DE3434123A1 - Hyaluronatmodifizierter polymerer artikel - Google Patents

Hyaluronatmodifizierter polymerer artikel

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DE3434123A1 DE19843434123 DE3434123A DE3434123A1 DE 3434123 A1 DE3434123 A1 DE 3434123A1 DE 19843434123 DE19843434123 DE 19843434123 DE 3434123 A DE3434123 A DE 3434123A DE 3434123 A1 DE3434123 A1 DE 3434123A1
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Description

Hyaluronatmodifizierter polymerer Artikel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf mit Hyaluronsäure ("HA") modifizierte akrylische,polymere Artikel mit verbesserter Biaverträglichkeit, wodurch es möglich ist, die modifizierten Artikel für zahlreiche In-vivo-Anujendungen vorzusehen ,beispielsweise für verschiedene prothetische Vorrichtungen, einschließlich künstliche Herzklappen, vaskuläre Transplantate etc.
Hyaluronsäure ist eine bekannte, natürlich vorkommende Substanz, uielche viele Anwendungen in Medizin und Biologie aufweist. Es sei zum Beispiel auf die US-Patentschrift k 272 522 und die darin angegebenen Veröffentlichungen hingewiesen.
Die vorliegende Erfindung ist auf polymere Artikel gerichtet und insbesondere auf aus akrylischen Polymeren
hergestellte Artikel, die mit Hyaluronsäure, (eine Substanz, die normalerweise in tierischen Geweben vorhanden ist), modifiziert sind, um solchen Artikeln einen wesentlich höheren Grad an Biov/erträglichkeit als den nichtmodifizierten Artikeln zu verleihen. Die Erfindung schließt polymere Artikel, beispielsweise Gußartikel, Filme, Folien, Fasern, Gewebe und Gewirke, ein, die Hyaluronsäure, oder Salze davon, enthalten, durch den. Artikel hindurch dispergiert, oder als Überzug bzw. Auflage an der Oberfläche davon, oder beides. Die Hyaluronsäure kann auch vernetzt werden nach der Herstellung des Artikels. Die auf diese Weise modifizierten polymeren Artikel sind daher gut geeignet zur Verwendung bei verschiedenen prothetischen Vorrichtungen, beispielsweise künstlichenHerzklappen, intraokularen Linsen, vaskulären Transplantaten, Schrittmacher-Leitungen und dergleichen, sowie bei verschiedenen Arten van Arzneimit'tel-Zuführungssystemen.
2D Die Polymere, die in Übereinstimmung mit der Erfindung mit Hyaluronsäure modifiziert werden können, schließen ein: akrylische Polymere, beispielsweise Poly (Hydroxyäthyl), Methakrylat urd Copolymere von Methylakrylat und Methylmethakrylai;.
Es gibt zahlreiche Verfahren, die Hyaluronsäure
in ein Polymer einzubringen oder sie auf die Oberfläche eines Polymers aufzubringen. Ein Verfahren besteht darin, Hyaluronsäure in einem geeigneten Lösungsmittel
3D zu lösen und die erhaltene Lösung mit einer Polymerlösung oder einer Emulsion zu mischen und danach einen Artikel, zum Beispiel.einen Film, sus der Mischung zu bilden oder diese Mischung als einen Überzug bzw. Auftrag aufzubringen. Die geeigneten Lösungsmittel für das Lösen von Hyaluronsäure sind Wasser, Dimethylsulfoxid
und Dimethylformarnid. Die Oberfläche des polymeren Substrates kann aktiviert werden, dies gilt auch für die
Hyaluronsäure.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, Hyaluronsäure in fester Form, vorzugsweise als Pulver, einer
Polymerlösunc beizumischen und danach einen■Artikel,
zum Beispiel einen. Film, aus der erhaltenen Mischung
zu formen oder diese Mischung als Überzug bzui. Auftrag aufzubringen.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, partikuläres Material mit Hyaluronsäure von einer Läsung her zu über ziehen und die überzogenen Partikel in eine Polymerlösung einzubringen und dann einen Artikel, zum Beispiel einen Film, eius der erhaltenen Mischung herzustellen
oder diese Mischung als Auftrag aufzubringen. Beispiele geeigneter Feststoffpartikel sind Ianenaustauschharze, Siliziumdiox:.d, Aluminiumhydroxid etc.
Schließlich kann bei jedem der oben beschriebenen
Verfahren di« Hyaluronsäure vor oder nach dem Mischen
mit dem Polymer unter Verwendung verschiedener Vernetzungsmittel vernetzt werden.
Die faLgenden Beispiele, (bei welchen alle angegebenen Teile geuichtsmäBig angegeben sind, wenn nicht anders spezifiziert), veranschaulichen die verschiedenen Ausführungsfarmen der Erfindung, ohne jedoch eine Einschränkung derselben darzustellen, wobei die Erfindung allein durch die Patentansprüche umrissen ist.
. Beispiel 1
Zusammensetzung auf Polyurethanbasis mit an die Oberfläche gebundenem Hyaluronat und mit verbesserten Bioverträglichkeitseigenschaften
IMatriumhyaluronat (IMa-HA) wird unter Anwendung des Cyanbromid-Verfahrens aktiviert, das angewendet wurde, um Proteine und Polypeptide an Zellulose oder Sephadex anzufügen (Cafe, M.C, Pryce, IM. und Robb, I.D., Polymer (1976)· Λ!.* 91)·
o,1 g IMa-HA wurde in kü ml destilliertes lüasser gelöst. U1Ok g CIMBr wurde in 2 ml destilliertes Wasser gelöst. Die Cyanbromidlösung wurde der IMa-HA-Lösung beigemischt, und das Gemisch wurde k Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, während der pH-Wert durch periodische Inspektion unter Verwendung eines pH-Meßgerätes bei 11 gehalten wurde. Dieser aktivierten IMa-HA-Lösung wurden Polyurethanproben zugegeben, und die Lösung wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur und bei pH 11 belassen.
Das Vorhandensein von Hyaluronat auf der Oberfläehe des Polyurethans wurde dadurch nachgewiesen, daß mit dem Farbstoff Methylene Blue gefärbt wurde, nach wiederholtem Waschen mit destilliertem Lüasser.
Beispiel 2
Bei diesem Beispiel wurde ein verbesserter Polyurethanartikel hergestellt, der aus einer Polyurethanmatrix besteht, wobei IMatriumhyaluranat durch den gesamten Körper und an der Oberfläche dieser Matrix verteilt ist.
Eine 7%ige Lösung von Polyätherurethan (8GAE) CFEUU) wurde dadurch zubereitet, daß das Polymer in Dimethylformamid (DMF) geschüttelt wurde. Eine Natriumhyaluronat-(IMa-HA)-Lösung in Dimethylsulfoxid und UJasser
wurde dadurch zubereitet, daß 2-8 mg IMa-HA genommen wur- ■ den, daß mit ungefähr 0,75 ml destilliertes Ulasser oder gerade so viel, um es zu benetzen und keinen Überschuß zu lassen, ein Vorschwellen bzu. Vorquellen herbeigeführt wird, daß sie 10-15 Minuten stehen gelassen wird und daß dann 20-25 ml Dimethylsulfoxid (DMSD) beigemischt werden, so daß sich eine klare viskose Lösung aus Natriumhyaluranat ergibt. Die PEUU-Lösung in DMF wurde der DMSO-Lösung von IMa-HA im Verhältnis 1 zu 0,7 beigemischt, und falls irgendeine Ausfällung auftrat, wurde die Lösung auf kü -50 0C erwärmt. Die gemischte Lösung wurde in eine gläserne Petrischale gegossen und in einem Gebläseofen bei 6D DC 18 Stunden lang getrocknet.
Beispiel 3
Bei diesem Beispiel wurde ein verbesserter Polyurethanartikel hergestellt, welcher aus Natriumhyaluronat besteht, das überall in einer Palyurethanmatrix und an der Oberfläche dieser Matrix verteilt ist. Der resultierende Artikel besitzt verbesserte BenetZungseigenschaften und Bioverträglichkeitseigenschaften.
Ein Polyurethan wurde in DMF gelöst, so daß sich eine 10%ige Lösung ergab. Lithiumbromid wurde der Lösung von Polyurethan in DMF bis auf eine Höhe von 10-15 Gewichtsprozent des Polyurethans zugegeben. Die Lösung wurde dann auf eine Glasschale gegossen und in einem Gebläseofen bei 60 0C getrocknet. Der Film wurde dann entfernt und weiter in einem Vakuumofen bei < 1 Torr 2k Stunden lang placiert, um überschüssiges DMF zu entfernen.
Der Film wurde dann- mit destilliertem UJasaer geuiaschen, bis sich herausstellte, daß die Waschungen frei von Bromidian waren, gemäß dem Silbernitrattest. Nachdem dies durchgeführt war, wurde der Film mit einer Lösung aus CN-Br-aktiviertem Na-HA (21 mg in 5 cm von 0,2 M
NaCl) bedeckt. Dies wurde 3 Stunden lang stehen gelassen, um eine Durchdringung der Polyurethanmatrix mit dem aktivierten Na-HA zu ermöglichen. Der pH der Lösung wurde dann dadurch abgesenkt, daß 10" M HCl zugegeben mulden, ig Die Einlagerung van Na-HA ging durch kovalente Bindung an die Polyurethanoberflache und durch Vernetzung unter den niedrigen Ph-Bedingungen vor sich.
Beispiel k
Bei diesem Beispiel wurde ein nichtkovalent vernetztes Hydragel, das Natriumhyaluranat enthält, in- einer Hydragelmatrix von Poly-(2-Hydroxyäthylmethakrylat) zubereitet. Das Natriumhyaluranat ist durch die gesamte Matrix des Hydrogels und an der Oberfläche des Hydrogels verteilt. Diese Substanz besitzt verbesserte elastische Eigenschaften und Bioverträglichkeitseigenschaften ge-j genüber dem gleichen Material, das Natriumhyaluronat nicht enthält.
;.lg einer linearen Paly-(2-Hydroxyäthylmethakry-
lat)-(p-HEMA)-Polymer-Zubereitung uurde verwendet. Das Polymer wurde 10-15 Minuteri lang mit dem Minimum von destilliertem Wasser vorgequollen. Das vorgequollene p-HEMA wurde dann langsam mit Äthanol bedeckt, wobei gerührt wurde, bis ein Gesamtbetrag von 20 ml zugegeben worden war, was eine viskose Lösung zur Folge hatte. Diese wurde dann zentrifugiert, um irgendwelches ungelöstes p-HEMA oder einen sonstigen unlöslichen Stoff zu entfernen. 2-k mg Na-HA wurde vorgequollen, dann in 10 ml destilliertem Wasser gelöst. Ein gleiches Volumen
Äthanol wurde dann beigemischt. Die p-HEMA-Lösung und die I\la-HA-LÖ!3ungen wurden dann einander beigemischt, und das Gemisch wurde entweder in Glasschalen gegossen und in einem Gebläseofen bei GD 0C getrocknet, um Filme zu erhalten, ader auf einen rotierenden Glaskern (mit Silikon bedeckt) aufgebracht und durch Verdampfung in einem warmen Luftstrom getrocknet, um eine Röhre zu erhalten. Das getrocknete Polymergemisch ergab einen spröden Film, der in Wasser quellen mußte, um ein elastisches, nichtsprödes Material mit opakem Aussehen zu erhalten.
Die Biaverträglichkeit der Zubereitung gemäß der Erfindung wurde durch den nachstehend beschriebenen V/ersuch bewiesen.
Beispiel 5 -.Blutverträglichkeitstest
Die Freisetzung von H-Serotanin durch menschliche Blutplättchen wurde in vorausgehenden Studien angewendet,
2D Lim die Blutreaktivität des Produktes des Beispiels k abzuschätzen. Normales menschliches venöses Blut wurde in Kunststoffspritzen abgezogen und unmittelbar in Kunststoff röhrchen übermittelt, die 3,8 % Natriumeitrat (ein Teil Citrat und neun Teile Uollblut) enthielten. Blutplättchenreiches Plasma wurde durch Zentrifugierung bei 4 C 15 Minuten lang 125 χ g zubereitet und durch eine serologische Pipette in eine Kunststoff- oder silizierte Tt
3,
Teströhre entfernt. Η-Serotonin C H-5-hydroxytryptamine,
H-5HT; New England Nuclear, 2S,3 Ci/mmol, lmCi/ml 3Q ethanol-water) wurde dem plättchenreichen Plasma (platelet rich plasma = PRF), D,2-0,5 ul/ml PRP, beigemischt und 15 Minuten lang bei 37 0C inkubiert. Bei der Prüfung wurden silizierte oder Polypropylen-Teströhren verwendet; Thrombin wurde als Positivkontrolle benutzt, belegte und unbelegte Proben wurden geprüft. 1,0-2,0 ml H-5HT-PRP
wurde jeder von Duplikatröhren, die zu untersuchende Proben enthielten , zugegeben; eine 5D ul Aliquote wurde zur Ermittlung der GesamtradiDaktivität aus dem Kontrollgemisch entfernt. Im Anschluß an die entsprechende Inkubationszeit (10-120 Minuten) wurden 0,2-0,5 ml Aliquoten der Suspension entfernt und 2 Minuten bei 12.000 χ g über Silikonöl in einer Eppendorf-Microfug%e zentrifugiert. 50 ul des Überstandes wurden aus jeder Röhre entfernt, mit 5 ml eines flüssigen Szintillationsfluids vermischt, und die Radioaktivität wurde durch Betaspektrometrie gemessen. Der Betrag van H-5HT, durch Thrombin freigesetzt oder die Testproben , war die Zunahme an Radioaktivität des Überstandes (Radioaktivität der experimentellen Proben minus Radioaktivitätskontrol-Ie). Die überzogenen Proben des Froduktes des Beispiels h waren konsistent weniger reagierend, vom Betrag des freigesetzten H-5HT aus betrachtet; die nichtüberzogenen Proben bewirkten eine 52 % größere Freisetzung als die überzogenen Proben.
Variationen und Modifikationen können natürlich
vorgenommen werden, ohne von dem Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims (5)

Patentansprüche
1. Stoffzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß diese Poly-(2-Hydroxyäthylmethakrylat)aufweist und . durch den Einschluß von Hyaluronsäure, oder ein Salz j davon, modifiziert ist· . ;
2. StoffZusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingeschlossene Hyaluronsäure durch den gesamten Körper hindurch und an der Oberfläche des polymeren Materials verteilt ist.
3. StoffZusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hyaluronsäure an der Oberfläche des polymeren Materials vernetzt ist.
k. Geformter Artikel, aus der Zusammensetzung nach Anspruch 1 hergestellt.
5. Artikel nach Anspruch if, dadurch gekennzeichnet, daß er ein Gußartikel, ein Film, eine Folie, eine Faser, ein Geuiebe oder ein Gewirke ist.
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