DE2309894A1 - Verfahren zur herstellung von loeslichen hydrophilen polymeren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von loeslichen hydrophilen polymeren

Info

Publication number
DE2309894A1
DE2309894A1 DE19732309894 DE2309894A DE2309894A1 DE 2309894 A1 DE2309894 A1 DE 2309894A1 DE 19732309894 DE19732309894 DE 19732309894 DE 2309894 A DE2309894 A DE 2309894A DE 2309894 A1 DE2309894 A1 DE 2309894A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polymer
molecular weight
solution
monomers
polymers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732309894
Other languages
English (en)
Inventor
Jindrich Dipl-Ing Kopacek
Ladislav Sprincl
Jiri Dipl-Ing Vacik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Czech Academy of Sciences CAS
Original Assignee
Czech Academy of Sciences CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Czech Academy of Sciences CAS filed Critical Czech Academy of Sciences CAS
Publication of DE2309894A1 publication Critical patent/DE2309894A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/62—Polymers of compounds having carbon-to-carbon double bonds
    • C08G18/6216—Polymers of alpha-beta ethylenically unsaturated carboxylic acids or of derivatives thereof
    • C08G18/6266—Polymers of amides or imides from alpha-beta ethylenically unsaturated carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/62—Polymers of compounds having carbon-to-carbon double bonds
    • C08G18/6283—Polymers of nitrogen containing compounds having carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C08L33/14—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing halogen, nitrogen, sulfur, or oxygen atoms in addition to the carboxy oxygen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
    • Y10S525/937—Utility as body contact e.g. implant, contact lens or I.U.D.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

fc{C: Jiv ; 42 Oberf.aueen, 26. 2. 1973
42. Ot wi ι, _: tüon Anw.-Akte: 75.550
PATENTANMELDUNG 2309894 Anmelder; Ceekoslovenskö akademie vSd., Praha 1
Dipl.-Ing.Jindfich KopeSek,CSc., Dipl.-Ing.Jifi Vacik und MUDr.Ladialav Sprincl, alle in Prag
Verfahren zur Herstellung von loslichen hydrophilen Polymeren
Angemeldet am 29. Februar 1972 (PV 1333-72)
Es sind verschiedene Blutplesma-Ersatzpraparate bekannt, die aus verdünnten Losungen hydrophiler naturlicher Polymerer (wie Dextran oder Gelatine) oder synthetischer Polymerer (wie Polyvinylpyrrolidon) bestehen.
Eine sehr wichtige Konstante der in der klinischen Praxis als Blutplasma-Ersatz dienenden Infusionslosungen ist das Molekulargewicht des Polymeren. Das Molekulargewicht beeinflusst nämlich die Eliminierung der Infusionslosung aus dem Blutweg und ihre Ausscheidung im Harn, die Retention im Organismus, die Sedimentation der Erythrocyte^ die Toxizitat und
309836/1127
die immunologischenEigenschaften. Wichtig ist auch die Molekülform. Von ganz besonderer Bedeutung ist aber die Molekulargewichtsverteilung des Präparats. Produkte mit einem alzu groseen hochmolekularen Anteil können in biologischer Hineicht ungünstig wirken, und zu kleine Moleküle entweichen rasch.aus dem Blutkreislauf und sind deshalb unwirksam. Bei der Untersuchung der bisher angewandten Infusionslosungen (kolloider Natur) wurde übereinstimmend festgestellt, dass sie im RES, d.i. im Reticuloendothelialen-System der Nebennieren, Milz und Lunge, ferner in den Parenchymzellen der Leber, im Epithel der gewundenen Kanäle der Nieren und in zahlreichen weiteren Organen und Geweben, wie in der Lunge, im Pankreas, im Gehirn, in der Haut und in den Muskeln, zurückgehalten werden. Die Untersuchungsergebnise unterscheiden sich nach der Hohe des Molekulargewichtes.
Damit die synthetischen Polymere vollständig aus dem Organismus eliminiert werden, ist es notwendig ihr Molekular-
• !bestimmten Grenze zu halten, denn bei höherem Molekulargewichte gewicht in einerVbesteht die Geianr der «exentlon im organismOB mit eventueller Blockierung des RES. Bei der grosstechnischen Erzeugung ist die genaue Einhaltung dieser Grenze schwierig, weshalb die Anwendung von Molekülen gunsstig ist, die im Organismus gespalten werden. Solche Stoffe besitzen einen fur die klinische Anwendung guten osmotischen Effekt - sie erhohen befriedigend die zirkulierende Flüssigkeitsmenge, die zur Oberwindung des kritischen Zustandes des Patienten erforderlich ist· Nach Spaltung der Moleküle ist das Molekulargewicht dieser Stoffe so klein, dass sie ohne Schwierigkeit durch das
3Q9836/1127
Nieren-Filter hindurchgehen und es nicht zu ihrem dauernden Verbleiben im Blutkreislauf mit etwaiger Ablagerung im RES kommt·
Dei Gelatine, sowohl von hochmolekularer als euch von teilweise abgebauter, ist von Nachteil ihre geringe Beständigkeit im Organismus, da sie leicht enzymatisch bis zu den Aminosäuren gespalten wird, die einmal dem Metabolismus unterliegen, zum anderen leicht aus dem Organismus ausgeschieden werden. Diesen Nachteil weisen auch Präparate auf, deren Bereitung aus abgebauter Gelatine zu grosseren Gebilden durch nachträgliche Verknüpfung mit Diisocyanaten erfolgt, da die Harnstoffbrucken zwischen den einzelnen Peptidmolekulen (die sich zwar langsamer spalten als die blossen Peptide) die Spaltung der Peptidbindungen nicht verhindern können. Deshalb unterliegen die Eigenschaften der Blutplasma-Ersatzpräparate auf Gelatinebasis verhaltnismassig raschen Veränderungen im Organismus, wobei sie optimale Eigenschaften bloss zu Beginn, unmittelbar nach der Infusion besitzen.
Die üblichen synthetischen Polymere weisen gerade den umgekehrten Mangel auf, indem sie sich enzymatisch überhaupt nicht spalten, so dass sie sich im Organismus anhäufen und dadurch auf ihn schädlich wirken. Auch wenn man den mittleren Polymerieationsgrad so weit herabsetzt, dass diese Polymere durch die Niere ausgeschieden werden, sind die Eigenschaften dieser Ersatzpraparate in jeder hineicht bei weitem nicht optimal· Vor allem ist der durch die Kolloide bewirkte osmostische Druck hauptsachlich anfangs zu hoch und nimmt nur
309836/1127
allmählich ab, in dem Masse wie das Polymere aus dem Organismus eliminiert wird. Dies ist von ungunstigem Einfluss auf den Wassergehalt in den Zwischenzellraumen und in den Zellen.
Erfindungsgemass werden die Mangel der beiden Polymertypen fur den Blutplasma-Ersatz dadurch beseitigt, dass men die synthetischen Polymere durch Polymerisation ausgewählter Monomerer bzw. Monomerengemische aus der Gruppe bereitet, die N-Alky!methacrylamide, N-Alkylacrylemide, N,N-Dialkylacrylamide, Diathylenglykol-, Triathylenglykol- und höhere Polyathylenglykol-monomethecrylate und -raonoacrylate umfasst, wobei man bis 49 MoI. % dieser Monomeren durch Acrylamid, Methacrylamid oder Alkylaminoalkylmethacrylate bzw. Alkylaminoalkylacrylate ersetzen kann und die betreffenden Alkyle durch eine oder mehrere Amino-, Alkylamino-, Hydroxyl- oder Alkoxylgruppen substituiert sein können, und wobei dei bereiteten Polymere oder Copolymere weniger als 1 % einer Fraktion vom Molekulargewicht über 100.000 enthalten und ihr mittleres Molekulargewicht 10.000 bis 60.000, vorteilhaft 20.000 bis 30.000 betragt. Anschliessend wird das Molekulargewicht der Polymeren unter Beibehaltung ihrer vollständigen Wasserloslichkeit auf 60.000 bis 250.000 erhöht durch Behandlung mit wenisgtens bifunktionellen Verbindungen, deren funktioneile Gruppen mit den Gruppen des Polymeren oder Copolymeren, die ein aktives Waaseretoffetom enthalten, unter Bildung von enzymatisch spaltbaren Querbindungen kondensieren. Beispiele solcher Verbindungen mit wenigstens bifunktionellen Gruppen sind
309836/1127
Diisocyanate, Dicarbonsaurehalogenide, die eventuell in der Kette eine Peptidbindung oder eine andere enzymatisch spaltbare Bindung enthalten, ferner Phosgen und von Dicarbonsäuren abgeleitete Dialdehyde und Hexamethoxymethylmelamin.
Die Polymerisation der oben genannten Monomeren wird zweckmassig in Gegenwart eines Losungsmittel oder eines anderen Zustazes ausgeführt, der die leichte Kettenübertragung bewirkt. Dadurch wird der mittlere Polymerisationsgrad nicht nur niedriger, sondern auch gleichmassiger, das heisst die Molekulargewichtsverteilungskurve des Polymeren wird enger.
Diese Polymere und Copolymere kann man ausser ihrer hauptsachlichen Anwendung als Blutplasma-Ersatz auch fur andere medizinische Zwecke benutzen. So kann man z.B. die Losungen dieser Polymeren, besonders solcher mit einem höheren T :' mittleren Molekulargewicht, auch zur Bedeckung oberflächlicher Wunden und Verbrennungen oder auch fur kosmetische Zwecke in Verbindung mit geeigneten biologisch aktiven Stoffen anwenden oder als Trager von biologisch aktiven Stoffen im Blutkreislauf.
Die Reaktion mit den wenigstens bifunktionellen Kondenationsmitteln wird in Losungsmitteln vorgenommen, die mit den Reaktionspartnern nicht reagieren. Disocyanate lassen sich sowohl in freier Form als auch blockiert, ahnlich wie bei der Bereitung von Polyurethanen und Polyharnstoffen anwenden.
Die erfindungsgemese hergestellten Polymere und ihre Losungen sind völlig untoxisch, sie bewirken keine allergischen oder andere Reaktionen, sie sind nicht antigen und sind beständig und verzerren nicht die Blutgruppenbestimmung·
309836/1127
Alle angeführten Infusionslosungs-Typen wurden mit gutem Ergebnis bei der Behandlung des hamorrhagischen Schocks an Kaninchen getestet.
In einem Fall wurde zum Beispiel zur Sensibilsierung des Organismus das nachträglich mit Hexamethylendiisocyanat vernetzte Copolymere aus N-Athylmethacrylamid und Acrylamid (Molverhaltnis 8:2) angewendet. Die Sensibilsierung wurde an fünf Kaninchen gleichen Geschlechtes vom durchschnittlichen Gewicht 2,5 kg durch fünf subkutane Injektionen in viertägigen Intervallen jeweils mit 2 ml Polymerlosung vorgenommen. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte sowohl auf Grund biologischer Teste als auch serologischer Methoden 30 Tage nach der letzten Sensibilisierungsdosis. Als Kontrolle fur die biologischen Teste wurden nicht-sensibilisierte Kaninchen und fur die serologischen Methoden normales Kaninchenserum und physiologische Losung herengezogen.
Ergebniese:
A) Biologische Teste:
Die Arthus-Reaktion wurde dreissig Tage nach erfolgter Sensibilisierung durch intrakutane Injektion von 1 ml Substanzlosung vorgenommen. Die histologieche Untersuchung der intrakutanen Einstichstelle zeigte nach 4-48 Stunden keinen Unterschied gegenüber der Kontrollgruppe, und die Reaktion musste als negativ gewertet werden.
Die anaphylaktische Reaktion wurde gleichfalls dreissig Tage mach der letzten Sensibilisierungsinjektion durch Einspritzen von 20-25 mi der Polymerlosung ins Herz getestet.
309836/1127
Bei den Versuchstieren korn es zu keiner Reaktion.
B) Serologische Methoden:
Von den serologischen Methoden wurden die Agglutinationstest herangezogen. Ein Tropfen der Polymerlosung wurde mit einem Tropfen des Serums der sensibilsierten Tiere vereinigt. Die Kontrolle wurde mit normalem Serum und physiologischer Losung vorgenommen. Die Ergebnisse wurden nach 5» 10, 15 und 20 Minuten im Mikroskop abgelesen. In keinem einzigen Fall war Agglutination erfolgt.
Weiters wurde die Agglutination im Reagensgles untersucht. In konische Reagensglaser von 12 ml Fassungsvermögen wurden 0,5, 1, 2, 3 bzw. 4 ml Serum mit jeweils 3 ml Polymerlosung gefugt. Die Kontrolle wurde mit normalem Serum und physiologischer Losung ausgeführt. Auch in diesem Fall war in keinem einzigen Reagensglas Agglutination erfolgt.
Als weiterer Test wurde die doppelte Diffusion in zwei Richtungen herangezogen (Ouchterlony-Methode). In das in der Mitte einer Petri -Schale mit Agar befindliche Reservoir von 16 mm Durchmesser wurde die untersuchte Substanz gefugt^ und die in 10 mm Entfernung von diesem Reservoir befindlichen umliegenden Reservoire von 12 mm Durchmesser wurden mit dem Serum sensibilisierter Kaninchen beschickt. Die Petri -Schalen wurden 4 Wochen in Eisschrank aufbewahrt. Diffusion von Antikörpern wurde nicht beobachtet.
In diesem Versuch wurde an den Tieren die aktive Anaphylaxie mit dem Copolymeren aus N-Äthylmethacrylamid und Acrylamid (Molverhaltnis 8:2) verfolgt. Mittels der angewandten
309836/1127
Methoden der Agglutination auf dem mikroskopischen Tragglas, der Agglutination im Reagensglas, der Geldiffusion, der Arthus-Reaktion und der Hervorrufung des anaphylaktischen Schocks wurde die Bildung von Antikörpern nicht nachgewiesen.
Alle erfindungsgemass bereiteten Losungen kann man z.B. bei Blutverlust durch die verschiedensten Ursachen (Unfälle), bei Blutungen durch Hamophilie, bei der AntiSchockbehandlung, beim Blutkreislauf ausserhalb des Korpers (u.B. kunstliches Herz), bei Verbrennungen und bei grossen Verlusten an Blutflüssigkeit anwenden.
Im weiteren wird die Erfindung, welche keineswegs bloss auf diese Beispiele beschrankt ist, lediglich illustrieren.
Beispiel 1
14 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 2 g Methyl-azo-bis- -isobutyrat, ItX) g Wasser und 80 g Methanol werden in das Reaktionsgefass eingewogen, mit Stickstoff durchperlt und 5 Stunden unter inerter Atmosphäre bei 60 0C polymerisiert. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in die zehnfache Menge Aceton oder in ein anderes Fallungsmittel eingegossen. Das ausgefällte Polymere wird abgesaugt, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Viskosität einer 2,8 gewichtsproz. wässrigen Losung betragt 1,9 cP.
Beispiel 2
5 g einer 10 gewichtsproz· Losung des nach Beispiel 1 bereiteten Polymeren in Dimethylformamid werden mit 0,075 ml Hexamethylendiisocyanat versetzt und in einer zugeschmolzenen
309836/1127
Ampulle 3 Stunden bei 60 C reagieren gelessen. Nach beendeter Reaktion wird das Polymere durch Eingiessen der Losung in einen zehnfachen Acetonuberschuss ausgefallt. Das gefällte Polymere wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Die Viskosität einer 2,8 proz. wässrigen Losung dieses Polymeren betragt 3,6 cP, entsprechend einem mehrfachen Anstieg des Molekulargewichtes. Das resultierende Polymere enthalt Urethanbindungen, die enzymatisch spaltbar sind· Aus diesem Polymeren wird durch Losen in physiologischer Losung eine synthetische Infusionslosung bereitet·
Beispiel 3
Zu 5 β einer 10 gewichtsproz. Dimethylformamidlosung des gemass Beispiel 1 bereiteten Polymeren werden 0,05 ml Toluol- -2,4-diisocyanat gefugt und in einer zugeschmolzenen Ampulle 3 Stunden bei 60 0C reagieren gelassen. Im weiteren wird gleichermaseen wie in Beispiel 2 verfahren. Die Viskosität einer 2,8 proz. wässrigen Losung des resultierenden Polymeren betragt 2,1 cP.
Beispiel 4
20 g N-A*thy!methacrylamid, 5 g Acrylamid, 1,9 g Methyl-azo-bis- -ieobutyrat und 400 g Methanol werden in das Reaktionsgefass eingewogen, zur Entfernung des gelosten Sauerstoffes mit Stickstoff durchperlt und 6 Stunden bei 60 0C polymerisiert. Nach beendeter Polymerisation wird das Gemisch in einen
309836/1127
zehnfachen Oberschuss on Fallungsmittel, beispielsweise Aceton, gegossen. Das ausgefällte Polymere wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und in Dimethylformamid zu einer IO proz. Losung gelost. 10 g dieser Losung werden mit 0,045 ml Toluol-2,4-diisocyant versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei 60 0G reagieren gelassen. Das nach dem Ausfallen und Trocknen gewonnene Polymere enthalt spaltbare Harnstoffbrucken. Aus diesem Polymeren wird durch Losen in physiologischer Losung eine synthetische Infusionslosung bereitet.
Beispiel 5
8 Teile N-Xthylecrylamid, 2 Teile Triathylenglykolmonomethacrylat, 2 Teile 2-Aminoathylmethecrylat, 1 Teil Benzoylperoxid und 200 Teile Äthanol werden in das Reaktionsgefass eingewogen. Das Gemisch w.rd in inerter Atmosphäre 10 Stunden bei 50 0C polymerisiert. Dan wird aus dem Gemisch durch Eingiessen in einen zehnfachen Oberschuss an Fallungsmittel, z.B. Diethylether, das Polymere ausgefallt. Nach Absaugen und Trocknen wird es in Dimethylformamid zu einer 15 proz. Losung gelost. 200 Teile dieser Losung werden dann mit 1 Teil 4»4-Diphenylmethandiisocyanat versetzt und 2 Stunden bei 70 0C reagieren gelassen. Nach Ausfallen und Trocknen wird ein Polymeres mit höherem Molekulargewicht erhalten, das sowohl Hernetoff- ale auch Urethenbrucken enthalt. Aus diesem Polymeren wird durch Losen in physiologischer Losung eine synthetische Infusionslosung bereitet.
309836/1127
Beispiel 6
Zu 10 g einer gemass Beispiel 4 bereiteten Losung werden 0,5 ml Triethylamin gefugt, und bei 25-30 0C wird in das Gemisch Phosgen in massigem Strom eingeleitet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch neutralisiert, durch Eingiessen in Aceton das Polymere ausgefüllt, das abgesaugt und getrocknet wird. Aus diesem Polymeren wird durch Losen in physiologischer Losung eine synthetische Infusionslosung bereitet·
Beispiel 7
28 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 5 β ρ-Aminostyrol, 0,2 g Methyl-azo-bis-isobutyrat, 150 g Methanol und 0,1 g
Butylmercaptan werden in eine Glasampulle eingewogen, mit Stickstoff durchperlt und 10 Stunden in inerter Atmosphäre
bei 50 0C polymerisiert. Dann wird das Gemisch in die zehnfache
Acetonmenge gegossen. Das gefällte Polymere wird abgesaugt,
mit Äther gewaschen und im Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet·
Beispiel 8
50 g einer 10 gewichtsproz. Dimethylformamidlosung des nach Beispiel 7 bereiteten Polymeren werden bei 0 C mit 1 ml einer 10 gewichtsproz. Glutarsauredichlorid-Losung versetzt. Dann wird in inerter Atmosphäre die Reaktionstemperatur langsam auf 50 0C erhöht, das Gemisch 5 Stunden bei dieser
309836/1127
Temperatur gelassen, dann abgekühlt und durch Eingiessen in die zehnfache Menge Aceton-Äther-Mischung 1:1 das Polymerfe ausgefallt. Nach Absaugen und Waschen wird es in Methanol
gelost und wieder durch Eingiessen in Aceton-Äther-Mischung 1:1 ausgefällt. Nach abermaligem Abseugen und Waschen wird das Polymere in Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet. Aus dem so gewonnnenen Polymeren,* dessen Molekulargewicht einigemal hoher is als das des Ausgangspolymeren, wird durch Losen in physiologischer Losung eine synthetische Infusionslosung der Viskosität von ca 2-3 cP bereitet. Vor der Anwendung wird die Losung 30 Minuten im Autoklaven bei 120 0C sterilisiert.
Beispiel 9
Zu 25 g einer 5 gewichtsproz. Dimethylformamidlosung des gemass Beispiel 7 bereiteten Polymeren werden 0,08 ml Toluol-2,6-diisocyanat zugesetzt und in einer zugeschmolzenen Ampulle
15 Stunden bei 50 0C reagieren gelassen. Im weiteren wird
gleichermassen wie in Beispiel 2 verfahren.
Beispiel 10
Zu 25 g einer 10 gewichtsproz. Dimethylsulfoxidlosung des gemass Beispiel 7 bereiteten Polymeren werden bei 0 0C 5 ml einer 5 gewichtsproz. Phosgenlosung in Dimethylsulfoxid zugesetzt.
Des Gemisch lasst man denn in einer zugeschmolzenen Ampulle 5 Stunden bei 35 0C reagieren. Nach beendeter Reaktion wird ebenso wie in Beispiel 8 verfahren.
309836/1127
Beispiel 11 Zu 30 g einer 8 gewichtsproz. wässrigen Losung des gemass Beispiel 7 bereiteten Polymeren werden 1 ml 10 proz. HCl
und 0,5 ml Glutaraldehyd zugesetzt. Dann laset man das
Gemisch 10 Stunden bei 30 0C reagieren, worauf durch Eingie-
8sen in Aceton das Polymere ausgefeilt wird. Nach Absaugen und Trocknen wird das Polymere in Äthanol gelost, mit Äther gefallt, wieder abgesaugt, gewaschen und schliesalich zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene Polymere kann
men els Trager von biologisch aktiven Stoffen im Blutkreislauf anwenden.
Beispiel 12
20 g einer 10 gewichtsproz. wässrigen Losung des gemass Beispiel' 7 bereiteten Polymeren werden mit 0,2 g Hexamethoxymethylmelamin in 10 ml Wasser und 1 ml 10 proz. HCl versetzt. Dieses Gemisch wird 10 Stunden auf 90 0C erhitzt. Nach dem Erkalten wird durch Eingiessen in Aceton des Polymere ausgefällt und dann gemass Beispiel 11 weiter verarbeitet.
Beispiel 13
10 g Diathylenglykolmonomethacrylat, 15 g Tetraathylenglykolmonomethacrylat, 2 g Äthylaminoathylmethacrylat, 200 g Methanol, 0,1 g Tetrabromkohlenstoff und 1 g Diisopropylpercarbonat werden in eine Glasempullle eingewogen, mit Stickstoff durchperlt und die Ampulle in inerter Atmosphäre zugeschmolzen.
309836/1127
Dann wird die Ampulle in einen auf 50 0C erhitzten Thermostaten gestellt und das Gemisch bei dieser Temperatur 7 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Abkühlen der Ampulle wird durch Eingiessen des Gemisches in die fünfzehnfache Menge Diethylether das Polymere ausgefallt, abgesaugt, gewaschen und im Vakuum zur Gewichtskonstenz getrocknet wird. 50 g einer 15 gewichtsproz. Dimethylformamidlosung dieses Polymeren lasst man mit 0,05 ml Hexamethylendiisocyanat 10 Stunden bei 60 0C reagieren, wonach aus der Losung das gebildete Polymere durch Eingiessen in Diethylether gefallt, abgesaugt und zur Gewichtekonstanz getrocknet wird. Aus diesem Polymeren wird durch Losen in physiologischer Losung eine Infusionslosung der Viskosität 2,2 cP bereitet.
Beispiel 14
10 g N, l^-Diathylacrylamid, 10 g Triathylenglykolmonomethacrylat, 10 g 2-Aminobutylacrylamid, 350 g Äthanol und 15 g Methyl- -azo-isobutyrat werden in das Reaktionsgefass eingewogen und 15 Stunden bei 55 0C in inerter Atmosphäre polymerisiert. Das gebildete Polymere wird durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in die fünfzehnfache Menge Diethylether ausgefallt. Im weiteren wird gleichermassen wie in Beispiel 13 verfahren.
Beispiel 15
15 g N-Acryloylmorpholin, 5 g Methylaminoathylacrylet, 15 g Triathylenglykolmonoacrylat, 400 g Methanol und 10 g Diisopropylpercarbonat werden 10 Stunden bei 45 °C in inerter
309836/1127
Atmosphere polymerisiert. Das gebildete Polymere wird durch Eingieesen des Reektionsgemisches in überschüssigen Diethylether ausgefeilt, abgesaugt, geweschen und zur Gewichtekonstenz getrocknet. Das erhaltene Polymere wird denn ebenso wie in Beispiel 8 weiterverarbeitet·
309836/1127

Claims (4)

  1. Patentansprüche '^- . -'"
    / 1/ Verfahren zur Herstellung von loslichen hydrophilen Polymeren, deren Losungen zweckmassig in der Medizin beispielsweise als Blutplasma-Ersatz anwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Phase ein niedermolekulares Polymeres oder Copolymers aus Monomeren der • Gruppe bereitet, welche N-Alky!methacrylamide, N-Alkylscrylamide, N,N-Dialkylacrylamide, Monoester der Acrylsäure und Methacrylsäure mit Diathylenglykol, Triathylenglykol und höheren homologen Polyathylenglykolen umfasst, wobei die Älkylgruppen durch eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino- oder Alkyloxygruppen substituiert sein können und ein Teil dieser Monomeren bis 49 Mol. % durch Acrylamid, Methacrylamid oder andere mono-olephinische Monomere, die eine NH-Gruppe enthalten, wie z.B. Alkylaminoalkylmethacrylate oder Alkylaminoalkylacrylate, ersetzt sein kann, wobei dieses primäre Polymere eine Fraktion von maximal 1% mit einem Molekulargewicht über 100.000 enthalt, und sein mittleres Molekulargewicht 10.000 bis 60.000, vorteilhaft 20.000 bis 30.000 betragt, worauf man das mittlerer Molekulargewicht des Polymeren unter Erhaltung seiner vollstandigen Waseerloslichkeit auf 60.000 bis 230.000 erhöht durch Einwirkung von an sich bekennten wenigstens bifunktionellen Verbindungen, wie beispeileweise Diisocyanate, Dicarbon-
    309836/1127
    säurechloride, Phosgen, Dialdehyde und Hexamethoxymethylmelamin, die durch Kondensationsreaktionen mit den aktiven Wasserstoffatomen des Polymeren unter Bildung von Bindungsgruppen reagieren, die im Organismus abgebaut werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisation in Gegenwart von Substanzen ausgeführt wird, die die Kettenübertragung bewirken.
  3. 3. Verfahren naoh Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß man wenigstens bifunktionelle Verbindungen anwendet, deren Molekül enzymatisch spaltbare Bindungen, z. B. Peptidbindungen, enthält.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder einem der folgenden daduroh gekennzeichnet , daß Poly L.N-(2-hydroxypropyl)methacrylamidJ zur Anwendung gelangt.
    309836/1127
DE19732309894 1972-02-29 1973-02-28 Verfahren zur herstellung von loeslichen hydrophilen polymeren Pending DE2309894A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS1333A CS159937B1 (de) 1972-02-29 1972-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2309894A1 true DE2309894A1 (de) 1973-09-06

Family

ID=5347440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732309894 Pending DE2309894A1 (de) 1972-02-29 1973-02-28 Verfahren zur herstellung von loeslichen hydrophilen polymeren

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3931111A (de)
AU (1) AU5265173A (de)
CA (1) CA1013091A (de)
CH (1) CH586238A5 (de)
CS (1) CS159937B1 (de)
DE (1) DE2309894A1 (de)
FR (1) FR2174123A1 (de)
GB (1) GB1410715A (de)
IT (1) IT979637B (de)
NL (1) NL7302836A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0032251A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-22 BASF Aktiengesellschaft Vinylpyrrolidonpolymerisate, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Blutersatzflüssigkeiten und diese Blutersatzflüssigkeiten

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041231A (en) * 1974-03-13 1977-08-09 The Dow Chemical Company Water swellable articles
CS173849B1 (de) * 1974-04-25 1977-03-31
US4041228A (en) * 1974-05-09 1977-08-09 The Dow Chemical Company Absorbent articles and methods for their preparation
US4041020A (en) * 1974-08-05 1977-08-09 The Dow Chemical Company Process for spinning absorbent articles from copolymers having a copolymerized crosslinker
US4139688A (en) * 1977-06-24 1979-02-13 Gaf Corporation Preparation of insoluble polyvinylpyrrolidone
US4195142A (en) * 1977-06-24 1980-03-25 Gaf Corporation Modified tertiary amide polymers
DE2759150A1 (de) * 1977-12-31 1979-07-12 Basf Ag Biologisch abbaubare vinylpyrrolidonpolymerisate und ihre herstellung
US4463152A (en) * 1982-12-29 1984-07-31 Exxon Research And Engineering Co. Acrylamide acrylate copolymers
US4463151A (en) * 1982-12-29 1984-07-31 Exxon Research And Engineering Co. Process for the formation of novel acrylamide acrylate copolymers
CS249989B1 (en) * 1984-04-06 1987-04-16 Otto Wichterle Hydrophilic thre-dimensional polymer and method of its production
GB9109069D0 (en) * 1991-04-25 1991-06-12 Pharma Plast Int As Catheter
WO2002090390A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 University Of Utah Research Foundation Hyaluronic acid containing bioconjugates : targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells
US20050169883A1 (en) * 2002-05-06 2005-08-04 Prestwich Glenn D. Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
US20080317544A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Shaving lotion dispenser
BRPI0920655A2 (pt) * 2008-10-07 2019-07-09 Rexahn Pharmaceuticals Inc conjugados e hpma-docetaxel ou gencitabina e usos dos mesmos
AU2010306917B2 (en) 2009-10-13 2014-11-27 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems for the delivery of anticancer agents
WO2011112482A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 University Of Utah Research Foundation Polymeric drug delivery conjugates and methods of making and using thereof
CN108355703A (zh) * 2018-02-09 2018-08-03 青岛科技大学 一种戊二醛氧化制戊二酸用含钨功能化介孔分子筛催化剂及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1117408A (fr) * 1954-07-22 1956-05-23 Nobel Francaise Soc Copolymères contenant de l'acrylamide
NL301023A (de) * 1962-02-28
BE629937A (de) * 1962-03-24
US3382090A (en) * 1965-05-19 1968-05-07 Scott Paper Co Process of making hydrophilic polyurethane foam body
CH532090A (de) * 1966-05-24 1972-12-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung von löslichen Polymeren bzw. Copolymeren von Glykolmonomethacrylaten bzw. -acrylaten
US3607848A (en) * 1967-08-07 1971-09-21 Ceskoslovenska Akademie Ved Method for preparing insoluble,cross-linked organic hydrogels comprising copolymers of glycol monoesters with diesters
BE756035A (fr) * 1969-09-12 1971-03-11 Inveresk Res Int Polymeres pontes
US3590125A (en) * 1969-10-10 1971-06-29 Wyandotte Chemicals Corp Physiological salt solutions of ethylene oxide-polypropylene glycol condensation products as blood plasma substitutes
US3577522A (en) * 1969-10-10 1971-05-04 Wyandotte Chemicals Corp Methods for the treatment of shock with ethylene oxide-polypropylene glycol condensates as blood plasma substitutes

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0032251A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-22 BASF Aktiengesellschaft Vinylpyrrolidonpolymerisate, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Blutersatzflüssigkeiten und diese Blutersatzflüssigkeiten
EP0032251B1 (de) * 1980-01-12 1983-09-14 BASF Aktiengesellschaft Vinylpyrrolidonpolymerisate, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Blutersatzflüssigkeiten und diese Blutersatzflüssigkeiten

Also Published As

Publication number Publication date
IT979637B (it) 1974-09-30
CA1013091A (en) 1977-06-28
AU5265173A (en) 1974-08-29
GB1410715A (en) 1975-10-22
CS159937B1 (de) 1975-02-28
NL7302836A (de) 1973-08-31
CH586238A5 (de) 1977-03-31
US3931111A (en) 1976-01-06
FR2174123A1 (de) 1973-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2309894A1 (de) Verfahren zur herstellung von loeslichen hydrophilen polymeren
DE69430243T2 (de) Hydrogel auf basis von albumin
DE3782394T2 (de) Immobilisiertes, physiologisch aktives material.
DE69026803T2 (de) Hydrolyse abbaufähiger hydrophiler Gele und Verfahren zu deren Herstellung
DE69003068T2 (de) Polymerkomplex von Zuckerantworttyp.
DE3434104C2 (de)
DE2364675C2 (de) Aus einer Polymerenhauptkette und Polymerenseitenketten bestehendes Copolymeres und seine Verwendung zur Herstellung von Gegenständen für biomedizinische Zwecke
DE3785147T2 (de) Membran aus regenerierter Zellulose und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE69126535T2 (de) Biokompatible mikrokapseln
DE69018691T2 (de) Medizinische Anordnung mit hochbiokompatibler Oberfläche und Verfahren zu deren Herstellung.
DE2735179C3 (de) Hämoperfusionsadsorbens aus einem absorbierend wirkenden Material
EP0626974B1 (de) Mitogenfreie substanz, deren herstellung sowie verwendung
DE69701319T2 (de) Bioverträgliche zusammensetzungen
EP0129719B1 (de) Makroporöse Perlpolymerisate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
DE2326863A1 (de) Verfahren zur herstellung biokompatibler und biofunktioneller materialien
DE2321559A1 (de) Verfahren zur herstellung von polymeren mit reaktiven c=n-gruppen
DE3033885C2 (de)
DE1720955B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines polymeren Formgegenstands mit gegenüber Proteinen reaktionsfähigen Gruppen auf seiner Oberfläche
DE68923423T2 (de) Antithromotisches medizinisches Material, künstliches inneres Organ und Verfahren zur Herstellung eines antithrombotischen medizinischen Materials.
DE2631656A1 (de) Neue hydroxy-succinimido-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0078961A2 (de) Verfahren zur Herstellung eines lagerstabilen, vernetzten Hämoglobinpräparates mit hoher Sauerstoff-Transportkapazität, sowie das nach diesem Verfahren hergestellte Hämoglobinpräparat
DE2725608A1 (de) Verfahren und vorrichtung zum kontinuierlichen entfernen von blutsubstanzen in einem extrakorporalen kreislauf
CH621561A5 (en) Process for producing a bromocyan-activated, hydrophilic, polymeric carrier for biologically active compounds in dried form
DE69218477T2 (de) Medizinisches Material, Verfahren zu seiner Herstellung und medizinisches Gerät
DE69326971T2 (de) Antithrombotische intraokulare Linse

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee