DE4022695A1 - Sulfonierte, polyethylenoxidsubstituierte polymere mit verbesserter blut-vertraeglichkeit - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue modifizierte Polymerisate mit einer überlegenen Verträglichkeit mit Blut, die hergestellt werden, indem man polymere Substrate, die aktive Stellen von Amid- oder Säureamidgruppen aufweisen, wie Polyurethan, Polyamid und Polyacrylamid, mit sulfoniertem Polyethylenoxid [PEO-(SO₃H)_n] substituiert, und sie betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser modifizierten Polymerisate.

Aus den Ergebnissen von in-vitro- und ex-vivo-Tests wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate, wenn sie mit Blut in Kontakt kommen, den synergistischen Effekt eines Ausschlusses von Proteinen und Thrombocyten durch die hydrophilen Polyethylenoxidpolymerisate und einer antithrombogenen Wirkung durch die Sulfonat-Anonen erzielen.

Die erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate eignen sich insbesondere als unterschiedliche medizinische Materialien, z. B. Materialien für mit Blut in Kontak stehende künstliche Organe des Zirkulationssystems, wie künstliche Herzen, künstliche Blutgefäße, künstliche Herzklappen, künstliche Blutoxygenatoren, künstliche Nieren usw. Die modifizierten Polymerisate eignen sich ferner als Konstruktions- und Beschichungsmaterialien der medizinischen Geräte und Instrumente, die in Blutgefäße eingesetzt werden sollen, wie Venenkatheter, Intraaorten- Ballonpumpen und Arterienkatheter. Die Verwendung der erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate kann die thrombogene Wirkung (Thrombusbildung) signifikant verringern und verhindert dadurch die unerwünschten Nebenwirkungen eines Verschlusses der Blutgefäße.

Die erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate können hergestellt werden, indem man ein PEO-Derivat bereitstellt, daß funktionelle Gruppen aufweist, die mit den aktiven Stellen eines polymeren Substrates reagieren können, worauf das Substrat mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat umgesetzt wird, oder indem man das Substrat mit einem PEO-Derivat umsetzt, das beide funktionellen Gruppen aufweist, die mit den aktiven Stellen und anschließend mit einer Sulfonatgruppe im gleichen Gefäß reagieren können. Wo das PEO-Derivat mit dem obigen polymeren Substrat an den Stellen der freien monofunktionellen Gruppen reagiert, die durch die Reaktion des Substrates mit Diisocyanat oder Disäurechloriden eingeführt wurden, verläuft die Reaktion gut unter milden Bedingungen.

Geeignete PEO-Derivate sind u. a. PEO und seine Amine, p-Toluolsulfonsäureester, Säurechloride, Isocyanate, Epoxymaterialien oder Halogenderivate u. dgl. Sulfonatderivate, die mit PEO-Derivaten reagieren können, sind u. a. Sulfite und deren Salze, Bisulfite und deren Salze, Aminoalkylsulfonsäure, Hydroxyalkylsulfonsäure und Alkylsulton usw. Diese Sulfonatderivate können in Abhängigkeit von der Natur der eingeführten funktionellen Gruppen des PEO-Derivates ausgewählt werden.

Medizinische Materialien erfordern außergewöhnliche physikalische und mechanische Eigenschaften, Stabilität in vivo, Sterilisierbarkeit und Bioverträglichkeit. Von diesen Eigenschaften ist die Bioverträglichkeit der kritischste Faktor, der Abstoßsymptome unterdrückt, die natürlicherweise aufzutreten pflegen, wenn die Materialien mit den Körpergeweben und/oder dem Blut des Menschen in Kontakt gebracht werden.

Wenn ein Blutgefäß zerstört wird oder wenn Blut mit einer Fremdsubstanz in Kontakt kommt, wird aufgrund der Blutgerinnung ein Thrombus gebildet.

Obgleich der Mechanismus der Thrombusbildung (Blutgerinnung) bisher noch nicht im Detail bekannt ist, kann er durch das folgende Diagramm zusammenfassend dargestellt werden.

Wie im obigen Diagramm gezeigt, beginnt die Thrombusbildung vermutlich mit der Adsorption mit Aktivierung der Blutproteine und Thrombocyten, gefolgt von der Aktivierung des Koagulierungsfaktors. Die Thrombusbildung endet mit der Bildung von Fibrinen mit Netzwerkstruktur in Gegenwart von Erythrocyten und Leucocyten.

Der Thrombus kann möglicherweie tödliche Komplikationen, wie den Verschluß von Blutgefäßen durch Embolie verursachen, wenn bestimmte Materialien als Konstruktionsmaterialien für innere Organe des Zirkulationssystems, wie künstliche Herzen, künstliche Blutgefäße, künstliche Nieren und künstliche Blutoxygenatoren, oder andere medizinische Geräte und/oder Instrumente, die in Blutgefäße eingeführt werden sollen, verwendet werden.

Demzufolge war die Entwicklung eines Materials mit einer überlegenen Blut-Verträglichkeit und Antithrombogenität, das die Thrombusbildung in Kontakt mit Blut unterdrücken kann, äußerst wüschenswert.

Generell können die bisher untersuchten polymeren Materialien mit Blut-Verträglichkeit in zwei Klassen eingeteilt werden. Eine Klasse umfaßt Materialien, die die Adsorption und Aktivierung von Blutkomponenten, wie u. a. Proteinen und Thrombocyten, als Materialien mit natürlicher Blut-Verträglichkeit unterdrücken. Es sind auch Pseudointima-bildende Materialien untersucht worden, wobei die Blut-Verträglichkeit einer auf der Oberfläche der Materialien gebildeten Pseudo-Innenmembran ausgenutzt wurde. Die andere Klasse umfaßt Materialien, bei denen physiologisch aktive Materialien, wie Heparin, Prostaglandin und Urokinase, die die Thrombusbildung unterdrücken, auf der Oberfläche des Substrates immobilisiert sind oder langsam von dieser freigesetzt werden, um die gewünschte Blut- Verträglichkeit zu ergeben.

Künstliche, aus Polyesterstoffen oder expandierten Teflon hergestellte Blutgefäße verursachen anfangs eine Thrombusbildung auf ihrer mit Blut in Kontakt stehenden Oberfläche. Die aus der Thrombusbildung entstehende Gerinnungsschicht ist die sog. Pseudointima, die Blut-Verträglichkeit aufweist. Diese Materialien werden kaum für Blutgefäße mit kleinem Durchmesser oder Blutgefäße mit langsamer Blutflußgeschwindigkeit angewendet. Katheter unter Verwendung eines physiologisch aktiven Materials, wie Heparin, und die Entwicklung dieses Materials wurden von Y. Mori et al. in Trans. ASAIO, 24: 736-745 (1978) beschrieben. Es wurden jedoch viele Einschränkungen und eine unzureichende Wirkung festgestellt, weil die physiologisch aktiven Materialien verloren gehen und in ihrer Aktivität abnehmen.

Demzufolge wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um Materialien mit einer deutlich überlegenen Blut-Verträglichkeit zu entwickeln.

Die Blut-Verträglichkeit eines Materials wird durch die physikalisch- chemische Struktur seiner Oberfläche bestimmt und von deren Polarität, Oberflächenenergie, elektrischer Oberflächenladung, Hydrophilie und Hydrophobie, der Oberflächenglätte und -porosität u. dgl. bestimmt.

Die freie Oberflächenenergie eines Materials ist ein wichtiger Faktor zur Bestimmung der Blut-Verträglichkeit. Hydrogele, die viel Wasser enthalten, sind bekanntlich Materialien mit guter Blut-Verträglichkeit, da sie zum Zeitpunkt der Interaktion mit Blut eine sehr niedrige Grenzflächenenergie zeigen. Da diese Hydrogele jedoch schlechte Verarbeitungseigenschaften und geringe mechanische Festigkeit haben, wurden Untersuchungen über Propf- oder Beschichtungsverfahren auf der Substratoberfläche durchgeführt.

Insbesondere sind zahlreiche Studien über PEO, ein hydrophiles Polymerisat, gemacht worden. Es wurde ein antithrombogenes Material beschrieben, das durch Pfropfen von PEO auf die Oberfläche eines Polyvinylchloridharzes hergestellt ist [Nagaoka et al., Trans. ASAIO 28: 456-463 (1982)]. Der Bericht unterstrich, daß die Adhäsion von Proteinen und Thrombocyten in den Blutkomponenten durch die Volumenvergrößerung, d. h. den "excluded volume effect" und die dynamische Bewegung der auf die Oberfläche des Materials gepfropften hydrophilen PEO-Polymerisatketten unterdrückt werden konnte.

Andererseits wurde berichtet, daß ein Polymer mit hydrophiler/ hydrophober Struktur im Mikro-Bereich die Aktivierung von Proteinen und Thrombocyten in den Blutkomponenten unterdrücken kann und dadurch gute antithrombogene Eigenschaften zeigt.

T. Okano et al. berichteten, daß ein Polystyrol-Polyhydroxyethylmethacrylat- Blockmischpolymerisat gute antithrombogene Eigenschaften aufweist [T. Okano et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 393-402 (1981)].

Ferner zeigt ein aus einem Polyol/Diisocyanat polymerisiertes Polyurethan aufgrund seiner hydrophilen/hydrophoben Struktur ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften [M. D. Lelah et al., J. Biomed. Mater. Res., 20: 433-468 (1986)]. Das Polyurethan hat insbesondere außergewöhnliche mechanische Eigenschaften, weshalb es nunmehr in breitem Maß als Material zur Konstruktion von medizinischen Geräten und Instrumenten, wie künstliche Herzen, Intraaorten-Ballonpumpen und Blutgefäßkatheter, die mit Blut in Kontakt gebracht werden sollen, verwendet wird.

Andererseits ist berichtet worden, daß Blutkomponenten und Endothelzellen von Blutgefäßen negativ geladen sind, weshalb eine Suppression der Gerinnung in den Blutgefäßen auf der elektrischen Abstoßung der Komponenten und Zellen beruht [P. N. Sawyer et al., Amer. J. Physiol., 175: 113 (1953)]. Demzufolge zeigt auch die Anionen enthaltende Polymerisatoberfläche gute Blut-Verträglichkeit. So wurde z. B. von F. J. Walker et al. in Biochem. Biophys. Res. Commu., 93: 1339 (1987), berichtet, daß die einzigartige Suppressionswirkung der Thrombusbildung durch Heparin, ein lineares anionisches Kohlenhydrat, den involvierten Anioen, z. B. Sulfonat- und Aminosulfonatgruppen, zuzuschreiben ist. Dieser Typ eines anionischen Polymerisates umfaßt sulfoniertes Polystyrol [C. Fougnot et al. in Ann. Biomed. Eng., 7: 429-439 (1979)]. Ein weiterer Bericht bemerkt, daß das sulfonierte Polyurethan die Blut-Verträglichkeit erheblich verbessern kann [S. L. Cooper et al., J. Colloid Interface Scie., 104: 422-439 (1985)].

Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen polymeren Materials mit überlegener Blut- Verträglichkeit, das die Nachteile der bekannten Techniken eliminiert.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines polymeren Materials mit überlegener Blut-Verträglichkeit.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines höchst wertvollen Materials mit dem zusätzlichen Effekt einer nativen hydrophilen/hydrophoben Mikro-Struktur.

Diese Aufgaben werden durch das erfindungsgemäße modifizierte Polymerisat gelöst, das hergestellt werden kann, indem man ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes polymeres Substrat mit Diisocyanat und Disäurechlorid umsetzt und das Substrat dann mit einem sulfonierten Polyethylenoxid-Derivat an den Stellen der entstehenden freien funktionellen Gruppen umsetzt. Im einzelnen ist die Herstellung eines hochpolymeren Materials mit guter Blut-Verträglichkeit durch direktes Binden von wäßrigem sulfoniertem PEO an das obige polymere Substrat möglich. Das so hergestellte Material besitzt eine ganz überlegene Blut-Verträglichkeit, und zwar aufgrund der synergistischen Wirkung einer Abstoßungskraft der negativ geladenen Sulfonat- Anionen und einer unterdrückten Adsorption von Blutproteinen und Thrombocyten durch das PEO-Molekül. Besonders bei Verwendung eines Polyurethans als Substrat kann die Blut-Verträglichkeit durch die Wirkung einer zusätzlichen hydrophilen/ hydrophoben Mikro-Struktur verstärkt werden.

Die erfindungsgemäßen modifzierten Polymerisate sind in ihren Strukturmerkmalen und ihrem Bau von dem von S. L. Cooper et al. früher berichteten sulfonierten Polyurethan völlig verschieden; dieser Bericht beschäftigt sich nur mit der Wirkung der durch einfaches Einführen einer Sulfonatgruppe gebildeten Anionen.

Die vorliegende Erfindung ergibt jedoch die synergistische Wirkung des hydrophilen PEO-Polymerisates sowie der auf PU aufgepropften, negativ geladenen Sulfonatgruppen.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft gut sowohl entweder als Oberflächenreaktion oder als Lösungsreaktion eines vorgeformten Polymerisates. Das durch Lösungsreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte modifizierte polymere Material kann als Form- und/oder Beschichtungsmaterial eingesetzt werden, was im folgenden näher beschrieben wird.

Die Blut-Verträglichkeit der erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate wurde durch in vitro- und ex vivo-Tests ausgewertet. So wurde bestätigt, daß die antithrombogenen Eigenschaften weitgehend verstärkt wurden, weshalb dieses Material für künstliche innere Organe des Zirkulationssystems, die mit Blut in Kontakt gebracht werden sollen, sowie als Material zum Formen und Beschichten medizinischer Geräte und/oder Instrumente, die in die Blutgefäße eingeführt werden sollen, verwendet werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polymerisaten mit stark verbesserter Blut-Verträglichkeit, bei welchem ein polymeres Substrat durch Binden der Sulfonatgruppen an die Stellen eines im Substrat enthaltenen hydrophilen PEO-Polymerisates modifiziert wird. Es wurde gefunden, daß die so modifizierten Polymerisate aufgrund der synergistischen Wirkung aus der Antithrombogenität durch elektrische Abstoßung der Sulfonat-Anionen und durch Suppression der Adsorption von Plasmaproteinen und Thrombocyten aufgrund der Bewegung der löslichen PEO-Polymerisatketten eine bemerkenswert verbesserte Blut-Verträglichkeit zeigen.

Die hydrophilen an das polymere Substrat zu bindenden Polymerisatderivate können synthetische Polymerisate, wie PEO, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethylmethacrylat, Poly-(N-vinylpyrrolidon) u. dgl. umfassen. Ebenfalls verwendbar sind modifizierte natürliche Polymerisate, wie Alkylcellulose, Carboxyalkylcellulose, Stärke, Agarose u. dgl. Von diesen wird erfindungsgemäß jedoch PEO aufgrund seiner höheren Wasserlöslichkeit und einer flexibleren Kettenstruktur bevorzugt. Es zeigt eine deutliche Suppression der Adsorption von Plasmaproteinen und Thrombocyten. Die Menge und das Molekulargewicht des verwendeten PEO-Polymerisates sind kritische Faktoren für die Blut-Verträglichkeit. Die optimale Blut-Verträglichkeit zeigt sich nur bei Verwendung eines Polymerisates mit dem richtigen Molekulargewicht, da der "excluded volume effect" und die Bewegung der Ketten nur unter derartigen Bedingungen optimal werden. Eine generell verbesserte Blut-Verträglichkeit kann erreicht werden, wenn man ein PEO-Polymerisat mit einem Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 20 000 Dalton, vorzugsweise von 200 bis 10 000 Dalton, verwendet.

Wie oben ausgeführt, kann ein sulfoniertes PEO-Polymerisat in das polymere Substrat eingeführt werden, indem man einfach das Substrat mit einem PEO-Polymerisat und anschließend mit Sulfonsäure umsetzt. Alternativ kann das sulfonierte PEO-Polymerisat in das polymere Substrat eingeführt werden, indem man das Substrat direkt mit einem sulfonierten PEO-Polymerisat in einem einzigen Gefäß umsetzt. (Die hier verwendete Bezeichnung "Sulfonatgruppen enthaltendes PEO-Polymerisat" wird im folgenden oft auch als "sulfoniertes PEO" bezeichnet.)

Das erfindungsgemäß geeignete polymere Substrat kann Polyurethan, Polyamid oder Polyacrylamid umfassen, welche Amid- oder Säureamidgruppen, die ein austauschbares Wasserstoffatom enthalten, aufweisen. Das Wasserstoffatom in einer Amid- und Säureamidgruppe ist stark inaktiv, kann jedoch in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedigungen substituiert werden. Das heißt, das Wasserstoffatom kann direkt mit einer stark nukleophilen Verbindung, z. B. einer Isocyanat- oder Säurechloridverbindung, reagieren. Ferner kann das Wasserstoffatom durch Einwirkung einer starken Base isoliert werden, was ein Amid- oder Säureamid-Ion ergibt. Diese Ionen sind chemisch hochaktiv; daher können sie durch Halogenatome, Epoxygruppen und Toluolsulfonsäureesterderivate ersetzt werden.

Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist es vorteilhafter, nach Einführung eines hoch-reaktionsfähigen funktionellen Radikals in ein polymeres Substrat letzteres mit einem sulfonierten PEO in einer Reaktion im gleichen Gefäß oder mit einem PEO-Polymerisat und dann in einem anschließenden Reaktionsschritt mit Sulfonsäure umzusetzen. Das heißt, das polymere Substrat kann mit einem Diisocyanat oder einer Disäurechloridverbindung umgesetzt werden, um eine Monoisocyanat- oder Monosäurechloridgruppe in das Substrat einzuführen. Diese Gruppe kann, um eine Schädigung des anfallenden Materials zu vermeiden, unter milden Bedingungen an das PEO-Polymerisat gebunden werden, und das so erhaltene PEO-Polymer wird vorzugsweise für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet.

Das sulfonierte PEO, dessen funktionelle Gruppen direkt an das verwendete polymere Substrat binden können, und seine Derivate können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Die kommerziell verfügbaren PEO-Materialien haben Hydroxygruppen an beiden Enden ihrer Kette. Die Hydroxygruppen können nach üblichen Methoden in viele unterschiedliche funktionelle Gruppen umgewandelt werden [J. M. Harris, J. Macromol. Sci., C (25) 3: 325 (1985)]. Die Hydroxygruppen können im wesentlichen mit allen möglichen funktionellen Gruppen substituiert werden. So können sie z. B. durch Umsetung mit Thionylbromid in Br, durch Oxidation mit KMnO₄ in Carboxylgruppen, durch Umsetzung mit Epichlorhydrin in Epoxygruppen oder durch Umsetzung mit Diisocyanat in Isocyanatgruppen umgewandelt werden. Das so ausgetauschte Bromatom kann seinerseits durch Umsetzung mit Ammoniak in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Carboxygruppen können in Säurechloridgruppen umgewandelt werden.

Man kann auch ein geeignetes Verfahren zur Einführung einer Sulfonatgruppe in ein PEO-Derivat wählen, und zwar in Abhängigkeit von den Arten der an PEO gebundenen funktionellen Gruppen. Geeignete Verfahren sind z. B. die Umsetzung von Alkylsulton und Natriumbisulfit mit den Hydroxygruppen von PEO, die Umsetzung des Bromatoms von PEO mit Natriumsulfit, die Umsetzung der Isocyanatgruppe mit einem Aminoalkylsulfonat oder einem Hydroxyalkylsulfonat, oder das Verbinden einer Epoxygruppe von PEO mit Natriumbisulfit oder einer Hydroxyalkylsulfonsäure.

Es stehen die folgenden drei Methoden zur Einführung von sulfoniertem PEO in ein polymeres Substrat zur Verfügung:

Bei der ersten Methode wird PEO mit einer freien monofunktionellen Gruppe verbunden, die durch die Umsetzung einer difunktionellen Verbindung mit einem polymeren Substrat eingeführt wurde. Difunktionelle Verbindungen können die Diisocyanate und Disäurechloride sein.

Reaktion 1 Polyurethan/Polyamid/Polyacrylamid

Geeignete Diisocyanate sind z. B. Hexamethylendiisocyanat (HMDI), Toluoldiisocyanat (TDI), Diphenylmethandiisocyanat (MDI). Für die Polyurethanmodifikation können vorzugsweise organische Zinn-II-Säurederivate oder Amine als Katalysatoren verwendet werden. Die obige Reaktion kann unter milden Bedingungen ohne Schädigung der verwendeten Materialien durchgeführt werden.

Reaktion 2 Polyacrylamid/Polyamid/Polyurethan

Geeignete Disäurechloride sind z. B. solche einer Fettsäure, worin R 2 bis 30 Kohlenstoffatome darstellt.

Bei der zweiten Methode wird ein polymeres Substrat mit einem PEO-Polymerisat umgesetzt, das eine Isocyanat- oder Säurechloridgruppe aufweist, die dirket mit dem Substrat umgesetzt werden kann.

Reaktion 3 Polyurethan/Polyamid/Polyacrylamid

Polyurethan, Polyamid oder Polyacrylamid reagieren mit der Isocyanatgruppe, die in ein Harnstoffderivat umgesetzt werden soll.

Reaktion 4 Polyacrylamid/Polyamid/Polyurethan

Bei der dritten Methode wird ein polymeres Substrat zur Einführung von Amid-Anionen mit einer starken Base behandelt, worauf die Amid-Anionen mit einem ein Halogen oder eine Epoxy- oder Toluolsulfonylgruppe enthaltenden PEO-Derivat umgesetzt werden. Geeignete starke Basen sind z. B. Natrium- und Kaliumhydrid, Natrium- und Kaliummethoxid, Natrium- und Kaliumbutylat, Methylmagnesiumbromid u. dgl.

Reaktion 5 Polyamid/Polyurethan/Polyacrylamid Reaktion 6 Polyurethan/Polyamid/Polyacrylamid Reaktion 7 Polyacrylamid/Polyamid/Polyurethan

Das erfindungsgemäße modifizierte Polymerisat kann durch Oberflächenreaktion auf dem bereits geformten polymeren Substrat hergestellt werden. Die Polymerisate können in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt werden. Die so modifizierten Hochpolymeren eignen sich als Materialien zum Formen und Beschichten des polymeren Substrates. Bei der Oberflächenreaktion sollte darauf geachtet werden, die Reaktion in einem Medium durchzuführen, in welchem das polymere Substrat unlöslich ist; vorzugsweise wird ein Medium mit einer geringeren Quellfähigkeit gewählt. Als Lösungsmittel für das Polyurethan werden Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid bevorzugt. Als Lösungsmittel für das Polyamid wird Ameisensäure verwendet. Als Lösungsmittel für das Polyacrylamid wird Wasser oder Alkohol bevorzugt. Somit kann das Reaktionsmedium entsprechend der Art der beabsichtigten Reaktion, d. h. Oberflächen- oder Lösungsreaktion, gewählt werden.

Wie oben beschrieben, entwickelt sich die antithrombogene Eigenschaft aus der Suppression der Adsorption von Plasmaproteine und Thrombocyten aufgrund der elektrischen Abstoßung von Anionen, wie Sulfonatgruppen. Bekanntlich ist die Sulfonatgruppe reaktionsfähiger als die Carboxylgruppe. Daher ist auch die elektrische Dichte der Oberfläche eines Polymerisates, in welches Anionen eingeführt werden, ein wichtiger die antithrombogenen Eigenschaften bestimmender Faktor.

Demzufolge hängt die Blut-Verträglichkeit entscheidend vom Substitutionsgrad des sulfonierten Polyethylenoxids bezüglich der Amid- oder Säureamidgruppen im erfindungsgemäßen polymeren Substrat ab. Prinzipiell erhöht sich die Blut-Verträglichkeit mit erhöhtem Substitutionsgrad. Andererseits erhöhen sich auch die Wasserlöslichkeit und Flexibilität des Substrates mit einem erhöhten Substitutionsgrad. Im Fall einer Oberflächenreaktion treten keine besonderen Veränderungen von Wasserlöslichkeit und mechanischen Eigenschaften des Substrates auf. Verfahren zum Regeln des Substitutionsgrades sollten daher entsprechend der Endverwendung des erfindungsgemäßen Produktes und seines Typs gewählt werden. Im Fall der Oberflächenreaktion liegt der Substitutionsgrad, der zu einer überlegenen Blut-Verträglichkeit führen kann, bei 60 bis 95% bezüglich der funktionellen Gruppen auf der Oberfläche. Für eine Massenreaktion in Lösung kann man Formmassen mit überlegener Blut- Verträglichkeit herstellen, die auf einen Substitutionsgrad von 5 bis 25% modifiziert sind, während Form- und Beschichtungsmaterialien auf einen Substitutionsgrad von 30 bis 90% modifiziert werden.

Derartige modifizierte Polymerisate können als medizinische Konstruktions- und Beschichtungsmaterialien, wie Filme, Folien, Schläuche, Fasern und Hohlfasern, eingesetzt werden. Somit können diese Polymerisate als unterschiedliche Materialien für künstliche innere Organe des Zirkulationssystems, die mit Blut in Kontakt gebracht werden sollen, z. B. künstliche Herzen, künstliche Blutgefäße, künstliche Herzklappen, künstliche Blutoxygenatoren und künstliche Nieren, verwendet werden. Ferner sind die Polymerisate als Konstruktions- und Beschichtungsmaterialien von medizinischen Geräten/Instrumenten verwendbar, die in Blutgefäße eingeführt werden sollen, z. B. Venenkatheter, Intraaorten-Ballonpumpen und Arterienkatheter. Die erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate verursachen aufgrund ihrer signifikant verminderten Neigung zur Thrombusbildung keinerlei Nebenwirkungen.

Analyse des Kontaktwinkels des Materials (Hydrophilie und Hydrophobie)

Wie oben erläutert, wird die Bioverträglichkeit, insbesondere die Blut-Verträglichkeit, eines Materials durch die physikalisch- chemische Struktur der Materialoberfläche bestimmt. Die Hydrophilie und Hydrophobie des Materials sind die wichtigsten Faktoren. Sie werden durch die Kontaktwinkel, definiert zum Zeitpunkt des Kontaktes mit einer Flüssigkeit, bestimmt. Die Hydrophilie und Hydrophobie der erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate werden nach dem Wilhelmy Plate-Verfahren [L. Smith et al., J. Appl. Polym. Scie., 26: 1269 (1982)] durch die dynamischen Kontaktwinkel bestimmt. Dieses Verfahren lehrt, die vorrückenden und zurückweichenden Kontaktwinkel durch genaue Feststellung der Gewichtsveränderungen zu bestimmen, wenn das Material in Wasser eingetaucht und aus diesem herausgenommen wird.

Je höher der vorrückende Kontaktwinkel ist, um so stärker ist die Hydrophobie des Materials, während die Hydrophilie des Materials um so höher ist, je geringer der zurückweichende Kontaktwinkel ist. Die Hydrophilie der erfindungsgemäßen modifizierten Polymerisate erhöht sich signifikant, wenn sie an ein PEO-Derivat gebunden werden, und das Phänomen einer vollständigen "Benetzung" zeigt sich insbesondere durch Einführung von Sulfonatgruppen in das Polymerisat. Es wird vermutet, daß die Interaktion zwischen einem modifizierten Polymerisat und Blut stärker abnimmt. Die Kontaktwinkel werden in den folgenden Beispielen angegeben.

Analyse auf antithrombogene Eigenschaften des Materials (Blut-Verträglichkeit)

Es sind zahlreiche in-vitro- und ex-vivo-Analyseverfahren auf antithrombogene Eigenschaften vieler Materialien in der Literatur berichtet worden [Guidelines for Blood-Material Interactions, National Institutes of Health, Aufl. Nr. 85-2185 (1985)]. Die Auswertung auf erfindungsgemäße Antithrombogenität erfolgt durch die in vitro aktivierte partielle Thromboplastin- Zeit (APTT = "activated partial thromboplastin time"), Prothrombin-Zeit (PT), Thrombocytenadhäsion und ex vivo-Tests zur Bestimmung eines arterio-arteriellen Shunts.

Die APTT-Bestimmung wurde nach dem Fibrometer-Verfahren [R.G. Mason et al., Amer. J. Path., 69: 271 (1972)] wie folgt durchgeführt: eine Materialprobe wurde 1 h mit Standard-Plasma (300 µl) in Kontakt gebracht, um eine Plasmaprobe (0,1 ml, 37°C) zu erhalten. Diese wurde dann 2 min zu vorerwärmtem partiellem Thromboplastin (0,1 ml) zugesetzt. Nach genau 30 sec wurde der Mischung eine wäßrige 0,025 m Calciumchloridlösung (0,1 ml) zugesetzt, und die Koagulationszeit wurde mittels Fibrin-Zeitmesser bestimmt. Die längere APTT-Dauer zeigte eine höhere Antithromboseaktivität.

Der PT-Wert wurde durch Überwachen der einstufigen Prothrombinzeit [J. B. Miale, Lab. Med. Hematology, 1267 (1982)] bestimmt. Thromboplastin (0,1 ml) wurde mit wäßriger 0,0025 m Calciumchloridlösung (0,1 ml) gemischt und auf 37°C vorerwärmt. Eine Plasmaprobe (0,1 ml), erhalten nach dem gleichen Verfahren wie das der APTT-Bestimmung, wird der Mischung zugesetzt. Die Koagulationszeit wird mittels Fibrin-Zeitmesser bestimmt. Die längere Prothrombinzeit zeigte ebenfalls eine bessere Blut-Verträglichkeit.

Der Thrombocyten-Adhäsionstest erfolgt durch Bestimmung der an jedem Material haftenden Thrombocytenmenge. Eine Probe Polymerisatmaterial wurde 3 h bei 37°C in ein thrombocyten-reiches Plasma (PRP = "platelet-rich plasma"), erhalten durch Zentrifugieren von menschlichem Vollblut, eingetaucht, dann in phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS = "phosphate buffered sa- line") übergeführt und unter Schütteln 1 min bei 37°C gewaschen. Die so behandelte Probe wurde 2 h in eine wäßrige 2 %ige Glutaldehydlösung in PBS-Pufer eingetaucht, um die anhaftenden Thrombocyten auf der Oberfläche des Polymerisatmaterials zu immobilisieren, dann mit einer ethanolischen wäßrigen Lösung dehydratisiert, gefriergetrocknet und anschließend durch ein Abtast-Elektronenmikroskop untersucht.

Das ex vivo-Verfahren auf arterio-arteriellen Shunt dient der einfachen und schnellen Bestimmung der Blut-Verträglichkeit eines Materials unter Tierversuchs-Bedingungen mit Kaninchen [C. Nojiri et al., ASAIO J., 10: 596 (1987)].

Beide Enden eines Probenschlauches (innerer Durchmesser: 1,5 mm, äußerer Durchmesser: 2,0 mm, Länge 30 cm) werden in die freigelegte Karotis eines Kaninchens eingesetzt, um Blut in Form eines Shunts zu zirkulieren. Die Verschlußzeit des Blutgefäßes wird als der Zeitpunkt definiert, an dem der Blutfluß nach Zirkulieren des Blutes bei einer auf 2,5 ml/min geregelten Geschwindigkeit auf Null absinkt. Je länger die Verschlußzeit ist, um so besser ist die Blut-Verträglichkeit.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

Eine Polyurethanfolie von 2 cm² Fläche und 1 mm Dicke [Pellethane 2363-89A, erhältlich von The Upjohn Comp., Kalamazoo, Mich.] wurde zur Entfernung von Oberflächenverunreinigungen 18 h in siedendem Methanol zum Rückfluß erhitzt und dann zu Toluol (120 ml) zugefügt. Nach Zugabe von Hexamethylendiisocyanat (HMDI) (2 ml) und Zinn-II-octoat (1 ml) zur Lösung wurde die erhaltene Mischung 1 bis 2 h bei 20 bis 40°C umgesetzt und dann ausreichend mit Toluol gewaschen. Die Oberfläche wurde mittels ATR-FTIR-Spektroskopie [= "attenuated total reflection Fourir transform infrared spectroscopy"] untersucht. So konnten freie funktionelle Radikale der eingeführten Monoisocyanate festgestellt werden.

Die erhaltene Folie wurde mit einer Mischung aus HO-PEO 200- SO₃H (3 ml) und Triethylamin (1 ml) in Toluol (120 ml) 2 h bei 20 bis 40°C umgesetzt. Polyethylenoxid (Mol-Gew. 200, erhältlich von Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) (4 g) wurde bei 80°C unter Rühren in Dimethylsulfoxid gelöst und dann 16 h bei 85°C mit einer Mischung aus 1,3-Propansulton (2,5 g) und Natriumcarbonat (1 g) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol extrahiert und ergab HO-PEO 200-SO₃H.

Der vorrückende und zurückweichende Kontaktwinkel der so modifizieten Folie betrug 29,2° bzw. ergab "Benetzung". Wie festgestellt wurde, waren diese Winkel im Vergleich zu dem vorrückenden Kontaktwinkel (86,3°) und zurückweichenden Kontaktwinkel (40,6°) der unmodifizierten ursprünglichen Polyurethanfolie signifikant verrringert, was eine vollkommene Hydrophilie ergab. Ferner lagen APTT- und PT-Werte der unbehandelten Folie bei 35,8 sec bzw. 13,2 sec [APTT und PT des Standard-Plasmas = 36,0 sec bzw. 13,0 sec], während sich die APTT- und PT-Werte der modifizierten Folie auf 48,6 sec bzw. 15,0 sec erhöhten. Die Thrombocytenadhäsion wurde signifikant verringert. Auch die Verschlußzeit des Polyurethanschlauches [Royalthene R380 PNAT, erhältlich von Uniroyal, Inc.; innerer Durchmesser 1,5 mm, äußerer Duchmesser 2,0 mm, Länge 30 cm] beim arterio- arteriellen Shunt am Kaninchen betrug 360 min, was eine signifikante Erhöhung im Vergleich zu 50 min für den unbehandelten Schlauch darstellt.

So konnte aus den obigen Tests auf APTT, PT, Thrombocytenadhäsion und arterio-arteriellen Shunt beim Kaninchen für beide Polyurethanschläuche und die Schläuche vor und nach der Umsetzung festgestellt werden, daß die Blut-Verträglichkeit der Polyurethanmaterialien durch die erfindungsgemäße Modifizierung signifikant verbessert werden konnte.

Beispiel 2

Es wurden die gleichen, in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen durchgeführt, wobei jedoch NH₂-PEO 3500-SO₃H anstelle von HO-PEO 200-SO₃H verwendet wurde. Die Kontaktwinkel waren ebenso niedrig wie in Beispiel 1, und die APTT- und PT-Werte waren gleich denen von Beispiel 1. Daher war auch die Blut- Verträglichkeit ausgezeichnet.

NH₂-PEO 3500-SO₃H wurde durch Umsetzen von NH₂-PEO-NH₂ (Mol- Gew. 3500; erhältlich von The Sigma Fine Chemicals, USA) mit einer äquivalenten Menge 1,3-Propansulton in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt.

Beispiel 3

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde eine mit HMDI umgesetzte Polyurethanfolie mit einer Mischung aus PEO 200 (2 g) und Zinn- II-octoat (1 ml) in Benzol (120 ml) 4 h bei 20 bis 40°C umgesetzt. Die Folie wurde aus der Reaktionsmischung entfernt, nacheinander ausreichend mit Benzol, Ethanol und Wasser gewaschen und mit einem Reaktionssystem aus Isopropylalkohol (50 ml), Dimethylsulfoxid (2 ml), Natriumcarbonat (2 g) und 1,3- Propansulton (2 g) 4 h bei 60 bis 80°C umgesetzt. Die Oberflächen- Kontaktwinkel und die Blut-Verträglichkeit der modifizierten Folie waren ebenso ausgezeichnet wie die von Beispiel 1.

Beispiel 4

Eine Lösung von Polyurethan (5 g) in Dimethylacetamid (100 ml) wurde nach Zugabe von Hexamethylendiisocyanat (6,3 ml) 1 Woche bei 20 bis 50° einer Reaktion in Masse unterworfen und dann mit wasserfreiem Ether ausgefällt. Das Produkt (5 g) wurde in Dimethylacetamid (100 ml) gelöst und anschließend in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. Ferner wurde es mit PEO und 1,3-Propansulton anstelle von HO-PEO 200-SO₃H umgesetzt, d. h. PEO (5 g) wurde dem in Dimethylacetamid (100 ml) gelösten und mit HMDI umgesetzten Polyurethan (5 g) zugesetzt und bei Raumtemperatur 3 Tage umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit destilliertem Wasser ausgefällt und getrocknet. Daran schloß sich die 15- bis 24stündige Reaktion in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (100 ml), 1,3-Propansulton (0,25 g) und Natriumcarbonat (0,1 g) bei 40 bis 85°C an. Der Substitutionsgrad der eingeführten Sulfonatgruppen betrug etwa 25%.

Die Oberflächeneigenschaften und die Blut-Verträglichkeit der mit einer 2%igen Lösung des so modifizierten Polyurethans in Tetrahydrofuran beschichteten Polyurethanfolie waren den in Beispiel 1 erhaltenen äquivalent.

Vergleichsbeispiel 1

Polyurethan wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei jedoch HO-PEO 100-OH anstelle von HO-PEO 200- SO₃H verwendet wurde. Die aus der Reaktion mit einem nicht mit Sulfonsäure umgesetzten PEO erhaltenen vorrückenden und zurückweichenden Kontaktwinkel betrugen 29,9° bzw. 19,9°, was eine deutliche Erhöhung der Hydrophilie anzeigt. Diese Werte waren jedoch niedriger als bei dem sulfonatgruppenhaltigen Polyurethan. Die Thrombocytenadhäsion war fast ebenso gering wie bei dem nach dem Verfahren von Beispiel 1 modifizierten Polymerisat, und die APTT- und PT-Werte lagen bei 37,4 sec bzw. 13,6 sec, was den Werten von unbehandeltem Polyurethan ähnlich ist. Die Verschlußzeit beim arterio-arteriellen Shunt am Kaninchen mit dem modifizierten Polyurethanschlauch erhöhte sich auf 120 min, was jedoch kürzer als der in Beispiel 1 erhaltene Wert ist.

Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, zeigte ein Polyurethan, das zuerst nur mit PEO umgesetzt wurde, eine gewisse Verbesserung der Blut-Verträglichkeit aufgrund einer geringeren Thrombocytenadhäsion. Es konnte jedoch bestätigt werden, daß die Blut-Verträglichkeit des gemäß dem vorliegenden Beispiel behandelten Polyurethans wegen des fehlenden anionischen Effektes der Sulfonatgruppen geringer war als im Beispiel 1.

Vergleichsbeispiel 2

Polyurethan wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt, wobei jedoch Dodecandiol anstelle von PEO 200 und Dibutylzinndilaurat anstelle von Zinn-II-octoat als Katalysator verwendet wurden. Der vorrückende und zurückweichende Kontaktwinkel des mit stark hydrophoben Dodecylalkylketten und Sulfonat- Ionen (anstelle von PEO) kombinierten Polyurethans betrug 68,0° bzw. ergab "Benetzung". Dies zeigt, daß die Hydrophilie des Polyurethans durch die Sulfonat-Ionen stark erhöht war. Die APTT- und PT-Werte dieses Polyurethans lagen bei 40,5 sec bzw. 14,2 sec. Diese Werte sind gegenüber denen des unbehandelten Polyurethans erhöht, jedoch niedriger als bei dem modifizierten Polyurethan von Beispiel 1. Die Verschlußzeit beim artereo-arteriellen Shunt am Kaninchen betrug 200 min, was einen Wert zwischen den 50 min für unbehandeltes Polyurethan und 360 min für das modifizierte Polyurethan von Beispiel 1 darstellt. Das heißt, die Blut-Verträglichkeit des mit hydrophoben Dodecylalkyl- und Sulfonatgruppen substituierten modifizierten Polyurethans wurde durch die Einführung der Sulfonylgruppen im Vergleich zu der des unbehandelten Polyurethans signifikant verbessert. Die daraus resultierenden Effekte waren jedoch geringer als bei dem mit hydrophilen PEO und Sulfonatgruppen modifizierten Polyurethan. Der Grund hierfür war der fehlende Effekt von PEO auf die Thrombocytenadhäsion.

Beispiel 5

Polyacrylamidperlen, die eine Sieböffnung von 0,89 bis 0,147 mm (50 bis 100 mesh) passieren (1 g), wurden bei Raumtemperatur mit Adipinsäurechlorid (2 g) in Benzol (120 ml) und dann bei 40°C mit HO-PEO 200-SO₃H (2 g) umgesetzt. Die Verlängerung der APTT- und PT-Werte bestätigte, daß die Blut-Verträglichkeit erheblich verbessert worden war.

Beispiel 6

Die in Beispiel 1 verwendete Polyurethanfolie wurde mit einer gemischten Lösung von HSO₃-PEO-CONH-(CH₂)₆-N=C=O (3 g) in Chloroform und Zinn-II-octoat (1 ml) in Benzol (120 ml) 2 bis 6 h bei 20 bis 40°C umgesetzt. HSO₃-PEO-O-CONH-(CH₂)₆-N=C=O wurde durch Umsetzen des in Beispiel 1 hergestellten HSO₃-PEO- OH mit einer äquivalenten Menge HMDI in Dioxan erhalten.

Der vorrückende und zurückweichende Kontaktwinkel der behandelten Folie betrug 40,5° bzw. ergab "Benetzung". Die APTT- und PT-Werte betrugen 48,6 sec bzw. 15,4 sec. Die Thrombocytenadhäsion war gering. Beim arterio-arteriellen Shunt-Test am Kaninchen unter Verwendung des gleichen Polyurethanschlauches wie in Beispiel 1 erwies sich die Blut-Verträglichkeit als ausgezeichnet; der Test ergab eine Verschlußzeit von 340 min.

Beispiel 7

Eine Lösung aus Polyurethan (5 g) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde unter Einsatz der gleichen Chemikalien und Reagenzien wie in Beispiel 6 unter den gleichen Bedingungen einer Reaktion in Masse unterworfen. Der Substitutionsgrad der eingeführten Sulfonatgruppen betrug 45%.

Eine Lösung des modifizierten Polyurethans, das nach dem Verfahren von Beispiel 4 gereinigt worden war, wurde auf die zu testende Folie und den Schlauch aufgebracht. Die festgestellte Blut-Verträglichkeit war der von Beispiel 6 äquivalent.

Beispiel 8

Die in Beispiel 1 verwendete Polyurethanfolie wurde mit Natriumhydrid (1 g) in Toluol (120 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre 20 min bei 0 bis 5°C umgesetzt. Der obigen Reaktionsmischung wurde eine Lösung von Br-PEO 1000-SO₃H (3 g) in Chloroform langsam zwecks gegenseitiger Reaktion zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Toluol, Alkohol und Wasser gewaschen und dann getrocknet.

Br-PEO 1000-SO₃H wurde wie folgt hergestellt: Beide Hydroxy- Endgruppen der Kette von PEO eines Molekulargewichts von 1000 (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) wurden in Gegenwart von Triethylamin mit überschüssigem Sulfonylbromid in Toluol zusammengebracht, um Br-PEO 1000-Br zu ergeben. Zwei Äquivalente Br-PEO 1000-Br wurden mit einem Äquivalent Natriumsulfit in einer wäßrigen Ethanollösung umgesetzt, was Br-PEO 1000-SO₃H ergab.

Der vorrückende und zurückweichende Kontaktwinkel des so erhaltenen, oberflächenmodifizierten Polyurethans betrug 28,7° bzw. ergab "Benetzung", was eine vollkommene Hydrophilie anzeigt. Der APTT- und PT-Wert des so behandelten Polyurethans lag bei 49,7 sec bzw. 15,2 sec; der APTT- und PT-Wert des ursprünglichen Polyurethans vor der Behandlung betrug 35,8 sec bzw. 13,2 sec. Die verlängerten APTT- und PT-Werte bestätigten somit die verbesserte Antithrombogenität. Bei einem Test unter Verwendung von PRP konnte durch Abtast-Elektronenmikroskopie festgestellt werden, daß die Thrombocytenadhäsion des modifizierten Polyurethans im Vergleich zur ursprünglichen Polyurethanfolie vor der Behandlung signifikant verringert war.

Ferner wurde die Innenwandung des in Beispiel 1 verwendeten Polyurethanschlauches mit den gleichen, in diesem Beispiel eingesetzten Reagenzien umgesetzt, indem letztere im Schlauch zirkuliert werden. Das Zirkulieren von Blut durch den behandelten Schlauch beim arterio-arteriellen Shunt-Test am Kaninchen ergab eine Verschlußzeit von 360 min, was im Vergleich zu den 50 min für den unbehandelten Schlauch eine signifikante Verlängerung darstellt. Die obigen Ergebnisse zeigen, daß erfindungsgemäß ein Material mit überlegener Blut-Verträglichkeit erhalten werden kann.

Beispiel 9

Eine Lösung von Polyurethan (5 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Natriumhydrid (1 g) und Br-PEO 1000-SO₃H (3 g) gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in überschüssigem Methanol ausgefällt, der abgetrennte Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Elementaranalyse zeigte einen Substitutionsgrad der Sulfonatgruppen von 50%. Das so modifizierte Polymerisat wurde in Form einer 2 %igen Lösung in Dimethylformamid hergestellt und auf eine Polyurethanfolie und einen Polyurethanschlauch aufgebracht. Die Kontaktwinkel, APTT- und PT-Werte, Thrombocytenadhäsion und Verschlußzeit beim arterio-arteriellen Shunt am Kaninchen wurden bestimmt. Wie festgestellt wurde, war die Blut-Verträglichkeit derjenigen von Beispiel 8 äquivalent.

Beispiel 10

Eine Nylon 66-Folie der gleichen Größe wie die Polyurethanfolie von Beispiel 8 (E. I. duPont de Nemour and Comp., Inc., USA) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 behandelt. Die Hydrophilie der Folie erhöhte sich aufgrund der Abnahme der Kontaktwinkel. Auf der Basis des Thrombocytenadhäsions-Testes war die Blut-Verträglichkeit der Folie gleich derjenigen von Beispiel 8.

Beispiel 11

Es wurde die gleiche Reaktion wie in Beispiel 8 durchgeführt, wobei Natriumethoxid und

anstelle von Natriumhydrid bzw. Br-PEO 1000-SO₃H verwendet wurden. Der vorrückende und zurückweichende Kontaktwinkel betrug 39,2 bzw. ergab "Benetzung". Diese Werte zeigen, daß die Hydrophilie aufgrund des auf 200 verringerten Molekulargewichts des hydrophilen PEO abgenommen hatte. Die APTT-, PT- und Thrombocytenadhäsions- Tests zeigten, daß sich die Blut-Verträglichkeit signifikant in einem dem Beispiel 8 vergleichbaren Maß verbessert hatte. Die Verschlußzeit des arterio-arteriellen Shunt-Tests am Kaninchen betrug 350 min, was die ausgezeichneten antithrombogenen Eigenschaften des Materials zeigt.

wurde hergestellt durch Umsetzen von einem Äquivalent

(Produkt der Polyscience Comp., USA) mit einem Äquivalent NH₂(H₂)₃SO₃H in einer wäßrigen Lösung eines basischen Katalysators.

Die obigen Beispiele zeigen, daß die erfindungsgemäßen mit hydrophilem sulfoniertem PEO kombinierten Polymerisate aufgrund des synergistischen Effektes einer antithrombigenen Wirkung durch die Sulfonat-Anionen und deren Suppressionswirkung auf die Haftung von Proteinen und Thrombocyten eine überlegene Blut-Verträglichkeit zeigen. Bei nur mit PEO kombinierten Polymerisaten sind diese Effekte nicht zu erwarten.

Claims (19)

1. Modifiziertes polymeres Material mit verbesserter Blut- Verträglichkeit, das ein polymeres Substrat umfaßt, dessen Amid- oder Säureamidgruppen sulfonierte Polyethylenoxidgruppen als Substituenten aufweisen.

2. Modifiziertes polymeres Material gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Substrat aus der aus Polyurethan, Polyamid, Polyacrylamid und deren Mischpolymerisaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Modifiziertes polymeres Material gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substitutionsgrad des sulfonierten Polyethylenoxids im Fall einer Reaktion in Masse 5 bis 50% und im Fall einer Oberflächenreaktion 50 bis 95% beträgt.

4. Modifiziertes polymeres Material gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Konstruktionsmaterial von medizinischen Geräten oder Instrumenten verwendet wird, die zum Kontakt mit Blut bestimmt sind.

5. Modifiziertes polymeres Material gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Geräte oder Instrumente künstliche Herzen, künstliche Blutgefäße, künstliche Herzbeutel, künstliche Blutoxygenatoren, künstliche Nieren oder Blutgefäß-Katheter sind.

6. Verfahren zur Herstellung eines modifizierten polymeren Materials mit verbesserter Blut-Verträglichkeit, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes hochpolymeres Substrat mit Diisocyanat und Disäurechlorid umgesetzt wird, um freie funktionelle Radikale in das Substrat einzuführen, und dieses Substrat mit einem sulfonierten Polyethylenoxidderivat in Kontakt gebracht wird.

7. Verfahren zur Herstellung eines modifizierten polymeren Materials, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes hochpolymeres Substrat mit Diisocyanat und Disäurechlorid umgesetzt wird, um freie funktionelle Radikale in das Substrat einzuführen, und dieses Substrat mit Polyethylenoxid und anschließend mit einem Sulfonsäurederivat umgesetzt wird.

8. Verfahren zur Herstellung eines modifizierten polymeren Materials, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes polymeres Substrat direkt mit einem Isocyanat- oder Säurechloridgruppen aufweisenden sulfonierten Polyethylenoxidderivat umgesetzt wird.

9. Verfahren zur Herstellung eines modifizierten polymeren Materials, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes polymeres Substrat mit Isocyanat oder einem Polyethylenoxidderivat und dann mit einem Sulfonsäurederivat umgesetzt wird.

10. Verfahren zur Herstellung eines modifizierten polymeren Materials, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes polymeres Substrat direkt mit einem sulfonierten Polyethylenoxidderivat in Gegenwart einer stark basischen Verbindung, ausgewählt aus der aus Natriumhydrid, Natriumethoxid, Natriumbutylat und Methylmagnesiumbromid bestehenden Gruppe, umgesetzt wird.

11. Verfahren zur Herstellung eines modifizierten polymeren Materials, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid- oder Säureamidgruppen aufweisendes polymeres Substrat mit einem Polyethylenoxidderivat in Gegenwart einer stark basischen Verbindung, ausgewählt aus der aus Natriumhydrid, Natriumethoxid, Natriumbutylat und Methylmagnesiumbromid bestehenden Gruppe, und dann mit einem Sulfonatderivat umgesetzt wird.

12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Substrat aus der aus Polyurethan, Polyamid, Polyacrylamid und deren Mischpolymerisaten bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

13. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das sulfonierte Polyethylenoxid das Amino- oder Hydroxyderivat ist.

14. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 7, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenoxidderivat das Amino- oder Hydroxyderivat ist.

15. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenoxid oder sulfonierte Ethylenoxidderivat das Halogen-, Epoxy- oder Toluolsulfonsäureesterderivat ist.

16. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 7, 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfonsäurederivat aus der aus Alkylsulton, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Hydroxyalkylsulfonat und Aminoalkylsulfonat bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

17. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenoxid ein Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 20 000 Dalton hat.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenoxid ein Molekulargewicht vom Bereich von 200 bis 10 000 Dalton hat.

19. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Substitutionsgrad für eine Reaktion in Masse 5 bis 50% und für eine Oberflächenreaktion 50 bis 95% beträgt.