DE69629042T2

DE69629042T2 - Polysulfon-membran zur reinigung von blut

Info

Publication number: DE69629042T2
Application number: DE69629042T
Authority: DE
Inventors: Morikazu Yokohama-shi MIURA; Yoshiaki Fuji-shi NITADORI; Akira Yokohama-shi KIGUCHI; Shigemi Yokohama-shi MUKAIYAMA
Original assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Kasei Chemicals Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Kasei Chemicals Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1996-10-09
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2016-10-10
Also published as: DE69629042D1; JP4000196B1; US6113785A; EP0856352B1; ES2197249T3; WO1997013575A1; EP0856352A1; EP0856352A4

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Membran zur Blutreinigung, z. B. zur Hämodialyse und Hämofiltration, und insbesondere eine Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut, die eine hervorragende Verträglichkeit mit Blut aufweist, wobei das Herstellungsverfahren für die Membran in Bezug auf die Waschbarkeit der Membran und die Rückgewinnbarkeit des bei der Membranherstellung verwendeten Lösungsmittels verbessert ist.
Stand der Technik
Polysulfonharze gehören zu den Harzen, die aufgrund ihrer hervorragenden Wärmebeständigkeit, chemischen Beständigkeit und Beständigkeit gegen gamma-Strahlen in breitem Umfang als medizinische Materialien entwickelt und eingesetzt wurden. Polysulfonharze sind Harze, die als Materialien in hochgradig durchlässigen künstlichen Dialysevorrichtungen verwendet werden. Jedoch ist das Polysulfon selbst hydrophob und weist selbst eine schlechte Verträglichkeit mit Blut auf. Bisher wurden verschiedene Verfahren zur Verbesserung der Verträglichkeit mit Blut. entwickelt. Beispielsweise beschreibt JP-A-61-93801 ein Verfahren zur Zugabe von Polyvinylpyrrolidon, um dadurch die Verträglichkeit der Membran mit Blut zu verbessern. JP-A-6-165926 beschreibt eine Polysulfon-Hohlfasermembran mit einem Gehalt an einem Polymeren auf der Basis von Vinylpyrrolidon und einem Polyglykol.
Die Verträglichkeit mit Blut lässt sich gemäß diesen Techniken durch Vermischen mit einem hydrophilen Polymeren verbessern. Da jedoch das mit dem Polysulfonharz vermischte hydrophile Polymere wasserlöslich ist, ist ein gründliches Waschen der gebildeten Membran erforderlich. Da die Waschstufe im allgemeinen zeitaufwändig ist, ergibt sich ein ineffizientes Folienherstellungsverfahren. Ferner entsteht bei Zugabe eines wasserlöslichen, hydrophilen Polymeren neben dem Problem eines aufwändigen Waschverfahrens ein weiteres ernsthaftes Problem bei der Herstellung insofern, als das während der Filmbildung zugesetzte wasserlösliche Polymere in großen Mengen in die Koagulationslösung eluiert wird. Speziell wird die Rückgewinnung eines Lösungsmittels für die Membran aus der Koagulationslösung erschwert, da die Koagulationslösung aufgrund der Anwesenheit des hydrophilen Polymeren einen starken Viskositätsanstieg erfährt.
Im Hinblick auf die Unterdrückung der Elution des zugesetzten hydrophilen Polymeren beschreiben beispielsweise JP-A-63-97205 und JP-A-4-300636 eine Technik, bei der eine Membran auf Polysulfonbasis mit einem zugesetzten hydrophilen Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon, einer Erwärmungsbehandlung oder Bestrahlungsbehandlung ausgesetzt wird. Jedoch muss die Erwärmungsbehandlung bei einer recht hohen Temperatur (170°C oder mehr) durchgeführt werden, wobei sich die Membraneigenschaften nur unter Schwierigkeiten aufrechterhalten lassen. Ferner kann durch das Verfahren einer Hochleistungsvernetzung durch gamma-Bestrahlung oder dergl. die Verträglichkeit der Membran mit Blut vermindert werden. Außerdem kann durch diese Verfahren die Schwierigkeit, die mit der Elution des hydrophilen Polymeren in die Koagulationslösung verbunden ist, nicht überwunden werden.
Um die Wasserdurchlässigkeit der Polysulfonmembran zu verbessern, kann ein hydrophiles Polymeres mit einer geringen Löslichkeit in Wasser zugesetzt werden. Diesbezüglich wird beispielsweise in JP-A-62-168503, JP-A-62-199621, JP-A-62-201603, JP-A-63-88003, JP-A-63-89603 und JP-A-2-190234 ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem ein Pfropfcopolymeres oder Blockcopolymeres aus einem Polysulfonsegment und einem hydrophilen Polymersegment zugegeben werden.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Blutreinigungsmembran auf Polysulfonbasis, die eine hervorragende Verträglichkeit mit Blut aufweist, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer Polysulfonmembran zur Blutreinigung mit hervorragender Verträglichkeit mit Blut bereitzustellen, wobei ein einfacher Waschvorgang unter einer hohen Rückgewinnungsrate des Lösungsmittels, das für die Dotierung der gebildeten Membran verwendet wird, vorgenommen wird.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, dass eine Polysulfonmembran mit einem Gehalt an einem Pfropfcopolymeren und/oder Blockcopolymeren, die aus einem hydrophilen Segment und einem hydrophoben Segment bestehen, eine hervorragende Verträglichkeit mit Blut aufweist und das Pfropfcopolymere und/oder das Blockcopolymere zum Zeitpunkt der Membranbildung nicht leicht aus der Koagulationslösung eluiert werden.
Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Aufgaben durch eine Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut gelöst, die ein Pfropfcopolymeres und/oder ein Blockcopolymeres enthält, das aus (A) einem hydrophilen Segment und (B) einem hydrophoben Segment (unter Ausschluss von Polysulfon) besteht, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von A zu B 0,5 bis 5 beträgt und die Gesamtmenge von A und B 0,5 bis 30 Gew.-teile auf 100 Gew.-teile des Polysulfons beträgt.
Der hier verwendete Ausdruck Monomereinheit A oder B bedeutet eine wiederkehrende Struktureinheit in einem Polymeren, das das hydrophile Segment bzw. das hydrophobe Segment darstellt. Beispielsweise handelt es sich in einem Pfropfcopolymeren oder Blockcopolymeren, das aus einem Polyvinylpyrrolidonsegment und einem Polystyrolsegment besteht, bei den Monomereinheiten A und B um wiederkehrende Struktureinheiten der folgenden Formeln [I] bzw. [II]:
Durch Analyse der Membranoberfläche wurde festgestellt, dass die verbesserten Elutionseigenschaften und die hervorragende Verträglichkeit mit Blut der erfindungsgemäßen Polysulfonmembran zur Blutreinigung dadurch erreicht werden, dass man das hydrophobe Segment in die Polysulfonmembran einbettet oder daran bindet, indem man die Affinitätsbindungskraft unter Verwendung eines Pfropfcopolymeren und/oder Blockcopolymeren, das die hydrophilen und hydrophoben Segmente umfasst, ausnützt, wobei das Verhältnis des hydrophoben Segments zum hydrophilen Segment an der Membranoberfläche kleiner als das Verhältnis des hydrophoben Segments zum hydrophilen Segment in der gesamten Membran ist.
Insbesondere wird erfindungsgemäß eine Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut bereitgestellt, die ein Pfropfcopolymeres und/oder Blockcopolymeres umfasst, das aus (A) einem hydrophilen Segment und (B) aus einem hydrophoben Segment (unter Ausschluss von Polysulfon) besteht, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von A zu B 0,5 bis 5 beträgt, die Gesamtmenge aus A und B 0,5 bis 30 Gew.-teile auf 100 Gew.-teile des Polysulfons beträgt und das Verhältnis der Monomereinheiten (U = B'/A') zwischen dem hydrophoben Segment (B') und dem hydrophilen Segment (A'), das an der Oberfläche der Membran vorliegt, kleiner als das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen dem hydrophoben Segment (B) und dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran ist.
Der hier verwendete Ausdruck Verhältnis der Monomereinheiten "U" ist als ein Wert definiert, der sich von den Häufigkeitsverhältnissen der hydrophilen Einheit im Copolymeren, der hydrophoben Einheit im Copolymeren und des Polysulfons ableitet, wobei der Wert erhalten wird, indem man die Mengen der charakteristischen Elemente beider Einheiten und des Polysulfons, der Elemente im charakteristischen chemischen Bindungszustand (gegebenenfalls die durch das Peak-Split-Verfahren bestimmte Menge) und der Bestandteilselemente gemäß dem ESCA-Verfahren (Elektronenspektroskopie für die chemische Analyse) bestimmt. Beispielsweise wird ein Verfahren zur Bestimmung des Verhältnisses der Monomereinheiten "U" im Fall einer Membran aus einem Polysulfonharz, das eine wiederkehrende Struktureinheit der nachstehenden Formel [IV] mit einem Gehalt an einem Copolymeren, das aus einem Polyvinylpyrrolidonsegment und einem Polystyrolsegment besteht, beschrieben. Die Häufigkeitsverhältnisse von Stickstoff aus der Vinylpyrrolidoneinheit und Schwefel aus dem Polysulfon werden durch ESCA bestimmt. Gleichermaßen wird das Häufigkeitsverhältnis von Stickstoff in der Polyvinylpyrrolidonfolie und das Häufigkeitsverhältnis von Schwefel in der additivfreien Polysulfonmembran durch ESCA bestimmt. Aus den ermittelten Häufigkeitsverhältnissen werden das Bedeckungsverhältnis der Vinylpyrrolidoneinheit und das Expositionsverhältnis des Polysulfons bestimmt. Anschließend wird aus dem Bedeckungsverhältnis der Vinylpyrrolidoneinheit und dem Expositionsverhältnis des Polysulfons das Bedeckungsverhältnis der Styroleinheit bestimmt. Aus dem Bedeckungsverhältnis der Vinylpyrrolidoneinheit und dem Bedeckungsverhältnis der Styroleinheit wird das Verhältnis der Monomereinheiten "U" der Membran erhalten.
Beim erfindungsgemäß verwendeten Polysulfon handelt es sich um ein Polyarylethersulfon-Polymeres, das strukturell durch einen Gehalt an wiederkehrenden Struktureinheiten der nachstehenden Formel [III] gekennzeichnet ist. Zu Beispielen hierfür gehören ein Polymeres mit einer wiederkehrenden Struktureinheit der Formel [IV] und ein Polymeres mit einer wiederkehrenden Struktureinheit der Formel [III]:
Unter dem erfindungsgemäß verwendeten Ausdruck "Pfropfcopolymeres und/oder Blockcopolymeres, das aus (A) einem hydrophilen Segment und (B) einem hydrophoben Segment (unter Ausschluss von Polysulfon) besteht" ist ein Blockcopolymeres der Formen A-B, A-B-A, B-A-B, (A-B)_x-A, B-(A-B)_x, ein Pfropfcopolymeres mit einer Hauptkette aus (A) einem hydrophilen Segment und einer Verzweigung aus (B) einem hydrophoben Segment oder ein Pfropfcopolymeres mit einem Rumpf aus (B) einem hydrophoben Segment und einer Verzweigung aus (A) einem hydrophilen Segment zu verstehen.
Das Copolymere weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von 3 × 10⁴ bis 2 × 10⁶ Dalton auf.
Zu Beispielen für das erfindungsgemäße hydrophile Segment gehören ein Segment, das ein Polymeres oder Copolymeres eines Monomeren, wie Methacrylsäure, Acrylsäure, Itaconsäure, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, Glycerinmethacrylat, Polyethylenglykolmethacrylat, N,N'-Dimethylacrylamid, N-Methylacrylamid, Dimethylaminoethylmethacrylat, Methylenbisacrylamid, Diacetonacrylamid, N-Vinylpyrrolidon oder Vinylalkohol, oder ein Polymeres, z. B. ein Polyethylenglykolsegment oder ein Polypropylenglykolsegment, umfasst.
Zu Beispielen für das erfindungsgemäße hydrophobe Segment gehören ein Segment, das ein Polymeres oder Copolymeres eines Methacrylester- oder Acrylester-Monomeren, wie Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, n-Propylmethacrylat, n-Butylmethacrylat oder Benzylmethacrylat, ein Styrol-Monomeres, wie Styrol, Methylstyrol oder Ethylstyrol, ein Vinylcarboxylat-Monomeres, wie Vinylacetat, oder ein Acrylnitril-Monomeres umfasst.
Das Copolymere kann durch ein herkömmliches Verfahren polymerisiert worden sein. Beispielsweise lässt sich ein Blockcopolymeres aus einem hydrophilen Monomeren und einem hydrophoben Monomeren durch eine anionische lebende Polymerisation, kationische lebende Polymerisation oder "Photoiniferter-Polymerisation" (vergl. Nippon Gomu Kyokaishi (Journal of Japan Rubber Association), Bd. 59, Nr. 12 (1986), S. 658) herstellen. Das Herstellungsverfahren für das Pfropfcopolymere ist beispielsweise in JP-A-50-77526 und Angew. Makromol. Chem., Bd. 132, (1985), S. 81, beschrieben. Nachstehend werden mehrere Herstellungsbeispiele ausführlich beschrieben. Ein Herstellungsbeispiel für ein Blockcopolymeres durch die Photoiniferter-Polymerisation ist nachstehend beschrieben. Ein hydrophiles Monomeres oder ein hydrophobes Monomeres sowie ein Initiator für die lebende Photopolymerisation mit einer Dithiocarbamatgruppe (z. B. Benzyl-N,N-diethyldithiocarbamat, p-Xylolbis-(N,N-diethyldithiocarbamat) werden in einem Lösungsmittel gelöst und durch Bestrahlung mit UV-Licht unter Herstellung eines Polymeren mit einer wachsenden Endgruppe polymerisiert. Aus dieser Reaktionslösung wird das Polymere mit einer wachsenden Endgruppe durch Reinigung abgetrennt. Dieses Polymere und ein hydrophobes Monomeres (im Fall eines aus einem hydrophilen Monomeren erhaltenen Polymeren) oder ein hydrophiles Monomeres (im Fall eines aus einem hydrophoben Monomeren erhaltenen Polymeren) werden in einem Lösungsmittel gelöst und ausgehend von der wachsenden endständigen Gruppe durch erneute Bestrahlung mit UV-Licht unter Bildung eines Blockcopolymeren polymerisiert. Ein Blockcopolymeres mit einer wiederkehrenden Struktureinheit der Form (A-B)_x-A oder (B-A)_x-B lässt sich durch Wiederholung der Reinigungstrennung des Polymeren mit einer wachsenden endständigen Gruppe und der Polymerisation mit einem Monomeren unter Bestrahlung mit UV-Licht erhalten.
Ein Beispiel für die Herstellung eines Blockcopolymeren durch anionische lebende Polymerisation wird nachstehend beschrieben. Ein dehydratisiertes hydrophiles Monomeres oder hydrophobes Monomeres wird mit einem Polymerisationsinitiator (z. B. Naphthalinnatrium) in einem dehydratisierten Lösungsmittel unter Herstellung eines Polymeren mit einer wachsenden endständigen Gruppe polymerisiert. Nach Beendigung der Umsetzung des Monomeren wird ein dehydratisiertes hydrophobes Monomeres (im Fall eines aus einem hydrophilen Monomeren erhaltenen Polymeren) oder ein dehydratisiertes hydrophiles Monomeres (im Fall eines aus einem hydrophoben Monomeren erhaltenen Polymeren) zu der vorstehend erhaltenen Reaktionslösung gegeben, um eine Polymerisation ausgehend von der wachsenden endständigen Gruppe durchzuführen. Als Ergebnis erhält man ein Blockcopolymeres. Ein Blockcopolymeres mit einer wiederkehrenden Struktureinheit der Form (A-B)_x-A oder (B-A)_x-B lässt sich durch Wiederholung der Addition eines Monomeren nach Beendigung der Monomerreaktion erhalten.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung eines Pfropfcopolymeren durch Copolymerisation eines Makromonomeren und eines Monomeren beschrieben. Makromonomere, wie Polyethylenglykol oder Polystyrol, mit einer Doppelbindung an einem Ende sind handelsüblich. Ein Makromonomeres lässt sich aber auch gegebenenfalls gemäß dem folgenden Verfahren herstellen. Ein hydrophiles Monomeres oder ein hydrophobes Monomeres wird unter Verwendung von Azobisisobutyronitril (AIBN) als Polymerisationsinitiator und 3-Mercaptopropionsäure als Kettenübertragungsmittel polymerisiert, um ein Präpolymeres mit einer Carboxylgruppe an einem Ende zu erhalten. Das erhaltene Präpolymere wird mit Glycidylmethacrylat umgesetzt. Im Ergebnis erhält man ein hydrophiles Makromeres oder hydrophobes Makromeres. Abweichend davon lässt sich das Makromonomere auch durch ein Verfahren zur Polymerisation eines hydrophilen Monomeren oder hydrophoben Monomeren durch anionische Polymerisation und Zugabe von Methacrylsäurechlorid hierzu zur Umsetzung mit dem Polymeren unter Bildung eines hydrophilen Makromeren oder hydrophoben Makromeren mit einer Doppelbindung an einem Ende erhalten.
Ein hydrophiles Makromeres und ein hydrophobes Monomeres oder ein hydrophobes Makromeres und ein hydrophiles Monomeres werden in Gegenwart eines Polymerisationsinitiators polymerisiert. Man erhält ein Pfropfcopolymeres, das aus einem hydrophoben Segment und einem hydrophilen Segment besteht.
Die erfindungsgemäße Blutreinigungsmembran auf Polysulfonbasis lässt sich durch das sogenannte nasse Folienbildungsverfahren herstellen, bei dem Polysulfon und ein Pfropfcopolymeres und/oder Blockcopolymeres, die (A) ein hydrophiles Segment und (B) ein hydrophobes Segment in einer Gesamtmenge von 0,5 bis 30 Gew.-teilen auf 100 Gew.-teile Polysulfon enthalten, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) zwischen den Segmenten A und B 0,5 bis 5 beträgt, in einem bestimmten Lösungsmittel so gelöst werden, dass eine Polysulfonkonzentration von 12 bis 25%, bezogen auf die hergestellte Lösung erreicht wird. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird zur Herstellung einer Membran zu einer flachen Membran oder einer Hohlfaser verformt. Die flache Membran oder Hohlfaser wird mit einer bestimmten Koagulationslösung in Kontakt gebracht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird gewaschen.
Die erfindungsgemäße Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut ist insofern vorteilhaft, als während des Koagulationsverfahrens eine Membran mit der vorstehend beschriebenen Struktur gebildet wird und das Pfropfcopolymere und/oder Blockcopolymere im wesentlichen nicht in die Koagulationslösung oder die Waschlösung nach der Koagulation eluiert werden. Demgemäß kommt es bei der Rückgewinnung eines Lösungsmittels der Membran aus der Koagulationslösung durch Destillation oder dergl. nicht zu einem Anstieg der Viskosität, die auf eine Elution des Polymeren zurückzuführen ist, und es lässt sich ein hoher Rückgewinnungsgrad des Lösungsmittels erreichen. Da ferner das Polymere während des Waschvorgangs nach der Koagulation nicht eluiert wird, lässt sich die Waschstufe innerhalb einer kurzen Zeitspanne zu Ende führen.
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Im Pfropfcopolymeren und/oder Blockcopolymeren zur erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich beim hydrophilen Segment (A) vorzugsweise um ein Polyvinylpyrrolidonsegment oder ein Polyethylenglykolsegment und. insbesondere um ein Polyvinylpyrrolidonsegment. Beim hydrophoben Segment (B) handelt es sich vorzugsweise um ein Polymethylmethacrylatsegment oder ein Polystyrolsegment und insbesondere um ein Polystyrolsegment.
Vorzugsweise wird ein Pfropfcopolymeres verwendet. Beim Pfropfcopolymeren handelt es sich vorzugsweise um ein Pfropfcopolymeres mit einem Rumpf aus einem Polymethylmethacrylatsegment oder einem Polystyrolsegment und einer Verzweigung aus einem Polyethylenglykolsegment oder um ein Pfropfcopolymeres mit einem Rumpf aus einem Polyvinylpyrrolidonsegment und einer Verzweigung aus einem Polymethylmethacrylatsegment oder einem Polystyrolsegment und insbesondere um ein Pfropfpolymeres mit einem Rumpf aus Polyvinylpyrrolidon und einer Verzweigung aus einem Polystyrolsegment.
Diese Pfropfcopolymeren und/oder Blockcopolymeren lassen sich leicht nach bekannten Herstellungsverfahren, die vorstehend ausführlich beschrieben wurden, herstellen.
Das Copolymere weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von 3 × 10⁴ bis 2 × 10⁶ Dalton, insbesondere von 5 × 10⁴ bis 1,5 × 10⁶ Dalton und ganz besonders von 1 × 10³ bis 1 × 10⁶ Dalton auf. Wenn das Molekulargewicht zu gering ist, lassen sich durch die Zugabe keine zufriedenstellenden Wirkungen erreichen oder das Problem der aufwändigen Waschstufe mit Wasser bleibt bestehen, während bei einem zu hohen Molekulargewicht das Vermischen mit dem Polysulfonharz nur schlecht abläuft und sich in der Praxis eine gleichmäßige Membran nicht erhalten lässt. Unter dem hier verwendeten Molekulargewicht ist ein Molekulargewicht entsprechend dem Molekulargewichtspeak, bezogen auf Styrol, das durch Gelpermeationschromatographie (GPC) erhalten wird, zu verstehen. Insbesondere handelt es sich um ein GPC-Molekulargewicht entsprechend dem Peak, bezogen auf Styrol, das unter Verwendung einer Shodex^®-Säule (Handelsbezeichnung) der GPC-KD-800^®-Serie, von N,N-Dimethylformamid mit einem Gehalt an 0,01 Mol/Liter Lithiumbromid als Elutionsmittel und eines Differentialrefraktometers als Detektor erhalten worden ist.
Das erfindungsgemäße Verhältnis des hydrophilen Segments (A) zum hydrophoben Segment (B) beträgt, angegeben als Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von A zu B, 0,5 bis 5, vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1,2 bis 3. Das Verhältnis des hydrophilen Segments zum hydrophoben Segment wird unter Berücksichtigung des Gleichgewichts zwischen der Unlöslichkeit in Wasser und der Verbesserungswirkung der Membran auf Polysulfonbasis auf die Verträglichkeit mit Blut festgelegt. Insbesondere wird in einem Fall, bei dem das Verhältnis des hydrophilen Segments zum hydrophoben Segment zu groß ist, die Schwierigkeit mit der aufwändigen Stufe des Waschens mit Wasser nicht überwunden oder die Elution in die Koagulationslösung lässt sich nicht in ausreichendem Maße unterdrücken, so dass die Rückgewinnung des Lösungsmittels nur unter Schwierigkeiten erhöht werden kann. Wenn andererseits das Verhältnis des hydrophilen Segments zum hydrophoben Segment zu klein ist, so lässt sich die Verträglichkeit der Polysulfonmembran mit Blut nicht in ausreichendem Maße verbessern.
Das hydrophile Segment (A) und das hydrophobe Segment (B) müssen jeweils in der erfindungsgemäßen Polysulfonmembran in einer solchen Menge vorhanden sein, dass die Gesamtmenge aus A und B 0,5 bis 30 Gew.-teile, vorzugsweise 3 bis 25 Gew.-teile und insbesondere 6 bis 20 Gew.-teile auf 100 Gew.-teile Polysulfon beträgt. Wenn die Menge des hydrophilen Segments und des hydrophoben Segments in der Membran zu hoch ist, so entsteht ein Problem in Bezug auf die Wärmebeständigkeit oder die mechanische Festigkeit der Membran. Wenn andererseits der Anteil dieser Segmente zu gering ist, so lässt sich in nachteiliger Weise eine gute Verträglichkeit mit Blut nicht erzielen.
Die erfindungsgemäße Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut weist vorzugsweise eine solche Form auf, dass in der Querschnittstruktur das Verhältnis der Monomereinheiten (U = B'/A') zwischen dem hydrophoben Segment (B') und dem hydrophilen Segment (A') an der Membranoberfläche geringer ist als das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen dem hydrophoben Segment (B) und dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran. Wenn beispielsweise ein Wert (W, Abnahme des hydrophoben Segments an der Membranoberfläche), der erhalten wird, indem man das Verhältnis der Monomereinheiten (U = B'/A') zwischen dem hydrophoben Segment (B') und dem hydrophilen Segment (A') an der Membranoberfläche vom Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen dem hydrophoben Segment (B) und dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran subtrahiert wird und das Ergebnis durch das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen dem hydrophoben Segment (B) und dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran dividiert wird, als Index verwendet wird, beträgt dieser Indexwert vorzugsweise 0,3 bis 1, insbesondere 0,5 bis 1 und ganz besonders 0,7 bis 1.
Die erfindungsgemäße Blutreinigungsmembran auf der Basis von Polysulfon lässt sich durch ein Nass-Folienbildungsverfahren erhalten, bei dem es sich um eine herkömmliche und bekannte Technik handelt. Es kann entweder eine sogenannte Hohlfasermembran mit einer hohlen Faserform oder eine flache Membran verwendet werden. Das Dotierungsmittel (Vorratslösung zur Bildung einer Membran) zur Verwendung bei der nassen Folienbildung ist eine Lösung, die durch Lösen und Vermischen des Polysulfons und des vorstehend beschriebenen Copolymeren in einem Lösungsmittel, das sowohl das Polysulfon als auch das Copolymere löst, erhalten worden ist. Das Lösungsmittel unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, jedoch haben Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid eine hohe Löslichkeit und sind leicht erhältlich, so dass sie in zweckmäßiger Weise verwendet werden können. Unter diesen Lösungsmitteln wird N,N-Dimethylacetamid im Hinblick auf sein Lösungsvermögen für Polysulfon, die Sicherheit für den Organismus und die Kosten besonders bevorzugt. Diese Lösungsmittel können selbstverständlich einzeln oder in einer Kombination aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden, um die Löslichkeit für das Polymere einzustellen.
Was die Konzentration des Polysulfons betrifft, so lässt sich dann, wenn diese Konzentration zu gering ist, die Membran nur unter Schwierigkeiten formen, wobei sich eine verringerte Festigkeit der Membran ergibt, während bei einer zu hohen Konzentration sich eine Beeinträchtigung der Spinneigenschaften oder eine Verringerung der Lochgröße ergeben können. Demzufolge beträgt die Konzentration des Polysulfons vorzugsweise 12 bis 25 Gew.-%, insbesondere 15 bis 20 Gew.-% und ganz besonders 16 bis 18 Gew.-%, bezogen auf die Dotierungslösung. Jedoch ist die Konzentration des Polysulfons nicht auf diesen Bereich beschränkt. Eine über diesem Bereich liegende Konzentration kann dazu herangezogen werden, eine Membran mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten.
Das der Dotierungslösung zugesetzte Copolymere wird während der Folienbildung nur in geringem Maße in das Koagulationsbad eluiert, so dass die eluierte Menge nicht berücksichtigt werden muss. Das Copolymere kann in einer Menge zugesetzt werden, die der Menge des Copolymeren entspricht, deren Anwesenheit in der Membran angestrebt wird.
Die flache Membran lässt sich erhalten, indem man die vorstehend beschriebene Dotierungslösung auf ein Substrat, z. B. eine Glasplatte, unter Verwendung einer Rakel gießt und sie anschließend in ein Koagulationsbad taucht. Die Hohlfasermembran lässt sich erhalten, indem man die Dotierungslösung aus dem Mantelteil einer Spinndüse vom Typ eines Rohrs in einer Öffnung ("tube-in-orifice") extrudiert, gleichzeitig eine innere Koagulationslösung aus dem Kernteil extrudiert und nach Durchlaufen einer Strecke an der Luft die Fasern in ein Koagulationsbad taucht. Bei der inneren Koagulationslösung und der Koagulationsbadlösung zur Verwendung bei der Folienbildung handelt es sich jeweils um eine Lösung, die hauptsächlich ein schlechtes Lösungsmittel für Polysulfon und das Copolymere, wie Wasser oder einen Alkohol, enthält. Um jedoch die vorstehend beschriebenen Eigenschaften der Hohlfasermembran zu erzielen, kann eine Mischlösung aus einem Lösungsmittel für Polysulfon und das Copolymere mit Wasser oder einem Alkohol verwendet werden. Die flache Membran oder Hohlfaser wird nach dem Eintauchen in ein Koagulationsbad ferner gegebenenfalls mit Wasser in einem Wasserwaschbad gewaschen. Das nicht ausgewaschene, sondern in der erhaltenen Membran verbliebene Lösungsmittel kann durch Waschen der Membran mit heißem Wasser oder dergl. entfernt werden. Anschließend kann die Membran getrocknet werden, nachdem man gegebenenfalls ein Mittel zur Aufrechterhaltung der Lochgröße, wie Glycerin, aufgebracht hat.
Die Menge des hydrophilen Segments oder des hydrophoben Segments, die in der Membran auf Polysulfonbasis enthalten ist, kann beispielsweise durch Kernresonanzspektroskopie (NMR), aus einem Protonen-NMR-Sprektrum, das unter Verwendung eines Lösungsmittels, das zum Lösen oder gründlichen Quellen der Membran befähigt ist, analysiert werden. Beispielsweise lassen sich im Fall einer Polysulfonmembran, die eine wiederkehrende Struktureinheit der Formel [IV] mit einem Gehalt an einem Copolymeren, das aus einem Polyvinylpyrrolidonsegment und einem Polystyrolsegment besteht, in dem Fall, wo Chloroform-d₁ als Lösungsmittel bei der Analyse verwendet wird, die Mengen an Polysulfon, Polyvinylpyrrolidonsegment und Polystyrolsegment relativ aus den Peaks im Spektrum ermitteln, wenn die chemische Verschiebung in der Nähe von 7,85 (4 Protonen), 3,2 (2 Protonen) und/oder 3,7 (1 Proton) und 6,55 (2 Protonen) liegt. Diese Mengen lassen sich leicht unter Verwendung. der Formel Gewicht pro Einheit in Gew.-teile umwandeln. Für den Fall, dass das System kompliziert und schwer zu analysieren ist, können durch Gelpermeationschromatographie (GPC) oder Flüssigchromatographie (LC) aufgeteilte Fraktionen nacheinander durch NMR analysiert werden.
Bei der Analyse der Zusammensetzung der Dotierungslösung zur Bildung einer Membran werden niedermolekulare Substanzen, z. B. ein Lösungsmittel, durch Abdampfen oder dergl. entfernt, das erhaltene Polymere zu einem Pulver zerkleinert und für den Fall eines Gehalts an dem hydrophilen Polymeren und/oder hydrophoben Homopolymeren diese Bestandteile durch Waschen und Umfällung entfernt. Anschließend wird der Rückstand getrocknet, wodurch man eine Probe der Polymerzusammensetzung erhält. Die schließlich erhaltene Polymerzusammensetzung lässt sich auf die vorstehend beschriebene Weise durch NMR analysieren. Nach Fraktionieren der Polymerzusammensetzung durch GPC oder LC kann die Zusammensetzung auch analysiert werden, indem man jede Fraktion der NMR-Analyse oder quantitativen Analyse unterwirft.
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher beschrieben, was jedoch nicht als Einschränkung der Erfindung angesehen werden soll.
Zunächst werden die in den Beispielen eingesetzten Bewertungsverfahren beschrieben.
(1) Quantitative Bewertung von haftenden Blutplättchen (flache Membran)
Vollblut wurde unter Verwendung einer Spritze, die eine 3,8 gew.-%ige Natriumcitratlösung (1 Volumenteil auf 9 Volumenteile Blut) enthielt, einem gesunden Mann abgenommen. Ein an Blutplättchen reiches Plasma wurde durch Zentrifugalabscheidung hergestellt. Heparin (Endkonzentration 10 U/ml) und eine Calciumchloridlösung (Endkonzentration 5 mM) wurden zu dem Plasma gegeben. Das erhaltene Plasma wurde mit einer flachen Membran in Kontakt gebracht und 1 Stunde bei 37°C stehen gelassen. Anschließend wurde die Membran mit phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung und sodann mit einer phosphatgepufferten physiologischen Kochsalzlösung mit einem Gehalt an Triton X^®-100 versetzt, um die anhaftenden Blutplättchen abzulösen. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität in der erhaltenen Lösung wurde mit einer LDH-Testpackung (Boehringer Mannheim) gemessen. Die Absorptionsänderung (ΔABS) wurde quantitativ bewertet. Der erhaltene Wert wurde in einen Einheits-Flächen-Äquivalenzwert (Einheit IU/m²) umgewandelt und als Index für die Menge der haftenden Blutplättchen herangezogen.
(2) Quantitative Bewertung der anhaftenden Blutplättchen (Hohlfaser)
Vollblut wurde unter Verwendung einer Spritze, die eine 3,8 gew.-%ige Natriumcitratlösung (1 Volumenteil auf 9 Volumenteile Blut) enthielt, einem gesunden Mann abgenommen. Heparin (Endkonzentration 10 U/ml) und eine Calciumchloridlösung (Endkonzentration 5 mM) wurden zugegeben. Das erhaltene Blut wurde bei 37 °C und einer linearen Geschwindigkeit von 1 cm/sec 10 Minuten durch eine Hohlfaser geleitet. Das Innere der Hohlfaser wurde mit einer phosphatgepufferten physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Die anhaftenden Blutplättchen wurden mit phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 0,5 Gew.-% des oberflächenaktiven Mittels Triton X abgelöst. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität in der Lösung wurde mit einer LDH-Testpackung (Produkt der Fa. Boehringer Mannheim) gemessen. Die Veränderung (ΔABS) der Absorption wurde quantitativ bewertet. Der erhaltene Wert wurde in einen Einheits-Flächen-Äquivalenzwert (Einheit IU/m²) umgewandelt und als Index für die Menge der anhaftenden Blutplättchen herangezogen.
(3) Rückgewinnung von Lösungsmittel und Bestimmung der Lösungsmittelrückgewinnung
Die bei der Bildung einer Membran verwendete Koagulationsbadlösung und das beim Waschen der Membran verwendete heiße Wasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck unter Verwendung einer Fraktionierungssäule einer Superfraktionierung unterzogen, bis die Viskosität der Lösung 500 pma·s betrug (Messtemperatur 25 °C), um das in der Dotierungslösung und der Koagulationslösung verwendete Lösungsmittel zurückzugewinnen. Aus der Menge des zurückgewonnenen Lösungsmittels und der Menge des verwendeten Lösungsmittels (Summe der Menge des in der Dotierungslösung verwendeten Lösungsmittels und der Menge des in der Koagulationslösung verwendeten Lösungsmittels) wurde die Lösungsmittelrückgewinnung (%) erhalten.
(4) Quantitative Bestimmung von Additiven in der Membran
Die Membran wurde gründlich getrocknet und sodann in Chloroform-d1 gelöst. Das NMR-Spektrum der erhaltenen Lösung wurde aufgenommen. Die Mengen an Polysulfon, Polyvinylpyrrolidonsegmenten und Polystyrolsegmenten wurden in relativer Weise aus den Peaks im Spektrum bestimmt, wobei die chemische Verschiebung in der Nähe von 7,85 (4 Protonen), 3,2 und 3,7 (insgesamt 3 Protonen) bzw. 6,55 (2 Protonen) lag.
Diese Mengen wurden jeweils unter Anwendung der Beziehung Gewicht pro Einheit in Gew.-teile umgewandelt. Das Verhältnis der Monomereinheiten A/B der (A) Polyvinylpyrrolidonsegmente zu (B) Polystyrolsegmenten wurde aus den ermittelten relativen Werten erhalten.
(5) Quantitative Bestimmung der Zusammensetzung der Membranoberfläche
Die Membran wurde gründlich getrocknet. Die Häufigkeitsverhältnisse von Stickstoff aus Vinylpyrrolidoneinheiten und Schwefel aus dem Polysulfon-Polymeren an der Membranoberfläche wurden durch ESCA (Elektronenspektroskopie für die chemische Analyse) bestimmt. Gleichermaßen wurden das Häufigkeitsverhältnis von Stickstoff in der Polyvinylpyrrolidonmembran und das Häufigkeitsverhältnis von Schwefel in der additivfreien Polysulfonmembran durch ESCA ermittelt. Aus den bestimmten Häufigkeitsverhältnissen wurde das Bedeckungsverhältnis (X%) der Vinylpyrrolidoneinheiten und das Expositionsverhältnis (Y%) des Polysulfons an der Membranoberfläche gemäß den folgenden Gleichungen (1) und (2) bestimmt.
Gleichung (1):
Bedeckungsverhältnis (X%) der Vinylpyrrolidoneinheiten = (Häufigkeitsverhältnis von Stickstoff an der Membranoberfläche/ Häufigkeitsverhältnis von Stickstoff in der Polyvinylpyrrolidonfolie) × 100 (%)
Gleichung (2):
Expositionsverhältnis (Y%) des Polysulfons = (Häufigkeitsverhältnis von Schwefel an der Membranoberfläche/ Häufigkeitsverhältnis von Schwefel in der additivfreien Polysulfonmembran) × 100 (%).
(6) Verminderung der hydrophoben Segmente an der Membranoberfläche
Aus dem Expositionsverhältnis (Y%) des Polysulfons und dem Bedeckungsverhältnis (X%) der Vinylpyrrolidoneinheiten, die gemäß dem vorstehenden Bewertungsverfahren (5) erhalten worden waren, wurde das Verhältnis der Monomereinheiten (U = B'/A') zwischen den Styroleinheiten (B') und den Vinylpyrrolidoneinheiten (A') an der Membranoberfläche gemäß der nachstehenden Gleichung (3) bestimmt. Ferner wurde das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen den Styroleinheiten (B) und den Vinylpyrrolidoneinheiten (A) in der gesamten Membran gemäß dem Bewertungsverfahren (4) bestimmt. Außerdem wurde gemäß der folgenden Gleichung (4) ein Wert, der durch Subtraktion. des Verhältnisses der Monomereinheiten (U = B'/A') zwischen den Styroleinheiten (B') und den Vinylpyrrolidoneinheiten (A') an der Membranoberfläche vom Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen den Styroleinheiten (B) und den Vinylpyrrolidoneinheiten (A) in der gesamten Membran erhalten worden war, durch das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) zwischen den Styroleinheiten (B) und den Vinylpyrrolidoneinheiten (A) in der gesamten Membran dividiert, wodurch man einen Wert W erhielt (Verminderung der hydrophoben Segmente an der Membranoberfläche).
Gleichung (3):
U = (100 – X – Y)/X
Gleichung (4):
W = V – U/V
Beispiel 1
15 Gew.-teile eines Styrol-Makromonomeren (AS-6^®, Produkt der Fa. Toa Gosei K. K., GPC-Spitzenpeak-Molekulargewicht 14 000 Dalton), 85 Gew.-teile N-Vinylgyrrolidon, 0,2 Gew.-teile Azobisisobutyronitril und 100 Gew.-teile Dimethylacetamid wurden in einer braunen Flasche vorgelegt und unter Rühren mit einem Mischrotor vermischt und in Lösung gebracht. Die erhaltene vermischte Lösung wurde in eine Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde unter Vakuum einer Gefrierentlüftung unterzogen und sodann verschlossen.
Die Mischlösung in der Flasche wurde 8 Stunden in einem Wasserbad auf 60°C erwärmt, um eine Polymerisation durchzuführen. Aus der erhaltenen Lösung wurde das Lösungsmittel unter Erwärmen unter Vakuum entfernt. Das erhaltene feste Material wurde zu einem feinen Pulver gemahlen. Das erhaltene feine Pulver wurde in einem Soxhlet-Extraktor mit Cyclohexan gewaschen, getrocknet und sodann in einem Soxhlet-Extraktor mit Methanol gewaschen, um nicht-umgesetztes Styrol-Makromeres, als Nebenprodukt gebildetes Polyvinylpyrrolidon und dergl. durch Extraktion zu entfernen. Der Rückstand wurde gründlich in einem Vakuumtrockner getrocknet. Man erhielt ein Pfropfpolymeres in Form eines weißen feinen Pulvers. Das erhaltene Pfropfpolymere wies ein Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von (A) Polyvinylpyrrolidonsegmenten zu (B) Polystyrolsegmenten von 2,3 und ein GPC-Peak-Molekulargewicht von 2,1 × 10⁵ Dalton auf. Anschließend wurde eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon (UDEL P-1700^® (Handelsbezeichnung), Produkt der Fa. Teijin Acomo Engineering Plastics K. K.) mit wiederkehrenden Struktureinheiten der Formel [VI] und 79 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid pro 3 Gew.-teile des vorstehend erhaltenen Pfropfcopolymeren hergestellt. Die erhaltene Dotierungslösung wurde unter Verwendung einer Rakel auf eine Glasplatte gegossen, in ein auf eine Temperatur von 40°C eingestelltes Wasserbad getaucht, um eine Phasentrennung durchzuführen, und sodann 3-mal 1 Stunde mit heißem Wasser von 70°C unter Austausch des heißen Wassers gewaschen. Man erhielt eine flache Membran A. Die flache Membran A wurde der quantitativen Bewertung der anhaftenden Blutplättchen unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als relativer Wert der Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität pro Membran-Fiächeneinheit angegeben. Dieser Wert stellt einen Index für die Menge der an der Polysulfonmembran anhaftenden Blutplättchen dar, wobei der Wert von Vergleichsbeispiel 1 als 100 angesetzt wurde. Die Menge des in der Membran verbleibenden Pfropfcopolymeren, die aus dem durch NMR-Analyse bestimmten Anteil des Pfropfcopolymeren der flachen Membran und der Menge des der Dotierungslösung zugesetzten Pfropfcopolymeren berechnet wurde, ist in Tabelle 1 zusammen mit der Pfropfcopolymer-Zusammensetzung (A/B) in der Membran angegeben. Ferner sind die Membranoberflächen-Zusammensetzung (Expositionsverhältnis von Polysulfon-Polymerem und Bedeckungsverhältnis der Vinylpyrrolidoneinheiten), bestimmt durch ESCA, in Tabelle 6 aufgeführt. Die Verminderung der hydrophoben Segmente an der Membranoberfläche, bestimmt durch ESCA und NMR-Analyse, sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Beispiel 2
Eine flache Membran B wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungszusammensetzung, die 1 Gew.-teil des Pfropfcopolymeren, 18 Gew.-teile Polysulfon und 81 Gew.-teile N,N-Dimethylacetamid enthielt, verwendet wurde. Die flache Membran B wurde bezüglich der Menge der anhaftender Blutplättchen, der restlichen Menge des Pfropfcopolymeren, der Zusammensetzung des Pfropfcopolymeren in der Membran, der Zusammensetzung an der Membranoberfläche und der Verminderung der hydrophoben Segmente an der Membranoberfläche auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bewertet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, 6 und 7 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 1
Eine flache Membran C wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Pfropfcopolymere nicht verwendet wurde und eine Dotierungszusammensetzung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon und 82 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Die flache Membran C wurde bezüglich der Menge der anhaftenden Blutplättchen bewertet. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität pro Flächeneinheit der Membran wurde als 100 angesetzt.
Vergleichsbeispiel 2
Eine flache Membran D wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungszusammensetzung verwendet wurde, die 1 Gew.-teil Polyvinylpyrrolidon (K-90^®, Produkt der Fa. ISP Japan K. K.), 18 Gew.-teile Polysulfon und 81 Gew.-teile N,N-Dimethylacetamid enthielt, verwendet wurde. Die Menge der anhaftenden Blutplättchen wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bewertet. Die Menge des in der Membran verbleibenden Polyvinylpyrrolidons wurde durch NMR auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 3
Eine flache Membran E wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungszusammensetzung verwendet wurde, die 5 Gew.-teile Polyvinylpyrrolidon (K-90^®), 18 Gew.-teile Polysulfon und 77 Gew.-teile N,N-Dimethylacetamid enthielt. Die Menge der anhaftenden Blutplättchen wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bewertet. Die Menge des in der Membran verbliebenen Polyvinylpyrrolidons wurde durch NMR auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3
Ein Pfropfcopolymeres wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 13 Gew.-teile eines Styrol-Makromonomeren, 87 Gew.-teile N-Vinylpyrrolidon und 0,15 Gew.-teile Azobisisobutyronitril verwendet wurden. Das erhaltene Pfropfcopolymere wies ein Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von (A) Polyvinylpyrrolidonsegmenten zu (B) Polystyrolsegmenten von 2,5 und ein GPC-Peak-Molekulargewicht von 3,8 × 10⁵ Dalton auf. Anschließend wurde unter Verwendung dieser Pfropfcopolymeren eine Hohlfaser auf folgende Weise gesponnen. Eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon (UDEL P-1700^®) und 79 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid pro 3 Gew.-teilen des vorstehend erhaltenen Pfropfcopolymeren wurde hergestellt. Die Dotierungslösung wurde zu einer Hohlfaser mit einem Innendurchmesser von 200 μm und einem Außendurchmesser von 290 μm unter Verwendung einer 40-%igen wässrigen N,N-Dimethylacetamidlösung als innerer Koagulationslösung und von Wasser als äußerer Koagulationslösung gesponnen. Unmittelbar nach der Entnahme aus dem Koagulationsbad wurde eine Probe der Hohlfaser A genommen und 20 Minuten 8-mal mit heißem Wasser von 90°C gewaschen. Nach jedem Waschvorgang wurde eine Hohlfaserprobe genommen. Die Menge des in der Hohlfaser verbleibenden Pfropfcopolymeren wurde durch NMR auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Aus den Koagulationslösungen und dem beim Waschen der Hohlfaser verwendeten heißen Wasser wurde das Lösungsmittel zurückgewonnen. Die Lösungsmittelrückgewinnung wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 4
Eine Hohlfaser wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 gesponnen, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 5 Gew.-teilen Polyvinylpyrrolidon (K-90^®), 18 Gew.-teilen Polysulfon und 77 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Eine unmittelbar nach der Entnahme aus dem Koagulationsbad gewonnene Probe der Hohlfaser B wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 einer Bestimmung der Menge an Polyvinylpyrrolidon, das beim Waschvorgang in der Hohlfaser verblieb, unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Aus den Koagulationslösungen und dem beim Waschen der Hohlfaser verwendeten heißen Wasser wurde das Lösungsmittel zurückgewonnen. Die Lösungsmittelrückgewinnung wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Beispiel 4
Eine Hohlfaser (Hohlfaser A'), die nach Waschen mit heißem Wasser (90°C, 20 Minuten, 8-mal) der in Beispiel 3 erhaltenen Hohlfaser A erhalten worden war, wurde einer quantitativen Bestimmung der anhaftenden Blutplättchen unterzogen. Ein relativer Wert der Milchsäuredehydrogenase-Aktivität pro Flächeneinheit, der einen Index für die Menge der an der Polysulfon-Hohlfaser anhaftenden Blutplättchen darstellt, ist in Tabelle 4 aufgeführt, wobei der Wert von Vergleichsbeispiel 5 als 100 angesetzt wurde.
Vergleichsbeispiel 5
Eine Hohlfaser (Hohlfaser C) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 gesponnen, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 1 Gew.-teil Polyvinylpyrrolidon (K-90^®), 18 Gew.-teilen Polysulfon und 81 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Die Hohlfaser C wurde nach Waschen mit heißem Wasser (90°C, 20 Minuten, 8-mal) bezüglich der. Menge der anhaftenden Blutplättchen bewertet. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität pro Flächeneinheit an der inneren Oberfläche der Hohlfaser C wurde als 100 angesetzt.
Beispiel 5
Eine Hohlfaser (Hohlfaser D) wurde auf die gleiche Weise wie in. Beispiel 3 gesponnen, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 1 Gew.-teil des Pfropfcopolymeren, 18 Gew.-teilen Polysulfon und 81 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Die Hohlfaser D wurde nach Waschen mit heißem Wasser (90°C, 20 Minuten, 8-mal) bezüglich der Menge der anhaftenden Blutplättchen bewertet. Der relative Wert der Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität pro Flächeneinheit, der einen Index für die Menge der an der Polysulfon-Hohlfaser anhaftenden Blutplättchen darstellt, ist in Tabelle 4 aufgeführt, wobei der Wert von Vergleichsbeispiel 5 als 100 angesetzt wurde.
Beispiel 6
Ein Pfropfcopolymeres wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 20 Gew.-teile eines Styrol-Makromonomeren, 80 Gew.-teile N-Vinylpyrrolidon und 0,10 Gew.-teile Azobisisobutyronitril verwendet wurden. Das erhaltene Pfropfcopolymere wies ein Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von (A) Polyvinylpyrrolidonsegmenten zu (B) Polystyrolsegmenten von 1,8 und ein GPC-Peak-Molekulargewicht von 7,9 × 10⁵ Dalton auf. Anschließend wurde eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon (UDEL P-1700^®) und 79 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid pro 3 Gew.-teile des vorstehend erhaltenen Pfropfcopolymeren hergestellt. Die erhaltene Dotierungslösung wurde unter Verwendung einer Rakel auf eine Glasplatte gegossen, in ein auf eine Temperatur von 40°C eingestelltes Wasserbad getaucht, um eine Phasentrennung vorzunehmen und sodann 3-mal 1 Stunde lang mit heißem Wasser bei 70°C unter Austausch des heißen Wassers gewaschen. Man erhielt eine flache Membran F. Die flache Membran F wurde einer quantitativen Bewertung der anhaftenden Blutplättchen unterzogen. Der relative Wert der Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität pro Flächeneinheit der Membran, die einen Index für die Menge der an der Polysulfonmembran anhaftenden Blutplättchen darstellt (wobei der Wert von Vergleichsbeispiel 6 als 100% angesetzt wird) und der Anteil des Pfropfcopolymeren (Gew.-teile) der flachen Membran auf 100 Gew.-teile Polysulfon, bestimmt durch NMR-Analyse, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Beispiel 7
Eine flache Membran G wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 1 Gew.-teil des Pfropfcopolymeren, 18 Gew.-teilen Polysulfon und 81 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Die Milchsäuredehydrogenase-Aktivität und der Anteil des Pfropfcopolymeren, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 bestimmt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Beispiel 8
Eine flache Membran H wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 0,5 Gew.-teilen des Pfropfcopolymeren, 18 Gew.-teilen Polysulfon und 81,5 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität und der Anteil des Pfropfcopolymeren, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 bestimmt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Beispiel 9
Eine flache Membran I wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 0,2 Gew.-teilen des Pfropfcopolymeren, 18 Gew.-teilen Polysulfon und 81,8 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität und der Anteil des Pfropfcopolymeren, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 bestimmt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Beispiel 10
100 Teile dehydratisiertes Styrol und 500 Teile dehydratisiertes Tetrahydrofuran wurden in einem Kolben vorgelegt und mit 1,4 Teilen 1,6 Mol/Liter n-Butyllithium versetzt, wobei unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre die Temperatur auf –20°C gehalten wurde. Nach weiterem 8-stündigem Rühren wurde die Reaktionslösung in einen Kolben, der Trockeneis enthielt, übertragen und gerührt. Anschließend wurde die Lösung in eine große Menge einer Methanollösung von Chlorwasserstoffsäure gegossen. Man erhielt einen weißen Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum und Erwärmen getrocknet. Man erhielt ein Styrol-Polymeres mit endständigen Carboxylgruppen in Form eines weißen Feststoffes. 40 Gew.-teile des erhaltenen weißen Feststoffes, 60 Gew.-teile Polyvinylpyrrolidon (K-60^®, ISP Japan K. K.), 0,2 Gew.-teile Dimethylaminopyridin und 400 Gew.-teile gereinigtes Chloroform wurden in einen Kolben. gegeben und unter Rühren zu einer Lösung vermischt. Sodann wurden 0,25 Gew.-teile Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Mischlösung wurde 6 Stunden gerührt. Aus der erhaltenen Lösung wurde das Lösungsmittel unter Erwärmen unter Vakuum entfernt. Man erhielt einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde zu einem feinen Pulver zerkleinert. Das erhaltene feine Pulver wurde in einem Soxhlet-Extraktor mit Toluol gewaschen, getrocknet und sodann in einem Soxhlet-Extraktor mit Methanol gewaschen. Sodann wurde das feine Pulver gründlich in einer Vakuumtrocknungsvorrichtung getrocknet. Man erhielt ein Blockcopolymeres in Form eines weißen feinen Pulvers. Das erhaltene Blockcopolymere wies ein Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von (A) Polyvinylpyrrolidonsegmenten zu (B) Polystyrolsegmenten von 2,2 und ein GPC-Peak-Molekulargewicht von 270 000 Dalton auf. Anschließend wurde eine flache Membran J auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon (UDEL P-1700^® und 81 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid auf 1 Gew.-teil des vorstehend erhaltenen Blockcopolymeren verwendet wurde. Die Milchsäuredehydrogenase-Aktivität und der Anteil des Blockcopolymeren, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 bestimmt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 6
Die in Vergleichsbeispiel 1 erhaltene flache Membran C wurde bezüglich der Menge der anhaftenden Blutplättchen mit den in den Beispielen 6 bis 9 erhaltenen flachen Membranen verglichen. Die Milchsäure-dehydrogenase-Aktivität pro Flächeneinheit der Membran wurde bestimmt, wobei der Wert für die flache Membran C als 100 angesetzt wurde.
Beispiel 11
Ein Pfropfcopolymeres wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 40 Gew.-teile Styrol-Makromonomeres, 60 Gew.-teile N-Vinylpyrrolidon und 0,25 Gew.-teile Azobisisobutyronitril verwendet wurden. Das erhaltene Pfropfcopolymere wies ein Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von (A) Polyvinylpyrrolidonsegmenten zu (B) Polystyrolsegmenten von 0,9 und ein GPC-Peak-Molekulargewicht von 2,5 × 10⁵ Dalton auf. Anschließend wurde eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon (UDEL P-1700^®) und 81,5 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid auf 0,5 Gew.-teile des vorstehend erhaltenen Pfropfcopolymeren hergestellt. Die erhaltene Dotierungslösung wurde unter Verwendung einer Rakel auf eine Glasplatte gegossen, in ein auf eine Temperatur von 40°C eingestelltes Wasserbad getaucht, um eine Phasentrennung vorzunehmen, und sodann 3-mal 1 Stunde lang mit heißem Wasser bei 70°C unter Austausch des heißen Wassers gewaschen. Man erhielt die flache Membran K. Die flache Membran K wurde in Bezug auf die Membran-Oberflächenzusammensetzung und die Verminderung der hydrophoben Segmente an der Membranoberfläche auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bewertet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 7
Eine Emulsion eines statistischen N-Vinylpyrrolidon-Styrol-Copolymeren (ANTARA430^®, Produkt der Fa. ISP) wurde zu einem Feststoff eingeengt und getrocknet. Man erhielt ein statistisches N-Vinylpyrrolidon-Styrol-Copolymeres. Sodann wurde eine flache Membran L auf die gleiche weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Dotierungslösung mit einem Gehalt an 18 Gew.-teilen Polysulfon (UDEL P-1700) und 81 Gew.-teilen N,N-Dimethylacetamid auf 1 Gew.-teil des vorstehend erhaltenen statistischen Copolymeren verwendet wurde. Die flache Membran L wurde in Bezug auf die Membran-Oberflächenzusammensetzung und die Verminderung der hydrophoben Segmente an der Membranoberfläche auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bewertet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt.
Tabelle 1
Die Standardabweichung (SD) der Menge der anhaftenden Blutplättchen stellt einen aus 5 Messpunkten erhaltenen Wert dar.
Tabelle 2 Anteil des in der Membran verbleibenden Copolymeren (%)
Tabelle 3
Tabelle 4
Die Standardabweichung (SD) der Menge der anhaftenden Blutplättchen stellt einen aus 5 Messpunkten erhaltenen Wert dar.
Tabelle 5
Die Standardabweichung (SD) der Menge der anhaftenden Blutplättchen stellt einen aus 5 Messpunkten erhaltenen Wert dar.
Die Menge des Pfropfcopolymeren und die Menge des Blockcopolymeren stellen die Gew.-teile des Pfropfcopolymeren bzw. die Gew.-teile des Blockcopolymeren dar, wobei die Menge des Polysulfons in der flachen Membran als 100 Gew.-teile angesetzt wird.
Tabelle 6
Tabelle 7
Gewerbliche Verwertbarkeit
Die erfindungsgemäße Polysulfonmembran zur Blutreinigung weist eine hervorragende Verträglichkeit mit Blut auf und eignet sich als Membran zum Reinigen von Blut, z. B. zur Hämodialyse und Hämofiltration.
Die erfindungsgemäße Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut bedient sich eines hydrophoben Pfropfcopolymeren und/oder eines Blockcopolymeren mit einem Gehalt an einer entsprechenden Menge einer hydrophoben Komponente innerhalb des Moleküls als Additiv, das mit Blut verträglich ist. Somit weist das Additiv eine starke Affinität für das Polysulfonharz auf und lässt sich nicht leicht eluieren, selbst wenn die Membran mit Waschwasser, Wasser für die Priming-Behandlung oder dergl. in Kontakt gebracht wird. Somit lässt sich die erfindungsgemäße Membran durch ein vereinfachtes Verfahren bei der Waschstufe mit Wasser und mit einem erhöhten Wirkungsgrad der Lösungsmittelrückgewinnung herstellen. Außerdem lässt sich die Membran nach einem Verfahren herstellen, bei dem der Arbeitsaufwand für eine Verhinderung der Elution des Polymeren, z. B. eine Vernetzungsbehandlung, entfällt.

Claims

Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut, die ein Pfropfcopolymer und/oder ein Blockcopolymer enthält, das aus (A) einem hydrophilen Segment und (B) einem hydrophoben Segment besteht, wobei das hydrophobe Segment kein Polysulfon ist, das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) von A zu B 0,5 bis 5 beträgt, und die Gesamtmenge von A und B 0,5 bis 30 Gew.-Teile auf 100 Gew.-Teile des Polysulfons in der gesamten Membran beträgt.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Segment und das hydrophobe. Segment ein Pfropfcopolymer bilden.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Segment und das hydrophobe Segment (unter Ausschluß des Polysulfons) ein Blockcopolymer bilden.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Segment ein Polyvinylpyrrolidon-Segment ist.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Segment ein Polystyrol-Segment ist.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) des hydrophilen Segments (A) zu dem hydrophoben Segment (B) 1 bis 4 beträgt.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) des hydrophilen Segments (A) zu dem hydrophoben Segment (B) 1,2 bis 3 beträgt.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei die Gesamtmenge des hydrophilen Segments (A) und des hydrophoben Segments (B) 3 bis 25 Gew.-Teile auf 100 Gew.-Teile des Polysulfons in der gesamtem Membran beträgt.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 8, wobei die Gesamtmenge des hydrophilen Segments (A) und des hydrophoben Segments (B) 6 bis 20 Gew.-Teile auf 100 Gew.-Teile des Polysulfons in der gesamten Membran beträgt.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (U = B'/A') des hydrophoben Segments (B') zu dem hydrophilen Segment (A'), gemessen an der Oberfläche der Membran, kleiner als das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) des hydrophoben Segments (B) zu dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran ist.
Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 10, wobei der Wert (W), der durch Subtrahieren des Verhältnisses der Monomereinheiten (U = B'/A') des hydrophoben Segments (B') zu dem hydrophilen Segment (A'), gemessen an der Membranoberfläche, von dem Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) des hydrophoben Segments (B) zu dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran und Dividieren des resultierenden Werts durch das Verhältnis der Monomereinheiten (V = B/A) des hydrophoben Segments (B) zu dem hydrophilen Segment (A) in der gesamten Membran erhalten wird, 0, 3 bis 1 beträgt.
Verfahren zur Herstellung einer Membran. zum Reinigen von Blut auf Basis von Polysulfon, welches das Auflösen eines Polysulfons und eines Pfropfcopolymeren und/oder Blockcopolymeren, das aus (A) einem hydrophilen Segment und (B) einem hydrophoben Segment besteht, wobei das hydrophile Segment kein Polysulfon ist, in einer Gesamtmenge von 0,5 bis 30 Gew.-Teilen auf 100 Gew.-Teile des Polysulfons, wobei das Verhältnis der Monomereinheiten (A/B) des Segments (A) zu dem Segment (B) 0,5 bis 5 beträgt, in einem aus der aus N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch daraus bestehenden Gruppe ausgewählten Lösungsmittel, so daß eine Polysulfonkonzentration von 12 bis 25%, bezogen auf die hergestellte Lösung erreicht wird, Verformen der Lösung zur Filmbildung zu einer flachen Membran oder einer Hohlfaser, Behandeln der gebildeten flachen Membran oder Hohlfaser mit einer Koagulationslösung, die Wasser oder einen Alkohol enthält, oder mit einer Mischlösung aus einem Lösungsmittel für Polysulfon und das Copolymer mit Wasser oder einem Alkohol, Entfernen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstands, umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 12, wobei das hydrophile Segment und das hydrophobe Segment ein Pfropfcopolymer bilden.
Verfahren zur Herstellung einer Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 12, wobei das hydrophile Segment und das hydrophobe Segment ein Blockcopolymer bilden.
Verfahren zur Herstellung einer Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 12, wobei das hydrophile Segment ein Polyvinylpyrrolidon-Segment ist.
Verfahren zur Herstellung einer Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 12, wobei das hydrophobe Segment en Polystyrol-Segment ist.
Verfahren zur Herstellung einer Polysulfonmembran zum Reinigen von Blut nach Anspruch 12, wobei das hydrophile Segment ein Polyvinylpyrrolidon-Segment ist und das hydrophobe Segment ein Polystyrol-Segment ist.