DE69831912T2 - Biokompatible polymere - Google Patents

Biokompatible polymere Download PDF

Info

Publication number
DE69831912T2
DE69831912T2 DE69831912T DE69831912T DE69831912T2 DE 69831912 T2 DE69831912 T2 DE 69831912T2 DE 69831912 T DE69831912 T DE 69831912T DE 69831912 T DE69831912 T DE 69831912T DE 69831912 T2 DE69831912 T2 DE 69831912T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polyurethane
alkyl
aralkyl
aryl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69831912T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69831912D1 (de
Inventor
Susumu Otsu-shi ARIMORI
Masahiro Seko
Hideyuki Otsu-shi YOKOTA
Noriko Otsu-shi MONDEN
Masakazu Otsu-shi TANAKA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyobo Co Ltd
Original Assignee
Toyobo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyobo Co Ltd filed Critical Toyobo Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69831912D1 publication Critical patent/DE69831912D1/de
Publication of DE69831912T2 publication Critical patent/DE69831912T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/38—Low-molecular-weight compounds having heteroatoms other than oxygen
    • C08G18/3878—Low-molecular-weight compounds having heteroatoms other than oxygen having phosphorus
    • C08G18/3889—Low-molecular-weight compounds having heteroatoms other than oxygen having phosphorus having nitrogen in addition to phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/068—Use of macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft biokompatible Polyurethane oder Polyurethanharnstoffe, insbesondere Polyurethane oder Polyurethanharnstoffe, die gute Antithrombogenität zeigen, wenn sie als medizinische Materialien angewandt werden, die in direkten Kontakt mit dem lebenden Körper oder Bestandteilen des lebenden Körpers zu bringen sind.
  • In den letzten Jahren sind hochmolekulare Materialien mit ausgezeichneter Verarbeitbarkeit, Elastizität und Flexibilität viel als medizinische Materialien verwendet worden. Es wird erwartet, dass solche Materialien breitere Anwendung in künstlichen Organen, wie künstlichen Nieren, künstlichen Lungen, extrakorporalen Zirkulationsvorrichtungen und künstlichen Blutgefäßen, sowie Einwegprodukten, wie Spritzen, Blutbeuteln und Herzkathetern, finden werden. Es ist erforderlich, dass Materialien dieser Produkte zur medizinischen Anwendung zusätzlich zu ausreichender mechanischer Festigkeit und Haltbarkeit biologische Sicherheit aufweisen, was insbesondere eine Eigenschaft, nach Kontakt damit keine Koagulation von Blut zu verursachen, d.h. Antithrombogenität, bedeutet.
  • Herkömmliche Verfahren, um medizinischen Materialien Antithrombogenität zu verleihen, werden im Allgemeinen in die folgenden drei Gruppen eingeordnet:
    • (1) Immobilisieren eines antithrombogenen Mucopolysaccharids (z.B. Heparin) oder eines fibrinolytischen Aktivierungsmittels (z.B. Urokinase) auf der Oberfläche des Materials;
    • (2) Modifizieren der Oberfläche des Materials, so dass sie negative Ladung oder Hydrophilie trägt; und
    • (3) Inaktivieren der Oberfläche des Materials.
  • Das Verfahren (1) unter Verwendung von Heparin (nachstehend als "Oberflächen-Heparinisierungsverfahren" bezeichnet) wird weiter in (A) Vermengen eines Polymers mit Heparin, (B) Beschichten der Materialoberfläche mit einem in einem organischen Lösungsmittel löslichen Heparin, (C) ionisches Binden von Heparin an einen kationischen Rest in dem Material und (D) kovalentes Binden von dem Material und Heparin unterteilt.
  • Bei dem Verfahren (1) zeigt Heparin oder Urokinase, eingebracht in die Materialoberfläche, Antithrombogenität oder lytische Wirksamkeit auf einen Thrombus im Frühstadium der Einführung des Materials. Bei einer Langzeitanwendung neigen die antithrombogenen Mittel jedoch zum Herauslösen, was die Leistungsfähigkeit des Materials vermindert. Mit anderen Worten, gemäß den Verfahren (A), (B) und (C) führt eine Langzeitanwendung unter physiologischen Bedingungen im Allgemeinen zu einer leichten Abgabe von Heparin oder dergleichen, was es schwer macht, eine ausreichende Leistung der medizinischen Materialien zu erreichen, die im lebenden Körper implantiert über einen langen Zeitraum verwendet werden. Das Verfahren (D) ist vorteilhaft, da es unwahrscheinlich ist, dass das kovalent gebundene Heparin abgegeben wird, aber herkömmliche Bindungstechniken verändern oft die Konformation von D-Glucose oder D-Gluconsäure, die Heparin bilden, wodurch die gerinnungshemmende Wirkung abnimmt.
  • Die Verfahren (C) und (D) erfordern die Auswahl von Materialien, die eine funktionelle Gruppe, die zur Immobilisierung von Heparin verwendbar ist, enthalten, oder die Einführung solch einer funktionellen Gruppe in das Material. Folglich beschränken diese Verfahren den Bereich verwendbarer Materialien oder verschlechtern die mechanische Festigkeit des Materials aufgrund der Einführung der funktionellen Gruppe. Außerdem kann die komplizierte Manipulation die Schritte, die zum Herstellen des Materials notwendig sind, erhöhen.
  • Bei den Verfahren (2) und (3) kann dem Material durch Einführen einer biokompatiblen funktionellen Gruppe Antithrombogenität vermittelt werden. Wie es vorstehend beschrieben ist, nimmt, wenn ein gerinnungshemmendes Mucopolysaccharid (z.B. Heparin) oder ein fibrinolytisches Aktivierungsmittel (z.B. Urokinase) auf dem Material immobilisiert wird, die Antithrombogenität des Materials ab, wenn sich die antithrombogenen Mittel herauslösen. Es ist deshalb schwer, die Antithrombogenität über einen langen Zeitraum zu behalten. Dagegen kann ein Material, in das eine biokompatible funktionelle Gruppe eingeführt worden ist, die Antithrombogenität während eines langzeitigen Kontaktes mit dem lebenden Körper behalten.
  • Biokompatible funktionelle Gruppen, die in letzter Zeit aktiv erforscht worden sind, schließen Phosphorylcholinstrukturen ein. Phosphorylcholinstrukturen sind der Struktur einer Phospholipid-bildenden Biomembran, d.h. Phosphatidylcholin, analog. Folglich weisen hochmolekulare Materialien, die Phosphorylcholinstrukturen im Molekül enthalten, eine hohe Affinität zum lebenden Körper auf und sind als antithrombogene Materialien verwendbar.
  • Zum Beispiel sind Polymere, die 2-Methacryloyloxyethylphosphorylcholin enthalten, in der Struktur dem Phosphatidylcholin, einem der Bestandteile der Außenwände von Zellen, analog. Wenn ein vom lebenden Körper abgeleitetes Phospholipid dazu gebracht wird, auf dem Polymer adsorbiert zu werden, bildet das Polymer eine Biomembranen analoge Oberfläche und zeigt ausgezeichnete Blutkompatibilität (Japanische Ungeprüfte Patent-Veröffentlichungen Nr. 63025/1979 und 96200/1988). Es wird auch berichtet, dass hohe Blutkompatibilität durch Einführen einer Phosphorylcholingruppe in die Hauptkette eines Polyurethans erreicht werden kann (Japanische Ungeprüfte Patent-Veröffentlichungen Nr. 500726/87, 134085/96 und 256954/96 und WO 86/02933). Jedoch weisen die offenbarten Materialien keine Antithrombogenität auf, die zur Verwendung als medizinische Materialien ausreicht.
  • US-A-5 453 467 offenbart ein Pfropfpolymer, das durch Pfropfen eines Polymerträgermaterials mit einer speziellen Phosphorylcholinverbindung erhältlich ist. Das Pfropfpolymer weist eine Struktur auf, in der die Phosphorylcholinverbindung durch den Phosphatteil der Phosphorylcholinverbindung an die Hauptkette des Polymers gebunden ist. Jedoch kann das Pfropfpolymer mit solch einer Struktur keine ausreichende Antithrombogenität zur Verwendung als medizinische Materialien zeigen.
  • Die Hauptaufgabe der Erfindung ist, ein Polyurethan oder einen Polyurethanharnstoff mit ausgezeichneter Biokompatibilität bereitzustellen.
  • Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, ein antithrombogenes Polyurethan oder einen antithrombogenen Polyurethanharnstoff bereitzustellen, der imstande ist, sogar bei einer Langzeitanwendung stabil ausgezeichnete Antithrombogenität zu zeigen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein medizinisches Material bereitzustellen, das ein Polyurethan oder einen Polyurethanharnstoff mit ausgezeichneter Antithrombogenität enthält.
  • Die vorliegenden Erfinder führten angesichts der vorstehenden Probleme umfassende Untersuchungen durch und fanden, dass ein Polyurethan oder Polyurethanharnstoff mit einer speziellen Struktur, die eine spezielle Phosphorylcholingruppe in der Seitenkette enthält, die vorstehenden Aufgaben lösen kann. Ferner fanden sie, dass, wenn eine quartäre Ammoniumgruppe in den Teil des Polyurethans oder Polyurethanharnstoffs mit einer speziellen Struktur unter Verwendung einer Diolkomponente, die einen quartären Ammoniumrest enthält, eingeführt wird und dann ein Mucopolysaccharid in das Polyurethan oder den Polyurethanharnstoff durch elektrostatische Wechselwirkung zwischen dem Ammoniumkation und dem Anion des Mucopolysaccharids eingeführt wird, eine besonders verbesserte Antithrombogenität im Frühstadium des Kontakts mit Bestandteilen des lebenden Körpers erreicht wird, und die ausgezeichnete Antithrombogenität nicht nur im Frühstadium, sondern auch nach einem langzeitigen Kontakt stabil gezeigt werden kann. Die vorliegende Erfindung ist auf Grundlage der vorstehenden Befunde vollbracht worden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die folgenden biokompatiblen Polyurethane oder Polyurethanharnstoffe, antithrombogene Beschichtungsmaterialien, Materialien für antithrombogene medizinische Produkte und antithrombogene medizinische Produkte bereit.
    • 1. Biokompatibles Polyurethan oder biokompatibler Polyurethanharnstoff, das/der in der Seitenkette eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1):
      Figure 00040001
      enthält, wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus zwei oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten gebildet sein kann, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht); und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können.
    • 2. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 1, das/der, pro 1,0 g des Polymers, 0,03 bis 3,00 mmol Phosphor in der Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält.
    • 3. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 1, erhältlich durch Umsetzen von:
    • (A) aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, bei denen es sich um Folgende handelt:
    • (i) 0,1 bis 50 Mol-% eines Diols, das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1):
      Figure 00050001
      enthält, wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht (wobei A für C2-20-Oxyalkylen steht und (A)n aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus zwei oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten gebildet sein kann, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl) steht; und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können;
    • (ii) 1 bis 40 Mol-% eines Polymerdiols;
    • (iii) 1 bis 90 Mol-% eines Kettenverlängerers; und
    • (iv) 30 Mol-% oder weniger einer anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung; wobei die Gesamtmenge der Verbindungen (i) bis (iv) 100 Mol-% beträgt; mit
    • (B) einer Diisocyanatverbindung.
    • 4. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 3, wobei das Diol, das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält, mindestens ein Bestandteil ist, ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln (2) und (3):
      Figure 00060001
      wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus zwei oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten gebildet sein kann, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht); und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können; R5 und R6 jeweils C2-10-Alkylen darstellen und gleich oder verschieden sein können; m für eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht; und R7 in der Formel (3) für ein Wasserstoffatom, C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht.
    • 5. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 1, das/der in der Seitenkette einen quartären Ammoniumrest der Formel (4):
      Figure 00060002
      enthält, wobei R8, R9 und R10 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können, und jeder der Reste R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom sein kann; und X einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung darstellt; oder das/der in der Hauptkette einen quartären Ammoniumrest der Formel (5):
      Figure 00070001
      enthält, wobei R8 und R9 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können, und jeweils einer der Reste R8 und R9 ein Wasserstoffatom sein kann; und X einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung darstellt.
    • 6. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 3, wobei mindestens ein Bestandteil, der aus den Diolen, die einen quartären Ammoniumrest enthalten und durch die Formeln (6) bis (8) dargestellt werden, ausgewählt wird, als Teil oder Ganzes der anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung (iv) verwendet wird, wobei der Anteil des Diols 0,1 Mol-% oder mehr pro 100 Mol-% der Gesamtmenge der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen beträgt:
      Figure 00070002
      wobei R8, R9 und R10 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können; und jeder der Reste R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom sein kann; X einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung darstellt; R11 und R12 jeweils C2-10-Alkylen darstellen und gleich oder verschieden sein können; R13 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht; und p für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht.
    • 7. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach einem der Punkte 1 bis 6 mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 3000 bis 8000000.
    • 8. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 5 oder 6, wobei mindestens ein Teil der Ammoniumreste einen ionischen Komplex mit Mucopolysaccharid bildet.
    • 9. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Punkt 8, wobei das Mucopolysaccharid Heparin ist.
    • 10. Antithrombogenes Beschichtungsmaterial, das ein Polyurethan oder einen Polyurethanharnstoff nach einem der Punkte 1 bis 9, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, umfasst.
    • 11. Antithrombogenes Material für medizinische Produkte, das ein Polyurethan oder einen Polyurethanharnstoff nach einem der Punkte 1 bis 9 als wirksamen Bestandteil enthält.
    • 12. Antithrombogenes medizinisches Produkt, das eine Beschichtungsschicht aufweist, die aus einem antithrombogenen Beschichtungsmaterial nach Punkt 10 gebildet wird.
    • 13. Antithrombogenes medizinisches Produkt, das unter Verwendung eines antithrombogenen Materials nach Punkt 11 hergestellt wird.
  • Das Polyurethan oder der Polyurethanharnstoff (nachstehend manchmal zusammen als "Polyurethanpolymer" bezeichnet) der Erfindung enthält in der Seitenkette eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1):
    Figure 00090001
    wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus zwei oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten gebildet sein kann, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht); und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können.
  • Als Ergebnis der Einführung von Phosphorylcholin, das in der Struktur dem Biomembranen bildenden Phosphatidylcholin analog ist, in die Seitenkette des Polyurethanpolymers der Erfindung weist das Polyurethanpolymer der Erfindung verbesserte Biokompatibilität auf und kann im Vergleich zu Polyurethan mit Phosphorylcholin in der Hauptkette bemerkenswert ausgezeichnete Antithrombogenität zeigen. Das Ergebnis kann vermutlich aus folgendem Grund erreicht werden. Während es einer in der Hauptkette vorliegenden funktionellen Gruppe im Allgemeinen schwer fällt, ihre Eigenschaften wegen der verwickelten Struktur der Hauptkette vollständig zu zeigen, weist eine in der Seitenkette vorliegende funktionelle Gruppe verbesserte Beweglichkeit auf und zeigt ihre Eigenschaften vollständig, weil die Bewegung der funktionellen Gruppe nicht durch die hochmolekulare Hauptkette unterdrückt wird. Das heißt, das Polyurethanpolymer der Erfindung zeigt vermutlich gute Biokompatibilität und ausgezeichnete Antithrombogenität, weil das Phosphorylcholin, das in die Seitenkette eingeführt worden ist, verbesserte Beweglichkeit aufweist und deshalb vollständig die Wirkung der Biomembranen analogen Struktur zeigt.
  • Zusätzlich zu den Phosphorylcholinstrukturen der Formel (1) in der Seitenkette kann das Polyurethanpolymer der Erfindung in der Seitenkette eine quartäre Ammoniumgruppe der Formel (4):
    Figure 00100001
    enthalten, wobei R8, R9 und R10 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können; und jeder der Reste R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom sein kann; und X einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung darstellt; oder kann in der Hauptkette eine quartäre Ammoniumgruppe der Formel (5):
    Figure 00100002
    enthalten, wobei R8 und R9 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können, und jeweils einer der Reste R8 und R9 ein Wasserstoffatom sein kann; und X einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung darstellt. In beiden Fällen kann ein antithrombogenes Mucopolysaccharid durch die elektrostatische Wechselwirkung zwischen dem Ammoniumkation und dem Anion des Mucopolysaccharids in das Polyurethanpolymer eingeführt werden. Als Ergebnis weist ein Material mit einer Oberfläche, die das eine quartäre Ammoniumgruppe enthaltende Polyurethanpolymer umfasst, stärker verbesserte Antithrombogenität im Frühstadium des Kontakts mit dem lebenden Körper oder Bestandteilen des lebenden Körpers auf, weil das antithrombogene Mucopolysaccharid effektiv wirkt. Selbst wenn sich das Mucopolysaccharid bei einer Langzeitanwendung herauslösen sollte, dient die Phosphorylcholinstruktur wirksam dazu, die gute Antithrombogenität aufrechtzuerhalten. Folglich zeigt das Material stabil gute Antithrombogenität vom Frühstadium des Kontakts über einen anhaltenden Zeitraum des Kontakts. Das Polyurethanpolymer der Erfindung kann entweder eine oder beide der quartären Ammoniumgruppen der Formeln (4) und (5) im Molekül aufweisen.
  • Wie es hier verwendet wird, bedeutet C1-20-Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl oder Cycloalkyl. Spezielle Beispiele von C1-20-Alkyl schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl ein. C6-12-Aryl ist substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, das 1 bis 3 Substituenten, zum Beispiel aus Methyl, Ethyl, Butyl, Methoxy oder Ethoxy ausgewählt, aufweisen kann. Spezielle Beispiele von C6-12-Aryl schließen Phenyl, Tolyl und Xylyl ein. Beispiele von C7-20-Aralkyl schließen Benzyl, Phenethyl, Phenylbutyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl ein. C2-10-Alkylen bedeutet gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen. Spezielle Beispiele von C2-10-Alkylen schließen Ethylen, Propylen, Butylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Isopropylen und 2-Methylhexamethylen ein.
  • Das Polyurethanpolymer der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung mit einer Diisocyanatverbindung erhalten werden.
  • Monomerkomponenten zur Verwendung bei der Herstellung des Polyurethanpolymers der Erfindung sind nachstehend beschrieben.
  • Aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung
  • Verwendbare aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindungen schließen Diole ein, die eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthalten. Andere Diole und/oder Diamine können auch verwendet werden, wenn es erforderlich ist. Die aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen sind nicht beschränkt und können passend aus Verbindungen ausgewählt werden, die mit Isocyanat reagierenden aktiven Wasserstoff enthalten. Zum Erhalten eines Polyurethanpolymers mit hoher mechanischer Festigkeit und guter Haltbarkeit sowie guter Biokompatibilität werden die folgenden aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen vorzugsweise in Kombination verwendet.
    • (i) Ein Diol, das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1):
      Figure 00110001
      enthält, wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind,
    • (ii) ein Polymerdiol,
    • (iii) ein Kettenverlängerer und gegebenenfalls
    • (iv) eine andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung.
  • Es folgt die Beschreibung dieser Verbindungen.
  • (i) Diol, das eine Phosphorylcholinstruktur enthält
  • Von den vorstehenden aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen ist das Diol (i), das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält, nicht beschränkt, so weit es eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält. Bevorzugt sind Diole, bei denen ein Rest der Formel -(CH2)m- (wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht) an das Stickstoffatom in der Formel (1) gebunden ist. Beispiele solcher Diole sind diejenigen der Formeln (2) und (3):
  • Figure 00120001
  • In den Formeln (2) und (3) steht R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus zwei oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten gebildet sein kann, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; spezielle Beispiele von C2-10-Oxyalkylen Oxyethylen, Oxypropylen, Oxybutylen, Oxypentamethylen oder Oxyhexamethylen sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30, vorzugsweise 3 bis 15, stärker bevorzugt 3 bis 10 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht); R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können; R5 und R6 jeweils C2-10-Alkylen darstellen und gleich oder verschieden sein können; und m für eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 7 steht. In der Formel (3) steht R7 für ein Wasserstoffatom, C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl.
  • Von den Verbindungen der Formeln (2) und (3) sind bevorzugte Beispiele die Folgenden:
    Verbindungen der Formel (2), wobei R2 = R3 = Methyl, R5 = R6 = -CH2-CH(CH3)-, m = 3 und R1 = Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl oder Octyl.
  • Verbindungen der Formel (2), wobei R2 = R3 = Methyl, R5 = R6 = -CH2-CH(CH3)-, m = 3 und R1 = R4-(A)n- [wobei R4 = Methyl, Ethylen, Propyl, Butyl, Octyl, Lauryl, Cetyl oder Oleyl, A = Oxyethylen (n = 3–20), Oxypropylen (n ist zum Beispiel 3–20), Oxybutylen (n ist zum Beispiel 3–20), Oxyhexamethylen (n ist zum Beispiel 3–20) oder ein Oxyethylen-Oxypropylen-Copolymer (n ist zum Beispiel 3–20)].
  • Verbindungen der Formel (3), wobei R2 = R3 = R7 = Methyl, R5 = R6 = Methylen, m = 1 und R1 = Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl oder Octyl.
  • Verbindungen der Formel (3), wobei R2 = R3 = R7 = Methyl, R5 = R6 = Methylen, m = 1 und R1 = R4-(A)n- [wobei R4 = Methyl, Ethylen, Propyl, Butyl, Octyl, Lauryl, Cetyl oder Oleyl und A = Oxyethylen (n = 3–20), Oxypropylen (n ist zum Beispiel 3–20), Oxybutylen (n ist zum Beispiel 3–20), Oxyhexamethylen (n ist zum Beispiel 3–20) oder ein Oxyethylen-Oxypropylen-Copolymer (n ist zum Beispiel 3–20)].
  • Von den Verbindungen der Formeln (2) und (3), verbessern diejenigen, bei denen R1 ein Rest der Formel R4-(A)n- ist, die Hydrophilie des Materials und machen das Material aufgrund der Anwesenheit der hydrophilen Polyoxyalkylengruppe am Ende der Seitenkette biokompatibler. Die hemmenden Wirkungen auf die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors und auf die Plättchenadhäsion werden synergetisch durch die Wirkung solch einer hydrophilen Gruppe und die verbesserte Beweglichkeit des Phosphorylcholins infolge der Anwesenheit des Phosphorylcholins in der Seitenkette verbessert.
  • Die Verbindungen der Formeln (2) und (3) können zum Beispiel durch das Verfahren, das durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird, hergestellt werden.
  • Figure 00140001
  • Im vorstehenden Reaktionsschema sind R1, R2, R3 und m wie vorstehend definiert und -(B) stellt eine Gruppe der folgenden Formel (I) oder (II) dar:
  • Figure 00140002
  • In den Formeln (I) und (II) sind R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert.
  • Das Verfahren gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema wird wie folgt unter Verwendung einer bekannten Verbindung, 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphoran (COP), als Ausgangsmaterial durchgeführt. Zuerst wird gemäß dem Verfahren, das in Makromol. Chem., Rapid. Commun., 3, 457 (1982) beschrieben ist, eine Lösung aus COP in Tetrahydrofuran (THF) langsam tropfenweise zu einer THF-Lösung aus R1OH und Triethylamin in einem Stickstoffstrom bei einer niedrigen Temperatur, die im Bereich von –30 bis –10°C liegt, zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wird das Gemisch in einem Stickstoffstrom bei –10°C oder niedriger 3 bis 5 Stunden umgesetzt. Danach wird der Niederschlag (Triethylaminhydrochlorid) abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei 2-R-yloxy-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphoran (ROP) erhalten wird.
  • Anschließend werden gemäß dem Verfahren, das in J. Macromol. Sci. – Pure Appl. Chem., A32, 1235 (1995) beschrieben ist, äquimolare Mengen des erhaltenen ROP und eines ein tertiäres Amin enthaltenden Diols in trockenem Acetonitril gelöst, worauf eine 12- bis 72-stündige Umsetzung in einem versiegelten Reaktor bei 50 bis 100°C folgt. Nach Abschluss der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird mehrmals mit Cyclohexan gewaschen, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (2) oder (3) erhalten wird.
  • (ii) Polymerdiol
  • Verwendbare Polymerdiole schließen Polyoxyalkylenglycol, Polycarbonatdiol, Polyesterdiol, Polybutadiendiol, Polyisoprendiol und hydriertes Polyisoprendiol ein. Unter ihnen ist Polyoxyalkylenglycol eine Verbindung, in der die Hydroxylgruppen an beide Enden des Polyoxyalkylens gebunden sind, das gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethylen, Tetraethylen oder Hexamethylen, umfasst, die durch eine Etherbindung aneinander gebunden sind.
  • Das Polymerdiol zur Verwendung in der Erfindung weist vorzugsweise eine Monomerstruktureinheitszahl von 4 bis 200, stärker bevorzugt 10 bis 150 auf. Die Verwendung eines solchen Polymerdiols verleiht dem resultierenden Polyurethan geeignete Flexibilität.
  • (iii) Kettenverlängerer
  • Mindestens ein Bestandteil, der aus Alkylendiolen und Alkylendiaminen ausgewählt ist, kann als Kettenverlängerer verwendet werden.
  • Bevorzugte Alkylendiole sind diejenigen mit Hydroxylgruppen an beiden Enden eines gerad- oder verzweigtkettigen Alkylens mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele verwendbarer Alkylendiole schließen Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, 1,6-Hexandiol, Neopentylglycol und ähnliche Alkylenglycole ein.
  • Beispiele verwendbarer Alkylendiamine schließen Ethylendiamin, Propylendiamin, Butylendiamin, Hexamethylendiamin und ähnliche geradkettige Alkylendiamine, 1,2- Diaminopropan, 1,3-Diaminopentan und ähnliche verzweigtkettige Alkylendiamine und 1,2-Cyclohexandiamin, 1,3-Cyclohexandiamin, 1,4-Cyclohexandiamin und ähnliche cyclische Alkylendiamine ein.
  • Als Kettenverlängerer können die vorstehenden Alkylendiole und Alkylendiamine entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Die Verwendung der Kettenverlängerer verleiht dem resultierenden Polyurethan geeignete Härte.
  • (iv) Andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung
  • Gemäß der Erfindung können andere Diole und/oder Diamine als die vorstehenden Verbindungen (i) bis (iii) als andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung verwendet werden.
  • Die andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung ist nicht beschränkt und kann passend aus Diolen und/oder Diaminen gemäß den geforderten Eigenschaften ausgewählt werden. Sie können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Diole und/oder Diamine mit einer anderen funktionellen Gruppe als einer Phosphorylcholinstruktur können verwendet werden. Beispiele anderer funktioneller Gruppen schließen eine Hydroxylgruppe, um dem Material Hydrophilie zu verleihen; eine Carboxylgruppe oder eine Sulfonsäuregruppe, um das Material negativ zu laden, und eine Diazogruppe oder Azidgruppe, um die Photoreaktivität des Materials zu verbessern, ein. Diole und Diamine mit diesen funktionellen Gruppen können passend aus den Bekannten ausgewählt werden.
  • Ein Polyurethanpolymer, das in der Seitenkette einen quartären Ammoniumrest der Formel (4):
    Figure 00160001
    enthält, wobei R8, R9, R10 und X wie vorstehend definiert sind, oder das in der Hauptkette einen quartären Ammoniumrest der Formel (5):
    Figure 00170001
    enthält, wobei R8, R9 und X wie vorstehend definiert sind, kann erhalten werden, indem als andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung mindestens ein Bestandteil verwendet wird, der aus den Diolen mit einer quartären Ammoniumgruppe ausgewählt wird und durch die Formeln (6) bis (8) dargestellt wird:
  • Figure 00170002
  • In den Formeln (6) bis (8) sind R8, R9 und R10 wie vorstehend definiert; R11 und R12 stellen jeweils C2-10-Alkylen dar und können gleich oder verschieden sein; R13 steht für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl und p ist eine ganze Zahl von 2 bis 10.
  • X ist nicht beschränkt und kann eine beliebige anionische Gruppe oder anionische Verbindung sein. Bevorzugt sind zum Beispiel das Chloridion oder andere Halogenidionen, das p-Toluolsulfonatanion, Acetation, Trifluoracetation oder Perchloration.
  • Diole, die einen quartären Ammoniumrest enthalten, können zum Beispiel durch Lösen oder Dispergieren eines entsprechenden tertiären Amins in einem organischen Lösungsmittel, Zugeben eines Quaternisierungsmittels, Abdestillieren des Lösungsmittels, Waschen des Rückstands, um Verunreinigungen zu entfernen, und Reinigen des resultierenden quartären Ammoniumdiols durch Umkristallisation oder ein ähnliches Verfahren erhalten werden.
  • Von den Diolen, die einen quartären Ammoniumrest der Formeln (6) bis (8) enthalten, sind die folgenden Verbindungen bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (6), wobei R8 = R9 = Methyl, R11 = R12 = -CH2-CH(CH3)- und p = 3, R10 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Chloridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Verbindungen der Formel (6), wobei R8 = R9 = Ethyl, R11 = R12 = -CH2-CH(CH3)-, p = 3, R10 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Fluoridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Verbindungen der Formel (7), wobei R8 = R9 = R13 = Methyl, R11 = R12 = Methylen, p = 1, R10 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Fluoridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Verbindungen der Formel (7), wobei R8 = R9 = R13 = Ethyl, R11 = R12 = Methylen, p = 1, R10 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Fluoridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Verbindungen der Formel (7), wobei R8 = R9 = Ethyl, R11 = R12 = Methylen, R13 = ein Wasserstoffatom, p = 1, R10 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Fluoridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Verbindungen der Formel (8), wobei R8 = Methyl, R11 = R12 = Ethylen, R9 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Fluoridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Verbindungen der Formel (8), wobei R8 = Ethyl, R11 = R12 = Ethylen, R9 = ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, Octyl, Lauryl, Myristyl, Cetyl oder Stearyl und X– ein Fluoridion, Chloridion, Bromidion, Iodidion, p-Toluolsulfonation, Perchloration, Acetation oder Trifluoracetation ist.
  • Diese Verbindungen können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • (iv) Anteile der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen
  • Die Anteile der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen sind nicht beschränkt, aber bevorzugte Anteile sind (i) 0,1 bis 50 Mol-% eines Diols, das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält, (ii) 1 bis 40 Mol-% eines Polymerdiols, (iii) 1 bis 90 Mol-% eines Kettenverlängerers und (iv) 30 Mol-% oder weniger einer anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung pro 100 Mol-% der Gesamtmenge der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen. Die Verwendung der Verbindungen in den vorstehenden Anteilen ermöglicht es, ein Polyurethanpolymer mit hoher mechanischer Festigkeit und guter Haltbarkeit sowie ausgezeichneter Biokompatibilität zu erhalten.
  • Zum Einführen einer quartären Ammoniumgruppe der Formel (4) oder (5) in das Polyurethan, um einen Ionenkomplex mit dem Mucopolysaccharid zu bilden, wird mindestens ein Bestandteil, der aus den Diolen mit einer quartären Ammoniumgruppe ausgewählt ist und durch die Formeln (6) bis (8) dargestellt wird, vorzugsweise in einem Anteil von 0,1 Mol-% oder mehr pro 100 Mol-% der Gesamtmenge der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen verwendet. Das Diol mit einer quartären Ammoniumgruppe wird als Teil oder Ganzes der anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung (iv) verwendet. Solch ein Diol wird vorzugsweise in einem Anteil von bis zu 30 Mol-% verwendet. Wenn eine andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung als das eine quartäre Ammoniumgruppe enthaltende Diol als die andere aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung (iv) verwendet wird, beträgt die Gesamtmenge der anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen (iv) einschließlich des eine quartäre Ammoniumgruppe enthaltenden Diols vorzugsweise 30 Mol-% oder weniger.
  • Diisocyanatverbindung
  • Die Diisocyanatverbindung zur Verwendung in der Erfindung ist nicht beschränkt. Beliebige Diisocyanate, die herkömmlicherweise bei der Herstellung von Polyurethanen verwendet werden oder Diisocyanate, die in Zukunft entwickelt werden, können verwendet werden, indem sie nach den gewünschten Eigenschaften passend ausgewählt werden. Spezielle Beispiele von Diisocyanatverbindungen schließen Ethylendiisocyanat, Trimethylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Pentamethylendiisocyanat, Octamethylendiisocyanat, Undecamethylendiisocyanat, Dodecamethylendiisocyanat, Cyclopentylen-1,3-diisocyanat, Cyclohexan-1,4-diisocyanat, 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat), Isophorondiisocyanat und ähnliche aliphatische Diisocyanate und 2,4-Tolylendiisocyanat, 2,6-Tolylendiisocyanat, Gemische aus 2,4-Tolylendiisocyanat und 2,6-Tolylendiisocyanat, Xylylen-1,4-diisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, 4,4'-Diphenylpropandiisocyanat, 4-Isocyanatbenzylisocyanat, m-Phenylendiisocyanat, p-Phenylendiisocyanat, Naphthalin-1,4-diisocyanat, Naphthalin-1,5-diisocyanat und ähnliche aromatische Diisocyanate ein.
  • Polyurethan oder Polyurethanharnstoff
  • Das Verfahren zum Herstellen des Polyurethans oder Polyurethanharnstoffs (gemeinsam "Polyurethanpolymer") der Erfindung ist nicht beschränkt. Das Polyurethanpolymer der Erfindung kann in herkömmlicher Weise durch Umsetzen der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung und der Diisocyanatverbindung in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Verwendbare organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), N-Methylpyrrolidon (NMP), N-Methylformamid (NMF), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran (THF), Toluol, Dioxan, usw.. Diese organischen Lösungsmittel können als Gemisch verwendet werden. Das Verhältnis der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung zur Diisocyanatverbindung für die Umsetzung beträgt 0,7 bis 1,5 Äquivalente, vorzugsweise 0,8–1,2 Äquivalente der aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung zu 1 Äquivalent der Diisocyanatverbindung.
  • Die speziellen Reaktionsbedingungen variieren gemäß den Strukturen der verwendeten Diisocyanate und Diole, aber die Umsetzung kann zum Beispiel in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 150°C für 1 bis 50 Stunden unter Rühren durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird zum Beispiel durch Umfällung gereinigt.
  • Der Polyurethanharnstoff der Erfindung kann auch durch Umsetzen der Diolkomponenten, d.h. des Diols der Formel (2) oder (3), das eine Phosphorylcholinstruktur enthält, eines Polymerdiols, Alkylendiols und dergleichen, mit der Diisocyanatverbindung durch das vorstehende Verfahren, wobei ein Präpolymer mit Isocyanatgruppen am Ende erhalten wird, Lösen des Präpolymers in HMPA, NMP, NMF, DMF, DMAc, THF oder einem ähnlichen organischen Lösungsmittel, Abkühlen der Lösung und Zugeben eines Alkylendiamins, um die Kette zu verlängern, hergestellt werden.
  • Für die Polymerisation zum Erhalten des Polyurethanpolymers können Dibutylzinndilaurat, Tetrabutoxytitan oder ein ähnlicher Polymerisationskatalysator zugesetzt werden, so dass die Polymerisation effizient abläuft. Die Menge des zugefügten Polymerisationskatalysators beträgt üblicherweise etwa 10 bis 1000 ppm basierend auf der Gesamtmenge des Reaktionsgemisches.
  • Das Polyurethanpolymer der Erfindung weist ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 3000 bis 8000000, vorzugsweise 5000 bis 5000000 auf. Molekulargewichte, wie sie hier verwendet werden, sind Werte, die bei 50°C durch Gel-Permeations-Chromatographie (GPC) gemessen werden, die unter Verwendung von vier hintereinander geschalteten Gelsäulen, d.h. Shodex AD-803/S, AD-804/S, AD-806/S und KD-802, einer 0,1%igen Lithiumbromidlösung in DMF als mobiler Phase und einer unter Verwendung von Polystyrol bestimmten Eichkurve durchgeführt wird.
  • In dem Polyurethanpolymer der Erfindung beträgt die Zahl Millimol Phosphor in der Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) pro 1,0 g Polymer (nachstehend als "mäq/g" abgekürzt) vorzugsweise 0,03 bis 3,00 mäq/g, stärker bevorzugt 0,06 bis 2,80 mäq/g.
  • Da Phosphorylcholin mit einer Struktur, die der des Biomembranen bildenden Phosphatidylcholins analog ist, in die Seitenkette der Polyurethanpolymer der Erfindung eingeführt worden ist, weist das Polyurethanpolymer der Erfindung bemerkenswert bessere Antithrombogenität auf als das Polyurethan, das Phosphorylcholin in der Hauptkette enthält. Ferner zeigt das Polyurethanpolymer, wenn eine hydrophile Polyoxyalkylengruppe am Ende der Seitenkette des Polyurethanpolymers eingeführt wird, Antithrombogenität wirksamer, als wenn eine Alkylgruppe am Ende der Seitenkette eingeführt wird.
  • Komplex mit Mucopolysaccharid
  • Von den Polyurethanpolymeren der vorliegenden Erfindung können diejenigen mit einer quartären Ammoniumgruppe der Formel (4) oder (5) im Molekül durch elektrostatische Wechselwirkung einen Komplex mit einem Mucopolysaccharid mit Antikoagulationswirkung, bilden.
  • In der Erfindung verwendbare Mucopolysaccharide schließen Heparin, Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure, Dermatansulfat, Keratansulfat und deren Metallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze ein. Besonders bevorzugt sind Heparin und seine Metallsalze, die ausgezeichnete Antithrombogenität aufweisen.
  • Das Verfahren zum Herstellen des Komplexes aus dem Mucopolysaccharid und dem Polyurethanpolymer mit einer Ammoniumgruppe der Formel (4) oder (5) ist nicht beschränkt. Der Komplex kann zum Beispiel durch 1- bis 24-stündiges Eintauchen des Polyurethanpolymers der Erfindung in eine wässrige Lösung oder schwach saure Pufferlösung (pH 3–6) des Mucopolysaccharids bei 20 bis 100°C erhalten werden. Das Polyurethanpolymer der Erfindung wird vorzugsweise in den Komplex überführt, üblicherweise nachdem es zu einem gewünschten Gegenstand oder einer gewünschten Beschichtungsschicht geformt worden ist. Wenn das Polyurethanpolymer der Erfindung gemischt mit einem anderen Polymer verwendet wird, kann das Gemisch durch Eintauchen in der vorstehenden Weise behandelt werden.
  • Beispiele bevorzugter gelöster Stoffe in der Pufferlösung, die zum Herstellen des Komplexes verwendet werden, schließen 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure, Piperazin-1,4-bis-(2-ethansulfonsäure), N-2-Acetamid-2-aminoethansulfonsäure, N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure, 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure, 3-(N-Morpholino)-2-hydroxypropansulfonsäure und 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperadinyl]ethansulfonsäure ein. Unter ihnen sind 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (nachstehend als "MES" abgekürzt), Piperazin-1,4-bis-(2-ethansulfonsäure) (nachstehend als "PIPES" abgekürzt) und 3-(N-morpholino)propansulfonsäure (nachstehend als "MOPS" abgekürzt) besonders bevorzugt. Jedoch können andere gelöste Stoffe verwendet werden. Pufferlösungen dieser gelösten Stoffe können gemischt mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder einem ähnlichen Alkohol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid verwendet werden.
  • Wenn das Polyurethanpolymer, das eine Phosphorylcholinstruktur in der Seitenkette enthält, zu einem Komplex mit dem Mucopolysaccharid geformt wird, zeigt der Komplex durch die Wirkung des Mucopolysaccharids verbesserte Antithrombogenität besonders im Frühstadium des Kontakts mit Bestandteilen des lebenden Körpers. Ferner behält der Komplex sogar nach einem langzeitigen Kontakt gute Antithrombogenität durch die Wirkung des höchst blutkompatiblen Phosphorylcholins. Folglich kann das Material erhalten werden, das nicht nur im Frühstadium des Kontakts mit Bestandteilen des lebenden Körpers, sondern auch nach einem langzeitigen Kontakt stabil gute Antithrombogenität zeigt.
  • Antithrombogenes Material
  • Das Polyurethanpolymer der Erfindung weist ausgezeichnete Biokompatibilität auf, kann stabil Antithrombogenität über einen anhaltenden Zeitraum zeigen, und ist besonders als Material für verschiedene Produkte zur medizinischen Anwendung einschließlich medizinischer Vorrichtungen und Einrichtungen, von denen gefordert wird, dass sie Blutkompatibilität aufweisen, oder als Beschichtungsmaterial für diese Produkte zur medizinischen Anwendung wirksam verwendbar. Eine solche Verwendung des Polyurethanpolymers der Erfindung kann medizinische Vorrichtungen oder Einrichtungen bereitstellen, die Blutkompatibilität aufweisen und imstande sind, stabil ausgezeichnete Antithrombogenität zu zeigen.
  • Spezielle Beispiele der Produkte zur medizinischen Anwendung einschließlich medizinischer Vorrichtungen und Einrichtungen, von denen gefordert wird, dass sie Blutkompatibilität aufweisen, und die aus dem Polyurethanpolymer der Erfindung hergestellt oder mit dem Polyurethanpolymer der Erfindung beschichtet werden können, schließen Hämodialysemembranen, Plasmapheresemembranen, Adsorbentien für Abfallprodukte im Blut, Membranen für künstliche Lungen (Trennwände zwischen Blut und Sauerstoff), Folienbahnmaterialien für Folienbahnlungen in Herz-Lungen-Maschinen, Arterienballons, Blutbeutel, Katheter, Kanülen, Shunts, Blutkreisläufe und Stents ein.
  • Wenn das Polyurethanpolymer der Erfindung als Beschichtungsmaterial verwendet wird, wird das Polyurethanpolymer üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, HMPA, NMP, NMF, DMF, DMAc, einem THF-Methanol-Gemisch, einem THF-Ethanol-Gemisch oder einem THF-Propanol-Gemisch gelöst und die Lösung wird auf das zu behandelnde Objekt durch Bürstenstreichen, Sprühbeschichten, Tauchbeschichtung oder ähnliche Verfahren aufgebracht. Das Beschichtungsmaterial kann gegebenenfalls zusätzlich zu dem Polyurethanpolymer der Erfindung Polymermaterialien enthalten, die herkömmlicherweise als Materialien verschiedener Produkte zur medizinischen Anwendung verwendet werden, die biokompatibel sein müssen, wie Polyetherurethan, Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyvinylchlorid, Polyester, Polypropylen und Polyethylen. Die Konzentration des Polyurethanpolymers der Erfindung in dem Beschichtungsmaterial ist nicht beschränkt und kann gemäß der Art des verwendeten Polyurethanpolymers innerhalb eines Bereichs, in dem sich das Polyurethanpolymer in dem organischen Lösungsmittel löst, passend ausgewählt werden. Wenn das Polyurethanpolymer der Erfindung gemischt mit einem anderen Polymer verwendet wird, beträgt der Anteil des Polyurethanpolymers vorzugsweise 1 bis 99 Gew.-%, stärker bevorzugt 5 bis 80 Gew.-%, pro 100 Gew.-% der Gesamtmenge des Polyurethanpolymers der Erfindung und des anderen Polymers.
  • Nach dem Aufbringen des Beschichtungsmaterials wird das organische Lösungsmittel entfernt, wobei eine Beschichtungsschicht des Polyurethanpolymers der Erfindung erhalten wird. Das organische Lösungsmittel kann durch beliebige Verfahren ohne Beschränkungen entfernt werden, wird aber vorzugsweise zum Beispiel durch Trocknen der Beschichtung durch Erwärmen in einer Atmosphäre von Stickstoff, Argon, Helium oder einem ähnlichen inerten Gas bei 20 bis 100°C für 0,1 bis 180 Minuten und dann unter vermindertem Druck bei 20 bis 100°C für 0,1 bis 36 Stunden entfernt.
  • Die Dicke der Beschichtungsschicht ist nicht beschränkt, beträgt aber üblicherweise 0,1 bis 100 μm, vorzugsweise 0,5 bis 70 μm. Die Dicke kann leicht durch Ändern der Polymerkonzentration in der Beschichtungszusammensetzung und der Anzahl der Male des Aufbringens gesteuert werden.
  • Das Material der Produkte zur medizinischen Anwendung, die mit dem Beschichtungsmaterial zu beschichten sind, ist nicht beschränkt, kann aber ein beliebiges von den vorstehend erwähnten Polymermaterialien sein, die herkömmlicherweise für medizinische Produkte verwendet werden.
  • Das Polyurethanpolymer der Erfindung kann, wenn es als Material von Produkten zur medizinischen Anwendung angewandt wird, einzeln oder gemischt mit einem beliebigen der vorstehenden üblicherweise für medizinische Produkte verwendeten Polymermaterialien, die biokompatibel sein müssen, gemäß den geforderten Eigenschaften verwendet werden. Wenn das Polyurethanpolymer der Erfindung gemischt verwendet wird, beträgt der Anteil des Polyurethanpolymers vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-%, stärker bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% pro 100 Gew.-% der Gesamtmenge des Polyurethanpolymers der Erfindung und des anderen Polymers.
  • Wenn Produkte zur medizinischen Anwendung aus dem Polyurethanpolymer der Erfindung hergestellt werden, können herkömmliche Verfahren zur Herstellung der gewünschten Produkte passend ausgewählt werden.
  • Wirkung der Erfindung
  • Das Polyurethanpolymer der Erfindung weist gute Biokompatibilität auf und kann nicht nur im Frühstadium des Kontakts mit Bestandteilen des lebenden Körpers, sondern auch nach einem langzeitigen Kontakt damit stabil Antithrombogenität zeigen.
  • Wenn das Polyurethanpolymer der Erfindung als Material von Produkten zur medizinischen Anwendung einschließlich medizinischer Vorrichtungen und Einrichtungen, die blutkompatibel sein müssen, oder als Beschichtungsmaterial für solche Produkte verwendet wird, weisen die erhaltenen medizinischen Produkte Blutkompatibilität auf und sind imstande, stabil ausgezeichnete Antithrombogenität zu zeigen.
  • Beste Art zum Ausführen der Erfindung
  • Nachstehend sind Beispiele gegeben, um die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten zu veranschaulichen, aber sie sind keineswegs für den Schutzumfang der Erfindung begrenzend.
  • <Herstellungsbeispiel 1>
    Figure 00260001
  • Ein Diol der Formel (9), wobei R1 = R4-(A)n- (wobei R4 = Butyl, A = ein Oxyethylen-Oxypropylen-Copolymer und n im Durchschnitt 4 beträgt) (nachstehend als "SEO" abgekürzt) wurde durch das folgende Verfahren hergestellt.
  • Eine Lösung aus 25,00 g 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphoran (COP) in 150 ml THF wurde langsam tropfenweise in einem Stickstoffstrom bei –20°C einer Lösung aus 42,00 g eines Alkohols der Formel R1OH, wobei R1 für R4-(A)n- steht (wobei R4 = Butyl, A = ein Oxyethylen-Oxypropylen-Copolymer und n im Durchschnitt 4 beträgt) [(HO(C2H4O)2(C3H6O)2C4H9, von Sanyo Chemical Industries, Ltd. unter der Handelsmarke "Newpol 50HB-55" hergestellt] und 24,3 ml Triethylamin in 70 ml THF zugefügt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einem Stickstoffstrom bei –10°C 5 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurde der Niederschlag (Triethylaminhydrochlorid) abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei eine Verbindung der folgenden Formel, wobei R1 für R4-(A)n- steht (wobei R4 = Butyl, A = ein Oxyethylen-Oxypropylen-Copolymer und n im Durchschnitt 4 beträgt) als transparente Flüssigkeit in einer Ausbeute von 93% geliefert wurde. Die Verbindung wird nachstehend als "EOOP" bezeichnet.
  • Figure 00270001
  • Identifizierung der Verbindung: 1H-HMR-Spektrum (Deuterochloroform, 25°C, 200 MHz) δ/ppm: 0,9 (3H, t, CH 3), 1,2 (6H, d, CH 3CHO), 1,3 (2H, m, CH 2Me in Bu), 1,6 (2H, m, OCCH 2), 3,5 (16H, m, OCH 2, (C2 H 4O)2(CH 2CHMeO)2), 4,3 (4H, m, POCH 2).
    IR-Spektrum (unverdünnt): 2900, 2840 (νCH), 1235 (νP=O), 1050 (νC-O-C), 1020 (ν-PO-C) cm–1.
  • Anschließend wurden äquimolare Mengen des erhaltenen EOOP und 4-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-aza-2,6-dihydroxyheptan (ADO) in trockenem Acetonitril gelöst, worauf eine 24-stündige Umsetzung in einem versiegelten Reaktor bei 65°C folgte. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mehrmals mit Cyclohexan gewaschen, wobei SEO als gelbe viskose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 87% geliefert wurde.
  • Identifizierung der Verbindung: 1H-HMR-Spektrum (Deuterochloroform, 25°C, 200 MHz) δ/ppm: 0,8 (3H, t, CH 3 in Oct), 1,1 (6H, d, CH 3CH), 1,2 (6H, d, CH 3CO), 1,3 (2H, m, CH 2Me in Bu), 1,7 (4H, m, NCCH 2, CH 2Et in Bu), 3,2 (3H, s, NCH 3), 3,6–4,1 (26H, m, CH 2CCH 2N, N+CH 2CH 2OP, OCH 2, (C2 H 4O)2(CH 2CHMeO)2), 4,3 (2H, m, CHOH).
    IR-Spektrum (unverdünnt): 3300 (νCH), 2900 (νCH), 1200 (νP=O), 1050 (νC-O-C), 1040 (ν-PO-C) cm–1.
  • <Herstellungsbeispiel 2>
  • Eine Verbindung der Formel (9), wobei R1 = Octyl, d.h. 2-[3,7-Diaza-3,3-dimethyl-7-(2-hydroxypropyl)-9-hydroxydecyl]-2'-octylphosphat (nachstehend als "SC8" abgekürzt), wurde durch das folgende Verfahren hergestellt.
  • Eine Lösung aus 24,10 g COP in 100 ml THF wurde langsam tropfenweise einer Lösung aus 26,8 ml Octanol und 23,6 ml Triethylamin in 50 ml THF in einem Stickstoffstrom bei –20°C zugefügt. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch in einem Stickstoffstrom bei –10°C für 5 Stunden umgesetzt. Danach wurde der Niederschlag (Triethylaminhydrochlorid) abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei 2-Octyloxy-2-oxo-1,3,2-phosphoran (OOP) als farblose transparente Flüssigkeit in einer Ausbeute von 95% geliefert wurde.
  • Identifizierung der Verbindung: 1H-NMR-Spektrum (Deuterochloroform, 25°C, 200 MHz) δ/ppm: 0,8 (6H, t, CH 3), 1,3 (10H, s, OCC(CH 2)5), 1,7 (2H, m, OCCH 2), 4,1 (2H, t, OCH 2), 4,3 (4H, m, POCH 2).
    IR-Spektrum (unverdünnt): 2900, 2840 (νCH), 1235 (νP=O), 1020 (ν-PO-C) cm–1.
  • Anschließend wurden äquimolare Mengen des erhaltenen OOP und ADO in trockenem Acetonitril gelöst, worauf eine 24-stündige Umsetzung in einem versiegelten Reaktor bei 65°C folgte. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mehrmals mit Cyclohexan gewaschen, wobei SC8 als gelbe viskose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 93% geliefert wurde.
    Identifizierung der Verbindung: 1H-NMR-Spektrum (Deuterochloroform, 25°C, 200 MHz) δ/ppm: 0,8 (3H, t, CH 3), 1,1 (6H, d, CH 3CH), 1,3 (10H, s, OCC(CH 2)5), 1,6 (2H, m, NCCH 2), 1,7 (2H, m, OCCH 2 in Oct), 3,2 (3H, s, NCH 3), 3,6–4,1 (14H, m, CH 2NCH 2CCH 2N, NCH 2CH 2OPOCH 2), 4,3 (2H, m, CHOH).
    IR-Spektrum (unverdünnt): 3300 (νCH), 2900 (νCH), 1220 (νP=O), 1040 (ν-PO-C) cm–1.
  • <Herstellungsbeispiel 3>
  • Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 2 wurde mit der Ausnahme, dass 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2-methyl-1,3-propandiol statt ADO verwendet wurde, befolgt, wobei 2-(3-Aza-3,3-dimethyl-5,5-bishydroxymethylhexyl)-2'-octylphosphat als gelbe viskose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 89% geliefert wurde.
  • Identifizierung der Verbindung: 1H-NMR-Spektrum (Deuterochloroform, 25°C, 200 MHz) δ/ppm: 0,8 (3H, t, CH 3 in Oct), 1,2 (3H, s, CCH 3), 1,3 (10H, s, OCC(CH 2)5), 1,7 (2H, m, OCCH 2), 3,2 (3H, s, NCH 3), 3,6–4,1 (12H, m, CH 2N+CH 2CH 2OPOCH 2), 4,3 (2H, m, CHOH).
    IR-Spektrum (unverdünnt): 3300 (νCH), 2900 (νCH), 1220 (νP=O), 1040 (ν-PO-C) cm–1.
  • <Beispiel 1>
  • In 70 ml DMAc wurden 7,90 g SEO, das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, 20,28 g Polytetramethylenglycol (mittleres Molekulargewicht 1300, nachstehend als "PTMG" abgekürzt) und 3,64 g Butandiol (nachstehend als "BD" abgekürzt) gelöst. Nach gründlichem Ersetzen von Luft in dem Reaktor durch Argongas wurde der vorstehenden Lösung tropfenweise eine Lösung aus 18,36 g 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat) (nachstehend als "HMDI" abgekürzt) in 30 ml DMAc langsam zugefügt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 100°C 24 Stunden gerührt, um die Polymerisation auszuführen. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 1500 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und dann wurde er in Tetrahydrofuran (nachstehend als THF abgekürzt) gelöst. Die Lösung wurde in eine wässrige Lösung aus 50 Vol.-%igem Methanol gegossen, und der Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei ein Polymer A geliefert wurde. Das erhaltene Polymer A wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 123000 auf.
  • Das Polymer A wurde in THF gelöst, wobei eine 5%ige Lösung erhalten wurde. 20 g der erhaltenen Lösung wurden gleichmäßig auf einer Glasplatte von 12 cm × 12 cm untergebracht, die gerade gehalten wurde, in einem Stickstoffstrom bei 40°C 8 Stunden und dann bei 40°C unter vermindertem Druck 15 Stunden getrocknet wurde, wobei ein Film A1 mit einer Dicke von etwa 60 μm geliefert wurde.
  • Unter Verwendung des Films wurde die plasmarelative Koagulationszeit folgendermaßen bestimmt.
  • Der Film A1 wurde zu einer Scheibe mit einem Durchmesser von etwa 3 cm geschnitten und am Mittelpunkt eines Uhrglases mit einem Durchmesser von 10 cm angeklebt. 200 μl von mit Citrat versetztem Kaninchenplasma (Japanisches weißes Kaninchen) wurden auf dem Film untergebracht, und 200 μl einer wässrigen Lösung aus 0,025 mol/l Calciumchlorid wurden dem Plasma zugefügt. Das Uhrglas wurde in einem Inkubator bei 37°C zum Aufschwimmen gebracht und vorsichtig geschüttelt, so dass sich das Plasma mit der Lösung mischte. Der Zeitverlauf von der Zugabe der wässrigen Calciumchloridlösung bis zur Koagulation des Plasmas (der Punkt, wenn das Plasma unbeweglich wurde) wurde gemessen. Der gemessene Wert wurde durch die Zeit geteilt, die für die Plasmakoagulation notwendig war, wenn dasselbe Verfahren auf einer Glasplatte ausgeführt wurde. Der erhaltene Wert wurde als relative Koagulationszeit verwendet.
  • Die Polymer A-Lösung wurde mit THF verdünnt, wobei eine 1%ige Lösung erhalten wurde. Glasperlen (40 bis 60 Mesh) wurden 30 Minuten in die Lösung eingetaucht, durch Filtration durch ein Glasfilter gesammelt und in einem Stickstoffstrom bei 40°C 8 Stunden und dann im Vakuum bei 40°C 15 Stunden getrocknet, wobei mit dem Polymer A beschichtete Perlen A1 geliefert wurden. 100 mg der beschichteten Perlen A1 wurden in 1 ml einer zweifach verdünnten Suspension aus Humanserum mit PBS eingetaucht und bei 37°C 30 Minuten unter vorsichtigem Schütteln inkubiert. Unter Verwendung dieses Gemischs als Probe wurde die hämolytische Komplementeinheit (CH50) durch das Mayer-Verfahren bestimmt (M. M. Mayer, "Complement and Complement fixation" Experimental Immunochemistry 2. Aufl. S. 133–240, C. C. Thomas Publisher, 1961). Das Ergebnis ist in Tabelle 1 in Prozent relativ zur hämolytischen Komplementeinheit von 1 ml des vorstehend erwähnten verdünnten Serums ohne die Perlen gezeigt.
  • Der Film A1 wurde in PBS eingetaucht, um eine zweiwöchige Elution in einem Inkubator bei 37°C auszuführen, wobei ein Film A2 geliefert wurde. Während der Elution wurde PBS täglich gewechselt. Die plasmarelative Koagulationszeit des Films A2 wurde in der gleichen Weise gemessen, wie es vorstehend beschrieben ist. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • Eine 2%ige Lösung des Polymers A in THF wurde hergestellt. Eine bekannte poröse Polypropylen-Hohlfaser für künstliche Lungen wurde in die Lösung eingetaucht, daraus herausgenommen und bei 40°C 12 Stunden getrocknet, wobei eine mit dem Polymer A beschichtete Hohlfaser A1 geliefert wurde.
  • Unter Verwendung der Hohlfaser A1 wurde die Antithrombogenität in vivo folgendermaßen bewertet.
  • Die Oberschenkelvene eines Kaninchens (Japanisches weißes Kaninchen, männlich, 2,5 bis 3,0 kg) wurde unter Pentobarbital-Narkose losgelöst. Die periphere Seite davon wurde mit einem Faden abgebunden und mit einer Arterienklemme an einer Stelle 2–3 cm weg von dem Faden eingeklemmt. Das Blutgefäß wurde an einem zentraleren Teil als dem abgebundenen Teil mit einer Schere zu 1/4–1/3 des Gefäßdurchmessers eingeschnitten. Die Probenhohlfaser wurde vom Einschnittteil in Richtung der zentralen Seite auf einer Länge von 10 cm eingefügt. An einem Teil 1 cm weg von der Einfügungsstelle wurde der Endteil der Hohlfaser, der sich von dem Blutgefäß ausdehnt, angenäht, um zu verhindern, dass die Hohlfaser weggetragen wird. Der eingeschnittene Abschnitt wurde zugenäht, und ein Antibiotikum wurde verabreicht. Das Kaninchen wurde einen Monat gezüchtet, bis die Probe herausgenommen wurde. Einen Monat später wurde das Kaninchen einem Medianschnitt unter heparinisierter Pentobarbital-Narkose unterzogen. Ein geeigneter Schlauch wurde in die Bauchschlagader zur Ausblutung eingefügt, um das Kaninchen zu töten. Dann wurde das Blutgefäß, in das die Hohlfaser eingefügt worden war, durch Inzision eröffnet. Das Blutgefäß wurde eingeschnitten und die Hohlfaser und die Innenseite des Blutgefäßes wurden photodokumentiert und nach einer fünfstufigen Bewertung visuell betrachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die Kriterien für die fünfstufige Bewertung der Antithrombogenität in vivo, die in Tabelle 1 gezeigt ist, sind folgendermaßen:
    • a: nichts von Plättchenaggregation, Thrombusbildung und Fibrinbildung wurde beobachtet;
    • b: Fibrinbildung oder Plättchenaggregation wurde gefunden, aber Thrombusbildung wurde nicht beobachtet;
    • c: Fibrinbildung oder Plättchenaggregation wurde gefunden und Thrombusbildung wurde etwas beobachtet;
    • d: Fibrinbildung oder Plättchenaggregation wurde gefunden und Thrombusbildung wurde in beträchtlichem Ausmaß gefunden;
    • e: Fibrinbildung oder Plättchenaggregation wurde gefunden und eine große Menge an gebildetem Thrombus wurde beobachtet.
  • <Beispiel 2>
  • 7,901 g SEO, 13,52 g PTMG und 4,11 g BD wurden in 70 ml DMAc gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer B geliefert wurde. Das Polymer B wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 104000 auf.
  • Ein Film B1, beschichtete Perlen B1 und eine Hohlfaser B1 wurden aus dem Polymer B durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film B1 einer Elution mit PBS unterworfen, und der eluierte Film B2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 3>
  • In 70 ml DMAc wurden 7,90 g SEO, 1,88 g N-{N',N'-Bis-(2-hydroxypropyl)amino}propylen-N,N-dimethylammoniumchlorid (nachstehend als "ADO-C1" abgekürzt), 20,80 g PTMG und 3,97 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer C geliefert wurde. Das erhaltene Polymer C wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 95000 auf.
  • Ein Film C1 wurde aus dem Polymer C durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film C1, beschichtete Perlen C1 und eine Hohlfaser C1, die alle aus dem Polymer C durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film C2, beschichtete Perlen C2 und eine Hohlfaser C2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme C1 und C2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme C3 bzw. C4 geliefert wurden. Die erhaltenen Filme C3 und C4 wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 4>
  • In 70 ml DMAc wurden 7,90 g SEO, 0,94 g ADO-C1, 20,41 g PTMG und 3,32 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer D geliefert wurde. Das erhaltene Polymer D wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 76000 auf.
  • Ein Film D1 wurde aus dem Polymer D durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film D1, beschichtete Perlen D1 und eine Hohlfaser D1, die alle aus dem Polymer D durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film D2, beschichtete Perlen D2 und eine Hohlfaser D2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme D1 und D2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme D3 bzw. D4 geliefert wurden. Die erhaltenen Filme D3 und D4 wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 5>
  • In 70 ml DMAc wurden 7,90 g SEO, 0,59 g N,N-Dimethyl-N,N-diethanolammoniumchlorid (nachstehend als "MDEA-CI" abgekürzt), 20,15 g PTMG und 3,34 g BD gelöst. Dieser Lösung wurden eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer E geliefert wurde. Das erhaltene Polymer E wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 147000 auf.
  • Ein Film E1 wurde aus dem Polymer E durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film E1, beschichtete Perlen E1 und eine Hohlfaser E1, die alle aus dem Polymer E durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1% Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film E2, beschichtete Perlen E2 und eine Hohlfaser E2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme E1 und E2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme E3 bzw. E4 geliefert wurden. Die erhaltenen Filme E3 und E4 wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 6>
  • In 70 ml DMAc wurden 3,95 g SEO, 17,81 g PTMG und 4,44 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer F geliefert wurde. Das erhaltene Polymer F wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 94000 auf.
  • Ein Film F1, beschichtete Perlen F1 und eine Hohlfaser F1 wurden aus dem Polymer F durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film F1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film F2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 7>
  • In 70 ml DMAc wurden 3,95 g SEO, 0,94 g ADO-CI, 18,20 g PTMG und 4,10 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer G geliefert wurde. Das erhaltene Polymer G wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 83000 auf.
  • Ein Film G1 wurde aus dem Polymer G durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film G1, beschichtete Perlen G1 und eine Hohlfaser G1, die alle aus dem Polymer G durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film G2, beschichtete Perlen G2 und eine Hohlfaser G2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme G1 und G2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme G3 bzw. G4, geliefert wurden. Die erhaltenen Filme G3 und G4 wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 8>
  • In 70 ml DMAc wurden 9,55 g SC8, das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, 20,54 g PTMG und 2,99 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer H geliefert wurde. Das erhaltene Polymer H wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 132000 auf.
  • Ein Film H1, beschichtete Perlen H1 und eine Hohlfaser H1 wurden aus dem Polymer F durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film H1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film H2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 9>
  • In 70 ml DMAc wurden 9,55 g SC8, 13,39 g PTMG und 3,49 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer I geliefert wurde. Das erhaltene Polymer I wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 68000 auf.
  • Ein Film I1, beschichtete Perlen I1 und eine Hohlfaser I1 wurden aus dem Polymer I durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film I1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film I2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 10>
  • In 70 ml DMAc wurden 9,55 g SC8, 0,94 g ADO-CI, 21,06 g PTMG und 2,64 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer J geliefert wurde. Das erhaltene Polymer J wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 88000 auf.
  • Ein Film J1 wurde aus dem Polymer J durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film J1, beschichtete Perlen J1 und eine Hohlfaser J1, die alle aus dem Polymer J durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film J2, beschichtete Perlen J2 und eine Hohlfaser J2 geliefert wurde. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurden die Filme J1 und J2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme J3 bzw. J4 geliefert wurden. Die erhaltenen Filme J3 und J4 wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 11>
  • In 70 ml DMAc wurden 3,18 g SC8, 17,29 g PTMG und 4,48 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer K geliefert wurde. Das erhaltene Polymer K wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 114000 auf.
  • Ein Film K1, beschichtete Perlen K1 und eine Hohlfaser K1 wurden aus dem Polymer K durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film K1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film K2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Beispiel 12>
  • In 70 ml DMAc wurden 3,18 g SC8, 0,94 g ADO-CI, 17,68 g PTMG und 4,14 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer L geliefert wurde. Das erhaltene Polymer L wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 165000 auf.
  • Ein Film L1 wurde aus dem Polymer L durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film L1, beschichtete Perlen L1 und eine Hohlfaser L1, die alle aus dem Polymer L durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film L2, beschichtete Perlen L2 und eine Hohlfaser L2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme L1 und L2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme L3 bzw. L4, geliefert wurden. Die erhaltenen Filme wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Vergleichsbeispiel 1>
    Figure 00390001
  • In 70 ml DMAc wurden 7,46 g einer Verbindung der Formel (10), wobei R1 = Octyl, d.h. 2-[Bis-(2-hydroxyethyl)methylammonio]ethyl-2'-octylphosphat (nachstehend als "MC8" abgekürzt), 19,24 g PTMG und 3,08 g BD gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer M geliefert wurde. Das erhaltene Polymer M wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 89000 auf.
  • Ein Film M1, beschichtete Perlen M1 und eine Hohlfaser M1 wurden aus dem Polymer M durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film M1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film M2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Vergleichsbeispiel 2>
  • In 70 ml DMAc wurden 7,46 g MC8, 0,59 g MDEA-CI, 19,50 g PTMG und 2,75 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer N geliefert wurde. Das erhaltene Polymer N wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 79000 auf.
  • Ein Film N1 wurde aus dem Polymer N durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film N1, beschichtete Perlen N1 und eine Hohlfaser N1, die alle aus dem Polymer N durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film N2, beschichtete Perlen N2 und eine Hohlfaser N2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme N1 und N2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme N3 bzw. N4 geliefert wurden. Die erhaltenen Filme N3 und N4 wurden geprüft auf die plasmarelative Koagulationszeit.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Vergleichsbeispiel 3>
  • In 70 ml DMAc wurden 2,49 g MC8, 16,90 g PTMG und 4,51 g BD gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMD in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer O geliefert wurde. Das erhaltene Polymer O wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 152000 auf.
  • Ein Film O1, beschichtete Perlen O1 und eine Hohlfaser O1 wurden aus dem Polymer O durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film O1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film O2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Vergleichsbeispiel 4>
  • In 70 ml DMAc wurden 2,49 g MC8, 0,59 g MDEA-CI, 17,03 g PTMG und 4,18 g BD gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 18,36 g HMDI in 30 ml DMAc unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 tropfenweise zugefügt. Das anschließende Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei ein Polymer P geliefert wurde. Das erhaltene Polymer P wies ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 102000 auf.
  • Ein Film P1 wurde aus dem Polymer durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die plasmarelative Koagulationszeit dieser Probe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Der Film P1, beschichtete Perlen P1 und eine Hohlfaser P1, die alle aus dem Polymer P durch Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden getrennt in 200 ml einer 1%igen Heparinnatriumlösung in PBS bei 25°C für 24 Stunden eingetaucht, wobei ein Film P2, beschichtete Perlen P2 und eine Hohlfaser P2 geliefert wurden. Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • Ferner wurden die Filme P1 und P2 einer Elution mit PBS unterworfen, wobei eluierte Filme P3 bzw. P4 geliefert wurden. Die erhaltenen Filme P3 und P4 wurden auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • <Vergleichsbeispiel 5>
  • Unter Befolgen des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden ein Film Q1, beschichtete Perlen Q1 und eine Hohlfaser Q1 aus einem im Handel erhältlichen Polyurethan "Tecoflex" (eingetragene Marke; Produkt von Thermedics) hergestellt, das viel als medizinisches Material verwendet wird.
  • Die plasmarelative Koagulationszeit, hämolytische Komplementeinheit und Antithrombogenität in vivo dieser Proben wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Ferner wurde der Film Q1 einer Elution mit PBS unterworfen und der eluierte Film Q2 wurde auf die plasmarelative Koagulationszeit geprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00430001
  • Tabelle 1 (fortgesetzt)
    Figure 00440001
  • Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen offensichtlich wird, zeigen die aus den Polyurethanpolymeren der vorliegenden Erfindung gebildeten Filme ausgezeichnete Antithrombogenität und behalten die Fähigkeit sogar nach einmonatigem Verweilen in einem Blutgefäß.
  • Vergleicht man Beispiel 1 mit Beispiel 6 und Beispiel 8 mit Beispiel 11 gibt es Unterschiede in der Antithrombogenität wegen der Unterschiede in den Phosphorylcholingehalten in den Polymeren. Außerdem weisen die in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 erhaltenen Materialien, die Phosphorylcholin in der Hauptkette und nicht in der Seitenkette enthalten, aufgrund der Anwesenheit von Phosphorylcholin in ihrer Struktur höhere Antithrombogenität auf als das Material des Vergleichsbeispiels 5. Die vorstehenden zwei Fakten lassen erkennen, dass Phosphorylcholin in engem Zusammenhang mit der Antithrombogenität der Materialien steht. Vergleicht man die Beispiele 1 bis 12 mit den Vergleichsbeispielen 1 bis 4, wird deutlich, dass die Polymere, die Phosphorylcholin in der Seitenkette enthalten, eine viel stärker verbesserte Antithrombogenität aufweisen als diejenigen, die Phosphorylcholin in der Hauptkette enthalten. Es wird angenommen, dass Phosphorylcholin, wenn es in der Seitenkette enthalten ist, seine Eigenschaften effizienter zeigen kann als wenn es in der Hauptkette enthalten ist, da die Eigenschaften nicht durch die hochmolekulare Kette unterdrückt werden. Vergleicht man ferner die Polymere der Beispiele 1 bis 7, wobei R1 in der Formel (9) für eine Polyoxyalkylenmonoalkylethergruppe steht, mit den Polymeren der Beispiele 8 bis 12, wobei R1 in der Formel (9) für Alkyl steht, weisen die Polymere von Beispiel 1 bis 5 einen niedrigeren Gehalt an Phosphorylcholinderivat auf, aber weisen eine höhere Antithrombogenität als das Polymer des Beispiels 8 auf. Dieses Ergebnis kann vermutlich aufgrund der Anwesenheit einer hydrophilen Gruppe, d.h. von Polyoxyalkylen erreicht werden, das die Antithrombogenität verbessert.
  • Wie ferner aus den Beispielen 3 bis 5 deutlich wird, zeigen die resultierenden Polymere, wenn Heparin in die Polymere, die ein quartäres Ammoniumkation enthalten, eingeführt wird, signifikant verbesserte Antithrombogenität im Frühstadium. Wenn diese Polymere jedoch einer zweiwöchigen Elution mit PBS bei 37°C unterworfen werden, nimmt ihre Antithrombogenität auf das gleiche Niveau wie das der Polymere ohne Heparin ab. Diese Tatsache zeigt, dass das in die Polymere eingeführte Heparin an PBS abgegeben wird und das Polymer die Wirkung von Heparin verliert. Jedoch behalten die Polymere, aus denen Heparin abgegeben worden ist, das gleiche Niveau an Antithrombogenität wie das der Polymere ohne Heparin, vermutlich aufgrund der Wirkung des Phosphorylcholins. Außerdem gibt es trotz des Unterschieds im Gehalt des quartären Ammoniumkations, das die elektrostatische Wechselwirkung mit Heparin verursacht, keinen Unterschied in der Antithrombogenität der Polymere der Beispiele 3 und 4. Diese Tatsache lässt erkennen, dass sogar eine kleine Menge des quartären Ammoniumkations ausreicht, um einen Komplex mit Heparin zu bilden und die Antithrombogenität im Frühstadium zu verbessern. Ähnliche Ergebnisse wurden in den Vergleichsbeispielen erhalten, was darauf hinweist, dass die Wirkung von Heparin nur für einen kurzen Zeitraum im Frühstadium des Kontakts mit Blut gezeigt wird.
  • Die Polymere der Beispiele 1 und 2 unterscheiden sich voneinander im Gehalt des weichen Abschnitts (PTMG). Die Ergebnisse dieser Beispiele zeigen, dass der Gehalt des weichen Abschnitts die Antithrombogenität nicht beeinflusst.
  • Diese Ergebnisse der Beispiele und Vergleichsbeispiele zeigen, dass das Polyurethanpolymer der vorliegenden Erfindung aufgrund der Anwesenheit von Phosphorylcholinstrukturen in der Seitenkette sogar nach zweiwöchiger Elution mit PBS oder nach einmonatigem Verweilen in einer Kaninchenoberschenkelvene stabil Antithrombogenität zeigt. Insbesondere wenn eine hydrophile Polyoxyalkylengruppe am Ende der Seitenkette des Polyurethanpolymers der Erfindung eingeführt wird, macht die Polyoxyalkylengruppe das Polyurethanpolymer hydrophil, was zu bemerkenswert ausgezeichneter Antithrombogenität führt.

Claims (14)

  1. Biokompatibles Polyurethan oder biokompatibler Polyurethanharnstoff das/der in der Seitenkette eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1):
    Figure 00470001
    enthält, wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht, (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n gebildet sein kann aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus 2 oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, oder C7-20-Aralkyl steht); und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können.
  2. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 1, das/der, pro 1,0 g des Polymers, 0,03 bis 3,00 mmol Phosphor in der Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält.
  3. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 1, erhältlich durch Umsetzen von: (A) aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, bei denen es sich um Folgende handelt: (i) 0,1 bis 50 Mol.-% eines Diols, das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1):
    Figure 00480001
    enthält, wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht, (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n gebildet sein kann aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus 2 oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, oder C7-20-Aralkyl steht); und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können; (ii) 1 bis 40 Mol.-% eines Polymerdiols; (iii) 1 bis 90 Mol.-% eines Kettenverlängerers; und (iv) 30 Mol.-% oder weniger einer anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung; wobei die Gesamtmenge der Verbindungen (i) bis (iv) 100 Mol.-% beträgt, mit (B) einer Diisocyanatverbindung.
  4. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 3, wobei das Diol, das eine Phosphorylcholinstruktur der Formel (1) enthält, mindestens ein Bestandteil ist, ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln (2) und (3):
    Figure 00480002
    Figure 00490001
    wobei R1 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, C7-20-Aralkyl oder einen Rest der Formel: R4-(A)n steht, (wobei A für C2-10-Oxyalkylen steht und (A)n gebildet sein kann aus einer Art von Oxyalkylenresten oder aus 2 oder mehreren Arten von Oxyalkylenresten, die in Blöcken oder statistisch verbunden sind; n für eine ganze Zahl von 1 bis 30 steht; und R4 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl, oder C7-20-Aralkyl steht); und R2 und R3 jeweils C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl darstellen und gleich oder verschieden sein können; R5 und R6 jeweils C2-10-Alkylen darstellen und gleich oder verschieden sein können; m für eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht; und R7 in der Formel (3) für ein Wasserstoffatom, C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht.
  5. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 1, das/der in der Seitenkette einen quartären Ammoniumrest der Formel (4):
    Figure 00490002
    enthält, wobei R8, R9 und R10 jeweils für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl stehen und gleich oder verschieden sein können, und jeder der Reste R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom sein kann; und X einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung darstellt; oder das, in der Hauptkette, einen quartären Ammoniumrest der Formel (5):
    Figure 00500001
    enthält, wobei R8 und R9 jeweils für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl stehen und gleich oder verschieden sein können, und jeweils einer von R8 und R9 ein Wasserstoffatom sein kann; und X für einen anionischen Rest oder eine anionische Verbindung steht.
  6. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 3, enthaltend, als Teil oder Ganzes der anderen aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindung (iv), mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus den Diolen, die einen quartären Ammoniumrest enthalten, und dargestellt sind durch die Formeln (6) bis (8):
    Figure 00500002
    wobei R8, R9 und R10 jeweils für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl stehen und gleich oder verschieden sein können, und einer der Reste R8, R9 und R10 ein Wasserstoffatom sein kann; X für einen anionischen Rest oder anionische Verbindung steht; R11 und R12 jeweils C2-10-Alkylen darstellen und gleich oder verschieden sein können; R13 für C1-20-Alkyl, C6-12-Aryl oder C7-20-Aralkyl steht; und p für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht.
  7. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 3000 bis 8000000.
  8. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 5 oder 6, wobei mindestens ein Teil der Ammoniumreste einen ionischen Komplex mit Mucopolysaccharid bildet.
  9. Polyurethan oder Polyurethanharnstoff nach Anspruch 8, wobei das Mucopolysaccharid Heparin ist.
  10. Antithrombogenes Beschichtungsmaterial, das ein Polyurethan oder einen Polyurethanharnstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält, gelöst in einem organischen Lösungsmittel.
  11. Antithrombogenes Material für medizinische Produkte, enthaltend ein Polyurethan oder einen Polyurethanharnstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, als einen wirksamen Bestandteil.
  12. Antithrombogenes medizinisches Produkt, das eine Beschichtungsschicht, gebildet aus einem antithrombogenen Material nach Anspruch 10, aufweist.
  13. Verwendung eines biokompatiblen Polyurethans oder Polyurethanharnstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 9, zur Herstellung von antithrombogenen medizinischen Produkten.
  14. Verwendung eines biokompatiblen Polyurethans oder Polyurethanharnstoffs nach den Ansprüchen 1 bis 9, zur Bildung einer antithrombogenen Beschichtungsschicht auf einem medizinischen Produkt.
DE69831912T 1997-04-17 1998-04-13 Biokompatible polymere Expired - Lifetime DE69831912T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10044697 1997-04-17
JP10044697 1997-04-17
JP17454997 1997-06-30
JP17454997 1997-06-30
JP34535197 1997-12-15
JP34535197 1997-12-15
PCT/JP1998/001702 WO1998046659A1 (fr) 1997-04-17 1998-04-13 Polymeres biocompatibles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69831912D1 DE69831912D1 (de) 2006-03-02
DE69831912T2 true DE69831912T2 (de) 2006-07-13

Family

ID=27309222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69831912T Expired - Lifetime DE69831912T2 (de) 1997-04-17 1998-04-13 Biokompatible polymere

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6040415A (de)
EP (1) EP0913416B1 (de)
JP (1) JP4042162B2 (de)
DE (1) DE69831912T2 (de)
WO (1) WO1998046659A1 (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7445792B2 (en) * 2003-03-10 2008-11-04 Abbott Laboratories Medical device having a hydration inhibitor
ITPD980037A1 (it) * 1998-02-25 1999-08-25 Fidia Advanced Biopolymers Srl Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti
JP4712924B2 (ja) * 1999-03-30 2011-06-29 日油株式会社 医療用材料および製造方法
JP4691745B2 (ja) * 1999-06-21 2011-06-01 東洋紡績株式会社 抗菌性抗血栓性材料のコーティング方法
EP1122258B1 (de) * 2000-02-07 2004-05-12 Biocompatibles UK Limited Silizium enthaltende Verbindungen hergestellt durch Michael Addition als Monomere und Macromere
JP3847053B2 (ja) * 2000-03-15 2006-11-15 純 菊地 血液分析装置
AR032052A1 (es) * 2000-12-29 2003-10-22 Artimplant Ab Polimero lineal de bloques, procedimiento para su preparacion, su uso, implantes, material para relleno, composiciones farmaceuticas y material polimerico poroso que comprenden dicho polimero lineal de bloques
CA2497640C (en) * 2002-09-06 2012-02-07 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
US7022372B1 (en) 2002-11-12 2006-04-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Compositions for coating implantable medical devices
WO2004074298A1 (ja) * 2003-02-18 2004-09-02 Tokai University ホスホリルコリン基を有する化合物、その重合体ならびにその製造方法
US7563483B2 (en) * 2003-02-26 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Methods for fabricating a coating for implantable medical devices
US6926919B1 (en) * 2003-02-26 2005-08-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for fabricating a coating for a medical device
US7063884B2 (en) * 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
JP2006213861A (ja) * 2005-02-04 2006-08-17 Kazuhiko Ishihara 液体接触面用コーティング剤及び液体接触面用コーティング剤を備えた物体
WO2006102603A2 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Medtronic, Inc. Modification of thermoplastic polymers
US8591875B2 (en) 2006-02-22 2013-11-26 Covidien Lp Biodegradable phosphoester polyamines
WO2008150788A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 The Polymer Technology Group Incorporated Polymers with bio-functional self assembling monolayer endgroups for therapeutic applications and blood filtration
US8900205B2 (en) 2012-01-31 2014-12-02 Terumo Kabushiki Kaisha Syringe for prefilled syringe
JP6207401B2 (ja) * 2012-01-31 2017-10-04 テルモ株式会社 プレフィルドシリンジ用シリンジ
WO2019070507A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. POLYSULFONE-URETHANE COPOLYMER, MEMBRANES AND INCORPORATING PRODUCTS, AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
JP7425609B2 (ja) 2020-01-17 2024-01-31 第一工業製薬株式会社 ポリウレタン又はポリウレタンウレア、抗血栓性コーティング剤、抗血栓性医療用具、及び製造方法
CN114213615B (zh) * 2021-12-29 2022-09-16 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 一种耐溶胀的磷酰胆碱改性聚氨酯材料及其制备方法
KR20240078036A (ko) 2022-11-25 2024-06-03 한국생산기술연구원 키토산 유도체 및 그 제조방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8428109D0 (en) * 1984-11-07 1984-12-12 Biocompatibles Ltd Biocompatible surfaces
GB8527071D0 (en) * 1985-11-04 1985-12-11 Biocompatibles Ltd Plastics
GB8618334D0 (en) * 1986-07-28 1986-09-03 Biocompatibles Ltd Polyesters
GB9004881D0 (en) * 1990-03-05 1990-05-02 Biocompatibles Ltd Method of improving the ocular of synthetic polymers haemo and biocompatibility
ES2103313T3 (es) * 1990-11-05 1997-09-16 Biocompatibles Ltd Esteres de acido fosforico y su utilizacion en la preparacion de superficies biocompatibles.
GB9118597D0 (en) * 1991-08-30 1991-10-16 Biocompatibles Ltd Polymer treatments
JPH05220218A (ja) * 1992-02-13 1993-08-31 Norio Nakabayashi 抗血栓性再生セルロース系膜及びその製造方法
GB9226791D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Biocompatibles Ltd New materials
JPH08134085A (ja) * 1994-11-07 1996-05-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd リン脂質類似構造を有するポリウレタン化合物
JPH08259654A (ja) * 1995-03-24 1996-10-08 Nippon Oil & Fats Co Ltd リン脂質類似構造を有するポリウレタン化合物
JPH09235342A (ja) * 1996-02-29 1997-09-09 Nof Corp リン脂質類似構造を有するポリウレタンおよび製造方法
JP3692594B2 (ja) * 1996-03-05 2005-09-07 日本油脂株式会社 リン脂質類似構造を有するプレポリマーおよびポリウレタン

Also Published As

Publication number Publication date
EP0913416A4 (de) 2001-01-10
WO1998046659A1 (fr) 1998-10-22
EP0913416B1 (de) 2005-10-19
DE69831912D1 (de) 2006-03-02
US6040415A (en) 2000-03-21
EP0913416A1 (de) 1999-05-06
JP4042162B2 (ja) 2008-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69831912T2 (de) Biokompatible polymere
DE69629820T2 (de) Fluoroligomere oberflächen modifizierungsmittel für polymere und die hieraus hergestellte gegenstände
DE69632996T2 (de) In organischen Lösungsmitteln lösliche Mucopolysaccharide, antibakterielles antithrombogenes Mittel und medizinisches Material
DE69817856T2 (de) Antithrombotisches medizinisches material enthaltend fluorinierte polysulfone
DE69935457T2 (de) Perfluoroalkylpolyetherpolymere für ophthalmische anwendungen
US4371686A (en) Antithrombogenic, highly elastic polyurethane compound
DE69112911T2 (de) Bruchbeständige Polyurethancarbonatpolymerprothesen.
EP0800541B1 (de) Siloxanhaltige netzwerke
DE69022930T2 (de) Bioverträgliche materialien, enthaltend albuminbindende farbstoffe.
DE3606440C2 (de)
DE2558809A1 (de) Fluoracyliertes aethylcellulosederivat und dessen verwendung in medizinischen vorrichtungen fuer die anreicherung von sauerstoff im blut
DE2831274A1 (de) Polysiloxanhydrogele
DE3309657C2 (de)
DE68911181T2 (de) Mit Protein nichtabsorbierend polyureum-urethan-polymerbeschichtete Gegenstände.
DE3730797C2 (de)
DE69233378T2 (de) Polymere Oberflächenbeschichtungszusammensetzungen
JP4143878B2 (ja) 抗血栓性ポリウレタン類、抗血栓性組成物および抗血栓性医療用具
EP0769503A2 (de) Heparinkomplex und medizinische Anordnung die solche Verbindung enthält
JP2000308814A (ja) 抗血栓性の向上した血液浄化膜
DE4022695A1 (de) Sulfonierte, polyethylenoxidsubstituierte polymere mit verbesserter blut-vertraeglichkeit
JP2004248904A (ja) 医療用組成物
JP3722239B2 (ja) 抗血栓性、抗菌性組成物および医用材料
DE102021108936B4 (de) Antibakterielle Implantatbeschichtungszusammensetzung, Verfahren zum Beschichten eines Implantats und antibakteriell beschichtetes Implantat
EP0596454A1 (de) Verfahren zur Immobilisierung von Linearpolymeren auf einem chemisch reaktionsträgen Trägermaterial
JP2000037617A (ja) 抗血栓性の向上した血液浄化膜

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition