DE1720439A1 - Neue Copolymerisate,Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6127/E

Deutschland

Neue Copolymerisate, Verfahren zu deren Herstellung und

Anwendung.

Gegenstand der Erfindung sind neue Copolymerisate. Diese bestehen im wesentlichen aus

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a) Strukturelementen basischer Verbindungen der Formel

0 Il

worin A einen Kohlenwasserstoffreste, der eine Brücke von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen den He t er oat omen bildet« R-, und R₂ gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring und η und ρ je eine ganze Zahl im Wert .von höchstens 2 bedeuten»

b) Strukturelementen copolymerisierbarer, äthylenisch ungesättigter Säuren und

c) Strukturelementen von a) und b) verschiedener, wasserunlöslicher, copolymerisierbarer Monomerer,

wobei, bezogen auf die Gesamtmenge der Strukturelemente, bis 30# an Komponente a), die zur Neutralisation der Komponente a) erforderliche Menge an Komponente b) und die Differenz zu 100 % an Komponente c) vorhanden sind.

Diese Copolymerisate werden zweckmässig hergestellt, indem man

a) basische Verbindungen der Formel

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(1) ^ηο^υ=υ ° ^^ΓΊ T-HN-^——A U

ρ-1 2ρ-η

worin A einen Kohlenwasserstoffrest, der eine Brücke von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen den Heteroatomen bildet, R₁ und Rg gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring und η und ρ je eine ganze Zahl im Wert von höchstens 2 bedeuten,

b) copolymerisierbare, äthylenisch ungesättigte Säuren und

c) von a) und b) verschiedene, wasserunlösliche, copolymerisierbare Monomere

copolymerisiert, wobei, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomeren, 15 bis 30$ an Komponente a), die zur Neutralisation der Komponente a) erforderliche Menge an Komponente b) und die Differenz zu 100$ an Komponente c) eingesetzt werden.

Die hierbei als Ausgangsstoffe dienenden Monomeren der Formel (l) sind entweder Amide (n = 1) oder Ester (n = 2) der Acrylsäure (p = l) oder der Methacrylsäure (p = 2). Sie enthalten den Kohlenwasserstoffrest A. Dieser bildet bei den basisohen Amiden zwischen beiden Stickstoffatomen und bei den basischen Estern zwischen dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom eine Brücke von zwei bis sechs Kohlen-

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stoffatomen, die z.B. in Form einer verzweigten oder vorzugsweise unverzweigten -C H₂ - Gruppe vorliegen kann, wobei η eine ganze Zahl im Wert von 2 bis 6 bedeutet und wobei die beiden erwähnten Heteroatome nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen. Bevorzugt sind Verbindungen mit Kohlenwasserstoffresten der Zusammensetzung -(CH₂) -, worin m die angegebene Bedeutung hat, z.B. solche mit einem n-Butylenrest oder insbesondere einem Aethylen- oder n-Propylenrest. Als Kohlenwasserstoffreste A kommen ferner cyclische Reste wie die Phenylen-(1,4)-Gruppe oder die Cyclohexylen-(1,4)-Gruppe in Betracht.

Die an das basische Stickstoffatom gebundenen Gruppen R₁ und R₂ können einander gleich oder voneinander verschieden sein. Vorzugsweise sind auch diese Gruppen Kohlenwasserstoffreste. Der einzelne Substituent R. bzw. R_? enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann selbst weitersubstituiert sein, insbesondere durch Nitril-, Hydroxyl- oder Methoxygruppen. R, und Rp können aber auch zusammen mit dem basischen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, sodass die Gruppierung -N' 1 beispielsweise

R₂

als Morpholin- oder Pyrrolidinring vorliegt.

Als Beispiele von basischen Amiden oder Estern der Formel (1) seien folgende Verbindungen erwähnt:

• 'sr

Acrylsäure-ß-dimethylaminoäthylamid, Acrylsäure-(4-dimethylaminopheny1)-amid,

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Acrylsäure-7-di-(hydroxyäthyl)-aminopropylamid, Acrylsäure-ß-N-morpholinoäthylamid, Acrylsäure-ß-pyrrolidino-äthylamid, Methacrylsäure-ß-diäthylaminoäthylamid, MethaDrylsäure-7-dimethylaminopropylamid, Methacrylsäure-(4-dimethylaminocyclohexyl)-amid,

Acrylsäure-ß-dimethylamino-äthylester, Acrylsäure-7-diäthylamino-propylester, Acrylsäure-7-di-n-butylaminopropylester, Acrylsäure-7-di-(2-cyanoäthyl)-aminopropylester, Acrylsäure-7-diphenylaminopropylester, Acrylsäure-(4-diäthylaminophenyl)-ester,

Methacrylsäure^-diäthylamino-propylester.
Besonders gute Ergebnisse können in manchen Fällen mit Acrylsäure-7-diäthylaminopropylamid der Formel

(2) H₂C=GH-O-HN-GH₂-GH₂-GH₂ /

oder mit Acrylsäure-ß-diäthylaminoäthylester der Formel

Il /^σ2^Η5

₍₃₎ H₂G=GH G-O—GH₂-GH₂ N

erzielt werden.

Als Komponente b) kommen vor allem copolymerisierbare, äthylenisch ungesättigte Monocarbonsäuren oder -sulfonsäuren, wie z.B. Vinylsulfonsäure in Betracht. Insbesondere eignen
sich aber die copolymerisierbaren, äthylenisch ungesättigten Monocarbonsäuren wie z.B. Crotonsäure, vorzugsweise aber

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Acrylsäure oder Methacrylsäure.

Als Komponente c) können beliebige, von a) und b) verschiedene copolymerisierbare Monomeren verwendet werden.

Zweckmässig wählt man hierbei solche Verbindungen, welche

ebenfalls eine HpC=C- Gruppe enthalten, wie Vinylester organischer Säuren, z.B. Essigsäure-, Ameisensäure-, Buttersäure- oder Benzoesäurevinyleater, ferner Vinylalkylketone, Vinylhalogenide, z.B. Vinylchlorid, Vinylary!verbindungen, z.B. Styrol, polymerisierbar Olefine wie Isobutylen, Butadien, 2-Chlorbutadien, heterocyclische Verbindungen mit mindestens einer Vinylgruppe, Vorzugsweise werden Derivate der Acrylsäure oder Methacrylsäure herangezogen und unter diesen die Ester mit aliphatischen, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholen, z.B. Acrylsäureäthyl- oder -butylester, insbesondere aber Methacrylsäurebutylester.

Vor allem mit dieser Komponente c) erhält man wertvolle Copolymerisate, wenn als Komponente a) Acrylsäure-7-diäthylaminopropylamid und als Komponente b) Methacrylsäure oder wenn als Komponente a) Acrylsäure-ß-diäthylamino-äthylester und als Komponente b) Acrylsäure verwendet werden.

Von allen drei Komponenten, a), b) und c), kann jeweils eine einzige, oder es können wahlweise zwei oder sogar mehr als zwei Verbindungen der Zusammensetzung a), b) und/oder c) eingesetzt werden, z.B. als Komponente b) ein Gemisch aus Acrylsäure und Methacrylsäure. In allen Fällen muss aber, bezogen auf die Gesamtmenge von 1QO# Monomeren, der Gehalt an Komponente oder Komponenten a)

15 bis 30* vorzugsweise I7 bis 25$, betragen; von einer oder mehreren Komponenten ti) wird soviel benötigt, als zur Neu-. tralisation erforderlich ist, d.h. die der basischen Komponente a) äquivalente Menge Monocarbonsäure. Gewisse Abweichungen, z.B. von * 1,5 Molprozent, sind hier möglich, jedoch empfiehlt es sich im.allgemeinen, innerhalb des Bereiches von 0,9 und 1,0 Mol Komponente b) für 1 Mol Komponente a) zu arbeiten.

Die Polymerisation kann z.B. in Lösung oder vorzugsweise in wässeriger Emulsion ausgeführt werden. Für die Emulsionspolymerisation werden zweckmässig Emulgatoren verwendet, wobei die kationaktiven Emulgatoren bevorzugt sind.

Als Polymerisationskatalysatoren können Peroxydverbindungen wie Benzoylperoxyd oder Katalysatoren vom Freiradikaltypus wie α,α¹-Azodiisobutyronitril verwendet werden. Bei der Emulsionspolymerisation arbeitet man vorteilhaft mit Redox-Katalysatorsystemen wie Ascorbinsäure-Wasserstoffperoxyd, zweckmässig unter Zusatz von Eisen (II) ammoniumsulfat.

Nach beendeter Emulsionspolymerisation lassen sich die Polymerisate aus dem Reaktionsgemisch in fester Form abscheiden, z.B. durch Verdünnung mit organischen mit Wasser beliebig mischbaren Lösungsmitteln wie Aceton.

Die neuen Polymerisate lassen sich vor allem zum Beschichten von Oberflächen verwenden. Hierzu werden sie zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Cyclohexanon oder Dioxan

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gelöst, die Lösung wird, gegebenenfalls nach Zusatz weiterer Stoffe, z.B. von Pigmenten, optischen Aufhellmitteln, Lichtschutzmitteln, in bekannter Weise, beispielsweise durch Tauchen oder Besprühen, auf den zu beschichtenden Gegenstand aufgebracht und das Lösungsmittel durch Trocknen· bei normaler oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, entfernt.

In Form von wässerigen Emulsionen oder Dispersionen können die Copolymerisate auch in der Papier- und Textilveredlung verwendet werden. So eignen sich z.B. diese Copolymerisatemulsionen z.B. zur Oberflächenverleimung von Papieren oder in der .Textilausrüstung in Kombination mit Hydrophobiermitteln als Binder.

Insbesondere ergeben die neuen Polymerisate wertvolle antithrombogene Beschichtungen mit einem Gehalt an Heparin in gleichmässiger feiner Verteilung. Diese Beschichtungen werden erhalten, wenn man Lösungen von Copolymerisaten der eingangs angegebenen Zusammensetzung in organischen Lösungsmitteln auf der zu beschichtenden Fläche, z.B. auf der Innenseite künstlicher Blutgefässe, aufbringt, das Lösungsmittel verdampfen lässt und hierauf die Beschichtung mit einer wässerigen Lösung von Heparin in Kontakt bringt.

Hierbei wird Heparin ohne weiteres von der Schicht deö Copolymerisates aufgenommen, und diese zeigt dann die gewünschte antikoagulatorische und antithrombogene Wirkung in besonders vorteilhafter Weise.

In der vorliegenden Beschreibung, einschliesslich

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Beispiele, und in den Patentansprüchen bedeuten die Teile Gewichtsteile und die Prozente Gewichtsprozente, sofern nichts anderes angegeben ist. Gewichtsteile verhalten sich zu Volumenteilen wie g zu ml.

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Beispiel 1

Man bereitet aus 70,6 Teilen Methacrylsäure-butylester, 20 Teilen Acrylsäure-'y-diäthylaminopropylamid, 9*4 Teilen Methacrylsäure, 5 Teilen Lauroylamidopropyltrimethylammoniummethosulfat und I36 Teilen Wasser durch gutes Umschütteln eine Voremulsion. Die Hälfte dieser Voremulsion gibt man in einen mit Stickstoff gespülten Rührkolben und kühlt auf l8° C Innentemperatur. Sobald die Innentemperatur konstant ist, gibt man 1,8 Volumenteile Wasserstoffperoxyd (36 Gewichtsprozent), 0,152 Teile Ascorbinsäure, gelöst in 1,6 Tollen entionisiertem Wasser, und 0,0005 Teile Eisen(Il)ammoniumsulfat, gelöst in 1,6 Teilen entionisiertem Wasser, zu. Zu der Voremulsion im Vorratsgefäss gibt man 1,8 Volumenteile Wasserstoffperoxyd (36 Gewichtsprozent). Nachdem die Innentemperatur um 5 bis 6° C angestiegen ist, lässt man die andere Hälfte der Voremulsion innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Gleichzeitig lässt man aus zwei separaten Tropftrichtern O,6o8 Teile Ascorbinsäure, gelöst in 6,4 Teilen entionisiertem Wasser, und 0,002 Teile Eisen(Il) ammoniumsulfat, gelöst in 6,4 Teilen entionisiertem Wasser, zutropfen. 2j Stunden danach wird auf 60° C Innentemperatur

j
erwärmt und bei dieser Temperatur noch 6 Stunden nachpoly-

merisiert.

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Man erhält eine mittelviskose, reine Emulsion.
Das Harz (Copolymerisat A) wird durch Eingiessen in Aceton ausgefällt, gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man bereitet davon eine 15#ige Lösung in Tetrahydrofuran.

In der oben beschriebenen Weise können auch die
Copolymerisate B bis M der nachfolgenden Tabelle I hergestellt werden (die Zahlen bedeuten Gewichtsteile).

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"Tabelle I

^^'^■'^^»^opolyiBerieat Monomere ^*****^«^^^	A	B	C	B	B	P	α	H	I	Z	I	M
a) Aorylsäure-7-diäthyl- aminopropylamid Aoryleäure-ß-diäthyl- aminoäthyleeter Methacryleäure-ß-dl- äthylaminoäthylester	20,0	25,0	30,0	20,0	20,0	20,0	15,0	25,0	30,0	20,0	20,0	20,0
D) Acrylsäure Methacryleäure Crotonsäure	9,4	11,7	14,0	7,8	9,4	8,4*	6,3	10,5	12,6	10,0	7,8	9,3
c) Metfaacryleäure- n-butylester	70,6	63,3	56,0	72,2	70,6	71,6	• 78,7	64,5	57,4	70,0	72,2	70,7
	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

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CjO CD

Beispiel 2

Amphoteres Mischpolymerisat aus Vinylacetat /N,N-Diäthylacrylat/Methacrylsäure = 71.9/18,7/9*4.

Man bereitet aus 71,9 Teilen Vinylacetat, 18,7 Teilen Ν,Ν-Diäthylaminoaethylacrylat, 9*4 Teilen Methacrylsäure, 5 Teilen Lauroylamidopropyltrimethylammoniummethosulfat, 0,5 Teilen Isooctanol und 136 Teilen Wasser durch gutes Umschütteln eine Voremulsion. Die Hälfte dieser Voremulsion gibt man in einen mit Stickstoff gespülten Rührkolben und erwärmt auf 65° C Innentemperatur. Sodann gibt man eine Lösung aus 0,2 Teilen Natriumbisulfit in 2 Teilen Wasser und einer Lösung aus 0,1 Teil Kaliumpersulfat in 3 Teilen Wasser zu. Nachdem die Innentemperatur um 3° C angestiegen ist, tropft man die andere Hälfte der Voremulsion zu. Gleichzeitig tropft man 0,4 Teile Kaliumpersulfit gelöst in 12 Teilen Wasser zu und polymerisiert noch 12 Stunden nach.

Man erhält eine mittelviskose, vollkommen reine Emulsion.

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Beispiel 3

Amphoteres Mischpolymerisat aus Vinylidenchlorid/N,N-Diäthylaminoaethylacrylat/Methacrylsäure = 71.9/18.7/9»4.

Man bereitet aus 71,9 Teilen Vinylidenchlorid, 18,7 Teilen Ν,Ν-Diäthylaminoaethylacrylat, 9,4 Teilen Methacrylsäure, 5 Teilen Lauroylamidopropyltrimethylammoniuimnethosulfat, 0,5 Teilen Isooctanol und 136 Teilen Wasser durch gutes Umschütteln eine Voremulsion. Diese gibt man in einen mit Stickstoff, gespülten Rührkolben und kühlt auf 20° C Innentemperatur. Sobald die Innentemperatur konstand 1st, gibt man 1,8 Volumenteile Wasserstoffperoxyd (36 Gewichtsprozent), 0,152 Teile Ascorbinsäure gelöst in 1,6 Teilen Wasser und 0,0005 Teile Eisen(Il)ammoniumsulfat gelöst in 1,6 Teilen Wasser zu. 30 Minuten nach Einsatz der Polymerisation gibt man 1,8 Volumenteile Wasserstoffperoxyd (36 Gewichtsprozent) zu und lässt aus 2 separaten Tropftrichtern 0,608 Teile Ascorbinsäure gelöst in 6,4 Teilen Wasser und 0,002 Teile Eisen(ll)ammoniumsulfat gelöst in 6,4 Teilen Wasser zutropfen. Anschliessend polymerisiert man noch 8 Stunden bei Raumtemperatur nach.

Man erhält eine viskose, vollkommen reine Emulsion.

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Beispiel 4

Amphoteres Mischpolymerisat aus n-Butylacrylat/Vinylpyrrolidon/N, N-Diäthylaminopropylaerylamid/Methacryl säure.

40/30,6/20/9,4 .

Man bereitet aus 40 Teilen n-Butylacrylat/30.6 Teilen Vinylpyrrolidon, 20 Teilen Ν,Ν-Diäthylaminopropylacrylamid, 9,k Teilen Methacrylsäure, 5 Teilen LauroylamidopropyltrimethylammoniummethoBulfat, 0,5 Teilen Isooctanol und 136 Teilen Wasser durch gutes Umsehütteln eine Voremulsion. Die Hälfte dieser Voremulsion gibt man in einen mit Stickstoff gespülten Rührkolben und erwärmt auf 65⁰ C Innentemperatur. Sodann gibt man eine Lösung aus 0,2 Teilen Natriumbisulfit in 2 Teilen Wasser und eine Lösung aus 0,1 Teil Kaliumpersulfat in 3 Teilen Wasser zu. Nachdem die Innentemperatur um 5° C angestiegen ist, tropft man die andere Hälfte der Voremulsion innerhalb von 30 Minuten zu. Gleichzeitig tropft man aus einem separaten Tropftrichter 0,4 Teile Kaiiumpersulfat gelöst in 12 Teilen Wasser zu. Ansehliessend polymerisiert man noch 8 Stunden nach. Man erhält eine mittelviskose, reine Emulsion.

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-Ib-

Beispiel 5

Araphoteres Mischpolymerisat aus Isobutylacrylat/Styrol/ N^N-Diäthylaminopropylacrylamid/Vinylsulfonsäure = 42,25/

26/20/11,75.

Man bereitet aus 42,25 Teilen Isobutylacrylat/26 Teilen Styrol/20 Teilen N,N-Diäthylaminopropylacrylamid/ll,75 Teilen Vinylsulfonsäure, 4 Teilen Lauroylamidopropyltrimethylammoniummethosulfat und 136 Teilen Wasser durch gutes Umschütteln eine Voremulsion. Die Hälfte dieser Voremulsion gibt man in einen mit Stickstoff gespülten Rührkolben und erwärmt auf 65° C Innentemperatur. Dann gibt man 0,2 Teile Natriumbisulf it gelöst in 2 Teilen Wasser und 0,1 Teil Kaliumpersulfat gelöst in 3 Teilen Wasser zu. Nachdem die Innentemperatur um 5° C angestiegen ist, lässt man die andere Hälfte der Voremulsion innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Gleichzeitig lässt man 0,4 Teile Kaliumpersulfat gelöst in 12 Teilen Wasser aus einem separaten Tropffilter zutropfen. Anschliessend polymerisiert man noch 12 Stunden nach. Man erhält eine dünnflüssige, reine Emulsion.

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Beispiel 6

Amphoteres Mischpolymerisat aus Butylmethacrylat/ NjN-Diäthylaminopropylacrylamid/Vinylsulfonsäure = 68,25/20/

11,75.

Man bereitet aus 68,25 Teilen Butylmethacrylat/20 Teilen N,N-Diäthylaminopropylacrylamid/ll,75 Teilen Vinylsulfonsäure, 5 Teilen Lauroylamidopropyltrimethylammoniummethosulfat und 136 Teilen Wasser durch gutes Umschütteln eine Voremulsion. Die Hälfte dieser Voremulsion gibt man in einen mit Stickstoff gespülten Rührkolben und kühlt auf 20 C Innentemperatur. Sobald die Innentemperatur konstant ist, gibt man 1,8 Volumenteile Wasserstoffperoxyd (36 Gewichtsprozent), 0,152 Teile Ascorbinsäure, gelöst in 1,6 Teilen Wasser und 0,0005 Teile Eisen(ll)ammoniumsulfat, gelöst in 1,6 Teilen Wasser zu. Zu der Voremulsion im Vorratsgefäss gibt man 1,8 Volumenteile Wasserstoffperoxyd (36 Gewichtsprozent). Nachdem die Innentemperatur um 5 bis 6° C angestiegen ist, lässt man die andereHälfte der Voremulsion innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Gleichzeitig lässt man aus 2 separaten Tropftrichtern Ο,6θ8 Teile Ascorbinsäure gelöst in 6,4 Teilen Wasser und 0,002 Teile Eisen(II)ammoniumsulfat gelöst in 6,4 Teilen Wasser, zutropfen. Sodann polymerisiert man noch 6 Stunden nach.

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Man erhält eine mittelviskose, reine Emulsion. Das Harz wird durch Eingiessen in Aceton ausgefällt, gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man bereitet davon eine 15#ige Lösung in Tetrahydrofuran.

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Beispiel 7

Amphoteres Mischpolymerisat aus Isobutylacrylat/Styrol/ NiN-Diäthylaminopropylaerylaraid/Methacrylsäure = 44,6/26/ 20/9,4.

Man bereitet aus 44,6 Teilen Isobutylacrylat, 26 Teilen Styrol, 20 Teilen Ν,Ν-Diäthylaminopropylacrylamid, 9,4 Teilen Methacrylsäure, 5 Teilen Lauroylamidopropyltrimethylammoniummethosulfat und I36 Teilen Wasser durch gutes Umschütteln eine Voremulsion. Die Hälfte dieser Voremulsion gibt man in einen mit Stickstoff gespülten Rührkolben und erwärmt auf 6ö° C Innentemperatur. Sodann gibt man 0,2 Teile Natriumbisulfit gelöst in 2 Teilen Wasser und 0,1 Teil Kaiiumpersulfat in 12 Teilen Wasser zu. Nachdem die Innentemperatur um 8° C angestiegen ist, lässt man die andere Hälfte der Voremulsion innerhalb von 25 Minuten zutropfen. Gleichzeitig lässt man 0,4 Teile Kaliumpersulfat gelöst in 12 Teilen Wasser zutropfen. Anschliessend polymerisiert man noch 6 Stunden nach. Man erhält eine mittelviskose, reine Emulsion.

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Beispiel 8

Oberflächenleimung von Papier wird wie folgt durchgeführt:

50 g/l oxydativ abgebaute Stärke 20 g/l wässrige Emulsion, enthaltend 38,6 %

Mischpolymerisat, gemäss Beispiel 7 aus:

44,6 Teilen Isobutylacrylat, 20 Teilen Styrol

26 Teilen Ν,Ν-Diäthylarainopropylacrylamid und 9*^ Teilen Methacrylsäure.

Durch diese Flotte wird der zu behandelnde Papierstreifen gezogen, der Ueberschuss abgequetscht und das Papier 2 Minuten bei 120° C getrocknet.

Für die Leimung wurde als Kriterium die Tintenschwimmdauer herangezogen: Sie beträgt bei obigem Versuch >60 Minuten.

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Beispiel 9

Textilausrüstung in Kombination mit Hydrophobiermitteln. 6o g/l einer Mischung enthaltend:

45 # Paraffin

10 % Tetrachloräthylen

45 % Kondensationsprodukt aus Tr iäthanolamin und dem Ester aus hochveräthertem Hexamethylolmelamin und Stearinsäure.

15 g/l einer Mischung aus Al-glykolat und Glykolsäure

25 g/l wässerige Emulsion, enthaltend 36,4 % Mischpolymerisat, gemäss Beispiel 2 aus:

71,9 Teilen Vinylacetat, 18,7 Teilen Ν,Ν-Diäthylafliino-

äthylacrylat und 9,4 Teilen Methacrylsäure *

Mit dieser Flotte wird Baumwollserge getränkt, foulardiert auf 69$ Abquetscheffekt, getrocknet bei 80° C und 5 Minuten bei l40° C gehärtet.

Der Ciba Spray-Test zeigt eine Wasseraufnähme von 5,2$, nach der Wäsche eine Wasseraufnähme von 7*4 %.

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Beispiel 10

Runde Schälchen aus Polystyrol mit einem Durchmesser von 30 mm und einer Tiefe von 23 mm werden mit destilliertem Wasser gespült» in eine 15#ige Lösung eines der im Beispiel 1 beschriebenen Copolymerisate A bis N in Tetrahydrofuran getaucht und nach mehrstündigem Antrocknen bei Zimmertemperatur, gewünschtenfalls unter Vakuum, bei 80° C während 1 bis 3 Tagen vollständig vom Lösungsmittel befreit. Hierauf werden die Schälchen mit einer verdünnten Heparinlösung (250 E/ml destilliertes Wasser) gefällt und während 24 Stunden stehen gelassen. Zur vollständigen Entfernung , von nicht durch die Polymerisatschicht aufgenommenem Heparin werden die Schälchen nun dreimal mit destilliertem Wasser gefüllt, und das Wasser wird jeweils nach einer Minute entfernt. Dann werden sie während 24 Stunden mit destilliertem Wasser gewässert, und schliesslich wiederholt man das dreimalige Ausspülen mit destilliertem Wasser während je einer Minute. Wie die nachstehenden Ausführungen zeigen, besitzen die so behandelten Copolymerisatschichten eine gute antithrombogene Wirkung, die gegenüber dem bisherigen Stand der Technik eine wesentliche Verbesserung bedeutet.

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1963 haben Gott -und Mitarbeitet [2] eine Methode beschrieben, die gestattet, die Bildung von Gerinnseln auf körperfremden, mit Blut in Kontakt stehenden Materialien zu hemmen. Dabei werden die betreffenden Oberflächen mit kolloidalem Graphit beschichtet. Nach Adsorption einer kationischen, oberflächenaktiven Substanz (quaternäre Ammoniumbase, z.B. Benzalkoniumchlorid) vermag diese Graphitschicht relativ grosse Mengen des negativ geladenen Heparins pro Flächeneinheit ionisch binden. Selbst nach drei- bis sechsmonatiger Exposition einer entsprechend behandelten Prothese in vivo waren noch·genügende Mengen des initial vorhandenen Heparins nachweisbar (Whiffen und Beeckler [15]* Whiffen und Gott [l4].

Seither sind verschiedene Mitteilungen erschienen, die die Wirksamkeit dieses antithrombogenen Prinzips zur Behandlung von exogenen Materialien bestätigt haben ([3l* [4], [5], [6], [11], [12], [13], [14], [153). Die Graphitmethode besitzt jedoch einige wesentliche Nachteile:

1. Die Beschichtung ist nur dann solide und dauerhaft, wenn die Oberfläche des zu beschichtenden Materials durch ein entsprechendes Lösungsmittel aufgeweicht werden kann.

2. Der Graphitüberzug auf flexiblem und elastischem Material ist brüchig.

3. Das mit den Graphitoberflächen in Berührung kommen-, de Blut wird relativ stark haemolysiert ([6], E7]).

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4. Der Graphitüberzug ist undurchsichtig.

5. Die Anwendung der Graphlthmethode ist für den uneingeschränkten klinischen Einsatz zu kompliziert.

In neuester Zeit sind grundlegend wichtige Arbeiten erschienen, welche diese Nachteile zu umgehen versuchen. Es seien hier von allem die Bemühungen von Merrill und Mitarbeitet [10], Leininger und Mitarbeiter [8J* [9] und Pourt [1] erwähnt, welchen es gelungen ist, eine wirksame Heparinblndung auf Cellophan [10], Polystyrol [81, [9], Polyäthylen [8], [9], Polypropylen [9], Collodium [1] und Polyvinylpyridin [1] zu.erreichen. Im Gegensatz zu diesen Arbeiten besteht der Zweck der vorliegenden Erfindung darin, mit Hilfe der neuen Copolymerisate ohne chemische Modifikation oder anderweitige Vorbehandlung an der Oberfläche künstlicher Blutgefässe direkt Heparin zu adsorbieren und so dieser Oberfläche wirksame antithrombogene Eigenschaften zu verleihen.

Methodik

Es gelangten Präparate zur Prüfung, welche meistens in Tetrahydrofuran, gelegentlich auch in Dimethylformamid, Dioxan und Cyclohexanon aufgelöst wurden. Ais Vergleich dienten Polystyrol und nicht silikonisiertes Glas einerseits, die Graphitmethode mit Dag 154 und Dag 35 E33 andererseits. Zur Durchführung der Versuche wurden runde Schälchen aus Polystyrol (Durchmesser 30 «■# Tiefe 23 mm) verwendet, welche ein- bis mehrmals mit einem der verschiedene» Kunststoffe

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beschichtet wurden. Nach mehrstündigem Antrocknen bei Labortemperatur (teilweise unter Vakuum) wurde das Lösungsmittel bei 80° C im Laufe von 1 bis 3 Tagen verdampfen gelassen.

Die Beschichtung der Polystyrolschälchen mit Dag 154 (bzw. Dag 35) erfolgte mit Hilfe des gleichen organischen Lösungsmittels, das für die Kunststoffpräparate der entsprechenden Versuchsserie zur Anwendung gelangte. Um einen homogenen, undurchsichtigen Graphitüberzug zu erreichen, war immer ein mehrmaliges Beschichten notwendig. Entsprechend den Angaben von Gott und Mitarbeiter [3] wurde Benzalkoniumchjlorid (Zephirol der Firma BAYER A.G. Leverkusen) in einer O,l#igen Lösung während 24 Stunden auf den Graphit einwirken gelassen.

Die so vorbereiteten Testschälchen wurden folgendermassen für den Gerinnungsversuch präpariert:

1. Auffüllen der Schälchen mit verdünnter Heparinlösung (250E/ml Liquemin "Roche" in destilliertem Wasser) während 24 Stunden. Kontrollen ohne Liquemin.

2. Dreimaliges Auffüllen mit destilliertem Wasser und eine Minute Stehenlassen.

3· Wässern mit destilliertem Wasser während 24 Stunden.

4. Dreimaliges Auffüllen mit destilliertem Wasser und eine Minute Stehenlassen.

5. Auffüllen der Schälchen mit destilliertem Wasser (A-Versuche) resp. Blutplasma (B-Versuche) und Stehenlassen, während 24 Stunden. Zum Nachweis des Heparingehaltes in diesen Spüllösungen (= TZ der Spüllösung) mischten wir 0,5 ml Blutplasma mit 0,1 ml der Spüllösung und bestimm-

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ten nach dem üblichen Vorgehen die Thrombinzeit.'

6. Dreimaliges Auffüllen mit destilliertem Wasser und eine Minute Stehenlassen.

7. Trocknen.

Für den Gerinnungsversuch wurden 40 Tropfen Blut möglichst ohne Kontakt mit lädiertem Gewebe frei in die Testschälchen laufen gelassen. Die Blutentnahme erfolgte mit Hilfe einer weitluroigen, innenpolierten Punktionsnadel« an welche ein 5 cm langer*Silastikschlauch (Dow Corning Corp., Midland, Michigan« USA) von 1,5 nun Innendurchmesser angeschlossen wurde. Nach sanftem Durchmischen wurde durch definiertes Kippen und Drehen der Testsehälchen eine Kunststoff fläche von 850 mm mit dem Blut möglichst gründlich und mehrmals benetzt. Die spontane Gerinnungszeit der Blutproben (=GZ) wurde mit dem Auftreten des ersten ohne Häckeln sichtbaren Gerinnsels festgelegt. Traten nach 1 1/2 bis 2 Stunden keine Zeichen von Gerinnung auf, so wurde Thrombinzeit (= TZ des Blutes) als Ausdruck der vorhandenen Heparinkonzentration bestimmet. Dabei wurde zu 0,2 ml Blut 0,2 ml einer Standardthrombirilösung ⁺ in einer Verdünnung von 1:10 bzw. 1:1 gegeben und die Zeit bis zum Auftreten des ersten Pibrinfadens gemessen. Je höher die notwendige Thromblnkonzentration zur Erzeugung von Gerinnung, desto grosser war der Heparingehalt der Blutprobe.

100 mg Thrombin-Roche werden in 100 ml Veronalacetat-Puffer (PH-Wert 7,2) aufgelöst und so eingestellt, dass diese Lösung in einer Menge von 0,2 ml und einer Verdünnung von 1:10 0,2 ml Plasma in 10 bis 12 Sekunden zum Gerinnen bringt,

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Auswertung der Versuche

Tabelle II gibt ein Versuchsprotokoll von zwei Experimenten wieder, die mit den gleichen Testschälchen und mit dem Blut der gleichen Versuchsperson durchgeführt worden sind. Zwischen Versuch I und Versuch II erfolgte keine neue Heparinisierung, sondern lediglich eine gründliche Reinigung mit destilliertem Wasser. Tabelle III gibt die Durchschnittswerte von 6 möglichst gleichartigen Versuchen wieder. Das Vorgehen entsprach den beiden Experimenten von Tabelle II: Drei Versuche wurden mit den frisch präparierten Testschälchen, drei dagegen ohne erneute Heparinisierung durchgeführt. Der Sinn des zweimaligen Gebrauchs der Testproben bestand darin, durch den Heparinverbrauch im Laufe von Versuch I, im Versuch II deutlichere Unterschiede zwischen den einzelnen Materialien zu erhalten. Traten in einer Blutprobe bis zu 2 Stunden keine Zeichen von Gerinnung auf, so wurde die Thrombinzeit bestimmt. Die Durchschnittswerte der Thrombinzeiten (TZ) des Blutes auf Tabelle III wurden aus den vorhandenen Werten errechnet (1:10 resp. 1:1). Der Index (z.B. /5x) gibt an, aus wievielen Versuchen der angegebene Wert errechnet worden ist. Er sollte zur Beurteilung mit der Rubrik GZ des Blutes über 2 Stunden und mit der totalen Anzahl Versuche (n=6) verglichen werden.

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Resultate

1. Tabelle III zeigt im Gegensatz zu Polystyrol und

Gl$s, die reproduzierbare antithrombogene Wirkung der Graphitmethode [3] sowie der Copolymerisate, A, F, H und I.

2. Die beobachtete Verzögerung der Blutgerinnung scheint durch die Menge Heparin bedingt zu sein, d%e beim Kontakt des Blutes.mit der Kinststoffoberfläche abgegeben wird (Tabelle II). Im Gegensatz zu Tabelle II, welche nur ein einzelnes Experiment wiedergabt, müssen die in der Tabelle III angegebenen Durchschnittswerte der Thrombinzeit des Blutes vorwiegend mit der Anzahl Versuche mit e:j.ner Gerinnungszeit über 2 Stunden in Relation gesetzt wurden. $an erkennt, dass ßpvrphl in den A-Versuche?! wie lri den B-Versuchen besonders polymerisat A* ^ber auch polymerisat F befähigt sind, rgprodukzierbar bedeutende l^agen Heparin in d§s Blut abzugebep, welche diejenigen der Graphitäiethode (Dag 15^-BE-H), Substgiiz H und Substanz I übertreffen.

3. Der antithrombpge.ne Effekt wird durch Waschung der Testoberflächefi mit Plasma [(B)-Versuche ] reduziert (Tabelle III). E^t§prechpnd findet.,f^.Qh siUPⁿ eine Verlang gerung der Thrombinzeiten der Sjiüllösung: p§s Heparin wird teilweise schon während der Waschung abgegeben. Besonders bei Dag 154-BErH und «Jtibßtanz A f$l\p die eiior,ir|e Verlängerung d/er Thrombinz^i^ep dfr Spü^lösupg fvif. Gleichsinnig sind die ßerinnungszeitgli dgs V|r§uc.^e || ayf Tgbell^ II zu

189128/119!

ten; Sie sind bei allen Materialien, ausser bei dem gegen Blutkontakt resistenten Produkt A verkürzt. Diese Befunde entsprechen den von Merrill [10] und Pourt [1] beschriebenen Beobachtungen bei der Anwendung der Graphitmethode. 4. Der antithrombogene Effekt der verschiedensten Materialproben steht in keiner Relation zur Masse Copolymerisate die pro Testschälchen aufgetragen worden ist (siehe Tabelle: III, Rubrik Gewichtszunahme durch Beschichtung). 5-. Die Materialien A und P scheinen besonders geeignet, weil aufgrund der gemessenen Thrombinzeiten des Blutes pro Oberflächeneinheit auch nach mehrmaligem und langem Kontakt mit Plasma und Blut relativ grosse Mengen Heparin zur Verfügung stehen.

Schlussfolgerungen

Bei Kontakt des Blutes mit der Copolymerisatoberfläche wird Heparin an das Blut abgegeben. Dadurch wird die Bildung eines Gerinnsels gehemmt. Die beschriebenen Copolymerisate besitzen gegenüber der Graphitmethode mindestens einen der folgenden Vorteile:

1. Die Menge Heparin, die pro Oberflächeneinheit zur Verfügung steht, scheint grosser zu sein.

2. Die Reduktion der antithrombogenen Wirkung durch vorausgegangenen Kontakt mit Plasma oder Blut ist schwächer.

3. Die Kunststoffe sind durchsichtig.

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. 30 -

Tabelle II

Versuchsprotokoll eines Doppelversuches mit Blut der gleichen Versuchsperson und mit den gleichen Testschälchen. Zwischen Versuch I und II erfolgte keine neue Heparinisierung, sondern nur eine Reinigung mit destilliertem Wasser. Blutmenge pro Testschälchen » 40 Tropfen.

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Tabelle II

(A)

GZ des

Versuch

I

Sek.

I

•

64

*

37

m

i

Sek.

■

GZ des Blutes

Min.

Versuch II

VaI Sl

VililO.

(B)

Blutes TZ

Sek.

«

11

59

Min.

TZ des Blutes'

(Ko)

60

60

Min.

V«l:10

(A)

45

Min.

Sek.

21

Sek.

65

Min.

—

(B)

60

Min.

Sek.

Seki

70

Std.

—

(Ko)

60

Min.

des Blutes

■

lwert

60

Min.

—

16 Sek.

(A)

> 18

Min.

Vei:10

Sek.

IiI

Sek.

>18

Min.

-

-

(B)

180

Std.

Sek.

Sek.

90

Std.

>300 Sek

-

(Ko)

60

Min.

35

Std.

-

48 Sek.

(A)

> 18

Min.

—

Sek.

>18

Hin.

. -

(B)

> 18

Std.

-

■■»

/18

Min.

>300 Sek.

-

(Ko)

60

Std.

>300

60

Min.

188 Sek.

(A)

> 18

Min.

171

Sek.

90

Min.

-

-

(B)

>18

Std.

-

90

Min.

-

(Ko)

65

Std.

>300

60

Min.

-

(A)

~ 10

Min.

>300

90

Min.

mm

(B)

100

Std.

90

Min.

-

(Ko)

60

Min.

>300

forma

65

Min.

_

~ 10

Min.

>300

65

Min.

-

90

Std.

-

80

-

60

Min.

270

60

_

Min.

_

Sek. für

-

GZ » Gerinnungszeit

-

des

263

Material

-

Blutes

TZ ■ Thrombinzeit des Blutes (h

* Glaskontrolle

Poly

styrol

Dag

154-BB-H

Polyme

risat A

Polyme

risat F

Polyme

risat H

Polyme

risat I

Legende

5 Sek. für Vtlil)

(A) β Liquemin "Roche" 250 E/ml Aq.dest., Spüllösung mit Aq. dest.

(B) β Liquemin "Roche" 250 E/ml Aq.dest., Spüllösung mit Plasma (Ko) s Kontrolle ohne Liquemin "Roche", Spüllösung mit Aq* dest.

BE-H » Benzalkoniumchlorld It1000, 24 Std., 20° C.Heparinisierung wie bei den übrigen Versuchen in einer Verdünnung von Ii20 in Aq. dest. .

V = Verdünnung der StandardthrombinlÖsung

To 9828/1552

17*0439

Tabelle III:

6 unter identischen Bedingungen durchgeführte Gerinnungsversuohe. Das Vorgehen entsprach den beiden Experimenten von Tabelle II: 3 Versuche wurden mit den frisch präparierten Testschälchen durchgeführt, 3 dagegen ohne erneute Heparinisierung« lediglioh nach gründlicher Reinigung mit destilliertem Wasser. Blutmenge pro Testsoh&lchen .« 40 Tropfen.

Material

(A

GZ

•

65

des

Blutes

TZ des Blutes-

V=I :1

TZ der Spül-

■ 1:10

2

G

β

(B

90

(n *

-- 6)

bei GZ > 2 Std

-

lösun« (n=4)

-

(Ko

<2

90

Std

<2 Std

V«l:10

mm

Sek.

(A

50

70

Min

- ■ ■

—

•

Sek.

+ 0

,88

β

(B

70

90

Min

mm

-

. 13

Sek.

* Gütekontrolle

(Ko)

70

85

Min

-

15Sek/4x

14

Sek.

Poly

(A)

60

60

Min.

·■ -

-

-

13

Sek.

+ 0

,79

β

styrol

120

85

Min.

5x

lH)3ek/U

■-

13

Sek.

(Φ

80

75

Min.

3x

225Sek/2x

15Se^x

180

Sek.

Dag

(A)

60

65

Min.

-

-

lOSek/^x

12

Sek.

+ 0

,25

e

154-BB-H

(b:

6x

195SekAx

-

13

Sek.

(Ko)

6x

2608ek/3x

25Sek>5x

240

Sek.

Polymeri

(A)

Min.

- '

-

35Sek/2x

13

Sek.

+ O1

,45

sat A

(B)

Min.

4x

-

14

Sek.

(Ko)

Min.

3x

- .

14

Sek.

Polymeri

(A) (B)

Min.

-

-

_

13

Sek.

+ 0,

62

sat F

(Ko)

Min.

3x

29OSSk^E

- .

13

Sek.

Min.

—

— ■

12Sek/Lx

14

Sek.

Polymeri

Min.

-

-

- -

12

Sek.

22

sat H

Min.

285SeVZx

13

Sek.

Min.

—

14

Polymeri

Min.

-

-

13

sat I

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OfUGiNAL INSPECTED

!Legende

GZ = Gerinnungszeit des Blutes

TZ = Thrombinzeit des Blutes (Normalwert: 13 Sek.für V=IiIO)

(A) * Liquemin "Roche" 250 E/ml Aq.dest., Spüllösung mit

Aq. dest.

(B) = Liquemin "Roohe" 250 E/ml Aq.dest., Spüllösung mit

Plasma
(Ko) == Kontrolle ohne Liquemin "Roche", Spüllösung mit

Aq. dest. BE-H = Benzalkoniumchlorid 1:1000, 24 Stunden, 20° C.

V = Verdünnung der Standardthrombinlösung

G = Gewichtszunahme der Testschälchen durch Beschichtung

* β ohne Heparinisierung

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Literaturverzeichnis

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OflKaiNrti- ι i Wr (LUTED

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The fate of the surface heparin of GBH-

coated plastics after exposure to the

blood stream.

J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 52,"1966,

121-125

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Claims (16)

1. Patentansprüche

   worin A einen Kohlenwasserstoffrest, der eine Brücke von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen den Heteroatomen bildet, R, und Rp gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder- zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring und η und ρ je eine ganze Zahl im Wert von höchstens 2 bedeuten,

   b) copolymerisierbare, äthylenisch ungesättigte Säuren und

   c) von a) und b) verschiedene, wasserunlösliche, copolymerisierbare Monomere

   copolymerisiert, wobei, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomeren, 15 bis 30$ an Komponente a), die zur Neutralisation der Komponente a) erforderliche Menge an Komponente b) und die Differenz zu 100$ an Komponente c) eingesetzt werden.

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente b) copolymerisierbare, äthylenisch ungesättigte Monocarbonsäuren oder -sulfonsäuren verwendet werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente b) copolymerisierbare ungesättigte Monocarbonsäuren verwendet werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3 > dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Komponente a) I7 bis 27 % beträgt.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente c) ein Methacrylsäurealkylester verwendet wird, dessen Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5> dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente a) Acrylsäure-γ-diäthylaminopropylamid der Formel

   y H₂G=OH-C-HN-OH₂-OH₂-GH₂—N

   und als Komponente b) Methacrylsäure verwendet werden.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente a) Acrylsäure-ßdiäthylaminoäthylester der Formel

   1 0 i 8 2 8 / 1 5 3 2

   Ι720Λ39

   HC-H_ /25

   ,—CH₂ N

   ^XC₂H₅

   und als Komponente b) Acrylsäure verwendet werden.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7* dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation in wässeriger Emulsion ausgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation in Gegenwart eines kationaktiven Emulgators ausgeführt wird.
10. 10. Copolymerisate, im wesentlichen bestehend aus

    a) Strukturelementen basischer Verbindungen der Formel

    \ R,

    ι H„ .,
    p-1 2p-l

    worin A einen Kohlenstoffrest, der eine Brücke von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen den Heteroatomen bildet, R₁ und R₂ gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste von

    1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring und

    η und ρ je eine ganze Zahl im Wert von höchstens

    2 bedeuten,

    109828/1532

    b) Strukturelementen copolymerisierbarer, äthylenisch, ungesättigter Säuren und

    c) Strukturelementen von a) und b) verschiedener,, copolymerisierbarer Monomerer,

    wobei, bezogen auf die Gesamtmenge der Strukturelemente, 15 bis 30$ an Komponente a), die zur Neutralisation der Komponente a) erforderliche Menge an Komponente b und die Differenz zu 100 % an Komponente c) vorhanden sind.
11. 11. Copolymerisate nach Anspruch 10, die als Komponente b) Strukturelemente einer copolymerisierbaren äthylenisch ungesättigten Monocarbonsäure oder -sulfonsäure enthalten.
12. 12. Copolymerisate nach Anspruch 11, die als Komponente b) Strukturelemente einer copolymerisierbaren äthylenisch ungesättigten Monocarbonsäure enthalten.
13. 13. Copolymerisate nach Anspruch 12, deren Gehalt an Strukturelementen der Komponente a) 17 bis 27$ beträgt.
14. 14. Copolymerisate nach einem der Ansprüche 12 und 13, die als Komponente c) Strukturelemente eines Methacrylsäurealkylesters mit einem Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten.
15. 15. Copolymerisate nach einem der Ansprüche 12 bis 14, die als Komponente a) Strukturelemente .des Acrylsäure-7-diäthylaminopropylamides der Formel

    109828/1532

    r/20439

    H₉C=CH C HN-OH₀—CH₀-CH₀ N

    C- C. C. ά \

    und als Komponente b) Strukturelemente der Methacrylsäure

    enthalten.
16. 16. Copolymerisate nach einem der Ansprüche 12 bis 15, die als Komponente a) Strukturelemente des Acrylsäure-ßdiäthylaminoäthylesters der Formel

    und als Komponente b) Strukturelemente der Acrylsäure enthalten.

    109828/1532