DE69232180T2

DE69232180T2 - Medizinisches Material, Verfahren zu seiner Herstellung und medizinisches Gerät

Info

Publication number: DE69232180T2
Application number: DE69232180T
Authority: DE
Inventors: Hiroki Sakakibara; Makoto Saruhashi; Masatomi Sasaki; Shinichi Tategami
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp; Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1991-01-25
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2012-01-25
Also published as: EP0497673A1; DE69218477D1; DE69232180D1; AU654522B2; AU7306594A; JPH04314453A; EP0753315A3; DE69218477T2; JP2957021B2; EP0497673B1; EP0753315A2; EP0753315B1; US5489303A; AU1046992A

Description

Feld der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein medizinisches Material, ein Verfahren zu seiner Herstellung und auf ein medizinisches Gerät, welches eine stabile hohe Bioverträglichkeit und ausgezeichnete Sicherheit über einen langen Zeitraum aufweist.
In den letzten Jahren wurden künstliche innere Organe wie künstliche Nieren, künstliche Lungen und Bluttrennvorrichtungen hergestellt und zur Verwendung gebracht. Von den Materialien, aus denen diese künstlichen inneren Organe gebildet werden, wird gefordert, daß sie eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit besitzen. Die Verwendung eines künstlichen inneren Organs ohne Bioverträglichkeit ist sehr gefährlich, da der Kontakt dieses Materials mit Blut oder lebenswichtigem Gewebe die Möglichkeit der Schädigung von Hämatozyten im Blut und der Auslösung der Bildung von Plasmaprotein und Thrombose mit sich bringt. Um den Materialien, aus denen künstliche innere Organe gebildet werden, Bioverträglichkeit zu verleihen, wurden daher bislang verschiedene Verfahren zur Umgestaltung vorgeschlagen.
Besonders das Verfahren, durch Verwendung eines Makromers eine Propfpolymerisation zu erzielen, war in letzter Zeit in Mode. Die Bildung eines Pfropfcopolymers wurde beispielsweise durch Copolymerisation des Makromers eines Methacrylesters mit 2-Hydroxyethylmethacrylat erreicht. Es war bekannt, daß dieses Pfropfcopolymer eine bessere Antithrombose-Eigenschaft als gegenläufige Homopolymere und statistische Copolymere haben ("Medizinische Materialien und Organismen," S. 37 und S. 287 bis 289, zusammengestellt von Yukio Imanish et al. und veröffentlicht von Kodansha Scientific K. K., 1982). In dem durch diese Polymerisation eines Makromers mit einem anderen Monomer hergestellten Pfropfcopolymer wird die Pfropfkette nicht nur auf der Oberfläche des Polymers, sondern auch im Polymerinnern gebildet. Das Pfropfcopolymer weist daher das Problem auf, von einer Änderung der inneren Qualität des Polymers begleitet zu sein.
Das Verfahren zur Erhöhung der Bioverträglichkeit eines medizinischen Materials durch physikalische Beschichtung dieses Materials auf der Oberfläche mit einem öllöslichen Vitamin ist im Stand der Technik bekannt (beispielsweise US-A-4588407 EP 0 103 816). Das medizinische Material, dessen Oberfläche mit dem öllöslichen Vitamin beschichtet ist, zeigt einen auf Organismen beschränkten Sekundäreffekt und verursacht keinerlei vorübergehende Verringerung der Leukozyten. Die Beschichtung aus einem öllöslichen Vitamin, das nur physikalisch auf der Oberfläche des Materials abgeschieden ist, zeigt jedoch gegenüber dem Substratmaterial eine so geringe Bindungsstärke, daß eine mögliche Wanderung des Vitamins in das Blut eintritt.
EP 0 335 972 bezieht sich auf ein medizinisches Material, in dem eine Pfropfschicht durch Bindung eines Makromers, welches einen ungesättigten Fettsäurerest an seinem einen Ende und eine Epoxidgruppe am anderen Ende hat, an die Oberfläche eines Basismaterials, gebildet aus einer regnerierten Cellulose mit einer Hydroxylgruppe, gebildet ist.
Weiterhin ist in EP 404 68.3 ein medizinisches Material offenbart, in dem eine Fettsäure oder deren Derivat über oder ohne ein Copolymer an eine funktionelle Gruppe eines Polymers mit einer funktionellen Gruppe gebunden ist.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein neuartiges medizinisches Material und ein Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein medizinisches Material bereitzustellen, welches eine stabile hohe Bioverträglichkeit über einen langen Zeitraum aufweist und sich durch Sicherheit auszeichnet.

Zusammenfassung der Erfindung

Die zuvor beschriebenen Aufgaben werden durch ein medizinisches Material erreicht, das hergestellt wird, indem wenigstens ein Element, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus höheren Alkoholen und höheren Alkoholmakromeren, entweder direkt oder über ein Medium eines Polymers an ein Substrat gebunden wird.
Die Aufgaben werden außerdem durch ein medizinisches Gerät erreicht, von welchem wenigstens die Teilabschnitte, die mit Blut in Kontakt kommen sollen, aus dem in dem vorhergehenden Absatz bekanntgemachten medizinischen Material gebildet sind.
Weiterhin kann das medizinische Material der Erfindung stabil hergestellt werden, da ein höherer Alkohol verwendet wird, und als Ergebnis bewirkt die während der Herstellung voranschreitende Reaktion nicht leicht eine Sekundärreaktion oder Zersetzung. Darüberhinaus wird die Aktivierung des Ergänzungssystems inhibiert und das Substrat ist mit lang anhaltender stabiler Biokompatibilität ausgestattet, da ein höherer Alkohol und/oder ein höheres Alkoholmakromer direkt oder über das Medium eines Polymers an das Substrat gebunden ist.

Erklärung der bevorzugten Ausführungsform

Nun wird die Erfindung nachstehend im Detail beschrieben. In dem erfindungsgemäßen medizinischen Material ist das Polymer, aus dem das Substrat gebildet ist, keiner besonderen Einschränkung unterworfen, ausgenommen die einzige Anforderung, daß es Grundeinheiten besitzen sollte, die eine funktionelle Gruppe enthalten. Die funktionellen Gruppen, welche die Grundeinheit enthalten darf, schließen beispielsweise die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Epoxidgruppe und Aldehydgruppe ein. Als eine Hydroxylgruppe als funktionelle Gruppe besitzende Polymere können regenerierte Cellulose und Cellulosederivate genannt werden. In der nachstehend aufgeführten Einheit der regenerierten Cellulose ist beispielsweise die durch einen Stern (*) markierte Hydroxylgruppe eine funktionelle Gruppe. Nebenbei bemerkt weist die nicht durch einen Stern (*) arkierte, an der 3-Position befindliche uydroxylgruppe aufgrund des Aufbaus der Cellulose eine geringe Reaktivität auf.
Die anderen hierbei effektiv verwendbaren Polymere schließen beispielsweise Polyvinylalkohol, teilweise verseiftes Polyvinylacetat, Ethylenvinylalkohol-Copolymere, teilweise verseifte Ethylenvinylacetat-Polymere, Polyacrylsäure und Polymethacrylsäure und deren Copolymere, Polyhydroxymethacrylat, Chitin, Chitosan, Kollagen und Polyacrylamid ein. Der Begriff "Makromer", wie er in der Erfindung verwendet wird, bezieht sich auf eine makromolekulare Verbindung, welche eine reaktive funktionelle Gruppe enthält.
Die hierbei effektiv verwendbaren Abstandhalter schließen beispielsweise Alkylenglykoldiamine wie Polyethylenglykoldiamin, Polypropylenglykoldiamin und Polytetramethylenglykoldiamin ein.
Der durchschnittliche Polymerisationsgrad des Alkylenglykoldiamins liegt vorzugsweise etwa im Bereich von 1 bis 100, obwohl er mit der Art des Alkylens variierbar ist.
Gemäß der Erfindung ist das Makromer (nachstehend wird das "Makromer" gelegentlich in einem weiten Sinn des Wortes ausgelegt, um den Abstandhalter miteinzubeziehen) vorzugsweise durch Bindung an die Substratoberfläche über das Medium eines Copolymers gebildet, welches eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit der funktionellen Gruppe des Polymers, aus dem das Substrat gebildet ist, befähigte reaktive Gruppe enthält.
Das als Medium fungierende Copolymer hat keine besondere Einschränkung, ausgenommen die Anforderung, daß es eine reaktive Gruppe enthalten sollte, die wie vorstehend beschrieben zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit der funktionellen Gruppe des Polymers befähigt ist. Als reaktive Gruppe enthält das Copolymer vorzugsweise eine Epoxidgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe davon und/oder eine Aldehydgruppe. Das vorstehend genannte Copolymer und die hydrophobe Einheit können beispielsweise durch Pfropfpolymerisation der hydrophoben Einheit über das Medium der Epoxidgruppe des Copolymers miteinander verbunden werden.
Das Monomer als Rohmaterial für das eine Epoxidgruppe enthaltende Copolymer ist vorzugsweise der Glycidylester von Methacrylsäure. Das Monomer als Rohmaterial für das eine Carboxylgruppe enthaltende Copolymer ist vorzugsweise Methacrylsäure. Die als Rohmaterialien für das Copolymer effektiv verwendbaren Rohmaterialien schließen beispielsweise Ester wie Methacrylsäureester ein, repräsentiert durch Methylmethacrylate, Ethylmethacrylate, Propylmethacrylate, Isopropylmethacrylate, Butylmethacrylate, Isobutylmethacrylate, Hydroxyethylmethacrylate und Gemische davon.
Die Verwendung eines Polymerisationsinitiators wie beispielsweise Ammoniumcernitrat oder das Eisen-(III)-salz von Wasserstoffperoxid ist ausreichend für die Herstellung des Copolymers aus dem vorstehend genannten Monomer. Das Gewichtsverhältnis des epoxidgruppenhaltigen Monomers zum Copolymer liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 60 Gew.-%, bevorzugter von 1 bis 10 Gew.-%.
Das durchschnittliche Molekulargewicht des Copolymers liegt vorzugsweise etwa im Bereich von 500 bis 500.000, bevorzugter von 5.000 bis 100.000.
Die kovalente Bindung zwischen der funktionellen Gruppe des Makromers und der reaktiven Gruppe des Copolymers kann durch irgendein bekanntes, für diesen Zweck erhältliches Verfahren gebildet werden.
Die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen dem das Substrat bildenden Polymer und dem durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltenen Produkt der Vereinigung des Makromers und des Copolymers (nachstehend als "makromolekulares Derivat" bezeichnet) wird durch Lösen des makromolekularen Derivats in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Zugabe eines Lewis-Säure-Katalysators und/oder eines basischen Katalysators zur erhaltenen Lösung, und Einrichtung eines Kontakts zwischen dem Polymer und dem makromolekularen Derivat wie durch Eintauchen des Polymers in die Lösung erzielt. Die Menge an Katalysator liegt im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 10 bis 300ºC, vorzugsweise von 20 bis 150ºC.
Die hierbei effektiv verwendbaren Lewis-Säure-Katalysatoren schließen beispielsweise Bortrifluorid, Zinntetrachlorid und Zinkchlorid ein. Die hierbei effektiv verwendbaren basischen Katalysatoren schließen beispielsweise Erdalkalimetallhydroxide, insbesondere von Calcium, Strontium, Barium und Radium, sowie Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Cäsiumhydroxid und Franciumhydroxid ein.
Die hierbei effektiv verwendbaren organischen Lösungsmittel schließen Dioxan, Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Ethylacetat, Isoamylacetat, Tetrahydrazin und dergleichen ein. Die Konzentration des makromolekularen Derivats in der Lösung liegt im Bereich von 0,01 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 10. Gew.-%.
Nun wird das medizinische Gerät der Erfindung nachstehend beschrieben.
Um genau zu sein, ist das medizinische Gerät der Erfindung so konstruiert, daß mindestens seine Teile, die mit Blut in Berührung kommen sollen, aus dem vorstehend beschriebenen medizinischen Material gebildet sind. Als typische Beispiele für das medizinische Gerät können extrakorporale Zirkulationssysteme wie künstliche Lungen-Kreislaufsysteme, künstliche Dialysesysteme, wie etwa eine künstliche Niere, Blutplasmaabtrennungssysteme und verschiedene Katheder und künstliche Organe wie künstliche Blutgefäße, die in menschliche Körper eingepflanzt werden, genannt werden. Das medizinische Gerät der Erfindung zeigt stabile Bioverträglichkeit und ausgezeichnete Sicherheit, da mindestens die Teile des Geräts, die mit Blut in Berührung kommen sollen, aus dem vorstehend beschriebenen medizinischen Material gebildet sind.
Da darüber hinaus das medizinische Material dieser Erfindung so konstruiert ist, dass ein höherer Alkohol und/oder ein höheres Alkoholmakromer direkt oder über das Medium eines Polymers an das Substrat gebunden ist, zeigt es herausragende Biokompatibilität, die auf den höheren Alkohol zurück zu führen ist. Da die Hydroxylgruppe des höheren Alkohols mit der funktionellen Gruppe des Substrats oder des Polymers reagiert und so eine Etherbindung zwischen diesen entstehen lässt, ist die Bindung in dem medizinischen Gerät stärker als die Esterbindung, die auf die Reaktion der Carboxylgruppe als das reaktive Ende einer Fettsäure mit der funktionellen Gruppe des Substrats oder des Polymers zurückgeht. Diese Tatsache erklärt, warum das medizinische Gerät dieser Erfindung eine lang anhaltende stabile Biokompatibilität zeigt, ohne dass dies eine Freisetzung des höheren Alkohols mit sich bringt.
Die Hydroxylgruppe eines höheren Alkohols wird zur Herstellung eines höheren Alkoholmakromers verwendet, die Bindung kann leicht durch die Additionspolymerisation einer molekularen Kette (spacer) unter Bedingungen gebildet werden, die nicht leicht eine Sekundär-Reaktion induzieren können.
Die Verwendung eines höheren Alkoholmakromers ermöglicht, dass das medizinische Gerät die Adhäsion von Blutplättchen mittels der Einfügung einer molekularen Kette (spacer) zwischen dem höheren Alkohol und dem Substrat oder Polymer drosselt, hohe Biokompatibilität erreicht, leichte Steuerung der molekularen Kettenlänge erhält und stabile Mobilität der molekularen Kette sicher stellt.
Der höhere Alkohol in dieser Erfindung ist vorzugsweise ein einwertiger Alkohol von dem Standpunkt der Einstellung der molekularen Kette und der Herstellung des medizinischen Materials. Der Alkohol ist vorzugsweise in einer ungesättigten Form, wenn man auf den Widerstand gegen Thrombose abstellt. Im einzelnen beinhalten die höheren Alkohole mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 10 bis 20 Kohlenstoffen, welche hierin effektiv verwendbar sind, bspw. folgende Alkohole: Oleylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Ketylalkohol und Sterylalkohol. Unter anderen Alkoholen hat sich Oleylalkohol als insbesondere bevorzugt im Hinblick auf die Kompatibilität mit Blut herausgestellt.
In dieser Erfindung kann zum Zweck der Verstärkung der Biokompatibilität, insbesondere die Adaptibilität für Blut, der höhere Alkohol in der Form eines höheren Alkoholmakromers, vorzugsweise über das Medium eines hydrophilen Spacers gebunden sein.
Als ein typischer Spacer kann ein Alkylenglykol mit hochreaktiven funktionellen Gruppen, die jeweils an den entgegengesetzten Enden hiervon gebunden sind, zitiert werden. Die Alkylenglykole, welche diese Beschreibung erfüllen, beinhalten z. B. Polyethylenglykoldiamin, Polypropylenglykoldiamin und Polytetramethylenglykoldiamin.
Wenn der zu verwendende Spacer ein Alkylenglykolskelett besitzt, liegt z. B. dessen Polymerisationsgrad ungefähr in dem Bereich von 1 bis 100, obwohl dieser von der Art des Alkylens variabel abhängig ist. Unter anderen Alkylenglykolen, die zuvor erwähnt wurden, haben sich Polyethylenglykol und Polypropylenglykol als bevorzugt herausgestellt. Es ist insbesondere bevorzugt, Polyethylenglykol mit einem Polymerisationsgrad im Bereich von 20 bis 90 oder Polypropylenglykol mit einem Polymerisationsgrad in dem Bereich von 10 bis 50 zu verwenden.
Das Polymer für diese Erfindung ist wie bereits beschrieben.
Das Substrat wird in einer beliebigen Form aus verschiedenen Formen verwendet, wie etwa z. B. ein Blatt, ein Schlauch (einschließlich einer hohlen Faser) und Fasern.
Obwohl das zu verwendende Verfahren für die Herstellung des medizinischen Materials dieser Erfindung nicht besonders beschränkt ist, kann das folgende Verfahren vorzugsweise verwendet werden. Im einzelnen umfasst dieses Verfahren folgende Stufen:
eine Stufe, in der eine kovalente Bindung zwischen der funktionellen Gruppe eines höheren Alkohols und/oder eines höheren Alkoholmakromers und einem Teil der funktionellen Gruppe eines Polymers gebildet wird; und
eine Stufe, in der eine kovalente Bindung zwischen einem Teil der funktionellen Gruppe des Polymers und der funktionellen Gruppe des Substrats gebildet wird.
Diese Stufen können entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in jeder beliebigen gewünschten Reihenfolge ausgeführt werden.
Im Fall eines höheren Alkohols und/oder eines höheren Alkoholmakromes, die Aminogruppen an den entgegengesetzten Enden enthalten, bilden z. B. ein Polymer, das eine Epoxidgruppe enthält, und das höhere Alkoholmakromer ein Pfropf-Copolymer über das Medium der Epoxidgruppe, die in dem Polymer enthalten ist, oder es bilden ein Copolymer, das eine Epoxidgruppe und eine Carboxylgruppe enthält, und ein höherer Alkohol und/oder ein höheres Alkoholmakromer ein makromolekulares Derivat in der Form eines Pfropf-Copolymers über das Medium der Carboxylgruppe des Polymers.
Für die Reaktion, die zur Bildung des Pfropf-Copolymers führt, kann jedes beliebige Verfahren aus den bekannten herkömmlichen Syntheseverfahren verwendet werden.
Nun wird diese Erfindung nachstehend genauer unter Bezugnahme auf Arbeitsbeispiele beschrieben.

Beispiel 1

(I) Synthese des Oleylalkoholmakromers

Ir 50 ml Dioxan wurden 20,00 g Polyethylenglykolmonooleylether (durchschnittliches Molekulargewicht 4268), das durch Zugabe von Ethylenoxid zu einem Oleylalkohol in der Gegenwart eines alkalischen Katalysators erhalten wurde, und 1,90 g Triethylamin aufgelöst. Die resultierende Lösung und eine Lösung aus 1,85 g p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Dioxan, das langsam tropfenweise hinzugegeben wurde, wurden bei 60ºC für zwei Stunden umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde gereinigt, indem es in 200 ml hinzugegebenen Aceton aufgelöst wurde, dann bis auf 0ºC gekühlt wurde und zur Ermöglichung der Absetzung der Zielverbindung stehen gelassen wurde. Dann wurden eine Lösung aus 6,50 g des zuvor erwähnten Produkts in 30 ml DMF und 0,55 g hinzugegebenem Kaliumphthalimid bei 90ºC für zwei Stunden umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde gereinigt, indem es in 60 ml hinzugegebenem Aceton aufgelöst wurde, dann bis auf 0ºC gekühlt wurde und zur Ermöglichung der Absetzung bzw. der Sedimentation des Zielproduktes stehen gelassen wurde. Nachfolgend wurden eine Lösung aus 6,00 g des zuvor erwähnten Produkts in 30 ml Ethanol und 1,00 g hinzugegebenem Hydrazinhydrats unter Rückfluss für zwei Stunden umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde gereinigt, indem es in 60 ml hinzugegebenen Aceton aufgelöst wurde, dann bis auf 0ºC gekühlt wurde und stehen gelassen wurde, um die Sedimentation des Zielprodukts zu ermöglichen. Anschließend wurde 5,20 g eines Oleylalkoholmakromers mit Aminogruppen an dessen Enden erhalten.

(2) Synthese des Copolymers

Ein Polymerisationsrohr aus Glas wurde mit 0,15 Gewichtsteilen Azo-bis-isobutyronitril als Katalysator, 7,5 Gewichtsteilen Methylmethäcrylat, 15 Gewichtsteilen Glycidylmethacrylat, 6 Gewichtsteilen 3-Methacryloxypropyltrismethoxyethoxysilan (hergestellt von Chisso Corporation) und 1,5 Gewichtsteilen Methacrylsäure beschickt, gekühlt und der Inhalt mit verflüssigtem Stickstoff verfestigt, abwechselnd wiederholt einer Luftevakuierung durch eine Vakuumpumpe und einer Ersetzung der eingesperrten Luft durch Stickstoff unterworfen, und danach fest versiegelt. Das Polymerisationsrohr wurde in einem konstanten Temperaturbad für eine vorstehend beschriebene Zeit auf eine vorstehend beschriebene Temperatur erhitzt. Es wurde gekühlt und geöffnet, um den Inhalt zu entfernen. Das Polymerisationsgemisch wurde in THF gelöst und mit Methanol wieder ausgefällt. Nachfolgend wurde ein weißes Polymer erhalten.
Auf ähnliche Weise wurde ein Copolymer synthetisiert, das keine Methacrylsäure enthielt.
Das Copolymer wurde in Methylethylketon gelöst. Die Lösung wurde mit einer 0,01 N Perchlorsäure-/Essigsäure-Lösung in Gegenwart von Ethyltrimethylammoniumbromid als Katalysator und Kristallviolett als Indikator titriert, um ein Epoxidäquivalent zu bestimmen und die Zusammensetzung des Glycidylmethacrylats herauszufinden (Tabelle 1). Tabelle 1

(3) Umsetzung des Oleylalkoholmakromers mit dem Copolymer

In einem Kolben wurden 4,00 g des zuvor erwähnten Copolymers Nr. 1, 0,718 g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Kunststoff- Tetrachlorid/Acetonitril (1 : 1 nach Volumen) 60 Minuten unter Stickstoff gerührt. Die resultierende Lösung und eine Lösung aus 9,92 g des Oleylalkoholmakromers in 20 ml Kohlenstoff- Tetrachlorid/Acetonitril (1 : 1 nach Volumen), die allmählich tropfenweise hinzugegeben wurde, wurden bei Raumtemperatur für 60 Minuten gerührt und weiter bei 60ºC für 60 Minuten gerührt. Der Inhalt des Kolbens wurde auf normale Raumtemperatur abgekühlt und dann durch einen Glasfilter geführt. Dann wurde das Filtrat vorsichtig destilliert, um das Lösungsmittel durch Verdampfung abzuziehen, es wurde in gelbes hochviskoses Rohprodukt erhalten.
Das Rohprodukt und 200 ml hinzugegebenes Methanol wurden bei normaler Raumtemperatur für ungefähr 30 Minuten gerührt, bis keine Klumpen mehr existierten. Die resultierende Lösung wurde zentrifugiert und der Überstand wurde durch Dekantierung entfernt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Endrückstand wurde unter Vakuum getrocknet und zu 8,75 g eines makromolekularen Derivats hergestellt.

(4) Binden des molekularen Derivats an die regenerierte Zellulose-Membran

Das makromolekulare Derivat wurde an die Oberfläche der regenerierten Zellulose wie folgt gebunden.
Zuerst wurde 0,3 g regenerierte Zellulosemembran (0,2 mm in Membrandicke) in 100 ml einer wässrigen 0,5 (W/V)% Natriumhydroxidlösung für 30 Minuten eingetaucht gehalten. Dann wurde die Zellulosemembran in einer Acetonlösung aus 0,5 (G)/V)% des molekularen Derivats eingetaucht und darin bei normaler Raumtemperatur für 24 Stunden umgesetzt. Nachdem die Reaktion vervollständigt war, wurde die regenerierte Zellulosemembran aus der Lösung herausgenommen und gründlich mit Aceton, Ethanol und destilliertem Wasser aufeinanderfolgend in der erwähnten Reihenfolge gewaschen und sc die Probe 1 des medizinischen Materials erhalten, das eine Ausführungsform dieser Erfindung bildet.

Kontrollen 2 und 3

Ein Gemisch aus 0,04 g Pyridin mit 30 ml trockenem Dioxan wurde hergestellt. Dann wurden 0,90 g Linolsäure durch Verwendung dieses Gemisches in einen Kolben eingeführt. Das Erhaltene Gemisch im Kolben wurde 30 Minuten bei 80ºC und gleichzeitigem Spülen mit Stickstoff gerührt. Der Kolbeninhalt und eine zugegebene Lösung von 3,00 g des Copolymers Nr. 2 in 70 ml trockenem Dioxan wurden sechs Stunden bei 80ºC gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf normale Raumtemperatur abgekühlt und einer vorsichtigen Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung unterworfen. Nachfolgend wurde ein leichtbraunes hochviskoses Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt und 100 ml zugegebenes Methanol wurden etwa 30 Minuten bei normaler Raumtemperatur gerührt (bis keine Klumpen mehr vorhanden waren) und einer zentrifugalen Abtrennung unterworfen. Die überstehende Lösung wurde durch Dekantieren entfernt. Nachdem diese Vorgehensweise noch zweimal wiederholt und der letztendliche Rückstand einer Vakuumtrocknung unterzogen worden war, erhielt man 3,05 g eines makromolekularen Derivats. Eine Probe 2 (Kontrolle 2) wurde durch Bindung des makromolekularen Derivats an eine regenerierte Cellulosemembran unter Befolgung der Vorgehensweise des Beispiels erhalten.
Eine regenerierte Cellulosemembran wurde als Probe 3 (Kontrolle 3) verwendet.

Bewertungstest 1

Die Proben von Beispiel 1 und Kontrollen 2 und 3 wurden auf eine Änderung des Korrekturwerts gemäß dem nachstehend angegebenen originalen Mayer-Verfahren untersucht. Die Ergebnisse des Tests werden in Tabelle 2 gezeigt.
Jede Probe wurde zuvor in einen Sorptions- Gleichgewichtszustand durch Eintauchen in eine physiologische Saline-Lösung gebracht. Die Probe wurde vorsichtig abgewischt, um Wasser von der Oberfläche zu entfernen und in ein kleines Stück mit einer Oberfläche von 20 cm² aufgearbeitet. Die geschnittene Probe wurde in einen Blutsammelschlauch aus Kunststoff gestellt und 1 ml Serum, das aus einem ausgewachsenen Hund extrahiert wurde, wurde automatisch zu der geschnittenen Probe in den Schlauch gegeben. Der Inhalt des Schlauchs wurde bei 37ºC für 3 Stunden gehalten, um die geschnittene Probe zu aktivieren, um die Änderung des Korrekturwertes CH50 (Korrekturwert, ermittelt durch die 50% Hämolyse-Methode) zu ermitteln und das Verbrauchsverhältnis zu berechnen.

Tabelle 2

Probe Verbrauchsrate von CH50

Beispiel 1 (Probe 1) 13, 5
Kontrolle 2 (Probe 2) 14,2
Kontrolle 3 (Probe 3) 35,7
Aus Tabelle 2 ist klar erschtlich, dass das medizinische Material dieser Erfindung eine sehr kleine Abnahme des Korrekturwertes CH50 in dem Serum verglichen mit der unbehandelten Probe mit sich bringt.

Claims

1. Medizinisches Material, dadurch gekennzeichnet, dass ein C&sub9;-C&sub3;&sub0;-Alkohol und/oder ein C&sub4;-C&sub3;&sub0;-Alkohol-Makromer an die funktionelle Gruppe eines Substrats, das aus einem eine funktionelle Gruppe enthaltendem Polymer gebildet ist, entweder direkt oder über das Medium eines Polymers gebunden ist.

2. Medizinisches Material gemäß Anspruch 1, wobei ein C&sub4;-C&sub2;&sub0;-Alkohol und/oder ein C&sub4;-C&sub3;&sub0;-Alkohol-Makromer über das Medium eines Copolymers, das eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit dem Polymer befähigte reaktive Gruppe enthält, an die Oberfläche des Substrats gebunden ist.

3. Medizinisches Material gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Alkohol ein einwertiger Alkohol mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

4. Medizinisches Material gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei der Alkohol Oleylalkohol ist.

5. Medizinisches Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Alkohol-Makromer das Reaktionsprodukt des Alkohols mit einem Abstandshalter ist.

6. Medizinisches Material gemäß Anspruch 5, wobei der Abstandshalter ein Alkylene-Glykol-Diamin ist.

7. Medizinisches Material gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Copolymer eine Epoxidgruppe, eine Carboxylgruppe oder deren Ester und/ oder eine Aldehydgruppe enthält.

8. Medizinisches Material gemäß Anspruch 7, wobei das Copolymer aus Monomeren gebildet ist, die aus (Meth)acrylsäure, deren Estern und deren Glycidylestern ausgewählt sind.

9. Medizinisches Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das das Substrat bildende Polymer ein Polymer ist, das wenigstens eine Gruppe enthält, die aus einer Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, Epoxid- und Aldehydgrüppe ausgewählt ist.

10, Medizinisches Material gemäß Anspruch 9, wobei das Polymer ein Polymer ist, das eine Hydroxylgruppe enthält.

11. Medizinisches Material gemäß Anspruch 10, wobei das eine Hydroxylgruppe enthaltende Polymer wiedergewonnene Cellulose oder wiedergewonnenes Cellulosederivat ist.

12. Medizinisches Gerät, wobei wenigstens die mit Blut in Berührung kommenden Teile aus einem medizinischen Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 hergestellt sind.

13. Medizinisches Gerät gemäß Anspruch 12, wobei das medizinische Gerät eine künstliche Niere ist.