DE69218477T2

DE69218477T2 - Medizinisches Material, Verfahren zu seiner Herstellung und medizinisches Gerät

Info

Publication number: DE69218477T2
Application number: DE69218477T
Authority: DE
Inventors: Hiroki Sakakibara; Makoto Saruhashi; Masatomi Sasaki; Shinichi Tategami
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp; Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1991-01-25
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1997-08-07
Anticipated expiration: 2012-01-25
Also published as: DE69218477D1; AU654522B2; AU7306594A; EP0753315A3; EP0497673A1; JPH04314453A; US5489303A; AU1046992A; EP0753315A2; DE69232180T2; DE69232180D1; JP2957021B2; EP0497673B1; EP0753315B1

Description

Feld der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein medizinisches Material, ein Verfahren zu seiner Herstellung und auf ein medizinisches Gerät, welches eine stabile hohe Bioverträglichkeit und ausgezeichnete Sicherheit über einen langen Zeitraum aufweist.
In den letzten Jahren wurden künstliche innere Organe wie künstliche Nieren, künstliche Lungen und Bluttrennvorrichtungen hergestellt und zur Verwendung gebracht. Von den Materialien, aus denen diese künstlichen inneren Organe gebildet werden, wird gefordert, daß sie eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit besitzen. Die Verwendung eines künstlichen inneren Organs ohne Bioverträglichkeit ist sehr gefährlich, da der Kontakt dieses Materials mit Blut oder lebenswichtigem Gewebe die Möglichkeit der Schädigung von Hämatozyten im Blut und der Auslösung der Bildung von Plasmaprotein und Thrombose mit sich bringt. Um den Materialien, aus denen künstliche innere Organe gebildet werden, Bioverträglichkeit zu verleihen, wurden daher bislang verschiedene Verfahren zur Umgestaltung vorgeschlagen.
Besonders das Verfahren, durch Verwendung eines Makromers eine Propfpolymerisation zu erzielen, war in letzter Zeit in Mode. Die Bildung eines Pfropfcopolymers wurde beispielsweise durch Copolymerisation des Makromers eines Methacrylesters mit 2-Hydroxyethylmethacrylat erreicht. Es war bekannt, daß dieses Pfropfcopolymer eine bessere Antithrombose-Eigenschaft als gegenläufige Homopolymere und statistische Copolymere haben ("Medizinische Materialien und Organismen," S. 37 und S. 287 bis 289, zusammengestellt von Yukio Imanish et al. und veröffentlicht von Kodansha Scientific K.K., 1982). In dem durch diese Polymerisation eines Makromers mit einem anderen Monomer hergestellten Pfropfcopolymer wird die Pfropfkette nicht nur auf der Oberfläche des Polymers, sondern auch im Polymerinnern gebildet. Das Pfropfcopolymer weist daher das Problem auf, von einer Änderung der inneren Qualität des Polymers begleitet zu sein.
Das Verfahren zur Erhöhung der Bioverträglichkeit eines medizinischen Materials durch physikalische Beschichtung dieses Materials auf der Oberfläche mit einem öllöslichen Vitamin ist im Stand der Technik bekannt (beispielsweise US-A-4588407 = EP 0 103 816). Das medizinische Material, dessen Oberfläche mit dem öllöslichen Vitamin beschichtet ist, zeigt einen auf Organismen beschränkten Sekundäreffekt und verursacht keinerlei vorübergehende Verringerung der Leukozyten. Die Beschichtung aus einem öllöslichen Vitamin, das nur physikalisch auf der Oberfläche des Materials abgeschieden ist, zeigt jedoch gegenüber dem Substratmaterial eine so geringe Bindungsstärke, daß eine mögliche Wanderung des Vitamins in das Blut eintritt.
EP 0 335 972 bezieht sich auf ein medizinisches Material, in dem eine Pfropfschicht durch Bindung eines Makromers, welches einen ungesättigten Fettsäurerest an seinem einen Ende und eine Epoxidgruppe am anderen Ende hat, an die Oberfläche eines Basismaterials, gebildet aus einer regnerierten Cellulose mit einer Hydroxylgruppe, gebildet ist.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein neuartiges medizinisches Material und ein Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein medizinisches Material bereitzustellen, welches eine stabile hohe Bioverträglichkeit über einen langen Zeitraum aufweist und sich durch Sicherheit auszeichnet.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorstehend beschriebenen Aufgaben werden durch ein medizinisches Material gelöst, das durch Abscheidung eines öllöslichen Vitamins auf der Oberfläche eines Substrats, gebildet aus einem Polymer, das eine funktionelle Gruppe enthält, über das Medium eines Makromers, welche eine hydrophobe Einheit enthält, hergestellt wird, wobei das Makromer über das Medium eines Copolymers, welches eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit der funktionellen Gruppe des vorstehend genannten Polymers befähigte reaktive Gruppe enthält, an die Oberfläche des Substrats gebunden ist. Die vorstehend genannte hydrophobe Einheit wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Fluorseitenkette, einer Silikonseitenkette und einer Alkylseitenkette besteht. Das durchschnittliche Molekulargewicht der hydrophoben Einheit liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 5000.
Die Aufgaben werden ebenfalls durch ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials gelöst, umfassend als ersten Schritt die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen der funktionellen Gruppe eines Makromers und einem Teil der reaktiven Gruppe eines Copolymers, als zweiten Schritt die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen einem Teil der reaktiven Gruppe des Copolymers und der funktionellen Gruppe des Polymers, und als dritten Schritt die Veranlassung eines Kontakts mit einem öllöslichen Vitamin und dessen feste Abscheidung auf der hydrophoben Einheit des Makromers.
Die Aufgaben werden weiterhin durch ein medizinisches Gerät gelöst, von dem mindestens die Teile, welche mit Blut in Berührung kommen sollen, aus dem medizinischen Material gebildet sind, das in irgendeinem der vorhergehenden, die Aufgaben der Erfindung beschreibenden Abschnitte dargestellt ist.
Da das medizinische Material der Erfindung dazu in der Lage ist, ein öllösliches Vitamin auf der Oberfläche seines Substrats mittels einer vorstehend beschriebenen hydrophoben Wechselwirkung festzuhalten, ist es dazu befähigt, eine stabile Bioverträglichkeit und ausgezeichnete Sicherheit über einen langen Zeitraum zu zeigen, ohne die Freisetzung des öllöslichen Vitamins auszulösen.
Wenn das vorstehend genannte Makromer durch Bindung an die Substratoberfläche über das Medium eines Copolymers, welches eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit der funktionellen Gruppe des vorstehend genannten Polymers befähigte reaktive Gruppe enthält, gebildet wird, kann es die Oberflächeneigenschaft des Substrats verändern, ohne irgendeine Veränderung der inneren Eigenschaft des Substrats zu bewirken, da die hydrophobe Einheit des Makromers nur auf der Oberfläche des Substrats und nicht im Polymerinnern gebildet wird. Da das Makromer die Festhaltung einer Vielzahl von öllöslichen Vitaminen an einem Bindungspunkt des Polymers erlaubt, ist das medizinische Material in der Lage, eine hohe Bioverträglichkeit zu zeigen.
Weiterhin kann das medizinische Material der Erfindung stabil hergestellt werden, da ein höherer Alkohol verwendet wird, und als Ergebnis bewirkt die während der Herstellung voranschreitende Reaktion nicht leicht eine Sekundärreaktion oder Zersetzung.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht, welche die Konstruktion eines Dialysegeräts veranschaulicht, das ein medizinische Material der Erfindung verwendet, und
Fig. 2 ist ein Diagramm, welches einen experimentellen Kreislauf zur extrakorporalen Zirkulation des Dialysegeräts veranschaulicht.

Erklärung der bevorzugten Ausführungsform

Nun wird die Erfindung nachstehend im Detail beschrieben.
Die gemäß der Erfindung effektiv verwendbaren öllöslichen Vitamine schließen beispielsweise die Vitamine A, Vitamine D, Vitamine E, Vitamine K und Ubichinone ein.
Die Vitamine A schließen beispielsweise Vitamine A wie Retinol (Vitamin A&sub1;-Alkohol), Retinal (Vitamin A&sub1;-Aldehyd), Vitamin A1-Säure, 3-Dehydroretinol (Vitamin A&sub2;-Alkohol) und 3- Dehydroretinal (Vitamin A&sub2;-Aldehyd) sowie Provitamine A wie β-Carotin, β,β-Carotin, α-Carotin, β,&epsi;-Carotin, γ-Carotin und β,φ-Carotin ein.
Die Vitamine D schließen beispielsweise Vitamine D wie Vitamin D&sub2;, Vitamin D&sub3;, Vitamin D&sub4;, Vitamin D&sub5;, Vitamin D&sub6; und Vitamin D&sub7; sowie deren Provitamine ein.
Die Vitamine E schließen beispielsweise Tocopherole wie α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol und δ-Tocopherol sowie Tocotrienole wie α-Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol und δ-Tocotrienol ein.
Die Vitamine K schließen beispielsweise Vitamin K&sub1; und die Vitamine K&sub2; ein.
Die Ubichinone schließen beispielsweise Ubichinon-1 bis Ubichinon-12 (Q-1 bis Q-12) sowie deren oxidierte Formen und deren Aminochlorid-Verbindungen ein.
Das medizinische Material der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein solches öllösliches Vitamin besitzt, das über das Medium eines Makromers, das eine hydrophobe Einheit enthält, auf der Oberfläche eines aus einem mit einer funktionellen Gruppe ausgestatteten Polymer gebildeten Substrats abgeschieden ist.
In dem medizinischen Material gemäß der Erfindung hat das Polymer, aus dem das Substrat gebildet ist, keine besondere Einschränkung, ausgenommen die einzige Anforderung, daß es Grundeinheiten besitzen sollte, die eine funktionelle Gruppe enthalten. Die funktionellen Gruppen, welche die Grundeinheit enthalten darf, schließen beispielsweise die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Epoxidgruppe und Aldehydgruppe ein. Als eine Hydroxylgruppe als funktionelle Gruppe besitzende Polymere können regenerierte Cellulose und Cellulosederivate genannt werden. In der nachstehend aufgeführten Einheit der regenerierten Cellulose ist beispielsweise die durch einen Stern (*) markierte Hydroxylgruppe eine funktionelle Gruppe. Nebenbei bemerkt weist die nicht durch einen Stern (*) markierte, an der 3-Position befindliche Hydroxylgruppe aufgrund des Aufbaus der Cellulose eine geringe Reaktivität auf.
Die anderen hierbei effektiv verwendbaren Polymere schließen beispielsweise Polyvinylalkohol, teilweise verseiftes Polyvinylacetat, Ethylenvinylalkohol-Copolymere, teilweise ver seifte Ethylenvinylacetat-Polymere, Polyacrylsäure und Polymethacrylsäure und deren Copolymere, Polyhydroxymethacrylat, Chitin, Chitosan, Kollagen und Polyacrylamid ein. Der Begriff "Makromer", wie er in der Erfindung verwendet wird, bezieht sich auf eine makromolekulare Verbindung, welche eine reaktive funktionelle Gruppe enthält.
Die hydrophobe Einheit hat keine besondere Einschränkung, ausgenommen die Anforderung, daß sie zur Festhaltung des öllöslichen Vitamins durch hydrophobe Wechselwirkung befähigt sein sollte. Die hierbei verwendbaren hydrophoben Einheiten schließen beispielsweise eine fluorartige Seitenkette wie aus Perfluoralkohol, eine silikonartige Seitenkette wie aus einem Polydimethylsiloxanderivat, Fettsäuren, Fettsäurederivate, höhere Alkohole und alkylartige Seitenketten wie aus höheren Alkoholderivaten ein. Das durchschnittliche Molekulargewicht dieser hydrophoben Seitenkette liegt wünschenswerterweise im Bereich von 100 bis 5000. Beträgt das durchschnittliche Molekulargewicht weniger als 100, kann das öllösliche Vitamin nicht mit ausreichender Festigkeit festgehalten werden. Im Gegensatz dazu besitzt die hydrophobe Einheit die Möglichkeit, die Natur des Substratpolymers selbst zu verändern, wenn der durchschnittliche Polymerisationsgrad 5000 übersteigt.
Das Makromer, welches die hydrophobe Einheit der vorstehend beschriebenen Art enthält, wird dazu veranlaßt, eine flexible lineare Struktur anzunehmen, welche weder eine cyclische Struktur noch eine Dreifachbindung enthält. Aufgrund des Einnehmens dieser besonderen Struktur ist das Makromer dazu befähigt, in einem reichlich mobilen und, stabilen Zustand an die Oberfläche des Substrats gebunden zu sein.
Vorzugsweise ist das die hydrophobe Einheit enthaltende Makromer über das Medium eines Abstandhalters an das Copolymer gebunden, was nachstehend genauer beschrieben wird.
Die hierbei effektiv verwendbaren Abstandhalter schließen beispielsweise Alkylenglykoldiamine wie Polyethylenglykoldiamin, Polypropylenglykoldiamin und Polytetramethylenglykoldiamin ein.
Der durchschnittliche Polymerisationsgrad des Alkylenglykoldiamins liegt vorzugsweise etwa im Bereich von 1 bis 100, obwohl er mit der Art des Alkylens variierbar ist.
Gemäß der Erfindung ist das Makromer, welches die hydrophobe Einheit enthält (nachstehend wird das "Makromer" gelegentlich in einem weiten Sinn des Wortes ausgelegt, um den Abstandhalter miteinzubeziehen), vorzugsweise durch Bindung an die Substratoberfläche über das Medium eines Copolymers gebildet, welches eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit der funktionellen Gruppe des Polymers, aus dem das Substrat gebildet ist, befähigte reaktive Gruppe enthält.
Das als Medium fungierende Copolymer hat keine besondere Einschränkung, ausgenommen die Anforderung, daß es eine reaktive Gruppe enthalten sollte, die wie vorstehend beschrieben zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit der funktionellen Gruppe des Polymers befähigt ist. Als reaktive Gruppe enthält das Copolymer vorzugsweise eine Epoxidgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe davon und/oder eine Aldehydgruppe. Das vorstehend genannte Copolymer und die hydrophobe Einheit können beispielsweise durch Pfropfpolymerisation der hydrophoben Einheit über das Medium der Epoxidgruppe des Copolymers miteinander verbunden werden.
Das Monomer als Rohmaterial für das eine Epoxidgruppe enthaltende Copolymer ist vorzugsweise der Glycidylester von Methacrylsäure. Das Monomer als Rohmaterial für das eine Carboxylgruppe enthaltende Copolymer ist vorzugsweise Methacrylsäure. Die als Rohmaterialien für das Copolymer effektiv verwendbaren Rohmaterialien schließen beispielsweise Ester wie Methacrylsäureester ein, repräsentiert durch Methylmethacrylate, Ethylmethacrylate, Propylmethacrylate, Isopropylmethacrylate, Butylmethacrylate, Isobutylmethacrylate, Hydroxyethylmethacrylate und Gemische davon.
Die Verwendung eines Polymerisationsinitiators wie beispielsweise Ammoniumcernitrat oder das Eisen-(III)-salz von Wasserstoffperoxid ist ausreichend für die Herstellung des Copolymers aus dem vorstehend genannten Monomer. Das Gewichtsverhältnis des epoxidgruppenhaltigen Monomers zum Copolymer liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 60 Gew.-%, bevorzugter von 1 bis 10 Gew.-%.
Das durchschnittliche Molekulargewicht des Copolymers liegt vorzugsweise etwa im Bereich von 500 bis 500000, bevorzugter von 5000 bis 100000.
Gemäß der Erfindung liegen die Menge an dem Makromer und diejenige des öllöslichen Vitamins relativ zur Substratmenge vorzugsweise jeweils im Bereich von 1 bis 200 Gewichtsteilen und im Bereich von 1 bis 1900 Gewichtsteilen, bevorzugter im Bereich von 20 bis 150 Gewichtsteilen und im Bereich von 50 bis 500 Gewichtsteilen, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Substrats.
Nun wird das Verfahren der Herstellung des medizinischen Materials der Erfindung nachstehend beschrieben.
Um genau zu sein, ist das Verfahren der Herstellung des medizinischen Materials der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß es als ersten Schritt die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen der funktionellen Gruppe eines Makromers und einem Teil der reaktiven Gruppe des Copolymers, als zweiten Schritt die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen einem Teil der reaktiven Gruppe des Copolymers und der funktionellen Gruppe des Polymers, und als dritten Schritt die Veranlassung eines Kontakts mit einem öllöslichen Vitamin und dessen feste Abscheidung auf der hydrophoben Einheit des Makromers umfaßt.
Beispielsweise wird das Copolymer in einem Lösungsmittel, das Aceton, Tetrachlorkohlenstoff und Acetonitril enthält, bei Raumtemperatur gelöst, bei Raumtemperatur ein dehydratisierendes Kondensationsmittel wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,2 mol für jedes mol Carboxylgruppe des Copolymers) zugegeben, das Makromer zugegeben (0,25 mol einer Aminogruppe des Makromers auf 1 mol Carboxylgruppe des Copolymers), und für 30 Minuten bei einer Temperatur von 80ºC gehalten. Anschließend wird, um eine nicht benötigte Komponente zu entfernen (in diesem Fall ist es N,N'-Dicyclohexylharnstoff), die Mischung 30 Minuten in Eiswasser zur Ausfällung gekühlt, und der Niederschlag wird abfiltriert. Dann wird, um nicht umgesetztes Makromer zu entfernen, Wasser (das 10 fache des Lösungsmittels) zum Filtrat gegeben, da sich das nicht umgesetzte Makromer in Wasser löst, und eine Zentrifugation wird mit 10000 U/min für 5 Minuten durchgeführt.
Die kovalente Bindung zwischen der funktionellen Gruppe des Makromers und der reaktiven Gruppe des Copolymers kann durch irgendein bekanntes, für diesen Zweck erhältliches Verfahren gebildet werden.
Die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen dem das Substrat bildenden Polymer und dem durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltenen Produkt der Vereinigung des Makromers und des Copolymers (nachstehend als "makromolekulares Derivat" bezeichnet) wird durch Lösen des makromolekularen Derivats in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Zugabe eines Lewis-Säure-Katalysators und/oder eines basischen Katalysators zur erhaltenen Lösung, und Einrichtung eines Kontakts zwischen dem Polymer und dem makromolekularen Derivat wie durch Eintauchen des Polymers in die Lösung erzielt. Die Menge an Katalysator liegt im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 10 bis 300ºC, vorzugsweise von 20 bis 150ºC.
Die hierbei effektiv verwendbaren Lewis-Säure-Katalysatoren schließen beispielsweise Bortrifluorid, Zinntetrachlorid und Zinkchlorid ein. Die hierbei effektiv verwendbaren basischen Katalysatoren schließen beispielsweise Erdalkalimetallhydroxide, insbesondere von Calcium, Strontium, Barium und Radium, sowie Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Cäsiumhydroxid und Franciumhydroxid ein.
Die hierbei effektiv verwendbaren organischen Lösungsmittel schließen Dioxan, Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Ethylacetat, Isoamylacetat, Tetrahydrazin und dergleichen ein. Die Konzentration des makromolekularen Derivats in der Lösung liegt im Bereich von 0,01 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 011 bis 10 Gew.-%.
Dann wird die Lösung eines öllöslichen Vitamins in einem organischen Lösungsmittel in Kontakt mit dem erhaltenen modifizierten Polymer gebracht. Die Konzentration der zu verwendenden öllöslichen Vitaminlösung liegt etwa im Bereich von 0,05 bis 20 Gew./Vol-%, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew./ Vol.-%. Die Berührungszeit der Lösung mit dem modifizierten Polymer liegt etwa im Bereich von 30 Sekunden bis 60 Minuten, vorzugsweise von 30 Sekunden bis 5 Minuten. Nachdem dieser Kontakt abgeschlossen ist, wird das Verweilen des öllöslichen Vitamins an dem modifizierten Polymer durch Zuführung eines Inertgases zum öllöslichen Vitamin bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 80ºC, vorzugsweise von 15º bis 25ºC erreicht, wodurch das organische Lösungsmittel entfernt wird. Die hierbei effektiv verwendbaren organischen Lösungsmittel schließen beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Isobutanol, Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, sowie Freon-Lösungsmittel wie 1,1,2-Trichlor-1,2,2-trifluorethan ein. Das nachfolgend hergestellte medizinische Material wird beispielsweise durch Behandlung mit einem Autoklaven, Ethylenoxid oder Gammastrahlen sterilisiert, bevor es tatsächlich verwendet wird.
Nun wird das medizinische Gerät der Erfindung nachstehend beschrieben.
Um genau zu sein, ist das medizinische Gerät der Erfindung so konstruiert, daß mindestens seine Teile, die mit Blut in Berührung kommen sollen, aus dem vorstehend beschriebenen medizinischen Material gebildet sind. Als typische Beispiele für das medizinische Gerät können extrakorporale Zirkulationssysteme wie künstliche Lungen-Kreislaufsysteme, künstliche Dialysesysteme, Blutplasmaabtrennungssysteme und verschiedene Katheder und künstliche Organe wie künstliche Blutgefäße, die in menschliche Körper eingepflanzt werden, genannt werden. Das medizinische Gerät der Erfindung schließt die Freisetzung des öllöslichen Vitamins über einen langen Zeitraum aus und zeigt stabile Bioverträglichkeit und ausgezeichnete Sicherheit, da mindestens die Teile des Geräts, die mit Blut in Berührung kommen sollen, aus dem vorstehend beschriebenen medizinischen Material gebildet sind.
Nun wird diese Erfindung nachstehend genauer unter Bezugnahme auf Arbeitsbeispiele beschrieben.

Beispiel 1

(1) Synthese des Linolsäure-Makromers

Eine Lösung von 20,0 g Linolsaure in 70 ml trockenem Benzol wurde in einen Kolben gegeben und darin zur Entfernung der eingesperrten Luft mit Stickstoff gespült, während 14,8 g Phosphorpentachlorid in fünf aufgeteilten Portionen zugegeben wurden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei normaler Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung zur Entfernung von Benzol und der Produkte einer Sekundärreaktion, d.h. Phosphoroxitrichlorid und Chlorwasserstoff, destilliert und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen, um 14,0 g Linolsäurechlorid herzustellen (Siedepunkt 155ºC/1,5 mm Hg; Ausbeute 76%).
In einem Kolben wurden 50,4 g Polyethylenglykoldiamin (ein Produkt mit einem Molekulargewicht von 4114; vertrieben von Toray Ltd. unter der Produktbezeichnung "PGD-40"), 1,48 g Triethylamin und 120 ml Dichlormethan gegeben und mit Stickstoff gespült, und eine Lösung von 3,66 g Linolsäurechlorid in 70 ml Dichlormethan wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch schrittweise auf normale Raumtemperatur erwärmt und gleichzeitig zwei Stunden gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde zur Entfernung von Triethylamin als Produkt einer Sekundärreaktion filtriert und einer Vakuumdestillation zur Entfernung von Triethylamin und Dichlormethan unterworfen. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst und vorsichtig mit 100 ml Wasser gewaschen. Die nachfolgend gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit anhydridischem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach Reinigung des Konzentrats durch Flash- Chromatographie (Trennlösung: Chloroform/Methanol V/V) unter Verwendung von Wako C-300 wurden 13,7 g eines gereinigten Produkts (Makroner von Linolsäure) erhalten (Ausbeute 26%).
Die Struktur des gereinigten Produkts wurde durch die IRMethode und die ¹H-NMR-Methode ermittelt, und die vollständige Abwesenheit von Linolsäure und PGD-40 im gereinigten Produkt wurde durch Flüssigchromatographie bestätigt (Gelpermeationschromatographie-(GPC)-Modus, Lösungsmittel TI{F).
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tests sind nachstehend aufgeführt.
IR-Methode: 1650 cm&supmin;¹ - Amidcarbonyl-Valenzschwingung
1540 cm&supmin;¹ - Amid-NH-Deformationsschwingung
1100 cm&supmin;¹ - Ether-Valenzschwingung
¹H-NMR-Methode: δ = 0,3 ppm - CH&sub3; (Linolsäure)
δ = 1,3 ppm - CH&sub2; (Linolsäure)
δ = 3,7 ppm - OCH&sub2;-CH&sub2;O (Polyethylenglykol)
δ = 5,3 ppm - CH=CH (Olefinlinolat)
GPC-Methode: Volumen des erhaltenen Reinprodukts 11,4 ml
PGD-40 12,6 ml
Linolsäure 15,1 ml

(2) Synthese des Copolymers

Ein Polymerisationsrohr aus Glas wurde mit 0,15 Gewichtsteilen Azo-bis-isobutyronitril als Polymerisationsinitiator, 7,5 Gewichtsteilen Methylmethacrylat, 15 Gewichtsteilen Glycidylmethacrylat, 6 Gewichtsteilen 3-Methacryloxypropyltrismethoxyethoxysilan (hergestellt von Chisso Corp.) und 1,5 Gewichtsteilen Methacrylsäure beschickt. Das Polymerisationsrohr wurde gekühlt und der Inhalt in verflüssigtem Stickstoff verfestigt, abwechselnd wiederholt die Luft evakuiert und durch Stickstoff ersetzt, und dann fest versiegelt. Das versiegelte Rohr, welches das Reaktionsgemisch enthielt, wurde in einem konstanten Temperaturbad 50 Minuten auf 60ºC erhitzt. Danach wurde das Rohr gekühlt und geöffnet. Der Inhalt wurde in THF gelöst und mit Methanol wieder ausgefällt, wodurch ein weißes Polymer erhalten wurde.
Das Copolymer wurde in Methylethylketon gelöst und mit einer 0,01 N Perchlorsäure-/Essigsäure-Lösung unter Verwendung von Ethyltrimethylammoniumbromid als Katalysator und Kristallviolett als Indikator titriert, um ein Epoxidäquivalent zu bestimmen und die Zusammensetzung des Glycidylmethacrylats herauszufinden. Die Ausbeute wurde zu 52,9 Gew.-% ermittelt.

(3) Umsetzung des Linolsäure-Makromers mit dem Copolymer

In einen Kolben wurden 4,00 g des in (2) erhaltenen Copolymers, 0,718 g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Tetrachlorkohlenstoff/Acetonitril (1:1 V/V) gegeben, 60 Minuten bei normaler Raumtemperatur bei Spülung mit Stickstoff gerührt, und nach gründlicher Auflösung wurde eine Lösung von 12,0 g des in (1) erhaltenen Linolsäure-Makromers in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff/Acetonitril (1:1 V/V) schrittweise zugetropft. Dann wurde das erhaltene Gemisch 60 Minuten bei normaler Raumtemperatur und weiterhin 60 Minuten bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf normale Raumtemperatur abgekühlt. Der Kolbeninhalt wurde durch einen Glasfilter gegossen. Nach vorsichtiger Destillation des Filtrats zur Abtrennung des Lösungsmittels wurde ein gelbes, hochviskoses Rohprodukt erhalten.
Das Rohprodukt und 200 ml zugegebenes Methanol wurden etwa 30 Minuten bei normaler Raumtemperatur gerührt und einer zentrifugalen Trennung unterworfen. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Diese Vorgehensweise wurde noch zweimal wiederholt. Nachdem der letztendliche Rückstand einer Vakuumtrocknung unterzogen wurde, erhielt nan 9,63 g eines makromolekularen Derivats.

(4) Propfpolymerisation des makromolekularen Derivats an regenerierte Cellulose

In 100 ml einer wäßrigen 0,3 (Gew./Vol)-% Natriumhydroxidlösung wurden 300 regenerierte Cellulosemembrane (0,2 mm Dicke) 30 Minuten eingetaucht. Dann wurden die regenerierten Cellulosemembrane in eine wäßrige Aceton-Lösung eingetaucht, die das in (3) erhaltene makromolekulare Derivat in einer Konzentration von 0,5 (Gew./Vol)-% enthielt, und darin 24 Stunden bei normaler Raumtemperatur zur Reaktion stehengelassen.
Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurden die regenerierten Cellulosemembrane aus der wäßrigen Lösung entfernt, aufeinanderfolgend in der angegebenen Reihenfolge mit Aceton, Ethanol und destilliertem Wasser gewaschen, wodurch regenerierte Cellulosemembrane A mit dem auf ihre Oberfläche pfropfpolymerisierten makromolekularen Derivat hergestellt wurden.

(5) Herstellung des Dialysators unter Verwendung regenerierter Cellulosemembrane

Ein hohles Faserbündel 5 wurde aus 340 hohlen Fasern regenerierter Cellulose aus Cuprammonium gebildet, die etwa 200 µm im Innendurchmesser, etwa 224 µm im Außendurchmesser und 14 cm in erhältlicher Länge maßen und in (4) erhalten wurden. Das hohle Faserbündel 5 wurde wie in Fig. 1 veranschaulicht in einen passenden Zylinder 4 eingeführt und die entgegengesetzten Enden des hohlen Faserbündels wurden an dieser Stelle mit Scheiben 6,7 aus einem Polyurethan-artigen Einbettungsmittel befestigt. Die Deckel 10, 11 wurden an den entgegengesetzten Enden befestigt und mit den Kappen 12, 13 unter Vervollständigung eines Dialysators 1 (künstliche Niere) fixiert. Die Membrane hatten eine Innenoberfläche von 300 cm². In dem in Fig. 1 veranschaulichten Dialysator wurde ein zylindrischer Körper 4 nahe an seinen entgegengesetzten Endstücken mit einem Einlaßrohr 2 und einem Auslaßrohr 3 zum Durchtritt einer zu dialysierenden Flüssigkeit bereitgestellt.

(6) Abscheidung von Vitamin E auf der regenerierten Cellulosemembran

Eine 1,1,2-Trichlor-1,2, 2-trifluorethan-Lösung von Vitamin E wurde durch Lösen von 5,0 g Vitamin E (α-Tocopherol) in 100 ml 1,1,2-Trichlor-1,2,2-trifluorethan hergestellt. Eine Spritze wurde mit einem Ende des Dialysators verbunden, und das andere Ende des Dialysators wurde in die Vitamin E-Lösung eingetaucht. Der Stempel dieser Spritze wurde bewegt, um die Vitamin E-Lösung bis zur vollständigen Füllung in den Dialysator einzuführen. Dann wurde der Dialysator aus der Vitamin E-Lösung gezogen, die Vitamin E-Lösung ausgeleert und der Dialysator mittels eines Absauggeräts getrocknet, das zur Bereitstellung eines Luftstroms bei 25ºC befähigt war. Er wurde weiterhin eine Stunde in einem Ofen bei 60ºC stehengelassen. Nachfolgend wurde er 30 Minuten in einem Autoklaven bei 115ºC behandelt, um einen Dialysator A der Erfindung zu vervollständigen.

Kontrolle

Ein Dialysator B wurde zum Vergleich durch Befolgen der Vorgehensweise des Beispiels hergestellt, mit der Ausnahme, daß stattdessen eine Cellulosemembran B, die einer Beschichtungsbehandlung mit Vitamin E und keiner der vorstehend genannten Behandlungen (1) bis (4) unterzogen wurde, als regenerierte Cellulosemembran verwendet wurde.

Test zur extrakorporalen Zirkulation

Die Dialysatoren A und B sowie ein Dialysator C, der mit unbehandelter regenerierter Cellulose gepackt war, wurden auf ihre Leistungsfähigkeit bei der extrakorporalen Zirkulation getestet.
Ein Kaninchen wurde auf dem Rücken liegend auf einem stationären Bett von Kitajima festgeschnallt. Dann wurde das Haar in dem zur Operation ausgewählten Bereich mit einem elektrischen Schneider abgeschnitten und sorgfältig mit einem mit Alkohol imprägnierten Wattebausch gewaschen. Die Kehle wurde entlang der mittleren Linie von unterhalb des Kiefers über das Schlüsselbein mit einer Schere aufgeschnitten, die nachfolgend entblößten Muskelbänder geöffnet, und die rechte (linke) Arteria carotis und dann die linke (rechte) Vena facialis so abgeschürft, daß eine Verletzung des Nervs, des verzweigten Blutgefäßes und des benachbarten Gewebes vermieden wurde. Ein im Innern verweilender Katheder (hergestellt von Terumo K. K.), gefüllt mit einer 1 IU/ml Heparin-versetzten physiologischen Salzlösung und mit einem mischungsverteilenden Gummideckel verschlossen, wurde in die vorstehend genannte Arterie eingeführt und dort befestigt. Ein ähnlicher Katheder wurde in die vorstehend genannte Vene eingeführt und dort befestigt. Ein experimenteller Kreislauf, in den ein vorgegebener Dialysator A bis C eingefügt war, wurde durch das wie vorstehend vorbereitete Kaninchen 20 gelegt. Um genau zu sein, wurde ein Katheder 21, der mit der Arterie des Kaninchens 20 verbunden war, am freien Ende mit einer Pumpe 22 und einer Kammer 23 verbunden, und die Vene des Kaninchens 20 wurde über das Medium eines Katheders 25 verbunden. Die Pumpe 22 und der Dialysator 1 wurden miteinander über das Medium eines Rohrs 26 verbunden, welches mit einer Innenseite 27 eines Manometers verbunden war. Weiterhin wurden der Dialysator 1 und die Kammer 23, welche mit einer Außenseite 24 des Manometers verbunden war, miteinander über das Medium eines Rohrs 28 verbunden. Der Einlaß und der Auslaß des Dialysators zum Durchtritt der zu dialysierenden Lösung wurden über das Medium eines Rohrs 29, welches mit einer Pumpe 30 versehen und in ein bei 37ºC gehaltenes Wasserbad eingetaucht war, miteinander verbunden.
Der so konstruierte Kreislauf wurde durch Sensibilisierung mit 100 ml einer 1 IU/ml Heparin-versetzen physiologischen Salzlösung gereinigt. Die extrakorporale Zirkulation des Bluts wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/min durchgeführt. Es wurde bei der Zirkulation absolut kein Antikoagulierungsmittel im Blut verwendet. Das zirkulierende Blut wurde mit einer fixierten Menge von 1 ml nach den Intervallen von 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 und 120 Minuten nach dem Start der Zirkulation gesammelt. Jede Probe wurde mit einer 1,5 % EDTA-2 Na physiologischen Salzlösung behandelt, um gegenüber Koagulation beständig zu sein, und dann mit einem ELT-8 (hergestellt von Orth Instrument Corp.) zur Ermittlung der Zahl der Blutzellen analysiert.
Die nachfolgend erhaltenen Daten, welche die Zählung der weißen Blutzellen (WBC), die Zählung der Blutplättchen (Thrombozyten) (PLT), und den Hämatokrit-Wert (HCT) betreffen, sind in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführt. Im einzelnen zeigt Tabelle 1 die Daten des experimentellen Kreislaufs unter Verwendung des Dialysators A, Tabelle 2 die Daten des experimentellen Kreislaufs unter Verwendung des Dialysators B und Tabelle 3 die Daten des experimentellen Kreislaufs unter Verwendung des Dialysators C. Die Zählung der Thrombozyten wurde einer Ht-Wert-Korrektur gemäß dem folgenden numerischen Ausdruck unterzogen und in der Größenordnung des unmittelbar vor dem Beginn der Zirkulation ermittelten Ht-Werts liegend gefunden.
Cx = Co x Htx/Hto
wobei Cx ein korrigierter Wert, Co ein gefundener Wert, Htx ein Ht-Anfangswert und Hto ein Ht-Wert ist, der zum Zeitpunkt des Erhalts des Co-Werts Bestand hatte.
Die Mengen an Vitamin E, die sich zu Beginn auf den regenerierten Cellulosen A und B befanden, wurden durch HPLC-Analyse bestimmt. Die Bedingungen für die HPLC-Analyse waren wie in Tabelle 4 gezeigt. Die Menge an Vitamin E, die in das zirkulierende Blut gespült wurde, wurde durch Sammeln von 1 ml des zirkulierenden Blutplasmas, Vermischen der Probe mit 1 ml Ethanol für 30 Sekunden, dann Vermischen des erhaltenen Gemisches mit 5 ml Hexan für eine Minute, und Zentrifugieren der letztendlichen Mischung mit einer Geschwindigkeit von 1500 U/min für fünf Minuten bestimmt, wodurch das aus der Probe ausfließende Vitamin E abgetrennt und extrahiert wurde. Das Verhältnis der Vitamin E-Abgabe (=(Menge an abgegebenem Vitamin E/Menge an ursprünglich abgeschiedenem Vitamin E) x 100) wurde durch Verwendung der ermittelten Werte berechnet. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
Es ist aus den Tabellen 1 bis 3 klar ersichtlich, daß der die Erfindung ausführende Dialysator A eine stabile Bioverträglichkeit zeigte, wie sich aus einer nur geringen Abgabe des Vitamin E in das zirkulierende Blut ergab, da das Vitamin E über das Medium eines, eine hydrophobe Einheit besitzendes Makromers abgeschieden wurde, wohingegen der die herkömmliche Technik ausführende Dialysator B mit dem Verlauf der Zeit eine schrittweise Abnahme der Bioanpassungsfähigkeit zeigte, da das Vitamin E einfach physikalisch in Form einer Beschichtung abgeschieden wurde und daher sehr anfällig für eine Abgabe war.

Beispiel 2

Synthese des Copolymers

Ein Polymerisationsrohr aus Glas wurde mit 0,15 Gewichtsteilen Azo-bis-isobutyronitril als Katalysator, 7,5 Gewichtsteilen Methylmethacrylat, 15 Gewichtsteilen Glycidylmethacrylat, 6 Gewichtsteilen 3-Methacryloxypropyltrismethoxyethoxysilan (hergestellt von Chisso Corporation) und 1,5 Gewichtsteilen Methacrylsäure beschickt, gekühlt und der Inhalt mit verflüssigtem Stickstoff verfestigt, abwechselnd wiederholt einer Luftevakuierung durch eine Vakuumpumpe und einer Ersetzung der eingesperrten Luft durch Stickstoff unterworfen, und danach fest versiegelt. Das Polymerisationsrohr wurde in einem konstanten Temperaturbad für eine vorstehend beschriebene Zeit auf eine vorstehend beschriebene Temperatur erhitzt. Es wurde gekühlt und geöffnet, um den Inhalt zu entfernen. Das Polymerisationsgemisch wurde in THF gelöst und mit Methanol wieder ausgefällt. Nachfolgend wurde ein weißes Polymer erhalten.
Auf ähnliche Weise wurde ein Copolymer synthetisiert, das keine Methacrylsäure enthielt.
Das Copolymer wurde in Methylethylketon gelöst. Die Lösung wurde mit einer 0,01 N Perchlorsäure-/Essigsäure-Lösung in Gegenwart von Ethyltrimethylammoniumbromid als Katalysator und Kristallviolett als Indikator titriert, um ein Epoxidäquivalent zu bestimmen und die Zusammensetzung des Glycidylmethacrylats herauszufinden (Tabelle 5). Tabelle 5
A: MMA/GMA/MPTMS/MA 7,5/15/6/1,5 (Gewichtsverhältnis)
B: MMA/GMA/MPTMS = 7,5/15/7,5 (Gewichtsverhältnis)
MMA: Methylmethacrylat
GMA: Glycidylmethacrylat
MPTMS: 3-Methacryloxypropyltrismethoxyethoxysilan
MA: Methacrylsäure

Kontrollen 2 und 3

Ein Gemisch aus 0,04 g Pyridin mit 30 ml trockenem Dioxan wurde hergestellt. Dann wurden 0,90 g Linolsäure durch Verwendung dieses Gemisches in einen Kolben eingeführt. Das erhaltene Gemisch im Kolben wurde 30 Minuten bei 80ºC und gleichzeitigem Spülen mit Stickstoff gerührt. Der Kolbeninhalt und eine zugegebene Lösung von 3,00 g des Copolymers Nr.2 in 70 ml trockenem Dioxan wurden sechs Stunden bei 80ºC gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf normale Raumtemperatur abgekühlt und einer vorsichtigen Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung unterworfen. Nachfolgend wurde ein leichtbraunes hochviskoses Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt und 100 ml zugegebenes Methanol wurden etwa 30 Minuten bei normaler Raumtemperatur gerührt (bis keine Klumpen mehr vorhanden waren) und einer zentrifugalen Abtrennung unterworfen. Die überstehende Lösung wurde durch Dekantieren entfernt. Nachdem diese Vorgehensweise noch zweimal wiederholt und der letztendliche Rückstand einer Vakuumtrocknung unterzogen worden war, erhielt man 3,05 g eines makromolekularen Derivats. Eine Probe 2 (Kontrolle 2) wurde durch Bindung des makromolekularen Derivats an eine regenerierte Cellulosemembran unter Befolgung der Vorgehensweise des Beispiels erhalten.
Eine regenerierte Cellulosemembran wurde als Probe 3 (Kontrolle 3) verwendet.

Bewertungstest 1

Durch die Verwendung einer Polypropylenspritze, die vorbereitend eine wäßrige 3,8 % Natriumcitrat-Lösung enthielt (1/9 des nachfolgend zu sammelnden Blutvolumens), wurde das venöse Blut eines gesunden Mannes extrahiert. Das Blut wurde in ein Polypropylen-Testrohr überführt, indem man es sanft an der Innenwand des Testrohres hinunterfließen ließ, und dann 5 Minuten bei 800 U/min zentrifugiert. Das Thrombozyten-reiche Blutplasma (PRP) in der überstehenden Lösung wurde gesammelt und mit einer verdünnten wäßrigen 3,8 % Natriumcitrat-Lösung (1/10 des Volumens einer Milchsäure-Ringer-Lösung) zur Herstellung einer Thrombozyten-Suspension verdünnt. Diese Plättchen-Suspension enthielt 66000 Thrombozyten pro mm². Auf jede Probe (1 cm²) von Beispiel 1 und den Kontrollen 2 und 3 wurden 0,2 ml der Thrombozyten-Suspension in einer Dicke von 2 mm gegeben und 30 Minuten bei normaler Raumtemperatur in Kontakt gebracht. Nach dem Verstreichen einer vorstehend beschriebenen Zeit wurde die Probe vorsichtig mit einer verdünnten 3,8 % Natriumcitrat-Lösung gewaschen. Dann wurde die Probe in eine 2,5 % Glutaraldehyd/Milchsäure-Ringerlösung gegeben und über Nacht zur Fixierung an einem kühlen Ort stehengelassen. Die fixierte Probe wurde vorsichtig mit einer verdünnten 3,8 % Natriumcitrat-Lösung gewaschen, einer abgestuften Dehydratation mit einer Ethanol-Reihe unterworfen (sequentielle 10 Minuten-Behandlung in Ethanol-Lösungen mit Ethanol-Gehalten von 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% und 100%), mit einem Luftstrom getrocknet und unter einem Rasterelektronenmikroskop beobachtet (hergestellt von Nippon Denshi K.K. und unter der Produktbezeichnung "JSM-840" vermarktet). Die Bewertung wurde auf der Basis der Anzahl an einer Probenfläche von 0,07 mm² haftetender Thrombozyten und der Formveränderung getroffen. Die Formveränderung wurde nach den folgenden drei Arten klassifiziert.
Typ I: Die Thrombozyten, die von ihrer normalen Scheibenform in Kugeln mit drei oder vier herausragenden Fortsätzen (Pseudopodia) umgewandelt wurden und vermutlich relativ schwach an die Oberfläche einer gegebenen Probe gebunden sind.
Typ II: Die Thrombozyten, die in einem Ausmaß umgewandelt wurden, daß mehr als einige Fortsätze herausragen und die Zellen auf die halbe Größe der Fortsätze ausgedehnt sind sowie vermutlich stark an die Oberfläche einer gegebenen Probe gebunden sind.
Typ III: Die Thrombozyten, die in einem Ausmaß umgewandelt wurden, daß die dünnen Zellen auf mehr als die halbe Länge der Fortsätze ausgedehnt sind, wobei sich die Zellen im wesentlichen vollständig in einem im wesentlichen kreisförmigen Muster ausbreiten und vermutlich gründlich an eine Probenoberfläche gebunden sind.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6
Aus Tabelle 6 ist klar ersichtlich, daß die medizinischen Materialien der Erfindung eine ideale Thrombosenwiderstandsfähigkeit im Vergleich zu den unbehandelten Proben und den Proben mit einer darauf fixierten Fettsäure aufweisen.

Claims

1. Medizinisches Material mit einem öllöslichen Vitamin, das auf einer Oberfläche eines Substrats, das aus einem eine funktionelle Gruppe enthaltenden Polymer gebildet ist, über das Medium eines eine hydrophobe Einheit enthaltenden Makromers abgeschieden ist, wobei das Makromer über das Medium eines Copolymers, welches eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit dem Polymer befähigte reaktive Gruppe enthält, an die Oberfläche des Substrats gebunden ist.

2. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe Einheit mindestens eine aus Fluorseitenkette, Silikonseitenkette und Alkylseitenkette ausgewählte Seitenkette ist.

3. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe Einheit ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 5000 besitzt.

4. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei die zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit dem Polymer befähigte reaktive Gruppe mindestens eine aus Epoxidgruppe, Carboxylgruppe, Carbonsäureestergruppe und Aldehydgruppe ausgewählte Gruppe ist.

5. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das Copolymer, welches eine zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit dem Polymer befähigte reaktive Gruppe enthält, ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 500 bis 500000 besitzt.

6. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das öllösliche Vitamin Vitamin E ist.

7. Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das die funktionelle Gruppe enthaltende Polymer ein Polymer ist, das mindestens eine aus Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Epoxidgruppe und Aldehydgruppe ausgewählte Gruppe enthält.

8. Medizinisches Material nach Anspruch 7, wobei das Polymer ein Polymer ist, welches eine Hydroxylgruppe enthält.

9. Medizinisches Material nach Anspruch 8, wobei das eine Hydroxylgruppe enthaltende Polymer regenerierte Cellulose oder ein Cellulosederivat ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, umfassend als ersten Schritt die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen einer funktionellen Gruppe eines Makromers, welches eine hydrophobe Einheit enthält, und einem Teil der reaktiven Gruppe eines Copolymers, als zweiten Schritt die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen einem Teil der reaktiven Gruppe des Copolymers und der funktionellen Gruppe des Polymers, und als dritten Schritt die Veranlassung eines Kontakts mit einem öllöslichen Vitamin und dessen Abscheidung auf der hydrophoben Einheit des Makromers.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Reaktionstemperatur im zweiten Schritt im Bereich von 10 bis 300ºC liegt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei eine Lösung des Produkts der Bildung einer teilweisen kovalenten Bindung zwischen dem im ersten Schritt erhaltenen Makromer und dem Copolymer in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einem Katalysator, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Lewis-Säure-Katalysatoren und basischen Katalysatoren besteht, in Kontakt mit dem Polymer gebracht wird.

13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Reaktionstemperatur im dritten Schritt im Bereich von 100 bis 80ºC liegt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Produkt der Bildung einer teilweisen kovalenten Bindung zwischen dem im zweiten Schritt erhaltenen Copolymer und dem Polymer in Kontakt mit einer Lösung eines öllöslichen Vitamins in einem organischen Lösungsmittel gebracht wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Konzentration des öllöslichen Vitamins im Bereich von 0,05 bis 20 Gew./Vol.-% liegt.

16. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die hydrophobe Einheit mindestens eine aus Fluorseitenkette, Silikonseitenkette und Alkylseitenkette ausgewählte Seitenkette ist.

17. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die hydrophobe Einheit ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 5000 besitzt.

18. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die reaktive Gruppe des Copolymers mindestens eine aus Epoxidgruppe, Carboxylgruppe, Carbonsäureestergruppe und Aldehydgruppe ausgewählte Gruppe ist.

19. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Copolymer ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 500 bis 500000 besitzt.

20. Medizinisches Gerät, bei welchem mindestens die mit Blut in Berührung kommenden Teile aus einem medizinischen Material nach einem der Ansprüche 1 bis 9 gebildet sind.

21. Medizinisches Gerät nach Anspruch 20, wobei das medizinische Gerät eine künstliche Niere ist.