DE69817856T2

DE69817856T2 - Antithrombotisches medizinisches material enthaltend fluorinierte polysulfone

Info

Publication number: DE69817856T2
Application number: DE69817856T
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Iwakuni-shi KUWAHARA; Satoru Iwakuni-shi OHMORI; Takeyuki Iwakuni-shi KAWAGUCHI
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-08
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2018-10-09
Also published as: CA2306538C; WO1999019381A1; CA2306538A1; US6348152B1; KR20010031000A; KR100585029B1; EP1026190A1; EP1026190B1; JP4101460B2; EP1026190A4; DE69817856D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein medizinisches Material, das fluoriertes Polysulfon enthält und ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften aufweist. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein medizinisches Material zur Verwendung im Kontakt mit Blut, das für eine Hohlfasermembran für künstliche Nieren oder dergleichen geeignet ist, wobei das Material ein Polysulfon mit Fluoratom(en) und Polyalkylethereinheit(en) enthält.
Stand der Technik
In den letzten Jahren sind synthetische Polymermaterialien als medizinische Materialien, einschließlich künstliche Organe und Katheter, weit verbreitet verwendet worden. Typische Materialien hiervon umfassen hydrophobe Polymere wie Polyester, Polyvinylchlorid, Polystyren, Silikonharze, Polymethacrylester und Fluorenthaltende Harze und hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyetherurethane (segmentierte Polyurethane, SPU), Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) und Polyacrylamid, als medizinische Polymermaterialien. Den meisten der herkömmlichen Materialien ist hauptsächlich wegen ihrer physikalischen und mechanischen Merkmale Beachtung geschenkt und diese sind verwendet worden; SPU ist jedoch für seine ziemlich ausgezeichneten antithrombogenen Eigenschaften bekannt.
Inzwischen gab es im Zuge des Fortschreitens der medizinischen Technologien mehr und mehr Chancen für die Materialien, die mit Biogeweben oder Blut kontaktiert werden und große Probleme im Hinblick auf die Bioaffinität der Materialien sind hervorgerufen worden. Insbesondere die Adsorption der Biokomponenten wie Pro teine und Blutkörperchen auf Materialoberflächen und deren Denaturierung verursachen nicht nur normalerweise unerkannte Nebenwirkungen wie Thrombongenese oder Entzündungsreaktionen auf Seiten lebender Körper, sondern hängen auch mit der Zersetzung der Materialien zusammen. Daher sind dies wichtige Probleme medizinischer Materialien, die grundlegend und dringend gelöst werden müssen. Hierfür sind, wie zur Verhinderung der Blutgerinnung auf den Materialoberflächen, blutgerinnungshemmende Mittel, in Gestalt von Heparin, kontinuierlich verabreicht worden. Jedoch sind Wirkungen der Langzeitverabreichung des Heparins (Nebenwirkungen wie Hepatopathie, z. B. Lipiddysbolismus, anhaltende Blutungszeit oder allergische Reaktionen) in den letzten Jahren zu Problemen geworden. Insbesondere die Entwicklung von Blutkontaktmaterialien ohne erforderliche gerinnungshemmende Mittel ist für die Hämodialysetherapie für Patienten, die unter chronischem Nierenversagen leiden und einer Blutreinigung wie Hämodialyse oder Hämofiltration unterzogen werden, stark erwünscht gewesen.
Im Moment werden mehr als 100.000 Patienten in Japan einer Blutreinigung unterzogen. Das Prinzip der Blutreinigung basiert auf dem Kontakt des Blutes durch eine Membran mit einer Dialyseflüssigkeit, der Diffusion und Entfernung verbrauchter Produkte oder Metaboliten in dem Blut in die Dialyseflüssigkeit und der weiteren Entfernung überschüssigen Wassers unter Nutzung eines Druckunterschiedes. Ein Blutreiniger wird verwendet, wenn das Blut gereinigt wird. Der Blutreiniger umfaßt einen Blutkreislauf gebündelter Hohlfasern, die in einer Hülle Lagern, und weist eine Struktur auf, die das Blut durch das innere der Hohlfasern und die Dialyseflüssigkeit durch deren Äußeres fließen lassen kann. Regenerierte Cellulosemembranen, insbesondere die regenerierten Cellulosemembranen, die durch ein Kupferoxidammoniak-Spinnverfahren hergestellt wurden, sind bisher weitverbreitet als ein Dialysemembranmaterial für den Blutreiniger verwendet worden, und haben bei der Verlängerung des Lebens und der Rehabilitation von Patienten, die an Nierenversagen leiden, zusammen mit der Entwicklung eines Dialyseapparates oder Dialysiertechnologien eine große Rolle gespielt. Dies ist nur der Tatsache zuzuschreiben, daß die regenerierten Cellulosemembranen ausgezeichnete Dialyseleistung und mechanische Festigkeit und ferner hohe Sicherheit zeigen, gestützt durch die Ergebnisse gegenwärtiger Langzeitverwendung. Auf der anderen Seite bleiben trotz des Fortschritts, der bezüglich der Hämodialysetherapie gemacht wurde, zahlreiche Probleme, die durch die Dialyse verursacht werden, noch immer ungelöst. Eines der Hauptprobleme ist temporäre Leukopenie, die durch die Aktivierung von Komplementen, die im Blut enthalten sind, durch ein Cellulosepolymer verursacht wird. Ein anderes sind zahlreiche Nebenwirkungen, die durch die Langzeitverabreichung einer großen Dosis eines gerinnungshemmenden Mittels verursacht werden. Wie oben beschrieben sind blutgerinngungshemmende Mittel, verkörpert durch Heparin, kontinuierlich verabreicht worden, um eine Blutgerinnungsreaktion in einem Blutreiniger während der Durchführung der Hämodialyse zu unterdrücken. Unter den derzeitigen Verhältnissen, bei denen die Leistungen des Blutreinigers, gelöste Substanz zu entfernen, verbessert worden sind, ist jedoch erfolgreich auf Probleme, die durch die Verwendung von Heparin hervorgerufen werden, aufmerksam gemacht worden. Insbesondere ist offenbart worden, daß die Langzeitverabreichung von Heparin die Komplikation von Nebenwirkungen wie Hepatophatie, zum Beispiel Lipiddysbolismus, verlängerte Blutungszeit oder allergische Reaktionen, hervorruft. Aus dieser Sicht ist die Entwicklung eines Blutreinigers, der die Menge an verwendetem gerinngungshemmenden Mittel vermindert oder der selbst ohne die Verwendung davon während der gesamten Blutreinigungstherapie keine Blutgerinnung verursacht, das heißt, eines Blutreinigers mit antithrombogenen Eigenschaften, inständig gewünscht gewesen. Ferner ermöglicht der antithrombogene Blutreiniger die mobile Verwendung des gesamten Apparates, fördert die Rehabilitation des Patienten, der für 5 Stunden, 2 bis 3 Tage oder eine Woche auf das Hospital beschränkt ist, und wird mit der Steigerung seiner oder ihrer Lebensqualität in Verbindung gebracht.
Für die Unterdrückung der Aktivierung der Komplemente oder der Verbesserung der antithrombogenen Eigenschaften, ohne andere ausgezeichnete Leistungen der regenerierten Cellulosemembran zu beeinträchtigen, sind mehrere Verfahren vorgeschlagen worden. Wie zum Beispiel für die Unterdrückung der Aktivierung von Komplementen, sind Berichte über Verfahren zur Fixierung eines Polymers mit einer tertiären Aminogruppe auf der Oberfläche der Membran, ein Verfahren zur Pfropfung eines hydrophilen Polymers wie einer Polyethylenoxidkette auf dessen Oberfläche durch eine kovalente Bindung oder dergleichen, erstellt worden, und es sind Wirkungen auf die Unterdrückung der Aktivierung von Komplementen in gewissem Ausmaß bestätigt worden. Die Verfahren sind jedoch aus Sicht der Unterdrückung der Blutgerinnung (antithrombogene Eigenschaften) noch immer unzureichend und es gibt viele Probleme hinsichtlich der Kostensteigerung aufgrund der Umständlichkeit der Verfahren zur Fixierung und Schwierigkeiten, homogene fixierte Oberflächenschichten zur erhalten. Die Verfahren sind bisher nicht zur praktischen Anwendung gekommen (zum Beispiel die offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 51-194/1976 und die offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 54-7749/1979).
All die obengenannten hydrophoben Polymermaterialien wie Polyvinylchlorid oder Polymethacrylester und hydrophilen Polymermaterialien wie Polyvinylalkohol oder Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) sind aus Sicht der mechanischen Festigkeit, der Bioaffinität oder dergleichen nicht zufriedenstellend.
Obgleich die segmentierten Polyurethane die Haftung von Blutplättchen zwischen einer harten aromatischen Urethanbindungsstelle und einer weichen Polyetherbindungsstelle durch eine Mikrophasentrennungsstruktur unterdrücken, sind diese Wirkungen nicht immer ausreichend. Insbesondere, da eine Teilstruktur einer Wasserstoffbindung wie einer Urethanbindung oder einer Harnstoffbindung eine starke Wechselwirkung zwischen den polaren Gruppen der Hauptkette aufweist, trotz daß sie zu einer Verbesserung der Steifheit einer molekularen Kette beiträgt, wird die Hydratisierung von Wassenmolekülen, die zur Verminderung der hydrophoben Wechselwirkung fähig sind, inhibiert. Daher ist darüber berichtet worden, daß, wenn die im Blut enthaltenen Proteine adsorbiert werden, die Denaturierung von Proteinen induziert und die Haftung von Blutplättchen gefördert wird. Allgemein gesprochen induzieren polare Stellen wie Hydroxylgruppen oder Aminogruppen die Aktivierung von Komplementen (der zweite Weg) im Kontakt mit Blut von Natur aus und liefern aufgrund der Förderung der Fibrinbildung einen Beitrag hinsichtlich der Thrombogenese.
Ferner ist kürzlicht darüber berichtet worden, daß eine Membran, die synthetische Polymere wie Polysulfon oder ein Polyethersulfon umfaßt, hinsichtlich der Blutkompatibilität wie der Unterdrückung der Aktivierung von Komplementen besser ist als die von regenerierten Cellulosemembranen. Die antithrombogenen Eigenschaften sind jedoch unzureichend und es gibt keine Reduzierung im Hinblick auf die Verwendung von gerinnungshemmenden Mitteln.
Eine Cellulosetriacetatmembran, die ein semi-synthetisches Polymer ist, weist die Vorteile von Cellulose und synthetischen Polymeren auf und zeigt höhere Fähigkeit, die Aktivierung von Komplementen zu unterdrücken als die der regenerierten Cellulose, und gleichzeitig sind ihre Wasserpermeabilität und Materialpermeabilität gut ausgewogen. Da die Cellulosetriacetatmembran ausreichende mechanische Festigkeit besitzt, bilden sich kaum Löcher. Daher ist nunmehr die Erforschung und Entwicklung der Cellulosetriacetatmembran, als ein Material für Dialysemembranen anstelle der regenerierten Cellulose, in Gang gesetzt worden. Sogar durch therapeutische und klinische Ergebnisse sind ausreichende Leistungen bestätigt worden. Die Cellulosetriacetatmembran ist jedoch aus Sicht der antithrombogenen Eigenschaften unzureichend und die Entwicklung einer neuen antithrombogenen Membran, durch die die Verwendung von gerinnungshemmenden Mitteln reduziert werden kann, ist erwünscht.
Die japanische Patentveröffentlichung Nr. 4-75052/1992 offenbart eine selektivpermeable Hohlfaser zur Hämodialyse, die durch Schmelzspinnen eines Blockcopolymers, umfassend kondensierte hydrophobe Polymerkomponenten mit einer prozentualen Wasserabsorption von 1,0% oder darunter, und eines Polyoxyalkylens und Ausrichtung in Längsrichtung der Faser durch Strecken oder Ziehen hergestellt wird. Polysulfone werden als eine der obigen kondensierten hydrophoben Polymerkomponenten offenbart; jedoch wird nichts speziell offenbart.
Die offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 8-302018/1996 offenbart ein Polysulfon/Polyether-Blockcopolykondensat mit einer wiederkehrenden Struktureinheit wie die folgende Formel (1): -(-O-E-O-Ar¹-SO₂-Ar²-)-W- (1)worin E eine zweiwertige Diphenolatgnappe kennzeichnet; Ar¹ und Ar² jeweils die gleiche oder eine andere zweiwertige aromatische Gruppe mit 6 bis 50 Kohlenstoff atomen kennzeichnen; W einen Polyether, einen Polythioether oder ein Polyacetal mit mindestens zwei Hydroxylgruppen und einem mittleren Molekulargewicht (Mn) von 400 bis 30.000 kennzeichnet, mit dem Vorbehalt, daß das Verhältnis der Gruppe W in dem ganzen Blockcopolymer 5 bis 99 Gew.-% entspricht. Das Blockcopolykondensat unterscheidet sich von dem Poly(alkylarylehter)sulfon-Copolymer, das ein Ziel der vorliegenden Erfindung dieser Anmeldung ist, darin, daß die wiederkehrende Struktureinheit, dargestellt durch die obige Formel (1), die Einheiten in einem Verhältnis von 1 mol von -Ar¹-SO₂-Ar-² bis zu einer Gesamtsumme von 2 Mol der Gruppe E und der Gruppe W aufweist.
Im übrigen haben die betreffenden Erfinder et al. in Bezug auf Polymermaterialien die hervorragende Blutkompatibilität und insbesondere gute antithrombogene Eigenschaften besitzen, Forschung betrieben, und es ist herausgefunden worden, daß ein spezielles Polysulfon und ein spezielles Polyketon, das eine Polyalkylethereinheit enthält, hohe antithrombogene Eigenschaften zeigen (Europäische Patentanmeldung Nr. 781795). Die Leistungen der Polymere werden aus Sicht der Stabilität jedoch als nicht ausreichend betrachtet.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein medizinisches Material bereitzustellen, das ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften bei der Verwendung im Kontakt mit Blut aufweist.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein medizinisches Material bereitzustellen, das ein neues Fluoratom-enthaltendes Poy(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) als einen Teil des Materials zur Verwendung im Kontakt mit Blut umfaßt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein medizinisches Material bereitzustellen, das aus einer Polymerzusammensetzung, die das obige Copolymer (A) umfaßt, besteht.
Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Fluoratomenthaltendes Poy(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) bereitzustellen, das das obige medizinische Material bildet.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des medizinischen Materials der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
Zusätzliche Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung offensichtlich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die obigen Ziele der vorliegenden Erfindung durch ein medizinisches Material zur Verwendung im Kontakt mit Blut erreicht, das ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften aufweist, wobei daß Material ein Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) und ein thermoplastisches Polymer (B), das anders als das Copolymer (A) ist, umfaßt;
wobei die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche eines Abschnitts mit mindestens einer Oberfläche zur Verwendung in Kontakt mit Blut mindestens 40 Gew.-% beträgt,
und
das Copolymer (A) ein Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) ist, umfassend(a) aufbauende Einheiten, dargestellt durch die folgenden Formeln (1) bis (3): -(-Ar¹-SO₂-Ar²-O-)- (1) -(-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (2) -(-RO-)_k- (3)(worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Ar³ und Ar⁴ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Y ein Alkylenrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist, der Rest R ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist oder eine Kombination eines Alkylenrests mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eines Alkylenrests mit 4 Kohlenstoffatomen ist, und k eine Zahl ist, welche sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, in dem Bereich von 400 bis 20.000 liegt),
wobei die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (3), 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der aufbauenden Einheiten, dargestellt durch die vorstehenden Formeln (1),(2) und (3), ausmacht, die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (1), 30 bis 60 Mol-%, bezogen auf die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (2), ausmacht und das Copolymer eine verminderte Viskosität von mindestens 0,5 dl/g, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem Lösungsmittelgemisch von Phenol und 1,1,2,2-Tetrachlorethan bei einem Gewichtsverhältnis von 6/4 bei 35°C, aufweist.
Das medizinische Material zur Verwendung im Kontakt mit Blut der vorliegenden Erfindung umfaßt das Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) und ein thermoplastiches Polymer (B), das anders als das Copolymer (A) ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche des Abschnittes mit der Oberfläche, die in Kontakt mit Blut verwendet wird, mindestens 40 Gew.-%, wodurch das medizinische Material mit ausgezeichneten antithrombogenen Eigenschaften bereitgestellt wird.
Die Oberfläche des Abschnittes, bei dem zumindest die Oberfläche in Kontakt mit Blut verwendet wird, kann aus einer Zusammensetzung beispielsweise aus dem Copolymer (A) und dem thermoplastischen Polymer (B) bestehen oder kann aus dem Copolymer (A), das auf dem thermoplastischen Polymer (B) gebildet wird, bestehen. Als das Verfahren zur Bildung der Oberfläche können beispielsweise Beschichtungsverfahren, die ein Lösungsmittel verwenden, Schmelzverfahren oder dergleichen angeführt werden.
Das Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung umfaßt im wesentlichen aufbauende Einheiten, die durch die obigen Formeln (1),(2) und (3) dargestellt werden:
Ar¹ und Ar² in der Formel (1) sind jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise können p-Phenylen, m-Phenylen, 2,6-Naphthylen, 2,7-Naphthylen, 1,4-Naphthylen, 1,5-Naphthylen, 4,4'-Biphenylen. 2,2'-Biphenylen, 4,4'-Oxylendiphenylen, 4,4'-Isopropylidendiphenylen, 4,4'-Isopropyliden-2,2',6,6'-Tetramethyldiphenylen und 4,4'-Sulfonyldiphenylen als die aromatischen Reste veranschaulicht werden. Von den Resten werden Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie p-Phenylen, m-Phenylen oder 2,6-Naphthylen bevorzugt und p-Phenylen ist stärker bevorzugt. Ar¹ und Ar² sind vorzugsweise gleichzeitig p-Phenylen.
Ar³ und Ar⁴ in der Formel (2) sind jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen. Als die aromatischen Reste können dieselben wie die, die in der obigen Formel (1) angeführt wurden, veranschaulicht werden.
Y in der Formel (2) ist ein Alkylenrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist, und es werden beispielsweise 1,3-Difluorisopropyliden, 1,1,3 Trifluorisopropyliden, 1,3,3-Trifluorisopropyliden, 1,1,3,3-Tetrafluorisopropyliden, 1,1,1,3,3-Pentafluorisopropyliden, 1,1,3,3,3,-Pentafluorisopropyliden, 1,1,1,3,3,3,-Hexafluorisopropyliden, Trifluormethylen und Monofluorisopropyliden angeführt. Y ist vorzugsweise ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist, und die Zahl der Fluoratome liegt vorzugsweise bei 1 bis 6, stärker bevorzugt bei 2 bis 5. Die Zahl der Kohlenstoffatome in dem Alkylenrest beträgt stärker bevorzugt 2 oder 3. Von diesen Resten werden 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyliden und Trifluormethylen besonders als Y bevorzugt.
In der Formel (3) ist der Rest R ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Kombination eines Alkylenrests mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eines Alkylenrests aus 4 Kohlenstoffatomen. Als der Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen können beispielsweise Ethylen, Propylen und Trimethylen veranschaulicht werden. Von diesen Resten wird ein Ethylenrest als R besonders bevorzugt. Ein Tetramethylenrest kann als der Alkylenrst mit 4 Kohlenstoffatomen veranschaulicht werden. R kann eine Einzelstruktur sein oder es kann eine Struktur aus einer Kom bination von zwei oder mehr Arten sein. Wie für die Kombination des Alkylenrestes mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit dem Alkylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen beträgt das Verhältnis des Alkylenrestes aus 4 Kohlenstoffatomen 80 Mol-% oder darunter, vorzugsweise 60 Mol-% oder darunter. k ist eine Zahl, die sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, im Bereich von 400 bis 20.000 liegt. Das Molekulargewicht der Polyoxyalkylen-Struktureinheit liegt vorzugsweise zwischen 600 und 15.000, stärker bevorzugt zwischen 800 und 10.000, besonders bevorzugt zwischen 1.000 und 6.000.
Das obige Copolymer (A) umfaßt vorzugsweise im wesentlichen (a) die folgenden Formeln (11) bis (31): -(-Ar¹¹-SO₂Ar²¹-O)- (11) -(-Ar³¹-Y-Ar⁴¹-O-)- (21) -(-RO-)_k- (31)worin Ar¹¹ und Ar²¹ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind; Ar³¹ und Ar⁴¹ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind; Y ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist; der Rest R ein Ethylenrest ist, k eine Zahl ist, welche sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, in dem Bereich von 400 bis 20.000 liegt.
Von diesen Resten sind Ar¹, Ar², Ar³ und Ar⁴ jeweils besonders bevorzugt ein p-Phenylenrest, und Y ist besonderes bevorzugt 1,1,1,3,3,3,-Hexafluorisopropyliden.
Ferner beträgt in dem obigen Copolymer (A) der Gehalt der Struktureinheit -(-OR-)_k- in der Formel (3) 10 bis 90 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der wiederkehrenden Einheiten, dargestellt durch die Formeln (1) und (2). Im Falle von weniger als 10 Gew.-% ist die Hydrophobie des Copolymers zu hoch und das Benetzen mit Wasser ist unzureichend, wenn es zu einem trockenen Film geformt wird. Im Falle von mehr als 90 Gew.-% ist die Hydrophilie des resultierenden Copolymers zu hoch, mit dem Ergebnis, daß Elution in Wasser und deutliches Quellen auftreten und die mechanische Festigkeit unzureichend wird. Der Gehalt der Struktureinheit -(-OR-)_k- beträgt vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-%, stärker bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% auf der gleichen Basis.
Das obige Copolymer (A) umfaßt Copolymere, die wiederkehrende Einheiten umfassen, beispielsweise dargestellt durch die folgenden Formeln (4) und (5): -(Ar¹-SO₂-Ar³-O-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (4) -((-RO-)_k-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (5)oder wiederkehrende Einheiten, dargestellt durch die folgenden Formeln (4) und (6): -(Ar¹-SO₂-Ar²-O-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (4) -((-RO-)_k-Ar¹-SO₂-Ar²-O-)- (6)oder wiederkehrende Einheiten, dargestellt durch die folgenden Formeln (7) und (6): -(Ar¹-SO₂Ar²-O-)- (7) -((-RO-)_k-Ar¹-SO₂-Ar²-O-)- (6)worin die Definitionen für Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴, Y, R und k die gleichen sind, wie die oben beschriebenen.
Ferner weist das Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung eine verminderte Viskosität von mindestens 0,5 dl/g auf, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem gemischten Lösungsmittel aus Phenol und 1,1,2,2 Tetrachlorethan in einem Gewichtsverhältnis von 6/4 bei 35°C. Im Falle von weniger als 0,5 dl/g wird die mechanische Festigkeit des resultierenden Copolymers unzureichend. Die verminderte Viskosität liegt vorzugsweise mindestens bei 1,0 dl/g, stärker bevorzugt zwischen 1,0 und 3,0 dl/g.
Das Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung kann andere Komponenten als eine Copolymerisationskomponente innerhalb des Bereiches enthalten, ohne daß seine Eigenschaften wesentlich verändert werden (beispielsweise 20 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 10 Gew.-% oder weniger). Die anderen zu copolymerisierenden Komponenten umfassen beispielsweise Polyester, die eine Ethylenterephthalateinheit, eine Butylenterephthalateinheit oder eine Ethylennaphthalateinheit als eine wiederkehrende Haupteinheit umfassen, Polyethersulfone, die Diphenylsulfon als eine wiederkehrende Haupteinheit umfassen, Polysulfone, die ein Kondensat aus dem Diphenylsulfon mit Bisphenol A als eine wiederkehrende Haupteinheit umfassen, Polycarbonate, die einen Carbonsäureester aus dem Bisphenol A als eine wiederkehrende Haupteinheit umfassen oder monomere Komponenten, die die Komponenten bilden.
Wird das obige Copolymer (A) gemischt und mit dem anderen thermoplastischen Polymer (B), das nachstehend beschrieben wird, verwendet, verbessert sich die Kompatibilität des Copolymers (A) mit dem thermoplastischen Polymer (B) und die antithrombogenen Eigenschaften und die mechanischen Merkmale des medizinischen Materials, das die resultierende Polymerzusammensetzung umfaßt, sind gut, wenn der Löslichkeitsparameter innerhalb eines spezifischen Bereiches liegt. Die Kompatibilität des Copolymers (A) mit dem thermoplastischen Polymer (B) ist unzureichend, wenn δ viel kleiner oder viel größer ist als der Bereich und beide werden makroskopisch getrennt (in einer Größenordnung im Mikrometerbereich oder darüber), wodurch sich deren mechanische Merkmale unvorteilhaft verschlechtern ohne daß ein feingemischtes und dispergiertes vermischtes Material aus beiden gebildet wird (in einer Größenordnung des Submikron-Bereiches).
D wird hierin durch die folgende Formel (8) dargestellt: δ= ρ· ΣFi/M (8)worin ρ die Dichte des Polymers ist; M das Molekulargewicht der wiederkehrenden Einheitsstruktur des Polymers ist; ΣF_i die Gesamtsumme der molaren Anziehungskraftkonstanten und der Gesamtwerte, die wesentliches Merkmal jeder Teilstruktur sind, ist.
Das heißt, die jeweiligen Variablen sind öffentlich bekannt für Polymere von denen die physikalischen Eigenschaften bekannt sind, und δ kann ohne weiteres bestimmt werden [beispielsweise ein Buch Polymer Blend" unter der vereinigten Urheberschaft von Saburo Akiyama, Takashi Inoue und Toshio Nishi, veröffentlicht von CMC Co., Ltd, und Literatur: K. L Hoy, J. Paint Technol., 42, 76 (1970)]. δ von allgemeinen Polymeren variiert mit der molekularen Struktur und der Copolymerzusammensetzung, wenn das Polymer das Copolymer ist. Das Copolymer (A) mit einem Wert δ nahe dem verschiedener Polymere (B) wird dahingehend betrachtet, daß es mit den Polymeren (B) leichter kompatibel ist. Im allgemeinen wurde angenommen, daß mechanische Merkmale eines der Polymere in einer Polymermischung mit einer höheren Kompatibilität kaum verändert werden.
Ist das Polymer (B) beispielsweise ein Polysulfon oder ein Polyarylehtersulfon, beträgt δ vorzugsweise 9,0 bis 14,0.
Ist das Polymer (B) Polyvinylchlorid, beträgt δ vorzugsweise 9,0 bis 10,4.
Ist das Polymer (B) ein Polyurethan, beträgt δ vorzugsweise 9,0 bis 10,3.
Ist das Polymer (B) Polymethylmethacrylat, beträgt δ vorzugsweise 9,0 bis 10,3.
Das Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung kann durch ein herkömmlich bekanntes Verfahren, beispielsweise auf die nachstehend beschriebene Art und Weise, hergestellt werden:

(i) thermische Umsetzung eines Bis(halogenaryl)sulfons mit einem α,ω-Bis(halogenalkoxy)polyoxyalkylen und einer Dihydroxyarylverbindung in Gegenwart eines Alkalis oder
(ii) thermische Umsetzung eines Bis(halogenaryl)sulfons mit einem α,ω-Bis(hydroxy)polyoxyalkylen und einer Dihydroxyarylverbindung in Gegenwart eines Alkalis.

Das Herstellungsverfahren ist jedoch nicht speziell hierauf beschränkt.
Das so erhaltene Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung weist eine extrem kleine Menge an adsorbierten Proteinen, gemessen durch ein Micro-BCA-Verfahren, auf, wenn es mit einem menschlichen Blutplasma bei 37°C 1 Stunde in Kontakt gebracht wird, das heißt 0,7 μg/cm² oder darunter, und ferner ausgezeichnete Adsorptionsunterdrückungs-Wirkungen auf Anhaftung oder dergleichen von Proteinen und Blutplättchen, die in dem Blut enthalten sind, wenn es mit einer Blutplasmalösung in Kontakt gebracht wird. Der Grund dafür, daß das Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Adsorptionsunterdruckungswirkungen aufweist wird wie folgt betrachtet. Das obige Copolymer besitzt eine Polyarylsulfoneinheit (harte Komponente), die eine harte Stelle ist, und eine hydrophile Polyoxyalkyleneinheit (weiche Kompoente), die in der Polymerhauptkette fixiert ist, und sowohl das hydrophile Segment als auch das hydrophobe Polyarylsulfonsegment sind nicht nur durch eine thermodynamisch sondern auch durch eine makroskopisch phasengetrennte Oberflächenstruktur gekennzeichnet. Da keine Wasserstoffbindungsabgangsgruppe in den Hauptketten des Polymers vorliegt, ist die Wechselwirkung zwischen den Hauptketten klein und der Kontakt mit Wassermolekülen, die zur Verminderung der hydrophoben Wechselwirkung fähig sind, findet in einem Bereich der hydrophilen Polyoxyalkyleneinheit ohne weiteres statt. Die selektive Adsorption von Bioproteinen auf der Oberfläche, basierend auf den Mustern des Bereiches, wird daher ohne die Denaturierung der auf der Oberfläche adsorbierten Proteine hervorgerufen. Im Ergebnis wird die Polymeroberfläche in einem Zustand normaler auf der Oberfläche adsorbierten Proteinen in einer Einzelschicht gehalten, um die Adhäsion weiterer Biokomponenten (Erythrozyten, Leukozyten und Blutplättchen) zu unterdrücken. Die schädliche Bioreaktion wie die Aktivierung von Komplementen, Thrombogenese oder Schädigung der Zellmembran kann vermieden werden. Die Menge der adsorbierten Proteine ist wünschenswert so klein wie möglich; jedoch werden im wesentlichen ausreichende Wirkungen gezeigt, wenn die Menge innerhalb des Bereiches von 0,3 bis 0,7 μg/cm² liegt.
Das obige Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung kann nicht nur geeignet als eine Proteinfiltrationsmembran, eine tragende Membran für eine permeable Mem bran, eine medizinische Hämodialysemembran oder ein Mittel zur Verleihung antithrombogener Eigenschaften für ein medizinisches Polymer oder dergleichen verwendet werden, sondern es ist ebenso als eine Ultrafiltrationsmembran, eine Präzisionsfiltrationsmembran oder dergleichen nützlich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher deutlich gezeigt, daß das obige Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer der vorliegenden Erfindung geeignet zur Herstellung des medizinischen Materials zur Verwendung im Kontakt mit Blut verwendet wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung des obigen Copolymers (A) der vorliegenden Erfindung zur Herstellung des medizinischen Materials zur Verwendung im Kontakt mit Blut bereitgestellt.
Die Verwendung umfaßt nicht nur die Anwendung des Copolymers der vorliegenden Erfindung als ein Material für das medizinische Material sondern auch als eine Komponente einer Polymerzusammensetzung in Kombination mit einem thermoplastischen Polymer als ein anderes Material oder als ein Beschichtungsmaterial zur Beschichtung des medizinischen Materials, das aus anderen Materialien hergestellt wurde. Die anderen Materialien hierin umfassen aromatische Polyester, zum Beispiel Polysulfone, Polyarylethersulfone, Diacetylcellulose, Cellulosetriacetat, Polyurethane, Polycarbonate oder Polyethylenterephthalat und thermoplastische Polymere, zum Beispiel Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polystyren, Silikonharze, Polyalkylmethacrylat, Fluorharze, Polyvinylalkohol, Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), Polyacrylamid, Kautschuk-basierende Elastomere, Polyamide oder Polydimethylsiloxane. Es können eines der Materialien oder zwei oder mehr hiervon zusammen verwendet werden.
Das thermoplastische Polymer (B), das ein Material ist, das das medizinische Material bildet, ist vorzugsweise Cellulosetriacetat, ein Polysulfon, ein Polyarylehtersulfon, Polyvinylchlorid, ein Polyurethan und Polymethylmethacrylat.
Vorzugsweise wird zum Beispiel Cellulosetriacetat mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 30.000 bis 150.000 und einem vereinigten Acetylgehalt von 2,8 oder darüber als das Cellulosetriacetat verwendet.
Ein Homopolymer oder ein Copolymer eines aromatischen Polysulfons, dargestellt durch die folgenden Formeln (51) und (52): -(-Ar¹-SO₂-Ar²-O-)- (51) -(-Ar³-Z-Ar⁴-O-)- (52)worin die Definitionen von Ar¹, Ar², Ar³ und Ar⁴ die gleichen sind, wie die oben beschriebenen; Z -SO₂- oder ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie ein Isopropylidenrest ist, ist als das Polysulfon und Polyarylethersulfon bevorzugt.
Das Polymer weist eine verminderte Viskosität von vorzugsweise 0,5 bis 3,0 auf, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem gemischten Lösungsmittel aus Phenol mit 1,1,2,2-Tetrachlorethan (in einem Gewichtsverhältnis von Phenol/1,1,2,2,-Tetrachlorethan von 6/4) bei einer Temperatur von 35°C.
Von diesen ist das aromatische Polysulfon vorzugsweise ein aromatisches Polysulfon medizinischer Reinheit, zum Beispiel (a) ein aromatisches Polysulfon, das durch thermische Kondensation von 2,2'-Bis(4-hydroxyphenyl)propan mit 4,4'-Dichlordiphenylsulfon erhalten wurde und ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 30.000 (relative Dichte von 1,24 und Glasübergangstemperatur von 190°C) aufweist, (b) ein Polyarylethersulfon, das durch thermische Kondensation von 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon mit 4,4'-Dichlordiphenylsulfon hergestellt wurde und ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 30.000 (relative Dichte von 1,37 bis 1,60 und Glasübergangstemperatur von 220°C) aufweist oder dergleichen.
Das Polyurethan kann ein Material mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 1.000.000 sein und ein segmentiertes Polyurethan medizinischer Reinheit, das verbreitet als das medizinische Material verwendet wird, ist besonders be vorzugt. Das medizinische, segmentierte Polyurethan wird als ein Polyurethanmaterial entwickelt, das hauptsächlich für medizinische Anwendungen genutzt wird. Das Polyurethan weist strukturelle Merkmale auf, bei denen die Kette einer aliphatischen oder einer aromatischen Gruppe, die ein hartes Segment ist, durch Urethanbindungen gebunden ist und eine aliphatische Polyether- oder Polyesterkette als ein weiches Segment durch die Urethanbindungen als die Struktur hiervon, an das harte Segment gebunden ist. Beide Segmente der harten und der weichen Segmente, die physikochemisch niedrige Kompatibilität aufweisen, sind gegenseitig nicht kompatibel und es wird ein Mikrobereich der Phasentrennung in der Hauptmasse gebildet. Die Biokompatibilität des Polymers wird durch den Mikrobereich verbessert und das Polyurethan wird insbesondere für die medizinischen Anwendungen genutzt. Beispiele des angeführten medizinischen, segmentierten Polyurethans umfassen ein Polyurethan, das durch die Polyaddition von Methylendiphenyl-4-4'-diisoocyanat zu Ethylenglycol erhalten wird und ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 30.000 aufweist, ein Polyurethan, das ein weiches Segment, das aus Polytetramethylenoxid (PTMO) besteht und ein hartes Segment, das aus 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat (MDI) besteht, und Ethylendiamin („Biomer^®", hergestellt von Ethicon Inc.), umfaßt, ein Polyurethan, das PTMO, MDI und Butandiol („Pellethane^®", hergestellt von Upjohn Co.) umfaßt, oder ein Polyurethan, das PTMO, ein hydriertes MDI und Butandiol (Tecoflex^®", hergestellt von Thermo Electron Co.) umfaßt.
Ein Polycarbonat, das durch die Polykondensation eines Bisphenolderivates, beispielsweise 4,4'-Isopropylidendiphenol mit Phosgen oder Diphenylcarbonat, erhalten wurde, insbesondere das Polycarbonat mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 50.000, wird vorteilhafterweise als das Polycarbonat verwendet.
Die Polyalkylmethacrylate sind Alkylester von Polymethacrylsäure, und eine Alkylgruppe, die eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette aus 1 bis 18 Kohlenstoffatomen umfaßt, kann als die Alkylgruppe angeführt werden. Genauer gesagt werden eine lineare Alkylgruppe, wie eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Propylgruppe, eine verzweigtkettige Alkylgruppe wie eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe und/oder eine cyclische Alkylgruppe wie eine Cyclohexylgruppe angeführt. Die Alkylgruppe kann allein verwendet werden, oder es können mehrere hiervon copolymerisiert werden. Von den Alkylgruppen wird eine lineare Alkylgruppe aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt und eine Methylgruppe aus 1 Kohlenstoffatom ist aus Sicht der physikalischen Eigenschaften der Membran stärker bevorzugt. Die Polyalkylmethacrylate, die hierin verwendet werden, sind vorzugsweise ein Material, das ein Polyalkylmethacrylat medizinischer Reinheit mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 1.000.000 ist, ohne daß es Unreinheiten oder dergleichen enthält. Von den Polyalkylmethacrylaten wird Polymethylmethacrylat bevorzugt verwendet.
Ein Material mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 1.000.000 kann als das Kautschuk-basierende Elastormer verwendet werden und ein Kautschuk-basierendes Elastomer medizinischer Reinheit, das verbreitet als das medizinische Material verwendet wird, ist besonders bevorzugt. Beispiele für das angeführte medizinische Kautschuk-basierende Elastomer umfassen einen vernetzten natürlichen Kautschuk, der ein aus Isoprenmolekülen aufgebautes Gerüst umfaßt, Chloropren, das durch Halogenierung eines Gerüstes, das dem des natürlichen Kautschuks ähnlich ist, hergestellt wurde, ein Kautschuk-basierendes Elastomer vom Styrentyp wie SES (Kratonn G^®), SIS (Vector^®), SBS (KR-10, Styrolux^®) oder SEBS (Tuftec^®), das ein ABA-Blockcopolymer aus einem Styrengerüst ist, als ein hartes Segment und ein aliphatisches weiches Segment wie Ethylen, Isopren, Butadien, oder einen hydrierten Ethylenbutadien- oder einen Ethylen/Propylenkautschuk, der ein kristallines Ethylengerüst als ein hartes Segment und ein amorphes Propylen oder dergleichen als ein weiches Segment umfaßt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung könnten dem thermoplastischen Polymer (B) antithrombogene Eigenschaften verliehen werden, während seine Eigenschaften hinsichtlich der Bereitstellung eines medizinischen Materials zur Verwendung im Kontakt mit Blut durch Zugabe des obigen Polymers (B) in Kombination mit dem obigen Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) als die Polymerzusammensetzung beibehalten werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können das Copolymer (A) und das thermoplastische Polymer (B) ohne gleichmäßiges Mischen bei einem molekularen Niveau se parate Phasen bilden und als separate Phasen in dem medizinischen Material vorliegen, das aus der Polymerzusammensetzung aus dem Copolymer (A) und dem thermoplastischen Polymer (B) besteht. Die Konzentration des Copolymers (A) in dem Oberflächenteil des Materials, das aus der Polymerzusammensetzung besteht, erhöht sich von der durchschnittlichen Konzentration des obigen Copolymers (A) in der Gesamtpolymerzusammensetzung. Diese Eigenschaften werden in der voliegenden Erfindung genutzt.
Das medizinische Material der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-% des Copolymers (A) und 99 bis 50 Gew.-% des Polymers (B). Ist die Menge des Copolymers (A) kleiner als 1 Gewichtsteil, so ist dies unvorteilhaft, da keine ausreichend antithrombogenen Wirkungen aufgrund der zu kleinen Menge des Copolymers (A) auf der Oberfläche des medizinischen Materials erhalten werden. Übersteigt die Menge des Copolymers (A) 99 Gewichtsteile, verändern sich wesentliche physikalische Merkmale und Nutzungsbedingungen unvorteilhaft stark mit der Art des Polymers (B). Das medizinische Material besteht aus der Polymerzusammensetzung, die stärker bevorzugt 5 bis 30 Gew.-% des Copolymers (A) und 70 bis 95 Gew.-% des Polymers (B) umfaßt, weit stärker bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% des Copolymers (A) und 80 bis 95 Gew.-% des Polymers (B). Die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche im Kontakt mit Blut beträgt zumindest 40 Gew.-%, bevorzugt 50 bis 90 Gew.-%.
Der Anteil des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche ist größer als der Anteil (die Konzentration) des Copolymers (A) in der gesamten Polymerzusammensetzung, wenn das medizinische Material beispielsweise aus einer Lösung aus der Polymerzusammensetzung in einem organischen Lösungsmittel hergestellt wird. Das heißt, die Phasentrennung kann auftreten, wenn das organische Lösungsmittel aus der Lösung gestreut wird, wodurch letztendlich ein medizinisches Material bei einer hohen Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche bereitgestellt wird. Die Nachbarschaft der Oberfläche bezeichnet eine Region der Oberfläche, bis zu einer Tiefe von etwa 100 Å, auch wenn dies nicht strikt ist.
Die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche kann gemäß der Messung der Oberflächenzusammensetzung durch ESCA bestimmt werden. Das Verfahren zur Messung wird in dem Teil der Beispiele beschrieben.
Die Polymerzusammensetzung kann durch die Auflösung beispielsweise des Copolymers (A) und des thermoplastischen Polymers (B) in einem gewöhnlich zur Auflösung des Copolymers (A) und des thermoplastischen Polymers (B) in einem vorgeschriebenen Anteil verwendeten Lösungsmittel und der anschließenden Entfernung des Lösungsmittels oder Schmelzmischen des Copolymers (A) mit dem thermoplastischen Polymer (B) in dem oben vorgeschriebenen Anteil, hergestellt werden.
Beispielsweise kann ein cyclisches Ether-basierendes organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxolan, ein Amid-basierendes Lösungsmittel wie N,N'-Dimethylformamid (DMF), N,N'-Dimethylacetamid (DMAc) oder N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und ein Halogen-basierendes organisches Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid als das Lösungsmittel angeführt werden.
Weiterhin werden gemäß der vorliegenden Erfindung beispielsweise Cellulosetriacetat, ein Polysulfon, ein Polyarylethersulfon, Polyvinylchlorid, ein Polyurethan und ein Polyalkylmethacrylat bevorzugt als das thermoplastische Polymer (B) angeführt, indem die Selektivität und die Handhabbarkeit des Lösungsmittels zur Auflösung des obigen Copolymers (A) und des obigen Polymers (B) in Betracht gezogen wird.
Beispielsweise können ein Kautschuk-basierendes Elastomer, ein Polyamid, ein Polyester, ein Polyurethan, ein Polyalkylmethacrylet, Cellulosediacetat, ein Polycarbonat, ein Polyamid und Polydimethylsiloxan als das thermoplastische Polymer (B), das mit dem obigen Copolymer (A) schmelzmischbar ist, angeführt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung des medizinsichen Materials bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Zusatzstoff, umfassend das Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A), das thermoplastische Polymer (B) und ein aprotisches, polares, organisches Lösungsmittel (C), das zur Auflösung beider Komponenten (A) und (B) bei der Gesamtkonzentration der obigen Kompo nenten (A) und (B) von 1 bis 30 Gew.-% fähig ist, hergestellt wird, und zu einer dünnen Membran geformt wird, die dann einem Naß- oder einen Trockenformverfahren unterzogen wird, um das medizinische Material mit einer Dicke von 1 mm oder darunter und einen Teil, der im Kontakt mit Blut verwendet wird, herzustellen.
Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid und Chloroform werden bevorzugt als das aprotische, polare, organische Lösungsmittel verwendet.
Um den Zusatzstoff zu einer dünnen Membran zu formen kann die Formung der dünnen Membran beispielsweise durch das Gießen des Zusatzstoffen auf ein Substrat durchgeführt werden, um eine filmartige Form bereitzustellen oder durch Spinnen des Zusatzstoffes in eine hohlfaserartige Form. Die Gesamtkonzentration der Komponenten (A) und (B) in dem Zusatzstoff beträgt vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, stärker bevorzugt 10 bis 15 Gew.-%, wenn der Zusatzstoff gegossen wird, und vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%, stärker bevorzugt 10 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 13 bis 14 Gew.-%, wenn der Zusatzstoff zu einer hohlfaserartigen Form gesponnen wird.
Der Zusatzstoff wird zu einer dünnen Membran geformt und das aprotische, polare, organische Lösungsmittel wird dann durch ein Naß- oder Trockenverfahren entfernt, wodurch das medizinische Material als ein selbst-tragendes, geformtes Produkt erhalten wird.
Das Naßverfahren ist ein Verfahren zur Behandlung der dünnen Membran aus dem Zusatzstoff in Wasser/aprotischem polarem organischem Lösungsmittel und dann in Wasser, um so das aprotische polare organische Lösungsmittel in dem Zusatzstoff zu entfernen. Das Trockenverfahren ist ein Verfahren zur Behandlung der dünnen Membran aus dem Zusatzstoff bei normalen Temperaturen unter atmosphärischem Druck oder bei 40 bis 50°C unter einem Vakuum von etwa 1 bis 30 mmHg, um so auf ähnliche Weise das aprotische polare organische Lösungsmittel in dem Zusatzstoff zu entfernen.
Die resultierende dünne Membran, die der Teil des medizinischen Materials ist, der im Kontakt mit Blut verwendet wird, hat eine Dicke von vorzugsweise 1 um bis 1 mm, und die dünne Membran mit einer Membrandicke von 10 bis 50 um ist besonders bevorzugt.
Wenn alle obigen medizinischen Materialien der vorliegenden Erfindung mit einer Phosphorsäure-Pufferlösung aus menschlichem Blutplättchen-armem Plasma (PPP) bei einer Konzentration von 5 Gew.-% bei 37 °C eine Stunde in Kontakt kommen können, beträgt die Menge der von deren Oberfläche adsorbierten Proteine vorzugsweise 0,8 μg/cm² oder darunter, stärker bevorzugt 0,6 μg/cm² oder darunter (ausgedrückt hinsichtlich Albumin gemäß des Micro BCA-Verfahrens). Ist die Menge der adsorbierten Proteine zum Zeitpunkt des Kontaktes mit dem Blutplasma größer als 0,8 μg/cm², können die anschließende Adhäsion und Aktivierung von Blutplättchen nicht ausreichend unterdrückt werden. Dadurch findet ohne weiteres Thrombogenese statt. Obgleich die Menge der adsorbierten Proteine wünschenswerter kleiner ist, werden praktisch ausreichende Wirkungen offenbart, wenn die Menge innerhalb des Bereiches von 0,3 bis 0,7 μg/cm² liegt, vorzugsweise zwischen 0,3 und 0,5 μg/cm².
Im Falle beispielsweise einer Hohlfasermembran weist das medizinische Material der vorliegenden Erfindung eine Zahl an Hohlfasermembranen, die Thromben auf der Oberfläche hervorrufen, von vorzugsweise 4 (10%) oder darunter auf, stärker bevorzugt 2 (5%) oder darunter, wenn ein Bündel von 40 gebündelten Hohlfasermembranen in nicht-Heprain-Blut, das aus dem menschlichen Brachialteil gesammelt wurde, getaucht wird, wobei das eingetauchte Bündel bei normaler Temperatur 4 Stunden stehengelassen wird, und das Bündel anschließend gewaschen wird.
Beispielsweise können eine Hohlfaser für künstliche Nieren, eine Hohlfaser für künstliche Lungen, ein Katheter, ein künstliches Blutgefäß, ein Blutsammelröhrchen, ein Röhrchen für Blutkreisläufe, ein Blutbehälter, eine Hämodialysemembran, eine Blutplasmatrennungsmembran und ein medizinischer Nähfaden als das medizinische Material der vorliegenden Erfindung angeführt werden.
Zumindest der Teil des medizinischen Materials der vorliegenden Erfindung, der in Kontakt mit Blut ist, besteht aus der obigen Polymerzusammensetzung und ist beispielsweise mit einer dünnen Membran beschichtet, die die Polymerzusammensetzung umfaßt. Der Teil im Kontakt mit Blut hierin, bezieht sich auf die Oberfläche des Materials im Kontakt mit Blut und deren Nachbarschaft. Beispielsweise kann zumindest die innere Oberfläche, wo Blut fließt, aus der obigen Polymerzusammensetzung bestehen, wenn sie als eine Dialysemembran für künstliche Nieren verwendet wird.
Als Grund, warum die Polymerzusammensetzung, die das Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) und das Polymer (B) umfaßt, in der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Blutkompatibilität offenbart, wird folgender angenommen:
Wie oben beschrieben, offenbart das Copolymer (A) der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften und die Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die das Copolymer (A) umfaßt, kann in einem Zustand gehalten werden, bei dem die Phasen makroskopisch von dem anderen thermoplastischen Polymer (B) getrennt sind, das eine andere Komponente der Polymerzusammensetzung und ein medizinisches Polymerelement ist. Bei der Herstellung der Polymerzusammensetzung, beispielsweise bei der Entfernung des Lösungsmittels in dem nassen Gemisch, kann die Polyoxyalkyleneinheit des obigen Copolymers in der Phasengrenzfläche eher zwischen der Polymerzusammensetzung und der Hauptmasse ausgerichtet werden (der Phasengrenzfläche einer Luft/Polymerzusammensetzung, der Phasengrenzfläche einer Wasser/Polymerzusammensetzung oder dergleichen) als das sie innerhalb der Polymerzusammensetzung ausgerichtet wird, um die Grenzflächenenergie in der Polymerzusammensetzung zu stabilisieren. Dadurch kann das obige Copolymer (A) über den größten Teil der Wasserkontaktgrenzfläche in Gegenwart von Wasser (Blut) ausgerichtet werden, um eine Hydrogelschicht des hydratisierten Copolymers zu bilden. Demgemäß werden die Biokomponenten wie Proteine oder Blutkörperchen kaum adsorbiert und die Denaturierung der adsorbierten Proteine, die Adhäsion und Aktivierung der kontaktierten Blutplättchen kann unterdrückt werden. Es wird angenommen, daß die Aktivierung von Komplementen und der Zellmembranschädigung vermieden werden können, weil die Anzahl der Polyoxyalkylen-freien Endketten, die Anzahl der freien Hydroxylgruppen-Enden und dergleichen bemerkenswert vermindert werden.
Wirkungen der Erfindung
Das Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer der vorliegenden Erfindung weist in sich selbst ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften auf und ist fähig ein medizinisches Material, das kaum Biokomponenten, wie Proteine und Blutkörperchen, adsorbiert, die Adsorption von Proteinen über einen langen Zeitraum unterdrückt und dauerhafte extrem hohe Stabilität aufweist, zu liefern. Weiterhin ist das Copolymer in der Lage, die Denaturierung von adsorbierten Proteinen und die Adhäsion und Aktivierung von kontaktierten Blutplättchen zu unterdrücken. Die antithrombogenen Eigenschaften können dem medizinischen Material durch das Mischen mit anderen medizinischen Polymeren verliehen werden. Es wird angenommen, daß die Aktivierung von Komplementen und die Zellmembranschädigung verhindert werden können, weil die Anzahl der Polyoxyethylen-freien Endketten, die Anzahl der freien Hydroxylgruppen-Enden und dergleichen in dem obigen Copolymer klein ist. Das Copolymer und die Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind daher als medizinisches Material als Hauptobjekt zur Verwendung in direktem Kontakt mit Blutkomponenten nützlich und kann beispielsweise als künstliche Nieren, künstliche Blutgefäße, künstliche Lungen, Hämodialysemembranen, Blutbeutel, Katheter oder Blutplasmatrennungsmembranen verwendet werden. Werden sie als das Material verwendet, können das obige Copolymer und die obige Polymerzusammensetzung selbst nicht nur als das Material verwendet und zu Hohlfasern, Folien, Filmen oder Röhrchen geformt werden sondern auch in einem Lösungsmittel gelöst werden, um die Oberflächen verschiedener Materialien mit der Lösung zu beschichten und nur die Blutkontaktoberflächen zu modifizieren.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele detaillierter beschrieben, vorausgesetzt, daß die Beispiele nicht als Definition der vorliegenden Erfindung angesehen werden. „Teile" in den Beispielen beziehen sich auf „Gewichtsteile", sofern nicht etwas anderes angegeben ist.
Die verminderte Viskosität (η_sp/c) des Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymers (A) wurde durch Auflösung von 120 mg des Copolymers in 10 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Phenol mit 1,1,2,2 Tetrachlorethan (in einem Gewichtsverhältnis von 6/4 von Phenol/1,1,2,2-Tetrachlorethan) und unter Verwendung der resultierenden Lösung bei 35°C gemessen.
Ein Polyarylethersulfon (PES), das durch thermische Reaktion von 4,4'-Dihdroxydiphenylsulfon mit 4,4'-Dichlordiphenylsulfon erhalten wurde, und Cellulosetriacetat (TAC) mit einem Acetylgehalt von 2,8, wurden jeweils als das Polymer (B) verwendet.
Das zahlenmittlere Molekulargewicht wurde durch die GPC-Messung (unter Verwendung eines Entwicklerlösungsmittels aus Chloroform und ausgedrückt hinsichtlich Polystyren) bestimmt.
Die quantitative Bewertung der adsorbierten Proteine wurde durch das Micro BCA-Verfahren durchgeführt. Dieses Verfahren ist ein Proteinanalyseverfahren unter Verwendung eines Micro BCA-Kits (Micro BCA Assay Reagent Kit), hergestellt von Pierce Co., Ltd.), das Kupferionen und ein BCA-Protein-Nachweisreagens, dargestellt durch die folgende Struktur, verwendet: Da nur die Kupferionen, die durch die in einer Probe vorliegenden Proteine auf eine Wertigkeit von 1 reduziert sind, eine Chelat-bildende Reaktion mit dem Reagens herbeiführen können, wobei eine Farbe entwickelt wird (bei 570 nm), kann die Konzentration der Proteine (ausgedrückt hinsichtlich Albumin) durch die Messung der Extinktion der Probe bestimmt werden.
Der Formfaktor anhaftender Blutplättchen ist ein Wert, der durch die Quantifizierung des Deformierungsgrades gemäß der Aktivierung der anhaftenden Blutplättchen erhalten wird. Der Deformierungszustand der Blutplättchen wird in vier Stufen eingeteilt, einschließlich des nicht-deformierten Zustandes als die erste Stufe, und die Zahl der Blutplättchen in jeder Stufe wird multipliziert mit der Zahl der Stufe. Die Gesamtsumme wird dann durch die Gesamtanzahl der anhaftenden Blutplättchen geteilt, was den Formfaktor ergibt. Sind alle anhaftenden Blutplättchen nicht-deformiert, ist der Formfaktor 1. Führen alle anhaftenden Blutplättchen die Deformierung der vierten Stufe herbei, ist der Formfaktor 4.
Die Oberflächenzusammensetzung durch ESCA wurde durch Schneiden eines Films in eine Scheibenform mit einem Durchmesser von 1 cm bestimmt, wodurch eine Meßprobe erhalten wird. ESCA LAB-200, hergestellt von VG Co., Ltd., wurde als ein Meßgerät verwendet. Die Probe wurde mit MgKα-Strahlen bestrahlt, so daß ein Photoelektronenausgabewinkel von 45° bereitgestellt wurde und es wurde Scannen durchgeführt. Die Messung wurde auf der Oberfläche (der Vorderseite) durchgeführt, die zum Zeitpunkt des Gießens mit der Luftgrenzfläche in Kontakt gebracht wurde, durchgeführt.
Ein Stück mit einer Größe von 5 × 5 mm wurde aus der Probe geschnitten, die einer Golddampfabscheidung unterzogen wurde, und auf einer Probenplatte aus Kupfer fixiert, um eine Beobachtungsprobe zu erhalten, die verwendet wurde, um ein REM- Bild aufzunehmen und die Oberflächenüberprüfung unter Verwendung eines REM (S-510, hergestellt von Hitachi, Ltd.) vorzunehmen.
{Referenzbeispiel 1 [Synthese von α,ω-Bis(2-chlorethoxy)-polyoxyethylen]}
In einen Erlenmeyerkoiben mit Schliffverbindungen wurden 30 Teile Polyoxyethylenglycol (#2000), 3,2 Teile Pyridin und 150 Teile dehydratisiertes Chloroform geladen und es wurde gerührt, um eine gleichmäßige Lösung zu erhalten. Eine Gemischlösung, die 2,4 Teile Thionylchlorid und 15 Teile dehydratisiertes Chloroform enthält, wurde dann tropfenweise zu der gleichmäßigen Lösung unter Kühlen mit Eis für 30 Minuten zugegeben. Die Kühlung mit Eis wurde dann entfernt, um die Lösungstemperatur auf Raumtemperatur zu erhöhen. Das Rühren wurde anschließend für weitere 8 Stunden fortgesetzt. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Weiterhin wurden zusätzliche 15 Teile neues Thionylchlorid zugegeben und die resultierende Lösung wurde durch Destillation unter Erwärmen für 24 Stunden getrocknet. Danach wurde der Überschuß Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 300 Teilen neuem Chloroform gelöst. Die hergestellte Lösung wurde mit 200 Teilen gesättigter Salzlösung dreimal und anschließend mit 200 Teilen klarem Wasser einmal gewaschen, um die Chloroformschicht abzutrennen, die über wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht getrocknet wurde. Das Chloroform wurde abdestilliert und die resultierende ölige Substanz wurde unmittelbar bei Raumtemperatur verfestigt. Der erhaltene Feststoff wurde unter Erwärmen in 40 Teilen Aceton gelöst und mit 200 Teilen Diethylether ausgefällt, wodurch 28,8 Teile weiße pulverige Kristalle erhalten wurden. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 50,5 bis 53,5°C und es wurde aus einem IR(Infrarotspektroskopie)-Diagramm bestätigt, daß die Verbindung α,ω-Bis(2-chlorethoxy)-polyoxyethyien (zahlenmittleres Molekulargewicht 2.000) war.
{Synthesebeispiel 1 [Herstellung 1 von Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer]}
In einen Erlenmeyerkolben mit Stickstoffeinlaß- und Auslaßöffnungen wurden 16,80 Teile 4,4'-Hexafluorisopropylidendiphenyol, 11,90 Teile Bis(4-chlorphenyl)sulfon und 25,95 Teile α,ω-Bis(2-chlorethoxy)-polyoxyethylen (zahlenmittleres Molekulargewicht 3,035), vorher von zusätzlich enthaltendem Wasser durch azeotrope Destillation mit Toluen befreit, 200 ml Toluen, 100 ml N,N-Dimethylacetamid und 8,625 Teile Kaliumcarbonat geladen und das resultierende Gemisch wurde dann zu einem Dean-Starks-Auffangbecken geführt, um den Stickstoffaustausch durchzuführen. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 16 Stunden bei 115 bis 125°C erhitzt. Nachdem sich bestätigte, daß der Ausfluß von Wasser, der durch die Reaktion hervorgerufen wurde, beendet war, wurden 200 ml N,N-Dimethylacetamid neu in die Form gegeben, um die Verringerung der Menge des Toluens auszugleichen, während das Toluen 8 Stunden abdestilliert wurde. Das Innere des Kolbens wurde mit Stickstoff ersetzt und die Inhalte wurden ferner bei 165 bis 180°C unter Rühren 20 Stunden erhitzt, um eine Reaktion herbeizuführen. Nach der Reaktion wurde alles unter Rühren in 3.000 ml entionisiertes Wasser entleert, gewaschen und dann mit 3.000 ml frischem entionisiertem Wasser unter Rühren für 2 Stunden gewaschen. Die Arbeitsgänge wurden dreimal wiederholt. Das Polymer wurde anschließend mit 3.000 ml einer wäßrigen Lösung aus Salzsäure bei einer Konzentration von 0,1 Gew.-% unter Rühren 8 Stunden gewaschen, um den restlichen Alkalikatalysator vollständig in Wasser zu deaktivieren. Das resultierende Polymer wurde ferner mit frischen 3.000 ml entionisiertem Wasser unter Rühren 2 Stunden gewaschen und dehydrochloriert. Die Arbeitsgänge wurden dreimal wiederholt. Das erhaltene Polymer wurde bei 80°C für 24 Stunden vakuumgetrocknet, dann mit Chloroform extrahiert, filtriert und getrocknet. Schließlich wurde das getrocknete Polymer in einer Menge von etwa 92% (etwa 48 g) der theoretischen Ausbeute erhalten.
Die verminderte Viskosität und das zahlenmittlere Molekulargewicht des letztendlich erhaltenen Polymers wurden gemessen und die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 gezeigt.
{Synthesebeispiele 2 bis 7 und 11 [Herstellung 2 von Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymeren]}
Verschiedene Copolymere wurden auf die gleiche Weise wie in dem obigen Synthesebeispiel 1 synthetisiert. Polysulfoncopolymere, die keine Fluoratome enthalten, wurden zur gleichen Zeit synthetisiert und die erhaltenen Ergebnisse werden zusammen in Tabelle 1 gezeigt.
{Synthesebeispiel 10 [Herstellung 3 von Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer]}
Die Synthese wurde gemäß des obigen Synthesebeispiels 1 durchgeführt, außer daß 12,848 Teile 4'-Hexaisopropylidendiphenol (hergestellt von Central Glass Co., Ltd.) und 14,358 Teile Bis(4-chlorphenyl)sulfon (hergestellt von Lancaster), 35,37 Teile α,ω-Bis(2-hydroxy)polyoxyethylen #3000 (Polyethylenglycol, zahlenmittleres Molekulargewicht 3.000, hergestellt von NOF CORPORATION), vorher durch azeotrope Destillation mit Toluen von zusätzlich vorhandenem Wasser befreit, 15 Teile Toluen, 20 Teile N,N-Dimethylacetamid und 8,28 Teile Kaliumcarbonat (hergestellt von Kanto Chemical Co., Inc.) verwendet wurden, und etwa 56 g des Polymers erhalten wurden.
Tabelle 1
Das in Synthesebeispiel 1 erhaltene Poly(alkylarylehter)sulfon-Copolymer wurde in Chloroform gelöst, um eine Dope-Lösung mit einer Konzentration von 10 Gew.-% herzustellen. Auf eine Teflon^®-beschichtete Form mit einer Größe von 5 cm × 5 cm wurden 10 ml der Dope-Lösung gegossen. Das Chloroform wurde dann bei normaler Temperatur unter atmosphärischen Druck 24 Stunden verdampft und die Lösung wurde weiter bei 20°C unter 1 mmHg 12 Stunden getrocknet, um einen homogenen Film zu erhalten. Das Copolymer wurde unabhängig davon in N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, um eine Dope-Lösung mit einer Konzentration von 10 Gew.-% bereitzustellen. Auf eine Teflon^®-beschichtete Form mit einer Größe von 5 cm × 5 cm wurden 10 ml der Dope-Lösung gegossen. Der gegossene Film wurde in warmes Wasser bei 30°C eingetaucht, wodurch das N-Methyl-2-pyrrolidon extrahiert und entfernt wurde. Der resultierende Film wurde weiter bei 20°C unter 1 mmHg 12 Stunden getrocknet, um einen porösen Film herzustellen. Alle Filme waren selbsttragend und wiesen elastomere Elastizität auf, ohne durch Falten oder Ziehen mit den Händen zerbrochen zu werden. Die Filme zeigten eine derartige Hydrophilie, daß sie natürlich benetzt wurden, wenn sie mit Wasser in Kontakt gebracht wurden.
Ferner wurden durch gleiche Verfahrensweisen, wie den oben beschriebenen, verschiedene Poly(alkylarylehter)sulfon-Copolymere hergestellt und die verminderte Viskosität und das zahlenmittlere Molekulargewicht (Beispiele 2 bis 4) wurden gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse werden zusammengefaßt in der obigen Tabelle 1 gezeigt. Wenn die Filme auf den Copolymeren auf dieselbe Weise, wie der in dem obigen Beispiel 1, geformt wurden, konnten selbsttragende homogene Filme erhalten werden.
{Beispiele 1 bis 5 [Bewertung von antithrombogenen Eigenschaften der Po-ly(alkylarylether)sulfon-Copolymeren]}
(1) Herstellung der Proben zur Bewertung
Die in den obigen Synthesebeispielen erhaltenen Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymere wurden jeweils in Chloroform gelöst, um Dope-Lösungen mit einer Konzentration von 1,0 Gew.-% herzustellen. Eine sterilisierte Polyethylenterephthalat (PET)-Scheibe (ein Durchmesser von 15 mm und eine Dicke von 0,5 mm) wurde in 10 ml von jeder dieser Dope-Lösungen getaucht. Nach einer Minute wurde die PET-Scheibe herausgenommen und wurde in einer Lösungsmittelatmosphäre über Nacht stehengelassen, wodurch das Lösungsmittel verdampft wurde. Dadurch wurden Proben des PETs hergestellt, die mit den Copolymeren beschichtet waren.
(2) Bewertung der Menge der adsorbierten Proteine
Die Menge der auf den obigen Copolymeren adsorbierten Proteine wurde spektroskopisch bestimmt, als die Proben, die in (1) hergestellt wurden, mit einer menschlichen Blutplättchen-armen-Plasma(PPP)-Lösung in Kontakt gebracht wurden. Zur Bewertung wurde eine hergestellte Phosphorsäure-Pufferlösung, die PPP mit einer vorgeschriebenen Konzentration (eine Phosphorsäure-Pufferlösung, mit einer Konzentration von 5 Gew.-%) enthält) wurde mit den Proben bei 37°C eine Stunde in Kontakt gebracht, um die adsorbierten Proteine mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumdodecylsulfat mit einer Konzentration von Gew.-% zu extrahieren. Die Menge der adsorbierten Proteine wurde durch das Micro BCA-Verfahren bewertet. Die Anzahl der Proben betrug 4 für jedes Beispiel.
(3) Bewertung der Menge der angehafteten Blutplättchen durch Beobachtung durch REM
Allgemein gesagt ist bekannt, daß die Art der adsorbierten Proteine auf der Materialoberfläche und die Ausrichtung dieser auf der Oberfläche dieser enorm an der Anhaftung und Aggregation der Blutplättchen teilhaben, die die Vorstufen ernsthafter Thrombogenesen sind. Die Aktivierung der angehafteten Blutplättchen (Verformung und Freisetzung von Granulaten) bewirkt die nachfolgende Aggregation und Thrombogenese in den Blutplättchen und die Beschleunigung einer Reaktion von Koagulationsfaktorsystemen. Daher kann der Grad der Kompatibilität des Materials im Kontakt mit Blut durch Beobachtung des Zustandes der auf der Materialoberfläche angehafteten Blutplättchen grob eingeschätzt werden, nach dem das Material mit dem Blut in Kontakt gebracht wurde (gesamtes Blut oder Komponenten des Blutes). In diesem Fall wurde der Zustand der auf der Oberfläche der Copolymere anhaftenden Blutplättchen, nachdem die Oberflächen der Copolymere mit hierin verwendetem menschlichem Blutplättchen-reichen Plasma (PRP) in Kontakt gebracht wurden, durch REM beobachtet. Ein Überstand, der durch die Zugabe von 1/9 Volumenteilen einer wäßrigen Lösung aus Trinatriumcitrat bei einer Konzentration von 3,5 Gew.-% zu frischem Blut, das aus der Vene des menschlichen Brachialteils gesammelt wurde, und Zentrifugieren des Gemisches bei 1.000 U/min für 10 Minuten, erhalten wurde, wurde als das PRP verwendet.
Proben, die mit den obigen Copolymeren beschichtet wurden, wurden dann mit 0,7 ml des PRP in einer Petrischale (Falcon, 24 Löcher) bei 37°C für 3 Stunden in Kontakt gebracht. Die Proben wurden anschließend mit destilliertem Wasser gut gewaschen, in einer wäßrigen Lösung aus Glutaraldehyd bei einer Konzentration von 2,5 Gew.-% bei Raumtemperatur 2 Stunden fixiert, gefriergetrocknet und dann Golddampfabscheidung unterzogen, um Beobachtungsproben herzustellen (die Proben wurden ferner, nachdem sie bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen wurden, gefriergetrocknet und dann wurde Golddampf abgeschieden, wodurch die Beobachtungsproben erhalten wurden). Die resultierenden Proben wurden verwendet, um die Anzahl der auf der Oberfläche adsorbierten Blutplättchen durch REM zu zählen. Die Anzahl der Proben betrug 2 für jedes Beispiel.
Tabelle 2 zeigt die Menge der adsorbierten Proteine und die Anzahl der anhaftenden Blutplättchen. Der Fall eines herkömmlichen aromatischen Polysulfons wird als Vergleichsbeispiel 1 gezeigt.
Tabelle 2
Die obigen Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymere der vorliegenden Erfindung eine kleinere Menge an adsorbierten Proteinen und eine kleinere Anzahl von anhaftenden Blutplättchen aufweisen als die eines herkömmlichen aromatischen Polysulfons und daß sie ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften zeigen.
[Beispiele 6 bis 8 und Vergleichsbeispiele 2 bis 4 (Bewertung 1 der antithrombogenen Eigenschaften der Polymerzusammensetzungen]
(1) Oberflächenanalyse durch ESCA
Die Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymere (A), die in den Synthesebeispielen 1 und 2 erzeugt wurden und Cellulosetriacetat (CTA) wurden in einem vorgeschriebenen Mischungsverhältnis in N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) unter Erwärmen gelöst, wodurch mehrere Arten von Dope-Lösungen hergestellt wurden (eine Konzentration von 10 Gew.-%). Die Lösungen wurden auf ein Teflon^®-tragendes Substrat gegossen und das Lösungsmittel wurde dann mit Wasser extrahiert, wodurch Membranen bereitgestellt wurden, die Polymerzusammensetzungen umfassen und eine Dicke von etwa 0,5 mm aufweisen. Die Konzentrationen der obigen Copolymere (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche der Membranen wurden durch ESCA analysiert.
(2) Bewertung der antithrombogenen Eigenschaften
Die Menge der adsorbierten Proteine und die Anzahl der anhaftenden Blutplättchen wurden auf die gleiche Art und Weise wie der in den obigen Beispielen 1 bis 5 bestimmt. Hohlfasermembranen, die aus den Zusammensetzungen bestehen, wurden gemäß dem folgenden Verfahren zur Bewertung der Thrombogenese-Unterdrückungsfähigkeit hergestellt.
(3) Herstellung von Hohlfasermembranen
Dope-Lösungen (bei einer Konzentration von 13 Gew.-%) einer Cellulosetriacetatzusammensetzung aus (1), oben beschrieben, wurde aus einer Düse entladen und zu einem Koagulationsbad geführt, das eine wäßrige Lösung umfaßt, die NMP enthält, wodurch Trockendüsen-Naßspinnen durchgeführt wird. Dadurch wurden homogene, poröse Hohlfasermembranen erhalten.
Ein Bündel der resultierenden 40 homogenen Hohlfasermembranen wurde in nicht-Heparin-Blut, das aus dem menschlichen Brachialteil gesammelt wurde, eingetaucht und wurde bei normaler Temperatur 15 Minuten und 4 Stunden stehengelassen. Die Hohlfasermembranen wurden dann herausgenommen und gut mit einer wäßrigen Lösung aus Phosphorsäure-Puffer gewaschen, um anschließend das Thrombogenesestadium auf den Oberflächen der Hohlfasermembranen zu beobachten. Die Bewertung wurde dann durch das Zählen der Anzahl von Hohlfasermembranen, die Thromben auf den Oberflächen bilden, durchgeführt. Obgleich alle Hohlfasermem branen im Falle des ursprünglichen Triacetats (Vergleichsbeispiel 4) vollständig mit Thromben bedeckt waren, ist bestätigt worden, daß die durch Mischspinnen des Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymers (A) in einer Menge von 10 Gew.-%, basierend auf dem Gesamten mit dem Cellulosetriacetat (B), erhaltenen Hohlfasern die Thrombogenese fast vollständig unterdrückten (Beispiel 7).
Bei einer Kontaktzeit von 15 Minuten bildeten Hohlfasern, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 781795 beschrieben werden, und Polysulfone umfassen, ohne Fluor zu enthalten, Thromben, und nach 4 Stunden (Vergleichbeispiele 2 und 3) wurden in allen Hohlfasern Thromben gebildet.
Kein Thrombus wurde jedoch in Beispiel 7 gebildet, selbst bei einer Kontaktzeit mit Blut von 4 Stunden und es wurde hohe Stabilität gezeigt.
Tabelle 3 zeigt die in (1) bis (3) erhaltenen Ergebnisse
Tabelle 3
[Beispiele 9 und 10 und Vergleichsbeispiele 5 und 6 (Bewertung 2 der antithrombogenen Eigenschaften der Polymerzusammensetzungen)]
Es wurden auf dieselbe Weise wie in den obigen Beispielen 6 bis 8 Proben hergestellt, außer daß zwei Arten von Polyvinylchlorid als Polymer (B) verwendet wurden und Tetrahydrofuran als das Lösungsmittel verwendet wurde, und die Oberflächenanalyse durch ESCA und die Bewertung der antithrombogenen Eigenschaften wurde durchgeführt. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 4
[Beispiele 11 und 12 und Vergleichsbeispiele 7 und 8 (Bewertung 3 der antithrombogenen Eigenschaften der Polymerzusammensetzungen)]
Es wurden auf dieselbe Weise wie in den obigen Beispielen 6 bis 8 Proben hergestellt, außer daß zwei Arten von Polyurethanen (Pellethan 2363–80^® und AE Tecoflex 60^®) als das Polymer (B) verwendet wurden und Tetrahydrofuran (THF) als das Lösungsmittel verwendet wurde, und die Oberflächenanalyse durch ESCA und die Bewertung der antithrombogenen Eigenschaften wurde durchgeführt. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 5
[Beispiele 13 und 14 und Vergleichsbeispiel 9 (Bewertung 4 der antithrombogenen Eigenschaften der Polymerzusammensetzungen)]
Es wurden auf dieselbe Weise wie in den obigen Beispielen 6 bis 8 Proben und Hohlfasermembranen hergestellt, außer daß Polymethylmethacrylat (PMMA) als das Polymer (B) verwendet wurde. Die Oberflächenanalyse durch ESCA und die Bewertung der antithrombogenen Eigenschaften wurde durchgeführt. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 6
[Beispiele 15 und 16 und Vergleichsbeispiel 10 (Bewertung 5 der antithrombogenen Eigenschaften der Polymerzusammensetzungen)]
Es wurden auf dieselbe Weise wie in den obigen Beispielen 6 bis 8 Proben und Hohlfasermembranen hergestellt, außer daß das Polysulfon (PES) als das Polymer (B) verwendet wurde. Die Oberflächenanalyse durch ESCA und die Bewertung der antithrombogenen Eigenschaften wurde durchgeführt. Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 7
[Beispiele 17 und 18 und Vergleichsbeispiel 11 (Bewertung 6 der antithrombogenen Eigenschaften der Polymerzusammensetzungen)]
(1) Herstellung der Proben zur Bewertung
Die in dem obigen Beispiel hergestellten Poly(alkylarylether)sulfon-Copolmyere wurden mit Tuftec N-1501^® (zahlenmittleres Molekulargewicht 80.000 und Löslichkeitsparameter δ = 8,2, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), das typisches Styren war und Kautschuk-basierendem Elastomer bei 240°C in einem Stickstoff gasstrom schmelzvermischt, um Pellets der Polymerzusammensetzungen bereitzustellen. Die resultierenden Pellets wurden dann unter Bedingungen von 160°C und 40 kg/cm² mit einer Druckpresse zu filmartigen Membranen geformt. Die hergestellten Filme wurden schließlich in Wasser bei 70°C 2 Stunden behandelt, um Proben herzustellen.
Die Proben wurden verwendet, um die Oberflächenanalyse durch ESCA und die Bewertung der antithrombogenen Eigenschaften auf dieselbe Weise wie der oben beschriebenen durchzuführen. Tabelle 8 zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
Tabelle 8
Die obigen Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymere der vorliegenden Erfindung, die Fluoratome auf den Oberflächen in den Polymerzusammensetzungen, die die Copolymere umfassen, enthalten, mit einer hohen Konzentration vorliegen und die Polymerzusammensetzungen ausgezeichnete Fähigkeit zeigen, die Adsorption von Proteinen zu unterdrücken und selbst die Anhaftung von Blutplättchen signifikant zu unterdrücken.
[Beispiel 19 und Vergleichsbeispiel 12 (Bewertung der Hohlfasermembranen als Hämodialysemenbranen)]
Zehntausend Hohlfasermembranen, die aus den Polymerzusammensetzungen bestehen, die die Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymere und Cellulosestriacetat umfassen, und in den obigen Beispielen 6 bis 8 hergestellt wurden, wurden gebündelt und dann in einem Hämodialysierkasten gelagert. Die Enden wurden mit einem Urethan versiegelt, um ein Hämodialysemodul bereitzustellen. Das resultierende Modul wurde verwendet, um verschiedene Messungen durchzuführen, wie Wasserpermeabilität (UFR) und Clearance von Dextran mit einem Molekulargewicht von 10.000 (DA 10.000) und deren Bewertung als Dialyseleistungen vorzunehmen.
Die speziellen Meßbedingungen werden wie folgt beschrieben:

(1) UFR: Ein Rinderblutplasma, das Zitronensäure enthält, die als ein gerinnungshemmendes Mittel dazu gegeben wurde, wurde verwendet und bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min von der Endfläche auf einer Seite des Hohlfaserbündels in dem Dialysegerät geführt und bei einer Geschwindigkeit von 15 ml/min durch die Hohlfasermembranen filtriert. Der Differentialdruck zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Membranen zu diesem Zeitpunkt wurde pro Minute gemessen, um die UFR zu berechnen.
(2) DA 10.000: Eine wäßrige Lösung aus Dextran mit einem Molekulargewicht von 10.000 bei einer Konzentration von 0,02 Gew.-% wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min von einer Endfläche auf einer Seite des Hohlfaserbündels in dem Dialysegerät zu der anderen Endfläche geführt und der Konzentrationsunterschied der wäßrigen Lösung aus Dextran (Molekulargewicht 10.000) zwischen dem Einlaß und dem Auslaß wurde zu diesem Zeitpunkt erhalten, um die DA 10.000 zu bestimmen.
(3) DA Phosphor: Eine wäßrige Lösung, die 0,576 g/l Na₂HPO₄, 0,12 g/l Na₂HPO₄ enthält und 9 g/l NaCl, die darin gelöst sind, wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min von einer Endfläche auf einer Seite des Hohlfaserbündels in dem Dialysegerät zu der anderen Endfläche geführt und der Konzentrationsunterschied der Phosphationen zwischen dem Einlaß und dem Auslaß wurde zu diesem Zeitpunkt erhalten, um die DA Phosphor zu bestimmen.
(4) SC 70.000: Eine wäßrige Lösung aus Dextran mit einem Molekulargewicht von 70.000 bei einer Konzentration von 0,01 Gew.-% wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min von der Endfläche auf einer Seite des Hohlfaserbündels in dem Dialysegerät geführt und bei einer Geschwindigkeit von 15 ml/min durch die Hohlfasermembranen filtriert. Die Konzentration des Dextrans (Molekulargewicht 70.000) der resultierenden Flüssigkeit wurde pro Minute gemessen, um den SC 70.000 zu berechnen.
(5) SCALB: Ein Rinderblutplasma, das Zitronensäure enthält, die als ein gerinnungshemmendes Mittel dazu gegeben wurde, wurde verwendet und bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min von der Endfläche auf einer Seite des Hohlfaserbündels in dem Dialysegerät geführt und bei einer Geschwindigkeit von 15 ml/min durch die Hohlfasermembranen filtriert. Die Konzentration des Dextrans (Molekulargewicht 70.000) der resultierenden Flüssigkeit wurde pro Minute gemessen, um den SCALB zu berechnen.

Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse der Bewertung der Leistungen als Hämodialysememebranen. Es gab keinen großen Unterschied in den Leistungen unter den Hohlfa sern, die durch Spinnen eines herkömmlichen Triacetats (Vergleichsbeispiele 12 und 13) hergestellt wurden, den Hohlfasern, die das Sulfoncopolmyer umfassen, ohne Fluoratome in einer Menge von 10 Gew.-%, basierend auf dem gesamten Celllulosetriacetat (Vergleichspiel 14), zu enthalten und den Hohlfasern die durch Mischspinnen des Poly(alkylarylether)sulfon-Copolmyers (A), das Fluoratome in einer Menge von 10 Gew.-%, basierend auf dem gesamten Cellulosetriacetat (B) (Beispiele 19 und 20) enthält, innerhalb des praktikablen Bereiches.
Tabelle 9
Bemerkung)
Die Markierung – kennzeichnet, daß die Messung nicht gemacht wurde. In Beispiel 20 wurde zum Zeitpunkt des Spinnens ein flüssiges Paraffin als eine Kernflüssigkeit verwendet. In anderen Fällen wurde Wasser verwendet. Vgl.-bsp. bedeutet Vergleichsbeispiel
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß mit Naßspinnzusammensetzungen, die Poly(alkylarylether)sulfon der vorliegenden Erfindung mit Fluoratomen und Cellulosetriacetat umfassen, medizinische Hohlfasermembranen bereitgestellt werden können, die dazu fähig sind, Membranmerkmale beizubehalten, über die im wesentlichen Cellulosetriacetat verfügt, und hinsichtlich der Blutkompatibilität ausgezeichnet sind.

Claims

Medizinisches Material zur Verwendung im Kontakt mit Blut, welches ausgezeichnete antithrombogene Eigenschaften aufweist, wobei das Material ein Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) und ein thermoplastisches Polymer (B), das anders als das Copolymer (A) ist, umfaßt, wobei die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche eines Abschnitts mit mindestens einer Oberfläche zur Verwendung in Kontakt mit Blut mindestens 40 Gew.-% beträgt, und das Copolymer (A) ein Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A) ist, umfassend (a) aufbauende Einheiten, dargestellt durch die folgenden Formeln (1) bis (3): -(-Ar¹-SO₂-Ar²-O)- (1) -(-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (2) -(-RO-)_k (3)(worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Ar³ und Ar⁴ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Y ein Alkylenrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch Fluoratom substituiert ist, der Rest R ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist oder eine Kombination eines Alkylenrests mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eines Alkylenrests mit 4 Kohlenstoffatomen ist, und k eine Zahl ist, welche sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, in dem Bereich von 400 bis 20.000 liegt), wobei die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (3), 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der aufbauenden Einheiten, dargestellt durch die vorstehenden Formeln (1), (2) und (3), aus macht, die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (1), 30 bis 60 Mol-%, bezogen auf die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (2), ausmacht und das Copolymer eine verminderte Viskosität von mindestens 0,5 dl/g, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem Lösungsmittelgemisch von Phenol und 1,1,2,2-Tetrachlorethan bei einem Gewichtsverhältnis von 6/4 bei 35°C aufweist.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei Y ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, worin mindestens eines der Wasserstoffatome durch ein Fluoratom in der vorgenannten Formel (2) substituiert ist.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei Ar¹, Ar², Ar³ und Ar⁴ unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, welche eine Substituentengruppe in den vorgenannten Formeln (1) bis (3) aufweisen können, und der Rest R ein Ethylenrest ist.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das vorstehende medizinische Material eine Polymerzusammensetzung umfaßt, welche 1 bis 50 Gew.-% des Copolymers (A) und 99 bis 50 Gew.-% des Polymers (B) umfaßt.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das vorstehende medizinische Material aus einer Polymerzusammensetzung aufgebaut ist, welche 5 bis 20 Gew.-% des Copolymers (A) und 95 bis 80 Gew.-% des Polymers (B) umfaßt, und die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche 50 bis 90 Gew.-% beträgt.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das medizinische Material eine Hohlfaser für künstliche Nieren, eine Hohlfaser für künstliche Lungen, ein Katheter, ein künstliches Blutgefäß, eine Blutsammelröhre, eine Röhre für Blutkreisläufe, ein Blutbehälter, eine Hämodialysemembran, eine Blutplasmatrennmembran oder ein medizinischer Faden ist.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das thermoplastische Polymer (B), das anders als das Copolymer (A) ist, in dem gleichen Lösungsmittel gelöst werden kann, welches das vorgenannte Copolymer (A) löst.
Medizinisches Material nach Anspruch 7, wobei das thermoplastische Polymer (B), das anders als das Copolymer (A) ist, mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cellulosetriacetat, einem Polysulfon, einem Polyacrylethersulfon, Polyvinylchlorid, einem Polyurethan und Polymethylmethacrylat.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei die Menge an adsorbierten Proteinen 0,8 μg/cm² oder darunter, gemessen durch das Micro-BCA-Verfahren, beträgt, wenn mit einem menschlichen Blutplasma bei 37°C für 1 Stunde in Kontakt gebracht.
Medizinisches Material nach Anspruch 1, wobei das medizinische Material eine Hohlfasermembran ist und die Anzahl der Hohlfasermembranen, die Thromben auf der Oberfläche bilden, 10% oder darunter ist, bezogen auf die Gesamtheit, wenn die Vielzahl an Hohlfasern in nicht-Heparin-Blut, gesammelt von dem menschlichen Brachialteil, bei Normaltemperatur für 4 Stunden eingetaucht wird und anschließend die Hohlfasermembranen gewaschen werden.
Medizinisches Material zur Verwendung in Kontakt mit Blut, das ausgezeichnete antithrombotische Eigenschaften aufweist, wobei das Material aus einer Polymerzusammensetzung aufgebaut ist, die 5 bis 20 Gew.-% eines Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymers (A) und 95 bis 80 Gew.-% eines thermoplastischen Polymers (B), das anders als das Copolymer (A) ist, umfaßt, wobei die Konzentration des Copolymers (A) in der Nachbarschaft der Oberfläche eines Abschnitts mit mindestens einer Oberfläche zur Verwendung in Kontakt mit Blut 50 bis 90 Gew.-% beträgt, und wobei das Polymer (A) ein Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer ist, welches (a) aufbauende Einheiten, dargestellt durch die folgenden Formeln (11) bis (31), umfaßt: -(-Ar¹¹-SO₂-Ar²¹-O-)- (11) -(-Ar³¹-Y-Ar⁴¹-O-)- (21) -(-RO-)_k- (31)(worin Ar¹¹ und Ar²¹ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, Ar³¹ und Ar⁴¹ unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, Y ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens eines von dessen Wasserstoffatomen durch ein Fluoratom substituiert ist, der Rest R ein Ethylenrest ist und k eine Zahl ist, welche sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, in dem Bereich von 400 bis 20.000 liegt), wobei die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (31), 30 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der aufbauenden Einheiten, dargestellt durch die vorstehenden Formeln (11), (21) und (31), ausmacht, wobei die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (11), 30 bis 60 Mol-%, bezogen auf die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (21), ausmacht, wobei das vorstehende Copolymer (A) eine verminderte Viskosität von mindestens 0,5 dl/g, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem Lösungsgemisch von Phenol und 1,1,2,2-Tetrachlorethan bei einem Gewichtsverhältnis von 6/4 bei 35°C aufweist, und wobei das thermoplastische Polymer (B) (b) mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cellulosetriacetat, einem Polysulfon, einem Polyarylethersulfon, Polyvinylchlorid, einem Polyurethan und Polymethylmethacrylat.
Medizinisches Material nach Anspruch 11, wobei die Menge an adsorbierten Proteinen 0,7 μg/cm² oder darunter, gemessen durch das Micro-BCA-Verfahren, beträgt, wenn mit einem menschlichen Blutplasma bei 37°C für 1 Stunde in Kontakt gebracht.
Medizinisches Material nach Anspruch 11, wobei das medizinische Material eine Hohlfasermembran ist und die Anzahl der Hohlfasermembranen, die Thromben auf der Oberfläche bilden, 10% oder darunter ist, bezogen auf die Gesamtheit, wenn die Vielzahl an Hohlfasern in nicht-Heparin-Blut, gesammelt von dem menschlichen Brachialteil, bei Normaltemperatur für 4 Stunden eingetaucht wird und anschließend die Hohlfasermembranen gewaschen werden.
Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer, geeignet für ein medizinisches Material zur Verwendung in Kontakt mit Blut, umfassend (a) aufbauende Einheiten, dargestellt durch die folgenden Formeln (1) bis (3): -(-Ar¹-SO₂-Ar²-O)- (1) -(-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (2) -(-RO-)_k (3) (worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Ar³ und Ar⁴ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Y ein Alkylenrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist, der Rest R ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist oder eine Kombination eines Alkylenrests mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eines Alkylenrests mit 4 Kohlenstoffatomen ist, und k eine Zahl ist, welche sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, in dem Bereich von 400 bis 20.000 liegt), wobei die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (3), 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der aufbauenden Einheiten, dargestellt durch die vorstehenden Formeln (1), (2) und (3), ausmacht, die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (1), 30 bis 60 Mol-%, bezogen auf die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (2), ausmacht und das Copolymer eine verminderte Viskosität von mindestens 0,5 dl/g, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem Lösungsmittelgemisch von Phenol und 1,1,2,2-Tetrachlorethan bei einem Gewichtsverhältnis von 6/4 bei 35°C aufweist.
Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer gemäß Anspruch 14, wobei Y ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, worin mindestens eines der Wasserstoffatome durch ein Fluoratom in der vorgenannten Formel (2) substituiert ist.
Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer mit Fluoratomen, wie in Anspruch 14 definiert, wobei Ar¹, Ar², Ar³ und Ar⁴ unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, welche eine Substituentengruppe aufweisen können, und der Rest R ein Ethylenrest in den vorgenannten Formeln (1) bis (3) ist.
Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer gemäß Anspruch 14, wobei die Menge an adsorbierten Proteinen 0,7 μg/cm² oder darunter, gemessen durch das Micro-BCA-Verfahren, beträgt, wenn mit einem menschlichen Blutplasma bei 37°C für 1 Stunde in Kontakt gebracht.
Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Materials, welches die Schritte umfaßt: Herstellen einer Beschichtungslösung, welche ein Fluoratom-enthaltendes Poly(alkylarylether)sulfon-Copolymer (A), umfassend (a) aufbauende Ein heften, dargestellt durch die folgenden Formeln (1) bis (3): -(-Ar¹-SO₂-Ar²-O)- (1) -(-Ar³-Y-Ar⁴-O-)- (2) -(-RO-)_k (3)(worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Ar³ und Ar⁴ jeweils unabhängig voneinander ein zweiwertiger aromatischer Rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen sind, Y ein Alkylenrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens eines dessen Wasserstoffatome durch ein Fluoratom substituiert ist, der Rest R ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist oder eine Kombination eines Alkylenrests mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eines Alkylenrests mit 4 Kohlenstoffatomen ist, und k eine Zahl ist, welche sicherstellt, daß das Molekulargewicht einer Einheit, dargestellt durch -(-RO-)_k-, in dem Bereich von 400 bis 20.000 liegt), wobei die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (3), 10 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der aufbauenden Einheiten, dargestellt durch die vorstehenden Formeln (1), (2) und (3), ausmacht, die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (1), 30 bis 60 Mol-%, bezogen auf die aufbauende Einheit, dargestellt durch die vorstehende Formel (2), ausmacht und das Copolymer eine verminderte Viskosität von mindestens 0,5 dl/g, gemessen bei einer Konzentration von 1,2 g/dl in einem Lösungsmittelgemisch von Phenol und 1,1,2,2-Tetrachlorethan bei einem Gewichtsverhältnis von 6/4 bei 35°C aufweist, ein thermoplastisches Polymer (B), das anders als das Copolymer (A) ist, und ein aprotisches polares organisches Lösungsmittel (C) umfasst, das befähigt ist, das Copolymer (A) und das Polymer (B) in einer Gesamtkonzentration der vorstehenden Komponenten (A) und (B) von 1 bis 30 Gew.-% zu lösen, Bilden der Beschichtungsmasse in eine dünne Membran und Unterwerfen der dünnen Membran einem Naß- oder Trockenformverfahren unter Erzeugung eines medizinischen Materials mit einem 1 mm oder weniger dicken Abschnitt zum Kontakt mit Blut.
Verfahren zur Herstellung des medizinischen Materials nach Anspruch 18, wobei das thermoplastische Polymer (B) Cellulosetriacetat ist.
Verfahren zur Herstellung des medizinischen Materials nach Anspruch 18, wobei das medizinische Material eine Hohlfasermembran ist.
Verfahren zur Herstellung des medizinischen Materials nach Anspruch 18, wobei das aprotische polare organische Lösungsmittel mindestens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid und Chloroform.