10, 11,12, 13, 27, 41,
59, 60, 79, 121, 144, 145, 161, 162, 225, 243, 257, 274 (1987).
Es wird angenommen, daß eine sogn. "mikrofilamentöse Beweglichkeit"
der in das Polyurethanmolekül eingefügten Polyäther- bzw.
Polythioäther- bzw. Aliphatenmoleküle Plasmaproteine und Blutplättchen
an der Ablagerung an der Materialoberfläche hindert.
Obwohl diese Materialien zwar verhältnismäßig einfach synthesiert
werden können, liegen sie dann aber in einer für den klinischen
Betrieb noch nicht verwendungsfähigen Form vor, da sie erst zu
künstlichen Arterien, Herzklappen, Oxigenierungsmembranen für
die Herz-Lungen-Maschinen in der kardiovaskulären Chirurgie, Dialysemembranen,
Dialyseshunts, intravenöse bzw. intraarterielle
Katheter weiterverarbeitet werden müssen. Von möglichen Problemen
mit der Verarbeitungsfähigkeit dieser Materialien (Langzeitstabilität?)
abgesehen, bedeutet dies einen zusätzlichen großen
finanziellen Aufwand, wenn man davon ausgeht, daß bereits die
oben erwähnten Mittel und Gegenstände in einer Vielzahl von
klinisch erprobten Ausbildungen vorhanden sind, diese aber den
großen Nachteil einer mehr oder weniger thrombogenen Oberfläche
aufweisen.
Somit liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die oben erwähnten
bereits im klinischen Einsatz befindlichen, längerfristig mit
Blut in Kontakt kommenden Mittel und Gegenstände mit einer Oberfläche
zu versehen, die weniger thrombogen als bisher ist, wobei
an das Konzept der "mikrofilamentösen Molekülbeweglichkeit" von
Polyäther- bzw. Polythioläthermolekülen an Oberflächen angeknüpft
wird.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man auf die
mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen von im klinischen
Gebrauch befindlichen Materialien aus Polytetrafluoräthylen (z. B.
Teflon (R) PTFE), Polytetrafluoräthylen-Perfluorpropylen (z. B.
Teflon (R) FEP), Äthylen-Tetrafluoräthylen-Copolymerisat (z. B.
Tefzel (R) ETFE) sowie Fluorelastomere, die durch Copolymerisation
aus Trifluorchloräthylen und Vinylchlorid bzw. Hexaflurpropylen
und Vinylfluorid (z. B. Viton (R)) entstehen, Polymethylpenten
(TPX), Polycarbonat, Polyäthylenglykolterephthalat (z. B. Dacron
(R)), Polypropylen, Polyäthylen (z. B. Intramedic (R)) sowie
Materialien auf Silikonkautschukbasis, d. h. alkyl- und/oder aryl-
und/oder allylsubstituierte vernetzte Polysiloxane (Synonym:
Organopolysiloxane) (z. B. True membrane (R))
Verbindungen, der allgemeinen Formel
H-R-(XR1) n -R2
als Reinsubstanzen oder als mengenmäßig definierte Mischungen
adsorptiv bindet,
- wobei R entweder
- wobei R entweder
- a) aus einer unverzweigten oder verzweigten oder zyklischen, zwischen 2 und 30 Moleküleinheiten langen, Methylen- und/oder (alkylsubstituierten) Phenylenkette oder
- b) aus einer, aus den Aminosäuren Alanin und/oder Valin und/oder Leucin und/oder Isoleucin und/oder Glycin und/oder Methionin und/oder Phenylalanin und/oder Tyrosin und/oder Tryptophan bzw. den entsprechenden posttranslationell veränderten Derivaten synthetisierten Oligopeptidketten, die mindestens eine, höchstens 300, vorzugsweise 2 bis 50, insbesondere 6 bis 18 Aminosäureeinheiten aufweisen oder
- c) aus Triphenylmethyl- und/oder Triphenylsilan- und/oder Diphenylalkoxysilan- und/oder Diphenylalkylsilan- und/oder Triphenylphosphat- und/oder Triphenylphosphinresten besteht,
- wobei X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
- wobei R1 einem Äthylen- und/oder Propylen- oder Tetramethylenrest entspricht und
- wobei n zwischen 5 und 5 000, vorzugsweise zwischen 200 und 2 000, insbesondere zwischen 800 und 1 600, speziell um 1 000 liegt,
- wobei R2 einer Amin- oder Hydroxyl- oder Carbamin- oder Sulfat- oder Phosphat- oder Thiol- oder Carboxyl- oder quarternären Amin- oder Sulfon- oder Säurehalogenidgruppe
entspricht.
- wobei R1 einem Äthylen- und/oder Propylen- oder Tetramethylenrest entspricht und
- wobei n zwischen 5 und 5 000, vorzugsweise zwischen 200 und 2 000, insbesondere zwischen 800 und 1 600, speziell um 1 000 liegt,
- wobei R2 einer Amin- oder Hydroxyl- oder Carbamin- oder Sulfat- oder Phosphat- oder Thiol- oder Carboxyl- oder quarternären Amin- oder Sulfon- oder Säurehalogenidgruppe
entspricht.
Bei den mittels der allgemeinen Formel H-R-(XR1) n -R2 beschriebenen
Verbindungen handelt es sich um amphiphile poly(alkoxy) -
bzw. poly(alkylsulfid) - Verbindungen. Bei sogn. amphiphilen
Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, die sowohl einen
hydrophoben als auch hydrophilen Molekülanteil aufweisen. Durch
H-R- wird der hydrophobe, durch (XR1) -R2 der hydrophile Molekülanteil
gekennzeichnet.
Ein Teil der erfindungsgemäß eingesetzten amphiphilen poly(alkoxy)
- Verbindungen ist kommerziell erhältlich. Bei diesen Verbindungen
besteht der hydrophobe Molekülanteil aus einer Kohlenwasserstoffkette
oder aus Alkylphenylverbindung, der hydrophile
Molekülanteil besteht im wesentlichen aus den auf Seite 2 erwähnten
Polyäthern bzw. Polythioäthern und ist mit dem hydrophoben
Molekülanteil über eine kovalente Bindung fest verbunden. Diese
Verbindungen werden beispielsweise als Solubilisierungsmittel
(Detergentien) für Zellmembranen oder als Benetzungsmittel (sogn.
"wetting agents") in der Filterindustrie eingesetzt.
Kommerziell erhältliche Beispiele für die erfindungsgemäß eingesetzten
amphiphilen poly(alkoxy) - Verbindungen sind:
Tetraäthylenglykol-dodecyläther (Hauptkomponente von BRIJ 30 (R))
Polyäthylenglykol-dodecyläther (BRIJ 35 (R))
Di- bzw. Deca- bzw. Eicosaäthylenglykol-hexadecyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 52 bzw. 56 bzw. 58 (R))
Di- bzw. Deca- bzw. Eicosaäthylenglykol-octadecyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 72 bzw. 76 bzw. 78 (R))
Di- bzw. Decaäthylenglykol- oleyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 92 bzw. 96 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaurat (TWEEN 20 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monopalmitat (TWEEN 40 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat (TWEEN 60 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Tristearat (TWEEN 65 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat (TWEEN 80 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Trioleat (TWEEN 85 (R))
Nonyl-phenoxypolyäthoxyäthanol (TRITON N-101 (R))
Polyäthylenglykol-4-tert.-octylphenyläther (TRITON X 45 (R))
Alkylphenylpolyäthylenglykol (TRITON X-100 bzw. X-114 (R))
Octylphenyl-polyäthylenglykoläther (TRITON X-405 (R))
Nonylphenol-polyäthylenglykol (ANTAROX CO-630 (R))
Mischung aus äthoxylierten Fettsäuren und Fettalkoholen (SANDOPAN JA 36 (R))
Di- bzw. Deca- bzw. Eicosaäthylenglykol-hexadecyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 52 bzw. 56 bzw. 58 (R))
Di- bzw. Deca- bzw. Eicosaäthylenglykol-octadecyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 72 bzw. 76 bzw. 78 (R))
Di- bzw. Decaäthylenglykol- oleyläther (Hauptkomponenten von BRIJ 92 bzw. 96 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaurat (TWEEN 20 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monopalmitat (TWEEN 40 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat (TWEEN 60 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Tristearat (TWEEN 65 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat (TWEEN 80 (R))
Polyoxyäthylen-Sorbitan-Trioleat (TWEEN 85 (R))
Nonyl-phenoxypolyäthoxyäthanol (TRITON N-101 (R))
Polyäthylenglykol-4-tert.-octylphenyläther (TRITON X 45 (R))
Alkylphenylpolyäthylenglykol (TRITON X-100 bzw. X-114 (R))
Octylphenyl-polyäthylenglykoläther (TRITON X-405 (R))
Nonylphenol-polyäthylenglykol (ANTAROX CO-630 (R))
Mischung aus äthoxylierten Fettsäuren und Fettalkoholen (SANDOPAN JA 36 (R))
In Anbetracht der Vielzahl der bereits im klinischen Gebrauch
befindlichen mit Blut in Kontakt kommenden Materialien, z. B. aus
Polytetrafluoräthylen (z. B. Teflon (R) PTFE), Polytetrafluoräthylen-
Perfluorpropylen (z. B. Teflon (R) FEP), Äthylen-Tetrafluoräthylen-
Copolymerisat (z. B. Tefzel (R) ETFE) sowie Fluorelastomere,
die durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen
und Vinylchlorid bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid (z. B.
Viton (R)) entstehen, Polymethylpenten (TPX), Polycarbonat, Polyäthylenglykolterephthalat
(z. B. Dacron (R)), Polypropylen, Polyäthylen
(z. B. Intramedic (R)) sowie Materialien auf Silikonkautschukbasis,
d. h. alkyl- und/oder aryl- und/oder allylsubstituierte
vernetzte Polysiloxane (z. B. True membrane (R)), werden
nicht nur amphiphile poly(alkoxy)- bzw poly(alkylsulfid) - Verbindungen
mit einer Kohlenwasserstoffkette oder Alkylphenylverbindung
als dem an diese Materialoberflächen bindenden hydrophoben
Molekülanteil - siehe unten - eingesetzt, sondern auch
amphiphile poly(alkoxy)- bzw. poly(alkylsulfid) - Verbindungen,
bei denen der hydrophobe Molekülanteil aus einer hydrophoben
Oligopeptidkette oder aus hydrophoben tri- bzw. diphenylalkyl-
substituierten Molekülresten besteht.
Diese, bzw. den kommerziell erhältlichen Produkten ähnliche Verbindungen
sind für den Fachmann durch Umsetzen des hydrophoben
Molekülanteils, welcher mindestens eine reaktive funktionelle
Gruppe aufweisen muß, mit dem seinerseits ebenfalls mindestens
eine reaktive funktionelle Gruppe aufweisenden hydrophilen Molekülanteil
leicht synthetisierbar: die eingesetzten Kohlenwasserstoffketten
haben vorzugsweise eine C-Atomlänge von 8 bis 22 C-
Atomen und besitzen am Molekülanfang und/oder Molekülende eine
reaktive funktionelle Gruppe, wie z. B. -CONH2, -CHO, -NH2, -SH -
Gruppe. Neben geradkettigen Kohlenwasserstoffen können verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffe, also die dazu gehörigen Isomere, und
zyklische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden, wobei im ersten
Fall die Zahl der reaktiven funktionellen Gruppen aufgrund der
zunehmenden Molekülenden auch zunehmen kann. Diese Kohlenwasserstoffketten
können ohne weiteres auch einen oder mehrere Phenylreste
aufweisen: so kann beispielsweise 4-Nonylyphenol oder auch
4-Nonylphenylamin als hydrophober Molekülanteil eingesetzt werden.
Auch aus Phenyleneinheiten, mit oder ohne zusätzlich dazwischen
liegende Methylengruppe, zusammengesetzte Ketten,
welche wieder mindestens eine reaktiv funktionelle Gruppe aufweisen,
können eingesetzt werden.
Bewährt hat sich auch der Einsatz von reaktiven Triphenylmethyl-
bzw. Triphenylphosphin- bzw. Triphenylphosphatverbindungen, bzw.
Diphenylalkylmethyl- bzw. Diphenylalkylsilan- bzw. Diphenylalkoxysilan-
bzw. Diphenylalkoxyphosphatverbindungen als der hydrophobe
Molekülanteil der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen. Als
geeignete Beispiele für Triphenylverbindungen seien Verbindungen
wie Triphenylmethanthiol, Triphenylmethanol, Triphenylphosphin,
Triphenylchlormethan, Triphenylphosphat, Triphenylphosphinsulfid,
Triphenylsilylamin, Triphenylvinylsilan, Triphenylphosphinoxid,
Triphenylsilanol, o-Trityl-hydroxylamin, etc. genannt. - Die
existierenden alkyl- (C2 bis C18) substituierten Diphenylhomologe
oben aufgeführter Verbindungen können ebenfalls eingesetzt werden.
Hydrophobe Oligopeptidketten können ebenfalls als hydrophober
Molekülanteil bei der Synthese von amphiphilen poly(alkoxy)- bzw.
poly(alkylsulfid) - Verbindungen eingesetzt werden.
Zur Synthese der erfindungsgemäß eingesetzten amphiphilen poly(alkoxy)
- Verbindungen werden Polyäthylenglykol (PEG) und/oder
Polypropylenglykol (PPG) und/oder Copolymere aus PEG und PPG
und/oder Polytetramethylenglykol PTMG) und/oder Polydimethylsiloxan
(PDMS) sowie die Homologe auf Polythioätherbasis von o. g.
Verbindungen eingesetzt, die dann den hydrophilen Molekülteil der
amphiphilen Verbindungen nach erfolgter Synthese repräsentieren.
Diese eingesetzten Verbindungen stehen in unterschiedlichen Molekulargewichtsbereichen
zur Verfügung, so daß amphiphile poly(alkoxy)-
bzw. poly(alkylsulfid) - Verbindungen mit unterschiedlich
langem hydrophilem Molekülanteil synthetisiert werden können.
Die Zugabe von einer Polyäther- bzw. Polythioätherverbindung
einheitlichen Molekulargewichts zu einem Reaktionsansatz ist
ebenso möglich, wie die Zugabe von molekulargewichtsmäßig definierten
Mischungen dieser hydrophilen Verbindungen. Letzteres
resultiert in einer Mischung von amphiphilen Verbindungen, die
sich aufgrund ihrer unterschiedlich langen hydrophilen Molekülketten
unterscheiden.
Dieser Effekt der unterschiedlich langen hydrophilen Molekülkettenlänge
kann hinsichtlich des angestrebten Erfolges der Nicht-
Thrombogenität der Materialoberfläche von ausschlaggebender Bedeutung
sein, da nach adsorptiver Bindung derartiger amphiphiler
Verbindungen auf eine Materialoberfläche, eine derartig modifizierte
Oberfläche im molekularen Bereich viel "rauher" und "dynamischer"
ist: es gibt Oberflächenregionen mit langen und kurzen
Molekülsegmenten, was natürlich auch Regionen mit unterschiedlicher
"mikrofilamentöser Beweglichkeit" entspricht, was sich in
einem verminderten Anhaften von Plasmaproteinen ausdrücken wird.
Definierte Mischungen aus Polyäther- und Polythioätherverbindungen,
auch jeweils unterschiedlicher Molekülgewichtszusammensetzung,
werden somit bevorzugt zur Synthese der erfindungsgemäß
eingesetzten amphiphilen poly(alkoxy)- bzw. poly(alkylsulfid) -
Verbindungen eingesetzt.
Erforderlichenfalls werden die Polyäther bzw. Polythioätherverbindungen
vor ihrer Umsetzung mit den hydrophoben Molekülanteilen
an ihren Molekülenden noch aktiviert, was beispielsweise von
affinitätschromatographischen Methoden her bekannt ist.
Die Synthese der amphiphilen Verbindungen aus den oben beschriebenen
hydrophoben und hydrophilen Molekülanteilen ist bekannt und
erfolgt zweckmäßigerweise in einem Zweiphasensystem, wobei vorzugsweise
die Synthese von schwer hydrolysierbaren kovalenten
Bindungen, wie Amin-, Äther- bzw. Thioätherbindungen angestrebt
wird.
Die adsorptive Bindung der eingesetzten amphiphilen Verbindungen
auf von mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen von Materialien,
z. B. aus Polytetrafluoräthylen (z. B. Teflon (R) PTFE), Polytetrafluoräthylen-Perfluorpropylen
(z. B. Teflon (R) FEP), Äthylen-
Tetrafluoräthylen-Copolymerisat (z. B. Tefzel (R) ETFE) sowie
Fluorelastomere, die durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen
und Vinylchlorid bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid
(z. B. Viton (R)) entstehen, Polymethylpenten (TPX), Polycarbonat,
Polyäthylenglykolterephthalat (z. B. Dacron (R)), Polypropylen,
Polyäthylen (z. B. Intramedic (R)) sowie Materialien auf Silikonkautschukbasis,
d. h. alkyl- und/oder aryl- und/oder allylsubstituierte
vernetzte Polysiloxane (z. B. True membrane (R)) ist kein
Problem und bekannt: man löst bzw. suspendiert die erfindungsgemäß
eingesetzten amphiphile(n) poly(alkoxy)- bzw. poly(alkylsulfid)
- Verbindung(en) in einem geeigneten Lösungsmittel(gemisch),
bringt diese Lösung bzw. Suspension mit o. g. Materialoberflächen
in innigen Kontakt, entfernt das Lösungsmittel(gemisch),
beispielsweise durch Verdampfen wieder vollständig, nach
gründlichem Waschen in physiologischen (wässrigen) Lösungsmitteln
kann das derart oberflächenmodifizierte Material wie üblich eingesetzt
werden.
Bei der oben geschilderten Vorgehensweise lagern sich die eingesetzten
amphiphilen Verbindungen, idealerweise unter Ausbildung
einer monomolekularen Schicht, mit ihrem hydrophoben Molekülanteil
über van der Waals'sche und hydrophobe Kräfte fest an die
Materialoberfläche an, wobei der hydrophile, aus (unterschiedlich
langen) Polyäthern und/oder Polythioäthern bestehende Molekülanteil
die unmittelbare mit Blut in Kontakt kommende Materialoberfläche
darstellt und nunmehr eine durch die von Polyäther- bzw.
Polythioäther-Molekülen verursachte "mikrofilamentöse Beweglichkeit",
welche Proteine und korpuskuläre Blutbestandteile von
dieser Materialoberfläche abhält, aufweist.
Als geeignete Lösungsmittel kommen unpolare Lösungsmittel wie
Chloroform, Hexan, Methylenchlorid, Petroläther etc. in Frage
sowie hydrophile organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol,
(tert.) Butanol, Aceton, Methylketon etc. in Frage, ebenso wie
Mischungen aus diesen Flüssigkeiten. Erforderlichenfalls kann
auch Wasser Bestandteil des zur Lösung oder Suspension benötigten
Lösungsmittelgemisches sein. Aufgrund der Vielzahl der Möglichkeiten
einmal hinsichtlich der unterschiedlichen Molekülzusammensetzung
der eingesetzten amphiphilen poly(alkoxy)- bzw. poly(alkylsulfid)
- Verbindungen, z. B. Länge des (der) hydrophilen Molekülanteils
(-anteile), zum anderen Lösungsmittelbeständigkeit des
Materials, auf deren blutbenetzte Oberfläche diese Verbindungen
adsobiert werden sollen, muß das geeignete Lösungsmittel(gemisch)
in der Regel experimentell ermittelt werden.
Adsorptive Bindung von Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaureat, als
TWEEN 20 (R) von Fa. Fluka, Ulm bezogen, an eine Gefäßprothese
(Durchmesser 4 mm) aus Polytetrafluoräthylen (VITA-
GRAFT (R), Fa. Extracorporeal, Bad Homburg, v. d. H.):
Zunächst werden 0,5 ml TWEEN 20 in 25 ml Dichlormethan gelöst, und danach wird die Prothese mit dieser Lösung vollständig bedeckt. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt durch Verdunstung unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur. Die sich nunmehr klebrig anfühlende Prothese wird gründlich (mehrere Liter) mit dest. H20 gewaschen und anschließend in steriler physiologischer NaCl- Lösung gelagert. (Im Gegensatz zu nur mit Lösungsmittel behandelten Prothesen, sinkt die mit der poly(alkoxy) - Verbindung oberflächenmodifizierte Prothese in wäßriger Lösung auf den Boden des Gefäßes.)
Zunächst werden 0,5 ml TWEEN 20 in 25 ml Dichlormethan gelöst, und danach wird die Prothese mit dieser Lösung vollständig bedeckt. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt durch Verdunstung unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur. Die sich nunmehr klebrig anfühlende Prothese wird gründlich (mehrere Liter) mit dest. H20 gewaschen und anschließend in steriler physiologischer NaCl- Lösung gelagert. (Im Gegensatz zu nur mit Lösungsmittel behandelten Prothesen, sinkt die mit der poly(alkoxy) - Verbindung oberflächenmodifizierte Prothese in wäßriger Lösung auf den Boden des Gefäßes.)
in vitro Test:
Die oberflächenmodifizierte Prothese wird in ca. 3 mm lange Segmente (Ringe) geschnitten und diese werden mit 200 µl frisch abgenommenem venösem Vollblut gefüllt. Gemessen wird die Zeit, die bis zur vollständigen Gerinnung des eingebrachten Blutes, erkennbar an der Retraktion des Blutes von der inneren Prothesenwand, notwendig ist:
Die oberflächenmodifizierte Prothese wird in ca. 3 mm lange Segmente (Ringe) geschnitten und diese werden mit 200 µl frisch abgenommenem venösem Vollblut gefüllt. Gemessen wird die Zeit, die bis zur vollständigen Gerinnung des eingebrachten Blutes, erkennbar an der Retraktion des Blutes von der inneren Prothesenwand, notwendig ist:
poly(alkoxy)beschichtete Prothese: | |
7 min 35 sec | |
nur mit Lösungsmittel behandelte Kontrolle: | 3 min 12 sec |
Eine TWEEN 20-Lösung (0,5 ml TWEEN und 20 ml Aceton) wird auf
eine in der Herz- und Gefäßchirurgie in den Blutoxygenatoren
eingesetzte Gasaustauschermembran aus einem Copolymer aus Dimethyl-
und Methylvinylsiloxan (True Membrane (R), Fa. SciMed Life
Systems, Minneapolis, USA) aufgebracht: 1 ml Lösung auf ca. 10 cm2
Membran. Das Lösungsmittel wird durch Verdunstenlassen entfernt,
die Membran wie unter Beispiel 1 beschrieben, gründlich gewaschen
und in steriler physiologischer NaCl-Lösung dann aufbewahrt.
(Die behandelte Membran ist deutlich hydrophiler als die nur mit
Aceton behandelte Kontrolle und sinkt in wäßriger Lösung auf
den Boden des Gefäßes ab.
in vitro Test:
Tropfen von jeweils 300 µl frisch abgenommenem venösem Vollblut werden auf die behandelte und die nur Aceton behandelte Kontrolle aufgebracht. Nach 5 Minuten wird die Membrane senkrecht aufgestellt, so daß die Blutstropfen ablaufen können. Gemessen wird die Laufstrecke des aufgebrachten Blutstropfens.
Tropfen von jeweils 300 µl frisch abgenommenem venösem Vollblut werden auf die behandelte und die nur Aceton behandelte Kontrolle aufgebracht. Nach 5 Minuten wird die Membrane senkrecht aufgestellt, so daß die Blutstropfen ablaufen können. Gemessen wird die Laufstrecke des aufgebrachten Blutstropfens.
poly(alkoxy)beschichtete Membran:|34 mm | |
nur mit Aceton behandelte Kontrolle: | 7 mm |
Claims (7)
1. Materialien mit nicht-thrombogener Oberfläche, dadurch gekennzeichnet,
daß auf die mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen
von im klinischen Gebrauch befindlichen Materialien aus Polytetrafluoräthylen,
Polytetrafluoräthylen-Perfluorpropylen,
Äthylen-Tetrafluoräthylen-Copolymerisat, Fluorelastomere, die
durch Copolymerisation aus Trifluorchloräthylen und Vinylchlorid
bzw. Hexafluorpropylen und Vinylfluorid synthetisiert wurden,
Polymethylpenten, Polycarbonat, Polyäthylenglykolterephthalat,
Polypropylen, Polyäthylen sowie aus alkyl- und/oder aryl- und/
oder allylsubstituierten vernetzten Polysiloxanen
Verbindungen der allgemeinen Formel
H-R-(XR1) n -R2- wobei R entweder
- a) aus einer unverzweigten oder verzweigten oder zyklischen, zwischen 2 und 30 Moleküleinheiten langen, Methylen- und/oder (alkylsubstituierten) Phenylenkette oder
- b) aus einer, aus den Aminosäuren Alanin und/oder Valin und/oder Leucin und/oder Isoleucin und/oder Glycin und/oder Methionin und/oder Phenylalanin und/oder Tyrosin und/oder Tryptophan bzw. den entsprechenden posttranslationell veränderten Derivaten synthetisierten Oligopeptidkette, die mindestens eine, höchstens 300, vorzugsweise 2 bis 50, insbesondere 6 bis 18 Aminosäureeinheiten aufweisen oder
- c) aus Triphenylmethyl- und/oder Triphenylsilan- und/oder Diphenylalkoxysilan- und/oder Diphenylalkylsilan- und/oder Triphenylphosphat- und/oder Triphenylphosphinresten besteht,
- wobei X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
- R1 einem Äthylen- und/oder Propylen- oder Tetramethylenrest
entspricht und
- wobei n zwischen 5 und 5 000, vorzugsweise zwischen 200 und
2 000, insbesondere zwischen 800 und 1 600, speziell um 1 000
liegt,
- wobei R2 einen Amin- oder Hydroxyl- oder Carbamin- oder Sulfat-
oder Phosphat- oder Thiol- oder Carboxyl- oder quarternären Amin-
oder Sulfon- oder Säurehalogenidgruppe entspricht,
als Reinsubstanzen oder als mengenmäßig definierte Mischungen
adsorptiv gebunden sind.
2. Verfahren zur Herstellung von Materialien mit nicht-thrombogener
Oberfläche nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Verbindungen in einem Lösungsmittel(gemisch) löst oder
suspendiert, diese Lösung bzw. Suspension mit den Materialien in
innigen Kontakt bringt und anschließend das Lösungsmittel(gemisch)
wieder vollständig entfernt und danach das derartig
behandelte Material mit wässrigem Lösungsmittel gründlich wäscht.
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