DE2364675C2

DE2364675C2 - Aus einer Polymerenhauptkette und Polymerenseitenketten bestehendes Copolymeres und seine Verwendung zur Herstellung von Gegenständen für biomedizinische Zwecke

Info

Publication number: DE2364675C2
Application number: DE2364675A
Authority: DE
Inventors: Kiyokazu Kurashiki Imai; Kyoichiro Shibatani; Koichi Takakura; Shuzo Yamashita
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1973-12-27
Publication date: 1983-06-23
Also published as: DE2364675A1; CA1081891A; FR2212386A1; US4279795A; GB1419669A; FR2212386B1

Description

CH₂=C-C-O-R₂-OH

R₁ O

20

wenn

Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht,
R₂ eine Alkylengruppe oder eine Gruppe

-CH₂CH₂(OCH₇CH₂),,-

ist, worin η eine ganze Zahl von I bis 30 bedeutet;

e) einem wasserlöslichen Vinylmonomeren, das _w wenigstens ein Stickstoffatom enthält;

f) eineiii nach der Polymerisation verseifbaren

Vinylester sowie gegebenenfalls einem zusatzlichen modifizierenden Monomeren aus der Gruppe der üblichen Vinylmonomeren, Dienmonomeren, Äthylen, Propylen, Buten, Isopren, Butadien bzw. Maleinsäureanhydrid.

2. Verwendung eines Copoiymeren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Gegenständen für biomedizinische Zwecke, von Hämodialysemembranen sowie für Membranen für Dialysezwecke und zur Ultrafiliration.

Die Erfindung betrifft ein aus einer Polymerenhauptkette und Polymerenseitenketten bestehendes Copolymeres, gebildet aus einer hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an ihrem Molekülende und einem Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 und einem copolymerisierbaren Monomeren. Dieses Copolymere hat aufgrund seiner besonderen Struktur die Eigenschaft, daß es mit Wasser unter Bildung eines selbstverstärkenden Hydi ogels mit hoher mechanischer Festigkeit quillt.

Unter dem Begriff »Hydrogele ist ein makromolekulares Material mit absorbiertem Wasser zu verstehen, welches im Quellgleichgewicht «ine Wasserabsorption von wenigstens 10% und vorzugsweise wenigstens 20% aufweist, wobei die Wasserabsorption gemäß folgender Gleichung berechnet wird:

Wasserabsorption (%) =

Gewicht des feuchten Polymeren - Gewicht des trockenen Polymeren Gewicht des trockenen Polymeren

x 100.

Es ist bekannt, unlösliche Hydrogele in der Weise herzustellen, daß hydrophile Monomere, wie beispieis· weise Glykolacrylat, Glykolmethacrylat, Methacrylamid, Acrylamid oder dergleichen, mit Vernetzungsmitteln copolymerisiert werden, die in der Monomerenmischung löslich sind (vgl. die US-PS 29 76 576 und 32 20 960). Es ist ferner bekannt, unlösliche Hydrogele durch Copolymerisation von Vinylestermonomeren mit Vernetzungsmitteln, die in der Monomerenmischung löslich sind, sowie durch Verseifung des erhaltenen Copoiymeren herzustellen. Es ist darüber hinaus bekannt, daß infolge der hydrophilen Eigenschaften diese Hydrogele sehr wertvoll als Hydrogelmaierialien sind. Insbesondere zeigen die Hydrogele eine gute Verträglichkeit, ohne dabei das Gewebe oder die Schleimhaut des lebenden Körpers zu stimulieren, so daß diese Gele als medizinische Materialien bedeutsam bs sind. Diese Materialien können zur Herstellung von Kontaktlinsen, verschiedenen Prothesen, Pessaren. Implantaten, die biologisch aktive Substanzen enthalten, Überzügen künstlicher Zähne, Überzügen von Kathetern, Dialysemembranen für Blut sowie zur Herstellung von anderen Gegenständen verwendet werden, die in Kontakt mit Geweben oder Schleimhäuten des lebenden menschlichen Körpers verwendet werden. Darüber hinaus können diese Hydrogele auch für verschiedene technische Zwecke eingesetzt werden, beispielsweise zum Schlichten von synthetischen Fasern, zur Herstellung von Membranen für Dialysen sowie für Ultrafiltrationszwecke, als chromatographische Gele etc. Übliche Hydrogele, die auf Polymere zurückgehen, wie sie vorstehend erwähnt worden sind, besitzen im allgemeinen eine schlechte mechanische Festigkeit. Dies ist von großem Nachteil bei einer Verwendung derartiger Hydrogele in feuchtem Zustand, wobei noch hinzukommt, daß sie bezüglich ihrer antithrombogenen Eigenschaften unzulänglich sind. Es wurden d?her viele Versuche unternommen, um diese Nachteile der Hydrogele des vorstehend geschilderten Typs zu beseitigen, wobei jedoch bisher keine

ausreichenden Ergebnisse erzielt worden sind Beispielsweise ist es bekannt, die mechanische Festigkeit der Hydrogele durch Copolymerisation von Diestern, Zugabe von anorganischen Füllstoffen etc. zu verbessern. Jedoch sind die auf diese Weise erhaltenen Hydrogele nicht zufriedenstellend, insbesondere in feuchtem Zustand.

Einen weiteren Versuch zur Verbesserung von Hydrogelen stellt das in der DE-OS 20 00 771 beschriebene Verfahren dar. Bei diesem Verfahren wird zur Herstellung von Glycolmethacrylat-Hydrogelen ein Monomerengemisch in Gegenwart eines Füllstoffes, der ein hydrophiles Polymeres derselben Art darstellt, das mit mehr als 2% eines Vernetzungsmittels vernetzt ist, polymerisiert Es wird kein aus Hauptkette und Seitenketten bestehendes Copolymeres, sondern ein physikalisches Gemisch aus einem bereits fertiggestellten, hydrophilen Polymerisat mit einem weiteren, ebenfalls hydrophilen Polymerisat erhalten.

Aus der DE-OS 21 46 467 ist ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus hydrophilen Copolymeren mit hohem Molekulargewicht bekannt, bei dem die Copolymerisation von Vinylacetat und 2-Hydroxyäthylmethacrylat sowie gegebenenfalls N-(U -Bimethyl-3-oxobutyl)-acrylamid in Gegenwart eines Vernetzungsmittels in der gewünschten Form durchgeführt wird. Es handelt sich dabei also um die übliche statistische Copolymerisation eines Polymerengemisches, bei der ein statistisches Copolymeres gebildet wird, welches die vorstehend erläuterten Nachteile aufweist.

Die FR-PS 16 04 129 betrifft die Herstellung von hydrophilen vernetzten Polymeren durch übliche statistische Copolymerisation eines wasserlöslichen polymerisierbaren Monoesters einer Olefincarbonsäure mit mindestens einer substituierten funktioneilen Gruppe und einer geringen Menge eines Alkohols mit zwei veresterbaren Hydroxylgruppen, wie beispielsweise 2-Hydroxyäthyl-methacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und ähnlichen Verbindungen. Auch bei diesem Verfahren wird demnach eine übliche Copolymerisation durchgeführt, oei der eine andere Struktur erzielt wird als gemäß der Erfindung.

In der DE-OS 22 08 340 wird ein Pfropfcopo'ymerisat beschrieben, dessen Seitenketten aus Monomeren, wie Styrol, Acrylnitril, Butadien etc. gebildet sind und dessen Pfropfstamm ebenfalls aus hydrophoben Monomeren, nämlich Vinyipolymeren, Polydienen, Polyolefinen oder bestimmten Kondensationspolymerisaten aufgebaut ist. Die so erhaltenen Pfropfcopolymeren besitzen keine Eigenschaften, die sie zur Ausbildung von Hydrogelen geeignet machen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Polymeres zur Verfugung zu stellen, welches sich als Material für Hydrogele mit verbesserten antithrombogenen Eigenschaften und wesentlich verbesserter mechanischer Festigkeit eignet, wobei diese Hydrogele dennoch die gewünschten Eigenschaften von Hydrogelen aus hydrophilen polymeren Materialien beibehalten. Erfindungsgemäß kann diese Aufgabe geiöst werden, wenn Verzweigungen aus einem hydrophoben Makromolekül mit einer geeigneten Kettenlänge in entsprechender Weise in die Hauptkette eines hydrophilen Polymeren eingeführt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein aus einer Polymerenhauptkctte und Polymerenseitenkettcn bestehendes Copolymeres. gebildet aus einer hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an ihrem Molekülende und einem Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 und einem copolymerisierbaren Monomeren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Seitenketten aus einer hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 erhalten werden, die

a) Polystyrol, Poly-a-methylstyrol,

b) Polymethylmethacrylat, Polymethylacrylat, Polyacrylnitril oder Polymethacrylnitril oder

c) Polybutadien oder Polyisopren ist, und die am Molekülende eine polymerisierbare Doppelbindung aufweist, und daß die Hauptkette aus einem der nachstehenden radikalisch polymerisierbaren Monomeren gebildet ist:

d) einem (Meth)-acrylmonomeren der Formel

CH,= C — C-O- R₂-OH

R₁ O

worin

Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht,

R2 eine Alkylengruppe oder eine Gruppe

-CH₂CH₂(OCH₂CH₂),,-

ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 30 bedeutet;

& e) einem wasserlöslichen Vinylmonomeren, das wenigstens ein Stickstoffatom enthält;
f) einem nach der Polymerisation verseifbaren Vinylester sowie gegebenenfalls einem zusätzlichen modifizierenden Monomeren aus der Gruppe der üblichen Vinylmonomeren, Dienmonomeren, Äthylen, Propylen, Buten, Isopren, Butadien bzw. Maleinsäureanhydrid.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung eines solchen Copolymeren zur Hersttllung von Gegenständen für biomedizinische Zwecke, von Hämodialysemembranen sowie für Membranen für Dialysezwecke und Ultrafiltration.

Zur Ausbildung der Hauptkette der erfindungsgemä-• >5 ßen Copolymeren werden nachstehende radikalisch polymerisierbare Monomere, die hydrophile Polymere zu bilden vermögen, verwendet:

Die erste Gruppe umfaßt hydrophile (Meth)acrylmonomere der allgemeinen Formel:
50

CH₂=C-C-O-R₂-OH

R, O

worin P, und R₂ die vorstehend angegebene Definition haben. Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Kohlenstoffatome in R₂, v'inn dieses eine Alkylengruppe bedeutet, 2 bis 4. Eine zweite Grjppe dieser Monomeren sind wasserlösliche Vinylmonomere, die

ω wenigstens ein STickstoffatom enthalten.

Unter dem Begrifi »wasserlösliches Vinylmonomeres mit wenigstens einem Stickstoffatom« soll ein Vinylmonomeres mit einer derartigen Eigenschaft verstanden werden, daß wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise

bi wenigstens 30 Gew.-% Wasser gleichmäßig mit dem Monomeren bei Zimmertemperatur (30⁰C) vermischhar sind Als Stickstoff entiihltende, wasserlösliche Vinylmonomere. die erfindungsgemäß eingesetzt werden kön-

ilen, seien folgende erwähnt: Acrylamid. Methacrylamid. N-monosubstituierte Acrylamide, wie N-Mcthylacrylamid. N-Äthylacrylamid, N Melhylolacrylamid. N-IIydroxväthvlacrylamid und Diaeetonacrvlamid. N.N-clisubstituierte Acrylamide, wie beispielsweise N.N-Dimelhy !acrylamid, N₁N-Dia thy !acrylamid, N-Äthyl -N-aminoäthylacrylamid. N-Äthyl-N-hydroxyäthylacrylamid, N.N-Dimethylolacrylamid und N.N-Dihydroxyäthylacrylamid, Aminoäthyl(meth)-acrylat, N-Methylaminoäthyl(meth)-acrylat. N.N-Dimethylaminoäthyl-(meth)-acrylat und 2-HydΓoxy-3-methacryloxypΓopyl-quaternäre Ammoniumsalze. Vinylpyridin-quaterniire Ammoniumsalze sowie Dimethylaminoäthylmethacrylat-Quatcrnäre Ammoniumsalze, heterozyklische Verbindungen, wie N-Acryloylmorpholin. N-Acryloylpiperidin und N-Acryloylpyrrolidin, N-Vinylverbinclungen und N-Vinylpyrrolidin und N-Vinylpiperidon.

Von den vorstehend angegebenen hydrophilen (Meth)-acrylmonomeren (el), die erfindungsgemäß ein gesetzt werden können, seien folgende erwähnt: Ilydroxyäthylacr\hit. Ilydroxymethylniethacrylat. I Iydroxypropvlacrylai, tlydroxypropylmethacrylat, llydroxybutylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat. Polyathylcnglycolmonoacrylat und Polyäthylenglycolmonomethacrvlat.

Die dritte Gruppe umfaßt Vinylester, beispielsweise Vinylformiat. Vinylacetat, Vinylmonochloracctat. Vinyltrichloracetat. Vinylpropionat und Vinylbutyrat. Vinylacetat und Vinylformiat werden besonders bevorzugt.

Wird der Vinylester polymerisiert und das erhaltene Polymere verseift, dann erhält man ein hydrophiles Polymeres.

In den erfindungsgemäßen Copolymeren bildet das radikalisch polymerisierbar Monomere, das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, die Hauptkette des hydrophilen Polymeren.

Dm jedoch die Kigenschaften (f^:.instcilung der Wiisserabsorption in dem I lydrogel. Verbesserung der Handhabungssiabilitäl des trockenen Gels. Verbesserung der Transparen/ des Hydrogels sowie Bioverträglichkeit oder dergleichen) von Polymeren zu verbessern, die durch llomopolymeri.sation oder Copolymerisation dieser Monomeren hergestellt worden sind, können manchmal andere polymerisierbar hydrophile Monomere und hydrophobe Monomere als Modifizierungsmittel in Mengen zugesetzt werden, welche nicht die Menge übersteigen, die äquimolar ist zu dem radikalisch polymerisierbar Vinylmonomeren. das ein hydrophiles Polymere¹, zu bilden vermag. Als derartige modifizierende Monomere werden übliche Vinylmonomere. beispielsweise (Meth)-acrvKaure. Monooxyäthyl-(mcth)-acrylat. Äthoxyäthyl(meth) · acrvlat. Methyl (mcth)-acrylat. Athvl(meth)-acrylat. Propyl(meth)-aery-UiI. n-Butyl(meth)-acrylat. (\-Meth\l)-styrol. (Meth) acrylnitril. Vinylester. Vinyläther. Dienmonomere. Tn isnnrrn ηΐΐιτ Hiil;ulicn sowie Äthylen. Propylen. Buten oder Maleinsäureanhydrid verwendet.

Die Hauptkette der erfindungsgemäßen Copolymeren. die aus einem hydrophilen Polymeren besteht, iriigi Verzweigungen, zu deren Bildung eine hydrophobe makromolekulare Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung am Molekülende und einem Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 verwendet wird. Auf diese Weise wird das vorstehend erwähnte radik- 'isch polymerisierbare Vinylmonomere. welches ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an dem Kettenende der erwähnten hydrophoben makromolekularen Verbindung eopolymerisiert. Typische Beispiele für makromolekulare Verbindungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln:

R (CII,- CH)XH;-CX =

R (CH, — CH)XH₃-ί

'H₃-O-C-CX = CH₂ O

(III)

worin R für eine Alkylgruppe. beispielsweise eine Butylgmppe. steht. X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und π eine ganze Zahl von 10 bis 1000 ist.

Bei den vorstehend angegebenen Verbindungen handelt es sich um Sty ro'·, erbindungen mit einer reaktiven Doppelbindung an dem Molekülende. Zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Verbindungen kommen Polymere von Λ-Methylstyrol. Butadien. Isopren. Methylmethacryiat. Methylacrylat. Acrylnitril und Methacrylnitril in Frage, die eine polymerisierbare Doppelbindung an dem Moiekülende aufweisen. Diese makromolekularen Verbindungen können beispielswei- , se nach dem Verfahren hergestellt werden, welches Gegenstand der DE-OS 22 08 340 ist. Dieses Verfahren besteht darin, einen »Terminator« mit einer polymerisierbaren Doppelbindung mit den endständigen Enden von lebenden Polymeren umzusetzen, welche nach Methoden der anionischen Polymerisation der vorstehend angegebenen Monomeren hergestellt worden sind. Als »Terminatoren« kann man Vinylhalogenalkyläther mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Vinylester von Halogenalkansäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Allylhaiogenide. Acrylhalogenide, Methacrylhalogenide, Halogenmaleinsäureanhydride, Halogenmaleinsäureester. Vinylhalogenide sowie Halogenvinylsilane erwähnen. Das Halogen kann aus Chlor, Fluor, Brom oder Jod bestehen, wobei jedoch die Halogengruppe in derartigen endständigen Kupplungsmittel vorzugsweise aus einer Chiorgruppe besteht

Wie vorstehend erwähnt, besiizen anionischc Polymcrisiiiionsmcthodcn den Vorteil, daß it. einfacher WcKe die hydrophobe makromolekulare Veru ndung mit einer engen Molekulargcwichtsverteilung und dem angestrebten Molekulargewicht erhalten wird. Andere typische Beispiele für die makromolekularen Verbindungen, die erfindiingsgemäß eingesetzt werden können, fallen unter die folgenden Formeln:

CH,
R — (C — CH,fc-OC —CY = CJ, (IV)

I Il

CO, (H, O

CII,

K — It L 11, (7 - IS I H. I^ I = ^ 11,

I ' I

CO₃CH, O (V)

worin R für eine endstiindige Gruppe steht, beispielsweise

CH, CH,

IIC—CII- C = CH-

CO,CH,

COOCH,

oder einen nicht polymerisicrbaren Alkenylrest, Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyigruppe bedeutet, und ρ eine ganze Zahl von IO bis 10 000 ist.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen sind Polymethylmethacrvlate mit einer reaktiven Doppelbindung an dem Molekülende. Die vorstehend genannten makromolekularen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches darin besteht, ein geeignetes Mittel mit einer polymerisierbaren Doppelbindung, wie beispielsweise (MethJ-acrylchlorid, mit den endständigen Hydroxy- oder Aminogruppen des hydrophoben Polymeren umzusetzen. Diese hydrophoben Polymeren mit Hydroxylgruppen oder Aminogruppen an den Molekülenden können durch eine radikalische Polymerisation des vorstehend angegebenen Monomeren hergestellt werden, wobei die Polymerisation durch Wasserstoffperoxyd oder ein Redoxsystem initiiert wird, beispielsweise durch Wasserstoffperoxyd und Eisen(II)-saIze, Wasserstoffperoxyd und Eisen(III)-salze. Hydroxylamin und Titan(III)-salze oder Hydrazin und Titan(III)-salze in wäßriger Lösung. Bei der Durchführung der vorstehend genannten Polymerisationsmethoden stellt man fest, daß das erhaltene Polymere eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe pro Molekül aufweist (Pali! et aL J. Macromol. Sci..C2 225[1968]).

Das hydrophobe Polymere mit einer Aminogruppe an dem Molekülende kann auch durch eine Polymerisation des vorstehend angegebenen Monomeren mit Natrium als Initiator in flüssigem Ammoniak hergestellt werden (Smets et aL J. Polymer Sei. 55.767[196I]).

Das auf diese Weise erhaltene hydrophobe Polymere mit einer Hydroxygruppe oder einer Aminogruppe am Molekülende wird in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Pyridin oder Hexamethylphosphoramid, gelöst und mit einer großen Menge eines Säurechiorids mit einer

polymerisierbaren Doppelbindung, beispielsweise Acryiylchlorid oder Methallylchlorid etc., unter einer Stickstoffatmosphärc während einer Zeitspanne von I bis 5 Stunden und vorzugsweise während einer Zeitspanne von 2 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 7OX' und vorzugsweise von 50 bis 60 C unter Rühren umgesetzt, wobei man eine hydrophobe makromolekulare Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung am Molekiilende erhält. Damit eine derartige makromolekulare Verbindung ein Copolymeres ergibt, welches die Eigenschaft aufweist, daß, falls es Wasser absorbiert und anquillt, es ein Hydrogel liefert, das eine verbesserte mechanische festigkeit besitzt (verbessert im Vergleich zu einem hydrophilen l'olymeren. das frei von derartigen Verzweigungen ist), sollte diese makromolekulare Verbindung, die zur Bildung der Verzweigungen verwendet wird, hydrophob sein Lind kaum durch Wasser angequollen werden. Insbesondere dann, wenn diese hydrophobe makromolekulare Verbindung in Wasser mit einer Temperatur von 30¹C eingetaucht wird, sollte sie eine Gleichgewichts-Wisserabsorption von weniger als 10% aufweisen. Ferner sollte diese hydrophobe makromolekulare Verbindung ein Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 besitzen. Liegt das Molekulargewicht unterhalb 1000. dann ist die selbstverstärkcnde Eigenschaft des erhaltenen Hydrogels gering. Die Verminderung der Gleichgewichts-Wasserabsorption wird groß, wenn man einen Vergleich durchführt, der auf dem gleichen Gewichtsverhältnis o?r gebundenen hydrophoben makromolekularen Verbindung zu dem hydrophilen Grundgerüstpolymeren beruht. Andererseits wird dann, wenn das Molekulargewicht der hydrophoben makromolekularen Verbindung 100 000 übersteigt, die .Selbstverstärkung vermindert, und zwar dann, wenn man einen Vergleich durchführt, der auf dem gleichen Gewichtsverhältnis der gebundenen hydrophoben makromolekularen Verbindung zu dem hydrophilen Grundgerüstpolymeren basiert. Ein bevorzugtes Molekulargewicht der hydrophoben makromolekularen Verbindung liegt zwischen 2000 und 50 000. Dabei wird das Molekulargewicht durch die Dampfdruckmethode oder die Methode des osmotischen Druckes bestimmt.

Wird die polymerisierbare hydrophobe makromolekulare Verbindung mit dem radikalisch poiymerisierbaren Vinylmonomeren copolymerisiert, das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag (und einer kleinen Menge eines modifizierenden Monomeren), dann wird die mechanische Festigkeit eines Hydrogels, welches auf das erhaltene Copolymere zurückgeht, verbessert. Es ist zweckmäßig, den Gewichtsanteil der hydrophoben r-akromolekularen Verbindung in dem Hydrogel bildenden polymeren Material innerhalb eines breiten Bereiches zu variieren, und zwar zwischen 5 und 80%, und zwar je nach den Eigenschaften der erhaltenen Copolymeren. Der bevorzugte Anteil liegt zwischen 10 und 50%. Insbesondere dann, wenn der Gehalt der hydrophoben makromolekularen Verbindung in dem Copolymeren wenigstens 5 Gewichts-% beträgt, wird die Wirkung durch ihre Zugabe ausgeprägt. Liegt der Gehalt innerhalb eines Bereiches von 10 bis 30 Gewichts-%, dann wird die mechanische Festigkeit (die mechanische Festigkeit nach einer Umwandlung in ein Hydrogel) merklich verbessert, wobei ferner eine gute Verträglichkeit mit einem lebenden Körper zusammen mit einer geringeren Verminderung der Wasserabsorptionsfähigkeit erzielt werden kann. Gleichzeitig kann die antithrombogene Eigenschaft merklich verbessert

werden.

Die Copolymerisation der hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an ihrem Molekülkettencnde mit dem radikalisch polymerisierbaren Vinylmonomeren, das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, sowie einer kleinen Menge eines modifizierenden Monomeren kann durch Polymerisation in Masse, durch Polymerisation in Lösung, durch Polymerisation in Emulsion oder durch Polymerisation in Suspension durchgeführt werden. In jedem Falle ist es zweckmäßig, nach Beendigung der Polymerisation die hydrophobe makromolekulare Verbindung, die nichtreagiert in dem Polymcrisationssystern zurückbleibt, zu entfernen. Diese Entfernung läßt sich durch Lösungsmittelextraktion oder dergleichen bewerkstelligen. Besonders dann, wenn die Copolymerisation unter Anwendung einer Polymerisation in Masse durchgeführt wird und das erhaltene Copolymere in situ zn einem geformten Gegenstand verformt wird, ist es zweckmäßig, ein Vernetzungsmittel bei der Durchfüh rung der Copoiymerisationsreaktion zuzusetzen, da eine Zugabe des Vernetzungsmittels die Eigenschaften des fertigen Hydrogels verbessert. Ein Monomeres mit zwei oder mehreren Funktionalitäten in einem Molekül wird als Vernetzungsmittel verwendet. Beispielsweise kann man N,N-Methylcnbis(meth)-acrylamid, Äthylenglykoldi-(meth)-acrylat. Diäthylenglykoldi-(meth)-acrylat und Divinylbenzol verwenden. Die Konzentration des Vernetzungsmittels wird in Abhängigkeit von dem gewünschten Vernetzungsgrad ausgewählt. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich liegt zwischen 0.1 und 2 Gewichts-%. Die Methode der Polymerisation in Lösung ist eine sehr häufig durchgeführte Polymerisationsmethode, in diesem Falle wird das Polymerisationslösungsmittel vorzugsweise aus solchen Lösungsmitteln ausgewählt, welche jedes der radikalisch polymerisierbaren Vinylmonomeren, das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, das modifizierende Monomere (Modifizierungsmittel), die hydrophobe makromolekulare Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an ihrem Molekülkettenende und ein Copolymeres. das durch Reaktion damit gebildet wird, aufzulösen vermögen. Die Emulsionspolymerisationsmethode sowie die Suspensionspolymerisationsmethode sind ebenso wie die Polymerisation in Masse vorteilhaft, wenn die hydrophobe makromolekulare Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an ihrem Molekülkettenende in dem radikalisch polymerisierbaren Vinylmonomeren, das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, oder in einer Mischung mit diesem Monomeren mit dem modifizierenden Monomeren löslich ist. Als Polymerisationskatalysator kann man übliche radikalische Initiatoren verwenden, beispielsweise Azobisisobutyronitril. Benzoylperoxyd, Diisopropylperoxydicarbonat. Ammoniumpersulfat und Wasserstoffperoxyd. Das Copolymerisationssystem kann wenigstens ein radikalisch polymerisierbares Vinylrnonomeres, welches ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, wenigstens eine hydrophobe makromolekulare Verbindung und gegebenenfalls wenigstens ein modifizierendes Monomeres enthalten. Um die charakteristischen Eigenschaften der hydrophilen Verbindung voll auszuschöpfen, ist es zweckmäßig, wenn die Gesamtmenge des modifizierenden Monomeren geringer ist als die Menge, welche der Gesamtmenge des radikalisch polymerisierbaren Vinylmonomeren. das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, äquimoiar ist. Um die Verträglichkeit mit dem lebenden Krrper sowie andere Eigenschaften zu verbessern, sollte das gereinigte Material für ein Hydrogel, welches auf das Copolymere a.¹S dem radikalisch polymerisierbaren Vinylr lonomeren, das ein hydrophobes Polymeres zu bilden /ermag, und der hydrophoben makromolekularen Verbindung zurückgeht, eine Gleichgewichts-Wasserabsorption von wenigstens 10% und vorzugsweise wenigstens 20% besitzen.

Mit Ausnahme des Copolymeren. das bei der Polymerisation in Masse anfällt, könne¹ die erhaltenen Copolymeren durch Formpressen, Strangpressen oder Spritzgießen verarbeitet werden. Eine Lösung des Copolymeren wird manchmal auf andere Substratmaterialien aufgebracht. In einem speziellen Falle wird das Copolymere in einem geeigneten hydrophilen Monomeren oder in dessen Mischung mit einem Lösungsmittel aufgelöst, worauf der Polymerisationsinitiator oder das Vernetzungsmittel der Lösung zugesetzt wird und cue erhaltene Mischung einer Gießpolymerisation /\;r Herstellung eines geformten Gegenstandes unterzogen wird.

Das Copolymere, welches durch die Copoiymerisationsreaktion mit einem Vinylester hergestellt wird, sollte in einem Lösungsmittel verseift werden, welches das Copolymere aufzulösen vermag, beispielsweise in Methanol, Methylethylketon oder dergleichen, und zwar in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise eines Alkali (beispielsweise Natriumhydroxyd) oder einer Säure (beispielsweise Schwefelsäure), bei 0 bis lOXTC und vorzugsweise 10 bis bO'C. wobei man auf eine bekannte Verseifungsmethode für Polyvinylester zurückgreifen kann. Gegebenenfalls ist es möglich, die Verseifung bei einer Temperatur außerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches oder in einem heterogenen System durchzuführen. Im Falle eines Copolymeren. das besonders leicht verseift werden kann, beispielsweise eines Copolymeren aus Vinylformiat oder Vinylmonomchloracetat. kann die Verseifung unter milderen Bedingungen durchgeführt werden, wobei die Vinylestercinheiten selektiv ohne Abbau der Esterverknüpfungen oder Ätherverknüpfungen der hydrophoben makromolekularen Verbindungseinheiten verseift werden können. Ein verseiftes C ..polymeres, das durch Verseifung des auf diese Weise erhaltenen Copolymeren bis zu einrm Verseifungsgrad von wenigstens 80 Mol-%. vorzugsweise wenigstens 95 Mol-%, erhalten worden ist, besitzt einen besonders hohen Gebrauchswert und eine sehr hohe Transparenz, und zwar im Vergleich zu den entsprechenden Eigenschaften von PVA.

Wie aus den vorstehenden Ausführungen hervorgeht, besteht das erfindungsgemäße Material für ein Hydrogel aus einem Copolymeren aus einem radikalisch polymerisiefbaren Vinylmonomeren, das ein hydrophiles Polymeres zu bilden vermag, und einer hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an ihrem Molekülkettenende, wobei das Copolymere gegebenenfalls außerdem eine kleine Menge einer dritten Comonomerenkomponente und/oder eines Vernetzungsmittels aufweisen kann. Dieses Material für ein Hydrogel bildet e^:- selbstverstärkendes Hydrogel. wenn es Wasser absorbiert. Dieses Material kann in eine entsprechende Form überführt werden, beispielsweise in einen Film, eine Folie, ein Rohr, einen Stab, eine Faser, ein Granulat oder in einen Schwamm.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen

habe", folgende Bedeutung:

DMF:	Dimethylformamid
ACD	Säureci trat-Dextrose
DMSO:	Dimethylsulfoxid
PVA:	Polyvinylalkohol
HÄMA:	Hydroxyäthylmethacrylat
MMA:	Methylmethacrylat
	Beispiel I

Eine I2^o/oige Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan wird tropfenweise zu 500 ml einer Benzollösung gegeben, die 0.04 Mol Diphenyläthylcn enthält, und /war so lange, bis die Rcaktinnsmischung eine rotlichbrai'tic Farbe besitzt. Dann wird eine Lösung von 4,8 ml (6.2 χ H) ' Mol) n-ßutyllithiuni der Reaktionsmischung zugefügt. Anschließend werden 115 g (1.1 Mol) Styrol tropfenweise der Mischung zugesetzt, wobei die Mischung auf - 50 C durch Kühlen oder Einstellung der gefüllt wird. Die Ampulle wird verschlossen, worauf de Polymerisation während einer Zeitspanne von 48 Stunden in einem Thermostatbad, das bei 60'C gehalten wrd, durchgeführt wir ■·.!. Da;» erhaltene Polymere wird in der gleichen Weise wie in Be-spiel 1 gereinigt. Der Geliail au dem Slyrolpolymeren (I) in dem Copolymeren beträgt 17,3 Gewichts-%. Auf die gleiche Weise wie in Beispiel I wird das Copolymere zu einem Film verformt, worauf der Film in Wasser zur Bestimmung seiner Eigenschaften als Hydrogel eingetaucht wird. Man stellt fest, daß die Gleichgewichts-Wasserabsorption 41,4% beträgt, während der in Wasser angequollene Film eine Festigkeit von 20,2 kg/cm² aufweist.

Beispiel J

Proben aus dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Copolymeren, aus Glas, aus Polystyrol und Poly(hydroxyathylmethacrylat) werden in ein Uhrglas gegeben und in einem Thermostatbad auf eine Temperatur von 37°C

Ur.n ΛΓΠ

Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Keaktionsniischung bei dieser Temperatur wahrend einer Zeitspanne von 30 Minuten gehalten. Dann werden 0.88 g (0.02 Mol) Äthylenoxyd bei -20C zugesetzt, worauf 2 ml (0.02 Mol) Methacrylylchlorid >-, zur Durchführung der Reaktion zugegeben werden. Die erhaltene Rcaktionsmischiing wird tropfenweise zu Methanol zur Ausfällung des erhaltenen Polymeren gegeben. Auf diese Weise erhält man ein reaktives Styrolpolymeres (I) mit einer Doppelbindung an einem „> inde der Molekülkette. Das Molekulargewicht, gemessen mittels der osmometrischen Dampfdruckmethode, beträgt 14 000, während das Gleichgewichts-Wasserabsorptionsverhältnis dieses Polymeren zu 1,0% ermittelt wird. 4 g dieses reaktiven Slyrolpolymeren (1) werden in j-, 120 ml N.N-Dimethylformamid (nachstehend als »DMF« bezeichnet) aufgelöst, worauf die erhaltene Lösung unter einem Stickstoffgasstrom zusammen mit 30 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 0,09 g Äthylenglykoldimethacrylat und 0,2 g Diisopropylperoxydicarbonat in ₄,, eine Glasampulle eingefüllt wird. Die Ampulle wird verschlossen, worauf die Polymerisation während einer Zeitspanne von 30 Stunden in einem Thermostatbad, das auf 60⁰C gehalten wird, durchgeführt wird. Nach Beendigung der Polymerisationsreaktion wird die erhaltene Polymerlösung tropfenweise Benzol zugesetzt, um ein Copolymeres zu erhalten. In dem auf diese Weise erhaltenen Copolymeren beträgt der Gehalt an dem Styrolpolymeren (I) 6,7 Gewichts-%. Das Copolymere wird in DMF aufgelöst und zu einem transparenten Film nach der Gießmethode verformt. Der Film wird während einer Zeitspanne von 7 Tagen in Wasser eingetaucht, um den Gleichgewichtszustand zu erreichen. Zu diesem Zeitpunkt beträgt die Wasserabsorption 50,4%, während die Festigkeit des gequollenen Films zu 3,0 kg/cm² ermittelt wird. Im Falle eines Homopolymeren, das frei von Styrolpolymerem (I) ist, beträgt die Gleichgewichts-Wasserabsorption 55,7%, während die Festigkeit des gequollenen Films zu 0,7 kg/cm² ermittelt wird.

₆₀

Beispiel 2

10 g des gleichen reaktiven Styrolpolymeren (I), das gemäß Beispiel 1 verwendet worden ist, werden in 70 ml DMF aufgelöst, worauf diese Lösung unter einem Stickstoffstrom zusammen mit 15 g 2-Hvdroxväthylmethacrylat, 0,05 Äthylenglykoldimethacrylat und 0,1 g Diisopropylperoxydicarbonat in eine Glasampulle einwerden tropfenweise einer jeden Probe zugesetzt, worauf 0,025 ml einer wäßrigen Lösung, die Kalziumchlorid in einer Menge von 0,1 Mol pro Liter enthält, zur Initiierung der Blutkoagulierungsreaktion zugegeben werden. Die Blutmischung wird gerührt, worauf eine Glasplatte auf das Uhrglas aufgesetzt wird. In entsprechenden Zeitintervallen wird destilliertes Wasser zum Abstoppen der Reaktion zugesetzt. Das erhaltene Blutgerinnsel wird während einer Zeitspanne von 5 Minuten in Wasser eingetaucht, worauf sich ein Eintauchen in eine 37%ige wäßrige Formaldehydlösung während einer Zeitspanne von 5 Minuten anschließt. Das Gerinnsel wird dann mit Wasser zur Verfestigung gewaschen. Das verfestigte Gerinnsel wird zwischen Filterpapierstücken getrocknet, worauf sein Gewicht ermittelt wird. Die Ergebnisse gehen aus der F i g. 1 hervor. Die Menge des gebildeten Blutgerinnsels (%), aufgetragen auf der Ordinate, ist ein relativer Wert, der auf der Basis der Annahme berechnet worden ist, daß der maximale Wert des Gewichts eines Gerinnsels, das auf der Glasprobe gebildet worden ist, 100% beträgt.

Aus F i g. 1 ist zu ersehen, daß das Copolymere (Kurve 4) gegenüber Glas (Kurve 1), Polystyrol (Kurve 2) und Poly(hydroxymethylmethacrylat) (K >rve 3) bezüglich der antithrombogenen Eigenschaft ausgezeichnet ist.

Die Fig. 1 zeigt daher die antithrombogenen Eigenschaften des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Copolymeren sowie anderer Materialien.

Beispiel 4

2000 ml Cyclohexan, denen 1 Tropfen einer Diphenyläthylenlösung zugesetzt worden ist, werden teilweise bei 40°C mit einer 12%igen Lösung von sek.-Butyllithium in Cyclohexan so lange umgesetzt, bis eine schwachrote Farbe aufgetreten ist. Zu diesem Zeitpunkt werden weitere 15 ml (0,02 Mol) sek.-Butyllithium zugesetzt, worauf sich die Zugabe von 281 g (2,7 Mol) Styrol anschließt. Die Reaktionsmischung wird bei 40⁰C während einer Zeitspanne von 30 Minuten gehalten. Das lebende Polystyrol wird durch Behandlung mit 7 ml einer Lösung (0,035 MoI) von Diphenyläthylen gekappt, worauf 3,0 g (0,04 MoI) Allylchlorid mit den Enden des Polystyrols zur Umsetzung gebracht werden. Die erhaltene Cyclohexanlösung wird in Methanol zur Ausfällung der erhaltenen polymeren Substanz eingegossen. Die ausgefällte polymere Substanz wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und zur Gewinnung

eines weißen Pulvers pulverisiert Das Zahlenmittel des Molekulargewichts des weißen Pulvers, ermittelt durch die osmoraetrische Dampfdruckmethode, beträgt 13 000. Der Molekujargewichisvertejlungsbereich ist eng. Der Wert von Mw/Mn (wobei Mw und Mn das Gewichtsmittel bz y. das Zahlenmittel des Molekulargewichts sind) liegt unterhalb 1,06. Die Gleichgewichts-Wasserabsorption beträgt 0,9%. 33 g dieser reaktiven Polystyrolverbindung (II) werden in eine Polymerisationsampulle zusammen mit 12,1 g Vinylacetat, 0,01 g Azobisisobutyronitril und 7 ml Benzol eingefüllt. Die Innenatmosphäre der Ampulle wird durch Stickstoff ersetzt, worauf die Polymerisation bei 60⁰C während einer Zeitspanne von 24 Stunden durchgeführt wird. Die Ausbeute an dem erhaltenen Copolymeren beträgt 10,5 g. 1 g des erhaltenen Copolymeren werden in 20 ml Methylethylketon gelöst, worauf der Lösung 10 ml einer Lösung zugesetzt werden, die durch Zugabe von 40 g Natriumhydroxyd zu 1000 ml Methanol erhalten worden ist Dann wird die Mischung bei 50⁰C während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehen gelassen. Der Niederschlag wird durch Ritration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und einer Soxhlet-Extraktbn mit Methanol bzw. mit Benzol unterzogen. Das auf diese Weise erhaltene verseifte Copolymere ist in Wasser unlöslich und in Dimethylsulfoxyd (nachfolgend als »DMSO« bezeichnet) löslich. Die chemische Zusammensetzung des verseiften Copolymeren wird durch Eiementaranalyse und UV-Absorptionsspektroskopie ermittelt, wobei man feststellt, daß der Gehalt an der Verbindung (II) 8,8 Gewichts-% und der Verseifungsgrad 99,6 MoI-% betragen. Die Intrinsicviskosität [η] beträgt 1,85 dl/g, gemessen in DMSO bei 30⁰C.

Beispiel 5

Ein Film wird unter Verwendung einer DMSO-Lösung des gemäß Beispiel 4 erhaltenen verseiften Copolymeren gegossen. Dieser Film wird in Wasser eingetaucht, das bei einer Temperatur von 30⁰C gehalten wird, um die Quelleigenschaften in Wasser zu bestimmen. Der gequollene Film ist transparent und zäh und besitzt eine Wasserabsorplion von 95,2%. Ein Vergleichsfilm aus Polyvinylalkohol (PVA) zeigt eine Wasserabsorption von 169,5%. Daraus geht hervor, daß der Film dieses Beispiels eine stark verbesserte Wasserwiderstandsfähigkeit besitzt.

Jeweils Teststücke aus Glas, PVA sowie des vorstehend angegebenen verseiften Copolymeren, aus

Tabelle II

Polystyrol sowie aus Silikon (medizjnsiche Reinheit) werden in Wasser eingetaucht, das bei 30° C gehalten wird, worauf die feuchten Proben auf Uhrgläser gejegt werden. Die Uhrgläser werden in einem Thermostatbad , gehalten, das sich auf einer Temperatur von 37°C befindet 0,25 ml eines frischen ACD-Hundeblutes (Säurecitrat-Dextrose-Lösung) werden tropfenweise einer jeden Testprobe zugesetzt, worauf 0,025 ml einer 0,1 η wäßrigen Lösung von Kalziumchlorid zur Initiie-

M) rung der Blutgerinnungsreaktion zugegeben werden. Die Blutmischung wird gut gerührt, worauf Glasplatten auf die Uhrgläser gelegt werden. Zu bestimmten Zeitintervallen wird destilliertes Wasser zum Abstoppen der Koagulierungsreaktion zugesetzt Das jeweils

,5 erhaltene Blutgerinnsel wird in Wasser während einer Zeitspanne von 5 Minuten eingetaucht und dann in eine 37%ige wäßrige Formaldehydlösung während einer Zeitspanne von 5 Minuten eingebracht Dann wird das Blutgerinnsel mit Wasser gewaschen und auf diese

>„ Weise verfestigt Das verfestigte Gerinnsel wird zwischen Filterpapierstücken getrocknet, worauf das Gewicht ermittelt wird. Das Gewicht des Blutgerinnsels einer jeden Probe wird als relativer Wert angegeben, der auf der Basis der Annahme berechnet wird, daß das maximale Gewicht des auf der Glasprobe gebildeten Blutgerinnsels 100% beträgt Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.

Tabetle I

Probe

Menge des Blutgerinnsels tGcwichls-%)

3 Minuten später

6 Minuten später

Verseiftes Copolymeres
(erfindungsgemäß)

PVA (Vergleich)
Polystyrol (Vergleich)

32 42

50

70 96

Aus der Tabelle I geht hervor, daß die Geschwindigkeit der Blutkoagulicrungsreaktion des erfindungsgemaß verseiften Copolymeren wesentlich geringer ist als diejenige der Vcrgleichsprobcn, wobei das verseifte crfindungsgcmäße Copolymere ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften besitzt.

% Wasserabsorption

Filmdicke*) Durchlässigkeit (cmVSek.) Harnsäure Vitamin B|>

(μ) Wasser

Modifizierter PVA-FiIm,
erhalten gem. Beispiel 4

PVA-FiIm

regenerierter Cellulosefilm

90

25

25 25 9.3 x 10

2,2 x 10"
5,6 x 10"

15,9 x 10"
8.0 x 10""

11,7 X 10"^ft 7,4 x 10"¹⁶

*) in trockenem Zustand

„ . . . _{6 b5} gemäß Beispiel 4 erhalten worden ist. den PVA-FiIm ^{b e}'^s P'^e sowie den regenerierten Cellulosefilm wird bestimmt.

Die Durchlässigkeit von Wasser. Harnsäure und Die Ergebnisse gehen aus der vorstehenden Tabelle Il

Vitamin B^ durch den modifizierten PVA-FiIm, der hervor.

ί5

Beispielsweise wird die Durchlässigkeit von Harnsäure wie folgt bestimmt: Die wäßrige Lösung von Harnsäure sowie reines Wasser werden in zwei Zellen gegossen, die durch eine Filmprobe getrennt sind, worauf die Konzentration der Harnsäure mittels UV-Spektroskopie verfolgt wird.

Aus der beobachteten Konzentrationsveränderung wird die Durchlässigkeit (cm²/Sek.) ermittelt.

Beispie! 7

4 g des reaktiven Styrolpolymeren (I), das gemäß Beispiel 1 verwendet worden ist, werden in 120 m! Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, worauf die Lösung unter einem Stickstoffstrom zusammen mit 16 g N,N-Dimethylacrylamid, 14 g Butylacrylat und 0,2 g Diisopropyl- η peroxydicarhonat in eine Glasampulle eingefüllt wird. Die Ampulle wird verschlossen, worauf die Polymerisation während einer Zeitspanne von 30 Stunden in einem Thermostatbad durchgeführt wird, das auf 60⁰C gehalten wird. Die erhaltene Polymerlösung wird .>(> tropfenweise Wasser zugesetzt, worauf der Niederschlag mit η-Hexan zur Gewinnung eines Copolymeren gewaschen wird, in welchem der Gehalt an dem reaktiven Styrolpolymeren (!) ungefähr 10 Gewichts-% beträgt. Das Copolymere wird in Dimethylformamid gelöst, worauf ein transparenter Film aus dieser Lösung nach der Gießmethode erhalten wird. Wird dieser Film in Wasser während einer Zeitspanne von I Woche eingetaucht, um den Gleichgewichtszustand zu erreichen, dann wird die Wasserabsorption zu 55% ermitteil, j,, Der gequollene Film besitzt eine Zugfestigkeit von 35 kg/cm². Im Falle eines Vergleichspolymeren, das frei von der Verbindung (1) ist, beträgt die Gleichgewichts-Wassa absorption 70%, während die Zugfestigkeit des gequollenen Films zu 3 kg/cm² ermittelt wird. j-,

Beispiel 8

5 g des reaktiven Styrolpolymeren (I), das gemäß Beispiel I erhalten worden ist, werden in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst, worauf die erhaltene _4n Lösung unter einem Stickstoffstrom in einer Ampulle zusammen mit 8 g Diacetonacrylamid und 0,1 g Azobisisobutyronitril eingefüllt wird. Die Ampulle wird verschlossen, worauf die Polymerisation während einer Zeitspanne von 30 Stunden in einem Thermostalbad, 4, das auf 60°C gehalten wird, durchgeführt wird. Das Polymere wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 gereinigt. Der Gehalt an der Verbindung (I) in dem erhaltenen Copolymeren beträgt 20 Gewichts-%. Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 wird ein Film aus w diesem Copolymeren gebildet und in Wasser zur Bestimmung der Eigenschaften des Films als Hydrogel eingetaucht. Die Gleichgewichts-Wasserabsorplion beträgt 35%, während die Zugfestigkeit des mit Wasser angequollenen Films zu 355 kg/cm² ermittelt wird.

Beispiel 9

Teststücks aus dem gemäß Beispiel 8 erhaltenen Copolymeren, aus Glas, aus Polystyrol, aus Silikonkautschuk sowie aus Polydiaceton-Acrylamid werden während einer Zeilspanne von mehr als 24 Stunden in Wasser stehen gelassen, das auf Zimmertemperatur gehalten wird, worauf diese Teststücke in Uhrgläser überführt und in einem Thermostatbad auf einer Temperatur von 37°C gehallen werden. 0,25 ml eines frischen ACD-Hundcblutes werden tropfenweise einem jeden Teststück zugesetzt, worauf 0.025 ml einer wäßrigen Lösung zugegeben werden, die 0.1 Mol pro Liter Kaliumchlorid enthält, um die Blutkoagulierungsreaktion zu initiieren. Die Blutmischung wird gut gerührt, worauf Glasplatten auf die Uhrgläser aufgesetzt werden. Zu entsprechenden Zeitintervallen wird destilliertes Wasser zum Abstoppen der Koagulierungsreaktion zugesetn. Das erhaltene Blutgerinnsel wird während einer Zeitspanne von 5 Minuten in Wasser eingetaucht und dann in eine 37%ige wäßrige Formaldehydlösung während einer Zeitspanne von 5 Minuten eingebracht. Das Blutgerinnsel wird mit Wasser gewaschen und verfestigt Das verfestigte Gerinnsel wird zwischen Filterpapierstücken getrocknet und gewogen. Unter der Annahme, daß der maximale Wert des auf dem Glas gebildeten Gerinnsels 100 beträgt, und die Gerinnungszeit, bei weicher das Gewicht des Blutgerinnsels auf jedem Teststück 50 beträgt, mit 150 definiert wird, beträgt im Falle von Glas der Wert von 150 2 Minuten, im Falle von Polysf y jol 23 Minuten, im Falle von Polydiacetonacrylamid 3,5 Minuten und im Falle von Silikonkautschuk 6 Minuten. Im Falle des gemäß Beispiel 8 erhaltenen Copolymeren beträgt der 150-Wert 6p Minuten. Aus diesen Ergebnissen ist zu ersehen, daß das erfindungsgemäße Material für ein Hydrogel ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften besitzt.

Beispiel 10

9,7 ml einer 35%igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung und 4,0 g Mohrsches Salz

(FeSO* · (NH«)2SO« - 6 H₂O)

werden 50 ml eines Methylmethacrylats zugesetzt, das in 1000 ml destilliertem Wasser gelöst ist Nach einem Rühren während einer Zeitspanne von 10 Stunden unter Stickstoff erhält man ein Polymethylmethacrylat mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 2^xIO⁴. Man stellt fest, daß das auf diese Weise erhaltene Polymere eine Hydroxygruppe pro Molekül aufweist, und zwar nach der Methode von Palit (vgl. Palit et al, J. Macromol. Sei, C2, 225 [1968]). 5 g des Polymeren werden in 20 ml Pyridin aufgelöst, worauf 1 ml Methallylchlorid der Lösung zugesetzt wird. Nach einem Rühren während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter Stickstoff wird die erhaltene Lösung in Methanol gegossen. Das Produkt wird in Form eines Niederschlags erhallen. Die Ausbeute des Produktes beträgt 67%.

2,46 g des reaktiven Melhylmethacrylat-Polymeren (III) werden in 14 ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst, worauf die Lösung in eine Glasampulle unter einem Stickstoffstrom zusammen mit 1,23 g Hydroxyäthylmethurrylat und 0,02 ml einer 50%igen Hexanlösung von Diisopropylperoxyiicarbonat eingefüllt wird. Die Ampulle wird verschlossen, worauf die Polymersation während einer Zeitspanne von 22 Stunden bei 6O⁰C durchgeführt wird. Die erhaltene Lösung wird in eine Mischung aus Benzol und n-Hexan (1/1) zur Erzielung eines Niederschlags gegossen.

Das ausgefällte Produkt ist ein Copolymeres aus Hydroxyäthylmethacrylat mit Polymethylmethacrylat und enthält 56 Gewichts-% Methylmethacrylat-Einheilen in dem Molekül, wie durch NMR-Spektroskopie und Gelpermeationschromatographie ermittelt wird.

Das Copolymere liefert einen klaren homogenen Film, dessen Wasserabsorption 10% beträgt. Der Film wird aus einer Dimethylformamidlösung gegossen.

Man stellt fest, daß der Film eine Mikrophasen-Trennungsstruktur aus hydrophilen und hydrophoben

Polymeren aufweist Andererseits ist ein Film aus einer Homopolymer -mischung aus Hydroxyäthylmeihacrylat und Methylmethacrylat heterogen und undurchsichtig.

Beispiel 1!

Das gemäß Beispiel 10 erhaltene reaktive Methylmethacrylat-Polymere (III) sowie Hydroxyäthylmethacrylat (Gewichtsverhältnis 1 :2) werden in Dimethylformamid durch Diisopropylperoxydicarbonat zur Gewinnung eines Copolymeren in 85%iger Ausbeute polymerisiert Der Benzol-lösliche Teil wird durch Extraktion entfernt Das erhaltene Copolymere enthält Methylmethacrylat-Einheiten in einer Menge von 20 Gewichts-% und ergibt einen transparenten Film durch Gießen aus

Tabelle III

einer Dimethylformamidlösung. Die Gleichgewichtsabsorption des Rims beträgt 40%, während die Zugfestigkeit in gequollenem Zustand zu 5,0 kg/cm² ermittelt wird

Beispiel 12

Die antithrombogenen Eigenschaften von Copolymerfilmen, die gemäß der Beispiele 10 und 11 erhalten worden sind, sowie, zu Vergleichszweckei,, eines

in Copolymeren aus Hydroxyäthylmethacrylat (HÄMA) sowie Methylmethacrylat (MMA) mit willkürlicher Verteilung, von Homopolymeren aus beiden Monomeren sowie einer Homopolymerenmischung werden nach der gleichen Methode wie in Beispiel 5 bestimmt. Die

ι -, Ergebnisse gehen aus der Tabelle 111 hervor.

Probe

Menge des Blutgerinnsels. Kontaktteil 9 Minuten

(Gewichts-%)

Copolymeres gemäß Beispiel 11 Copolymeres gemäß Beispiel 12

statistisches Copolymeres aus HÄMA und MMA (44 Gewichts-% MMA)

Homopolymeres aus HÄMA Homopolymeres aus MMA

Homopolymerenmischung aus HÄMA und MMA(I : I)

Silikon (medizinische Reinheit) Beispiel 13

5,0 g von Copolymeren, die gemäß der Beispiele 1 und 2 erhalten worden sind, werden jeweils in einem gemischten Lösungsmittel aus 7,0 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml Methanol aufgelöst worauf 50 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 0,25 g Äthylenglykoldimelhacrylat sowie tert-Butylperoctoat einer jeden Lösung zugesetzt werden. Die Polymerisation wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden in einem Thermostatbad durchgeführt, das auf 60°C gehalten wird. Nachdem das erhaltene Copolymere Gelegenheit gehabt hat, Wasser zu adsorbieren, wird ein farbloses, transparentes und selbstverstärkendes Hydrogel gebildet Beispiel 14

Jeweils 4,0 g eines der gemäß der Beispiele I und 11 erhaltenen Copolymeren werden in einen Formrahmen mit einem Durchmesser von 2 cm und einer Tiefe von 0,6 cm gegeben. Das Copolymere wird bei einer Temperatur von 167° C unter einem Druck von 35 Atmosphären zur Gewinnung einer farblosen, transparenten und linsenähnlichen Scheibe geschmolzen. Ein selbstverstärkendes Hydrogel wird durch Aufquellen dieser Scheibe in Wasser erhalten.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Aus einer Polymerenhauptkette und Polyme- a)

renseitenketten bestehendes Copolymere*, gebildet ϊ b) aus einer hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einer polymerisierbaren Doppelbindung an c) ihrem Molekülende und einem Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 und einem copolymerisierbaren Monomeren, dadurch gekennzeichnet,!» daß die Seitenketten aus einer hydrophoben makromolekularen Verbindung mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 100 000 erhalten wurden, die d)

Polystyrol, Poly-a-methylstyrol,
Polymethylmethacrylat, Polymethylacrylat, Polyacrylnitril oder Polymethacrylnitril oder
Polybutadien oder Polyisopren ist,
und die am Molekülende eine polymerisierbar Doppelbindung aufweist,
und daß die Hauptkette aus einem der nachstehenden radikalisch polymerisierbaren Monomeren gebildet ist:
einem (Meth)-acrylmonomeren der Formel