DE2833072A1 - Verfahren zur herstellung von biologisch vertraeglichen materialien und die nach diesem verfahren erhaltenen gegenstaende - Google Patents

Verfahren zur herstellung von biologisch vertraeglichen materialien und die nach diesem verfahren erhaltenen gegenstaende

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DE2833072A1
DE2833072A1 DE19782833072 DE2833072A DE2833072A1 DE 2833072 A1 DE2833072 A1 DE 2833072A1 DE 19782833072 DE19782833072 DE 19782833072 DE 2833072 A DE2833072 A DE 2833072A DE 2833072 A1 DE2833072 A1 DE 2833072A1
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Description

SNAMPROGETTI S.ρ,Α., Mailand / Italien
Verfahren zur Herstellung von biologisch verträglichen Materialien und die nach diesem Verfahren erhaltenen Gegenstände
Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren, um polymere Materialien biologisch verträglich zu machen und die nach einem derartigen Verfahren erhaltenen Gegenstände,
In der technischen Literatur, insbesondere in der deutschen Patentanmeldung P 28 12 174.6 wurde beschrieben, daß es möglich ist, biologisch verträgliche Materialien durch Verfahren herzustellen, die darin bestehen, daß man geeignete biologische Materialien insbesondere Mittel gegen die Gerinnung oder die Blutplättchenaggregation verhindernde Mittel in polymeren Materialien okkludiert.
Insbesondere umfassen die Verfahren die Stufen einer Dispersion von die biologischen Mittel enthaltenden Lösungen in lösungen, die das zur Bildung von Fasern befähigte Polymere enthalten. Die erhaltenen Emulsionen werden trocken versponnen oder naß versponnen, um Pasern zu ergeben, die eine physikalische Lösung sowohl des Polymeren als auch des Mittels darstellen. Derartige Mittel sind in der Lage, auch in der neuen Situation ihre spezifische Aktivität zu entfalten.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß es möglich ist, die biologischen Mittel insbesondere die einer Blutplättchenaggregation entgegenwirkenden Mittel chemisch an den Ober-
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flächen der Polymeren unter gleichzeitiger Bildung von stabilen kovalenten Bindungen zu binden, ohne daß die Eigenschaften und die spezifische biologische Aktivität beeinträchtigt werden, wobei die letztere unverändert erhalten bleibt und das Polymere biologisch verträglich macht.
Die Bildung der stabilen kovalenten Bindung macht es erforderlich, daß das polymere Material gegenüber den biologischen Mitteln als solchen reaktive Punktionen ("von Anfang an" oder herbeigeführt durch Aktivierung mit einigen reaktiven Verbindungen) aufweist oder zuvor durch die Wirkung einer biofunktionellen Verbindung, die mit dem polymeren Trägermaterial reagieren kann, aktiviert worden ist.
Es können Polymere wie Polyester, Polyamide und Cellulosepolymere verwendet werden, die durch den Einfluß einer milden Oberflächenhydrolyse reaktive Gruppen ergeben, die für den anschließenden chemischen Angriff des der Aggregation entgegenwirkenden Mittels verwendet werden können.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Polymere mit funktioneilen Gruppen herzustellen, die für direkte Reaktionen oder Austauschreaktionen (Bildung von Amidbindungen, Esterbindungen und dergleichen) mit dem der Aggregation entgegenwirkenden Mittel verfügbar sind.
Schließlich ist es möglich. Polymere zu synthetisieren, bei denen die der Aggregation entgegenwirkenden Mittel als tatsächlicher Bestandteil des Polymeren in die Polymerenkette als "wiederkehrende Einheit" in der Hauptkette und als eine anhängende Gruppe, die an eine funktionelle Gruppe in der Monomereneinheit gebunden ist, eintreten.
So können beispielsweise Polyurethane erhalten werden, ausgehend von der Blutplättchenaggregation entgegenwirkenden Mitteln, die Hydroxylgruppen enthalten,und ausgehend von
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Diisocyanaten.
Hydroxylgruppen enthaltende der Aggregation entgegenwirkende Mittel können verwendet werden, um die Ausgangsmonomeren zur Erzielung von substituierten Polymeren wie Polyacrylaten, Polyestern, Polyamiden und anderen mit funktioneIlen Gruppen zu versehen.
Erfindungsgemäß verwendbare der Aggregation entgegenwirkende Mittel sind 4» 5-Diphenyl-2-bis--(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol, 4,8-Dipiperidino-2,6-diäthanolamino-pyrimido-(5,4 d) pyrimidin oder Dipyridamol, Sulfinpyrazon und allgemein der Blutplättchenaggregation entgegenwirkende Mittel, die reaktive Gruppen besitzen oder ohne Verlust ihrer pharmakologischen Eigenschaften mit funktioneilen Gruppen versehen werden können.
Die vorliegende Methode führt zur Bildung von biologisch verträglichen Fasern, d. h. Pasern, die in den lebenden Organismus eingebracht werden können oder mit Blut in Zontakt gelangen können, ohne zu hämorrhagischen Risiken oder Toxizität zu führen (wie es der Pail ist, wenn lösliche Antikoagulierungsmittel verwendet werden) und ohne zu einem Risiko einer Thrombusbildung zu führen.
Die Materialien, die mit derartigen Pasern hergestellt werden können, sind beispielsweise Rohre, Membranen, künstliche Glieder, verschiedene Prothesen und Sonden für die medizinische Verwendung.
Die vorliegende Methode kann entweder bei dem bereits in den gewünschten Konturen geformten Material oder vor der Formung des prosthetischen Gegenstands verwendet werden, indem man das der Blutplättchenaggregation entgegenwirkende Material mit dem jeweiligen Polymeren in Porm von Pulvern, Chips, Pellets und anderen Formen umsetzt.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Man sättigte 250 ml wasserfreies Toluol bei ca. 40C mit ca. 190 g COCl«. Diese lösung wurde mit 100 g 4,5-Biphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol versetzt, hergestellt gemäß den Methoden: V. Rosnati, E. Marchetti, C. Mattalia Journal Medical Chemistry, I-I-, Seite 1092-1093, (1968).
Die zugegebene Verbindung löste sich langsam mit fortschreitender Reaktion. Mach 30 Min. war die Mischung völlig klar. Each 2 Stdn. wurde überschüssiges Phosgen abgedampft und das Lösungsmittel mit einer Vakuumpumpe abgezogen, wobei man 130 g eines weißen, festen Rückstands erhielt. Dieser Rückstand wurde einer spekroskopischen Analyse unterzogen und er erwies sich als das Bischlorformiat der Ausgangsverbindung.
2 g dieses Produkts wurden in 30 ml wasserfreiem Aceton gelöst und man tauchte in diese Lösung 5 m Uylonschnur (Durchmesser 150 Mikron) ein, die zuvor oberflächlich mit ^
HCl bei 300C hydrolysiert und danach mit iff JTaOH und Wasser gewaschen worden war. Man ließ die Reaktion 30 Min. stattfinden, wonach die Nylonschnur aus der Reaktionsmischung entnommen, mit Aceton gewaschen und danach unter einer UV-Lampe untersucht wurde.
Die Schnur war aufgrund der Anwesenheit des 4>5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazolderivats an ihrer Oberfläche, das chemisch an die Amingruppen des hydrolysierten Nylons gebunden war, intensiv fluoreszent.
Man überzog einen Teflonkatheter (Wallace, intravenöser Typ, Länge 30 cm, Innendurchmesser 0,69 mm, Außendurchmesser 1,14 nun) mit einem Cellulosetriacetatfilm, indem man
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die Sonde in eine lösung des Polymeren in 2 fo Gew./Gew. Methylenchlorid, die 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol in einer Menge entsprechend 10 fo des Triacetate enthielt, eintauchte. Um die so erhaltene Sonde wickelte man die 5 m Nylonschnur mit dem an diese gebundenem der Aggregation entgegenwirkenden Mittel, um einen gleichmäßigen Überzug rund um die gesamte Sonde zu erhalten. Man stellte eine Vergleichssonde mit einer identischen Nylonschnurprobe mit einer länge von 5 m, die nicht behandelt war, her. Die beiden Sonden wurden in die femoralen Venen eines Hundes mittlerer Größe unter Vollanästhesie mit Penthotal und unter freier Atmung eingebracht. Man isolierte einen kollateralen Zweig der femoralen Vene und führte eine Sonde in seiner gesamten Länge derart ein, daß ein größerer Abschnitt der Sonde in der Iliakalvene und in der unteren Vena cava schwebte.
Das Ende der Sonde wurde an dem kollateralen Zweig der Femoralvene befestigt und von Muskelbündeln bedeckt. Schließlich wurde die Wunde vernäht. Auf die gleiche Welse wurde die zweite Sonde in die andere Femoralvene des Tieres eingebracht. Vor und nach der Operation wurde an das Tier Heparin verabreicht, um vaskuläre Thromben aufgrund von Operationsverletzungen zu verhindern. Die Sonden beließ man 30 Tage in eingepflanztem Zustand, wobei am Ende dieser Zeit das Tier getötet und die Sonden entnommen wurden. Die Sonde mit der Nylonschnur, an die 4»5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazöl chemisch gebunden war, wurde in reiner Form entnommen und war absolut frei von Thromben. Auch die Gefäßwand war nach einer post mortem-Uhtersuchung unbeschädigt. Demgegenüber war die Sonde mit der nichtbehandelten Nylonschnur von einer Anzahl Thromben bedeckt .
Beisp_iel_2
Man sättigte 250 ml wasserfreies Toluol bei ca. 40C mit ca. 380 g COCIp. Zu der lösung fügte man 160 g 4,8-Dipiperidino-
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2,6-diäthanolaminopyrimido-(5,4 d)-pyrimidin (Dipyridamol).
Die Verbindung löste sich langsam mit fortschreitender Reaktion.Nach ca. 40 Min. war die lösung vollständig klar und nach 2 Stdn. wurde überschüssiges Phosgen abgedampft und das Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumpumpe abgezogen. Man erhielt 110g eines festen, gelben Rückstands, der sich bei der spektroskopischen Analyse als Chlorformylderivat der Ausgangsverbindung erwies.
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde das so erhaltene Produkt mit 5 m Nylonschnur (Durchmesser 150 Mikron), die zuvor hydrolysiert worden war, umgesetzt.
Die biologische Verträglichkeit der so erhaltenen Schnur wurde im Vergleich zu einer identischen Probe einer nichtbehandelten Fylonschnur in vivo an Versuchshunden unter Verwendung von intravenösen Sonden untersucht, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und verwendet wurden, Auch in diesem Fall zeigte es sich, daß die behandelte Sonde nach einem Monat frei von Thromben war, während die Vergleichssonde an ihrer Oberfläche deutliche Thromben aufwies.
Beis]3iel_3
Man unterzog 3 m Nylonrohr (Außendurchmesser 9 mm, Innendurchmesser 7 mm) einer partiellen Hydrolyse an der Oberfläche der Innenwand, indem man 40 Min. bei 300C eine Lösung von 3F HCl durchströmen ließ. Nachdem die Hydrolyse stattgefunden hatte, wurde das Rohr zuerst mit 1F NaOH, dann mit Wasser und gegebenenfalls mit Aceton gewaschen. In diesem Stadium ließ man eine 3 #ige Lösung von 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol in Aceton während einer Stunde durch das Rohr im Umkreis zirkulieren, wobei die Verbindung einer Chlorformylierung gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unterzogen wurde. Fach Beendigung der Reaktion wurde das Rohr sorgfältig mit Aceton gewaschen
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und getrocknet. Der durch, die Verbindung erfolgte chemische Angriff "bestätigte sich, durch, eine intensive !Fluoreszenz an der inneren Rohrwand, die an der UV-Lampe sichtbar war. Man führte an Rohrabschnitten, die mit 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazöl behandelt worden waren, und an Rohrabschnitten eines identischen nichtbehandelten Nylonrohrs den Test des Blutplättchenbindevermögens durch. Man befolgte die Methode von A. J. Hellem ("Platelet adhesiveness in von Willebrand's disease" - eine Untersuchung mit einer neuen Modifikation der G-laskugelfiltermethode, Scand. J. Haemat., 7, 374, (197O)), wobei man natives Blut eines gesunden Individuums verwendete, das man durch die dem Test unterzogenen Rohre mit Hilfe einer Pumpe unter Erzielung einer Fließgeschwindigkeit von 4 ml/Min, leitete.
Man führte Plattchenzählungen vor und nach dem Strom des Blutes durch die Nylonrohre durch.
Die Zählungen wurden durchgeführt, indem man Blutproben in wässriger EDTA (Bikaliumsalz) enthaltender lösung bei einer Konzentration von 6 g in 10 ml sammelte.
Die Plättchenzählung wurde mit einem Phasenkontrastmikroskop gemäß dem Verfahren von Brecher und Cronkite (Morphology and enumeration of human blood platelets, J. Appl. Physiology, 3, 365, (195O)) durchführte.
Bei nichtbehandelten flylonrohren betrug das Plattchenbindevermögen 56,5 #.
Demgegenüber wurde bei Nylonrohren mit dem 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazolderivat, die chemisch angegriffen worden waren, keine merkliche Abnahme der Plättchenzahl beobachtet.
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BeispJ.el_4
Man wusch sorgfältig ein herkömmliches Dialyserohr aus Cellulose (Durchmesser β mm) mit Wasser und dann mit Aceton. In diesem Stadium wurde das Rohr in eine 3 $ige Lösung von 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol in Aceton, das einer Chlorformylierung gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren unterzogen worden war, eingetaucht. Zu der Lösung wurde Triethylamin als Säureakzeptor zugegeben. Fach einstündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Rohr zuerst mit Aceton und dann mit Wasser gewaschen. Eine intensive Fluoreszenz an der UV-Lampe bestätigte den stattgefundenen Angriff des 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazolderivats auf die Hydroxylgruppen der Cellulose.
Man führte an einer Probe des so erhaltenen Rohrs und an einer Probe eines unbehandelten Rohrs den 'Test bezüglich des Blutplättchenbinde Vermögens durch. Das Verfahren war dasjenige von Beispiel 2. Ea wurde beobachtet, daß im Gegensatz zu dem unbehandelten Rohr, bei dem das Bindevermögen so hoch wie 61 fo war, im Fall des mit dem 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazolderivat behandelten Rohrs, das oberflächlich angegriffen worden war, keine merkliche Abnahme der Blutplättchen auftrat.
JBeisüiel_5
Man hydrolysierte Nylon-6-6-Tabletten (Dicke 250 Mikron, länge 2 cm, Höhe 1 cm) an der Oberfläche während 20 Min. bei 300C mit 41THCl. Fachdem die Hydrolyse stattgefunden hatte, wurden die Tabletten zuerst mit einer 1N NaOH-Lösung, dann mit Wasser und schließlich mit Aceton gewaschen.
In diesem Stadium wurden sie in eine 3 $ige Lösung von 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol, das zuvor gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren chlor-
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formyliert worden war, in wasserfreiem Aceton eingetaucht. Nach einer Stunde wurden die Tabletten aus dem Reaktionsmedium entnommen und sorgfältig mit Aceton gewaschen. An der UV-Lampe konnte eine intensive Fluoreszenz festgestellt werden, die den stattgefundenen Angriff der Verbindung auf die Amingruppen an der Oberfläche des hydrolysierten Nylons bestätigte. Man stellte ähnliche Vergleichstabletten her, die aus nichtbehandeltem Nylon gefertigt wurden.
Die Tabletten, bei denen die chemische Verbindung chemisch die Oberfläche angegriffen hatte, wurden subkutan in Versuchsratten eingepflanzt.
An den Tabletten wurden zwei seitliche Bohrungen durchgeführt, um ihre Befestigung durch Nahtstiche an den subkutanen Muskelbündeln zu ermöglichen.
Auf die gleiche Weise wurden nichtbehandelte Vergleichstabletten eingepflanzt. Schließlich wurden die Wunden vernäht. Nach 30 Tagen wurden die Tabletten entnommen. Bei den Tabletten, die einem oberflächlichen, chemischen Angriff durch das 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol unterzogen worden waren, wurden keine inflammatorischen Reaktionen der benachbarten Gewebe festgestellt. Im Gegensatz hierzu waren die nichtbehandelten Tabletten innerhalb eines weiten Bereichs von Narbenstücken umgeben.
Bei§2iel_6
Man fügte 8 g 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol zu 30 ml Chlorbenzol und erhitzte lediglich zu mildem Sieden. Zu dieser Lösung fügte man 16 g Hexamethylendiisocyanat, gelöst in 10 ml Chlorbenzol.
Nach vierstündiger Reaktion wurde die Lösung abgekühlt und ' das Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumpumpe abgezogen. Der in Dimethylformamid gelöste Rückstand wurde mit Methanol
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ausgefällt, auf einem Filter gesammelt und getrocknet.
Das so erhaltene Produkt war ein Polyurethan, das in chlorierten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, löslich ist.
Die Messungen der Intrinsic-Viskosität wurden an dem in m-Kresoi gelösten Polymeren durchgeführt. Die Viskosität bei 3O0C betrug bei einer Konzentration von 0,5 $> (Vol/Vol) = °'47 dl/g*
Man löste 2 g Produkt in 50 ml Methylenchlorid. In diese lösung wurde ein intravenöser Teflonkatheter wie der in Beispiel 1 beschriebene eingetaucht. Man bildete an dem aus der Polymerenlösung entfernten Katheter durch langsames Verdampfen des Lösungsmittels bei 40C einen Polymerenfilm, der gleichmäßig die Katheteroberfläche überzog.
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die so erhaltene Sonde und eine (nicht behandelte) Vergleichssonde in Testhunde eingepflanzt. Nach 30 Tagen wurde die Sonde, die mit dem Polyurethan, dessen Herstellung vorstehend beschrieben ist, überzogen war, in reiner Form entnommen, wohingegen die Vergleichssonde völlig mit Thromben bedeckt war.
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Claims (10)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipi.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 · Bräuhausstraße 4 ■ Telefon Sammei-Nr. 2253 41 · Telegramme Zumpat -Telex 529979 Case 1089 14/Gf Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von biologisch verträglichen Materialien durch kovalenten Angriff von geeigneten biologischen Mitteln auf polymere Oberflächen, die für diesen Zweck geeignete reaktive Gruppen enthalten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Mittel ein der Blutplättchenaggregation entgegenwirkendes Mittel ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das der Blutplättchenaggregation entgegenwirkende Mittel ausgewählt ist unter 4»5-Diphenyl-2-bi3 (2-hydroxyäthyl)-aminooxazol, 4,8-Dipiperidino-2,6-diäthanolamino-pyrimido-(5,4 d)-pyrimidin, wobei die der Blutplättchenaggregation entgegenwirkenden Mittel funktionelle Gruppen aufweisen.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die funkionelle Gruppe(n) der der Blutplättchenaggregation entgegenwirkenden Mittel zuvor ohne Verlust von deren pharmakologischen Eigenschaften aktiviert oder eingeführt worden sind.
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5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das der Blutplättchenaggregation entgegenwirkende Mittel durch Phosgen aktiviert ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktiven Gruppen des Polymeren erhalten worden sind durch eine milde oberflächliche Hydrolyse an Polymeren, wie Polyamiden, Polyestern, verschiedenartig substituierten Cellulosepolymeren, Vinylpolymeren mit funktioneIlen Gruppen und anderen, die mit Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 5 umgesetzt worden sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Homo- und Copolymeren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Monomeres oder Comonomeres ein biologisches Mittel gemäß Anspruch 3 verwendet, das als Bestandteil in die Hauptkette des Polymeren eintritt.
8. Verfahren zur Herstellung von biologisch verträglichen polymeren Materialien, dadurch gekennzeichnet, daß man Monomere polymerisiert, die kovalent der Blutplättchenaggregation entgegenwirkende Mittel der Art gemäß Anspruch 3 binden.
9. Mischungen von im Handel erhältlichen Polymeren mit oder ohne Verstärkungs- und Füllmaterial!en, die durch Vermischen mit gemäß dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 8 erhaltenen Polymeren biologisch verträglich gemacht worden sind.
10. Biologisch verträgliche prosthetische Gegenstände, wie Sonden, Rohre, Membranen, verschiedene Prothesen, künstliche Organe, erhalten gemäß den Verfahren der Ansprüche 1 bis 8.
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DE19782833072 1977-07-27 1978-07-27 Verfahren zur herstellung von biologisch vertraeglichen materialien und die nach diesem verfahren erhaltenen gegenstaende Ceased DE2833072A1 (de)

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