WO2006111531A2 - Membran für flüssigphasenseparationsprozesse und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2006111531A2
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copolymer
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Thanh D. Nguyen
Gudrun Hausbrand
Christiane Pilop
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Renaselect Gmbh & Co. Kg
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    • B01D71/62—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain

Definitions

  • the invention relates to the field of chemistry, in particular liquid phase permeation and relates to a membrane for
  • the first cellulosic membranes for blood detoxification processes have been prepared from cotton linters and referred to as "natural" membranes, but such membranes have insufficient biocompatibility since they trigger complement and leukocyte activation of the blood and thereby elicit inflammatory responses (Craddock, PR et al., J. Clin. Invest 1977, 59, pp. 879-888).
  • This membrane is made by exiting from each at least two separately fed slots of a spinneret each a Cuoxamcelluloseyour, which are then brought together immediately. At least one of the Cuoxamcelluloseniesen contains a modified cellulose.
  • DE 17 20 087 A1 discloses a process for producing a non-thrombogenic plastic membrane, in which a film-forming polymer material, primarily cellulose and cellulose acetate, is reacted with an alkyl halide bonded to the polymer chains via ester bonds to the dialkylaminoalkyl groups. Subsequently, the product is reacted with an alkali salt of a cationic group-containing antithrombogenic compound (heparin, heparin-like compounds).
  • a film-forming polymer material primarily cellulose and cellulose acetate
  • Cellulose-Z wherein Z represents the groups R - X - Y and R * is an alkyl, a cycloalkyl or an aryl having 1 to 25 carbon atoms.
  • the membrane according to the invention for liquid phase separation processes consists of cellulose and homogeneously distributed therein up to 2.5% by weight of vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymers (VP-VI) and / or bound to the surface of the cellulose with up to 2.5% by mass biocompatible, hydrophilic polymers with a molar mass of> 3000 g / mol.
  • VP-VI vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymers
  • 1, 0 to 2.0 wt .-% VP-VI copolymer are included.
  • a ratio of vinylpyrrolidone to vinylimidazole of 50%: 50% or from 20%: 80% to 80%: 20% is contained in the copolymer.
  • polyvinylpyrrolidones polyacrylics, polyurethanes, polyureas, polyethylene glycols, polypropylene glycols and / or polyvinyl alcohols are present as biocompatible, hydrophilic polymers.
  • biocompatible, hydrophilic polymers are contained in a copolymer.
  • biocompatible, hydrophilic polymers with a molar mass of> 50,000 g / mol, even more advantageously with a molar mass of> 200,000 g / mol, are included.
  • a copolymer is prepared from vinylpyrrolidones and vinylimidazoles and subsequently up to 2.5% by mass of the copolymer is homogeneously mixed with a cellulose xanthate solution, and / or up to 2 , 5% by mass of one or more or in a copolymer-containing biocompatible, hydrophilic polymers having a molar mass of> 3000 g / mol are homogeneously mixed with a cellulose xanthate, and a membrane produced therefrom. It is advantageous if 1, 0 to 2.0 wt .-% of vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymer (VP-VI) are homogeneously mixed with the cellulose xanthate.
  • vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymer is added as a solid or as an aqueous solution of the cellulose xanthate solution.
  • the vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymer is added in admixture with additives of the cellulose xanthate solution, pore-forming agents advantageously being added as additive and, more advantageously, polyol being added as the pore-forming agent.
  • polyvinylpyrrolidones polyacrylates, polyurethanes, polyureas, polyethylene glycols, polypropylene glycols and / or polyvinyl alcohols are added as biocompatible, hydrophilic polymers.
  • biocompatible hydrophilic polymers are added as a solid or as an aqueous solution of the cellulose xanthate solution.
  • biocompatible hydrophilic polymers are added to a copolymer of cellulose xanthate solution.
  • biocompatible, hydrophilic polymers are processed into a copolymer and premixed with additives of the cellulose xanthate added, wherein advantageously added as an additive pore formers and is still advantageously added as a pore former polyol.
  • the homogeneous mixture of cellulose xanthate solution and vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymer and / or the biocompatible, hydrophilic polymers is subjected to an aging process prior to membrane production.
  • the solution according to the invention makes it possible to produce a highly hydrophilic, semipermeable cellulose membrane which, in addition to excellent permeability, also has very good biocompatibility. An interaction with blood is significantly reduced by the very good hydrophilicity.
  • the improved properties are exemplified in the measurement results for complement complement C5a as a parameter for complement activation (C5a) and cell number of leukocytes in the blood (leukocytes).
  • the membrane according to the invention has a very good fiber strength and a highly hydrophilic porous wall structure.
  • the hydrophilic pyrrolidone moiety hydrogen bonds the hydroxyl groups of the cellulose which are responsible for the incompatibility of known cellulosic membranes.
  • the hydrophobic imidazole moiety results in improved biocompatibility due to the tendency of the VI moiety to complex with organic substances and promotes the formation of additional protein protective layers on the membrane surface during contact with blood, further avoiding interactions with, for example, blood cells leads.
  • biocompatible, hydrophilic polymers having a molar mass of> 3000 g / mol can furthermore be bound to the surface of cellulose, which improves the biocompatibility of the membrane.
  • Another advantage of the solution according to the invention is that due to the strong hydrophilicity of the vinylpyrrolidone part, the copolymer and / or the hydrophilic portion of the polymer, the polymer can be homogeneously mixed into the cellulose xanthate solution.
  • the membrane according to the invention retains the positive properties of a highly hydrophilic membrane expressed by parameters PF4 and TAT.
  • the penetrated into the cellulose copolymer and / or penetrated biocompatible, hydrophilic polymer forms a good connection with the cellulose and leads to an even firmer but also very porous structure of the membrane according to the invention.
  • the effectiveness of the complement activation and also the leucocyte number is reduced, since by the relatively large polymers with a molar mass of> 3000 g / mol and preferably> 200,000 g / mol , If possible with molar masses of> 2,000,000 g / mol, a masking of the hydroxyl groups of the cellulose molecules is achieved.
  • Another advantage of the solution according to the invention is that the effectiveness of blood coagulation is reduced by the hydrophilic properties of the biocompatible polymers.
  • biocompatible, hydrophilic polymers used according to the invention are used as copolymers, e.g. bonded to polyvinylpyrrolidones, polyacrylics, polyurethanes, polyureas, polyethylene glycols, polypropylene glycols and / or polyvinyl alcohols.
  • a given amount of vinylpyrrolidone-vinylimidazole copolymer solution (Luvitec VP 55 K 72W) and polyvinylpyrrolydone (PVP) (K-90, BASF), shown in Table 1, are dissolved either in 900 g of triethylene glycol (98%) or directly (Example 5) ) to 8,800 g of cellulose xanthate solution of the composition cellulose content 8.05%, NaOH content 5.60%. Before the addition of the copolymer / polymer directly or in solution, the cellulose xanthate solution was additionally admixed successively first with NaOH and then immediately with triethylene glycol.
  • Table 1 The specific amounts of the embodiments used are shown in Table 1.
  • Table 2 shows the compositions of the resulting polymer / dope solutions.
  • the polymer / spinning solution is mixed and then degassed. After an aging process by storage of the mixture for 20 hours at 12 0 C, the polymer mixture through a Hohlkerndüse (annular gap width 120 microns, circular outer diameter 540 microns) in an aqueous precipitation bath containing 8% sulfuric acid and 25% ammonium sulfate pressed. The inner cavity of the membrane is formed by blowing in highly purified air. After the precipitation, the produced membrane is post-decomposed in a known manner, washed neutral, prepared, dried and wound with low tension.
  • Hohlkerndüse annular gap width 120 microns, circular outer diameter 540 microns
  • the membranes of the invention in the form of hollow fibers have a mean inner diameter of 210 microns and an average wall thickness of 12 microns.
  • the permeabilities for sodium chloride (NaCl) and vitamin B12 were determined on the membranes to determine their properties.
  • mini modules are made, which consist of 100 single membranes of an approximate length of 11 cm. Both ends of the bundle are embedded in polyurethane. Is tested using a test solution of 0.1 g Vitamin B12, dissolved in 2 I of a 0.9 g / l containing aqueous NaCl solution, heated to 37 0 C in a likewise temperature-controlled at 37 0 C water bath. In the test solution (test solution inlet / test solution outlet) and in water, the concentrations are measured by means of conductivity measurement for NaCl and UV spectroscopy for vitamin B12. From these concentrations, taking into account the effective membrane exchange area of the test module, the corresponding permeabilities are determined. The results are shown in Table 3.
  • Reference material 1 Synthetic membrane: polysulfone membrane prepared according to EP 0168738
  • Reference material 2 (RC): Natural membrane: regenerated cellulose membrane prepared according to DD 300 037 and DD 301 749
  • Membrane mass displacement was negligible in all samples ranging from 0.03 to 0.09 cm 3 versus a total blood volume of 2.5 ml.
  • the cut samples were rinsed in the caps prior to incubation with sterile NaCl solution. Between the individual pieces remained a certain residual volume of NaCl.
  • the samples were examined on two different days. Blood from the same donor was used on both days of the experiment and comparative samples of the reference materials and a cap without material were examined in parallel with the sample samples.
  • the incubation of the blood was carried out using freshly recovered human whole blood in 2 ml Eppendorfcaps, which were completely filled to avoid air contact of the blood during the incubation with 2.5 ml of blood.
  • the sedimentation of haematocytes was prevented by rotation of the caps during the incubation. 2 x 30 ml of blood was taken by venipuncture to a healthy donor who had not taken any medication for at least 10 days. Heparin was used for the anticoagulant of the blood (1 U / ml H-3149). The syringes were swiveled slightly and filled directly into the preheated to 37 0 C caps. To determine the blood output parameters, blood was taken directly from the sampling syringe and in the same manner as after The blood collected from the incubation process. The incubation was carried out at 37 0 C. Die

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Chemie und betrifft eine Membran, wie sie beispielsweise in Ultrafiltrationsprozessen zum Einsatz kommen kann. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der weiteren Verbesserung der Biokompatibilität unter gleichzeitiger Bewahrung ihrer positiven Eigenschaften. Gelöst wird die Aufgabe durch eine Membran, bestehend aus Cellulose und darin homogen verteilt bis zu 2,5 Ma.-% Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol-Copolymere (VP-VI) und/oder mit bis zu 2,5 Ma.-% an der Oberfläche der Cellulose gebundenen biocompatiblen, hydrophilen Polymeren mit einer Molaren Masse von ≥ 3000 g/mol. Die Aufgabe wird weiterhin gelöst durch ein Verfahren, bei dem aus Vinylpyrrolidonen und Vinylimidazolen ein Copolymer (VP-VI) hergestellt und nachfolgend bis zu 2,5 Ma.-% des Copolymers und/oder bis zu 2,5 Ma.-% biocompatible, hydrophile Polymere mit einer Molaren Masse von ≥ 3000 g/mol homogen mit einer Cellulosexanthogenatlösung vermischt werden und daraus eine Membran hergestellt wird.

Description

Membran für Flüssigphasenseparationsprozesse und Verfahren zu ihrer Herstellung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Chemie, insbesondere der Flüssigphasenpermeation und betrifft eine Membran für
Flüssigphasenseparationsprozesse, wie sie beispielsweise in
Ultrafiltrationsprozessen, bei der reversiblen Osmose, in Dialyseprozessen und Hemoperfusion zum Einsatz kommen kann und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stand der Technik
Die ersten Cellulosemembranen für Verfahren zur Blutdetoxikation wurden aus Baumwoll-Linters hergestellt und darauf bezogen als „natürliche" Membranen bezeichnet. Derartige Membranen weisen aber eine nicht ausreichende Biokompatibilität auf, da sie eine Komplement- und Leukozytenaktivierung des Blutes auslösen und dadurch entzündliche Reaktionen hervorgerufen werden können (Craddock, P.R. u.a., J. Clin. Invest 1977, 59, S. 879-888).
Chemisch hergestellte „synthetischen" Membranen verringerten diese Aktivierung und wiesen dadurch eine bessere Verträglichkeit auf (Henderson, L.W. u.a., J. Lab. Clin. Med. 1975, 85, S. 191-197).
Weiterhin gelang es durch Maskierung von Hydroxylgruppen der Cellulose, welche als verantwortlich für die Komplementaktivierung der Cellulose beschrieben werden, eine Verbesserung der Blutverträglichkeit zu erreichen (Hoenich, N.A. u.a., Biomaterials 1995, 16, S. 587-592).
Daraus abgeleitet werden Cuprophan-Membranen und dessen Analoge auch „unmodifizierte" und im Gegensatz die dazu später entwickelten mehr biokompatiblen Membranen „modifizierte" Regeneratcellulosemembranen genannt.
Materialien mit guter Biokompatibilität sind Materialien, die nur geringe biochemische und/oder biologische Effekte bei dem im Kontakt befindlichen biologischen Material auslösen. Die Parameter Blutkoagulation, Leukozyten- und Komplementaktivierung sind insbesondere beim Einsatz von „unmodifizierten" Cellulosemembranen von Bedeutung. Die Aktivierung von Leukozyten im Blut führt zu Entzündungsreaktionen, die zu Gefäßkrankheiten führen können, der hauptsächlichsten Todesursache von Dialysepatienten (Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, S. 87-94).
Verglichen mit „unmodifizierter" Cellulose ist der Anteil an C-reaktivem Protein, das ein Indikator für Entzündungen ist, niedriger, wenn synthetische biokompatible Polysulfonmembranen zum Einsatz kommen (Schouten, W.E, u.a., Nephral. Dial. Tansplant 2000, 15, S. 379-384).
Darüber hinaus führt bei „natürlichen" Membranen eine funktionale Beeinträchtigung der Leukozyten zu Infektionen, der zweithäufigsten Todesursache von Dialysepatienten (Vanholder, R. u.a.; Kidney Int. 1991 , 39, S. 320-327). Auch hier zeigt der Einsatz von synthetischen Membranen oder modifizierten Cellulosemembranen bessere Verträglichkeiten.
Bekannt ist nach der DE 27 05 735 B2 die Herstellung einer Dialysemembran für die Hämodialyse mit verminderter thrombogener Wirkung mit an die Cellulose chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen. Diese Membran, basierend auf dem Cuoxamverfahren, besteht aus zwei oder mehreren Celluloseschichten, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten werden, wobei mindestens die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Hergestellt wird diese Membran, indem aus mindestens zwei getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse jeweils eine Cuoxamcelluloselösung austritt, die unmittelbar anschließend zusammengeführt werden. Dabei enthält mindestens eine der Cuoxamcelluloselösungen eine modifizierte Cellulose.
Die zusammengeführten Ströme durchlaufen eine Luftstrecke und das Fällbad, werden in bekannter Weise gewaschen, getrocknet und aufgewickelt. Nachfolgend wird die die modifizierte Cellulose enthaltende Schicht mit einem antithrombogenen Wirkstoff umgesetzt. Weiterhin bekannt ist nach der DE 17 20 087 A1 ein Verfahren zur Herstellung einer nichtthrombogenen Kunststoffmembran, bei dem ein filmbildendes Polymermaterial, vorrangig Cellulose und Celluloseacetat, mit über Esterbindungen an die Polymerketten gebundenen Dialkylaminoalkylgruppen mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird. Anschließend wird das Produkt mit einem Alkalisalz einer kationische Gruppen aufweisenden antithrombogenen Verbindung (Heparin, heparinartige Verbindungen) umgesetzt.
Nach der US 4,668,396 ist die Herstellung einer Dialysemembran aus modifizierter
Cellulose mit verbesserter Biokompatibilität bekannt, bei der modifizierte Cellulose mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad von 0,02 bis 0,07 entsteht und die eine Struktur nach der Formel
Cellulose-Z aufweist, wobei Z die Gruppen R - X - Y repräsentiert und R* ein Alkyl, ein Cycloalkyl oder ein Aryl mit 1 bis 25 C-Atomen ist.
Die bekannten „natürlichen" Dialysemembranen zeigen alle noch keine ausreichenden Verbesserungen der Biokompatibilität.
Darstellung der erfindungsgemäßen Lösung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der weiteren Verbesserung der Biokompatibilität von Cellulose-Membranen für den Einsatz in Flüssigphasenseparationsprozessen unter gleichzeitiger Bewahrung ihrer positiven Eigenschaften bezüglich Plättchenfaktor 4 (PF4) als Parameter für die Aktivierung der Thrombozyten und Thrombin- Antithrombin- Komplex (TAT) als Parameter für die Gerinnungsaktivierung.
Die Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen angegebene Erfindung gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der Unteransprüche. Die erfindungsgemäße Membran für Flüssigphasenseparationsprozesse besteht aus Cellulose und darin homogen verteilt bis zu 2,5 Ma.-% Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol- Copolymere (VP-VI) und/oder mit bis zu 2,5 Ma.-% an der Oberfläche der Cellulose gebundenen biocompatiblen, hydrophilen Polymeren mit einer Molaren Masse von > 3000 g/mol.
Vorteilhafterweise sind 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% VP-VI-Copolymer enthalten.
Weiterhin vorteilhafterweise ist ein Verhältnis von Vinylpyrrolidon zu Vinylimidazol von 50 % : 50 % oder von 20 % : 80 % bis zu 80% : 20% im Copolymer enthalten ist.
Von Vorteil ist es auch, wenn 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% biocompatible, hydrophile Polymere enthalten sind.
Ebenfalls von Vorteil ist es, wenn als biocompatible, hydrophile Polymere Polyvinylpyrrolidone, Polyakryle, Polyurethane, Polyhamstoffe, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und/oder Polyvinylalkohole enthalten sind.
Auch vorteilhaft ist es, wenn die biocompatiblen, hydrophilen Polymere in einem Copolymer enthalten sind.
Und weiterhin von Vorteil ist es, wenn biocompatible, hydrophile Polymere mit einer Molaren Masse von > 50.000 g/mol, noch vorteilhafterweise mit einer Molaren Masse von > 200.000 g/mol, enthalten sind.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Membranen für Flüssigphasenseparationsprozesse wird aus Vinylpyrrolidonen und Vinylimidazolen ein Copolymer (VP-VI) hergestellt und nachfolgend bis zu 2,5 Ma.-% des Copolymers homogen mit einer Cellulosexanthogenatlösung vermischt, und/oder es werden bis zu 2,5 Ma.-% eines oder mehrerer oder in einem Copolymer enthaltene biocompatible, hydrophile Polymere mit einer Molaren Masse von > 3000 g/mol homogen mit einer Cellulosexanthogenatlösung vermischt werden, und daraus eine Membran hergestellt. Von Vorteil ist es, wenn 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% des Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol- Copolymer (VP-VI) mit der Cellulosexanthogenatlösung homogen vermischt werden.
Ebenfalls von Vorteil ist es, wenn das Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol-Copolymer als Feststoff oder als wässrige Lösung der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben wird.
Weiterhin von Vorteil ist es, wenn das Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol-Copolymer vorgemischt mit Zusatzstoffen der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben wird, wobei als Zusatzstoff vorteilhafterweise Porenbildner zugegeben werden und noch vorteilhafterweise als Porenbildner Polyol zugegeben wird.
Vorteilhaft ist es auch, wenn 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% biocompatible, hydrophile Polymere mit der Cellulosexanthogenatlösung homogen vermischt werden.
Und auch vorteilhaft ist es, wenn als biocompatible, hydrophile Polymere Polyvinylpyrrolidone, Polyakryle, Polyurethane, Polyhamstoffe, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und/oder Polyvinylalkohole zugegeben werden.
Vorteilhafterweise werden die biocompatiblen, hydrophilen Polymere als Feststoff oder als wässrige Lösung der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben.
Weiterhin vorteilhafterweise werden die biocompatiblen, hydrophilen Polymere zu einem Copolymer verarbeitet der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben.
Ebenfalls vorteilhafterweise werden die biocompatiblen, hydrophilen Polymere zu einem Copolymer verarbeitet und mit Zusatzstoffen vorgemischt der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben, wobei als Zusatzstoff vorteilhafterweise Porenbildner zugegeben werden und noch vorteilhafterweise als Porenbildner Polyol zugegeben wird.
Es ist ebenfalls von Vorteil, wenn die homogene Mischung aus Cellulosexanthogenatlösung und Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol-Copolymer und/oder den biocompatiblen, hydrophilen Polymeren vor der Membranherstellung einem Alterungsprozess unterworfen wird. Durch die erfindungsgemäße Lösung wird es möglich, eine hochhydrophile, semipermeable Cellulose-Membran herzustellen, die neben einer exzellenten Permeabilität auch eine sehr gute Biokompatibilität aufweist. Eine Interaktion mit Blut ist durch die sehr gute Hydrophilie deutlich vermindert. Die verbesserten Eigenschaften sind in den Messergebnissen für die Parameter Komplementfragment C5a als Parameter für die Komplementaktivierung (C5a) und Zellzahl der Leukozyten im Blut (Leukozyten) beispielhaft dargestellt. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Membran eine sehr gute Faserfestigkeit und eine hochhydrophile poröse Wandstruktur auf.
Die an sich bekannte Copolymerisation von Vinylpyrrolidonen (VP) mit Vinylimidazolen (VI) führt zu einem Copolymer (VP-VI), welches die Eigenschaften beider Polymerkomponenten verbindet und teilweise verbessert. Während der Pyrrolidon-Teil zuerst eine Wasserstoffbindung eingeht, hat der Imidazol-Teil eine deutliche Neigung zur Komplexbildung mit organischen Substanzen, wie Proteinen und Enzymen.
Dementsprechend maskiert der hydrophile Pyrrolidon-Teil mittels Wasserstoffbrücken die Hydroxylgruppen der Cellulose, die für die Inkompatibilität von bekannten Cellulosemembranen verantwortlich sind. Der hydrophobe Imidazol- Teil führt aufgrund der Neigung des Vl-Teiles zur Komplexbildung mit organischen Substanzen zu einer verbesserten Biokompatibilität und befördert während des Kontaktes mit Blut die Entstehung von zusätzlichen Protein-Schutzschichten auf der Membranoberfläche, was zu einer weiteren Vermeidung von Interaktionen mit beispielsweise Blutzellen führt.
Bei der erfindungsgemäßen Lösung können weiterhin bis zu 2,5 Ma.-% an biokompatiblen, hydrophilen Polymeren mit einer Molaren Masse von > 3000 g/mol an die Oberfläche von Cellulose gebunden werden, wodurch die Biokompatibilität der Membran verbessert wird.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung besteht darin, dass aufgrund der starken Hydrophilie des Vinylpyrrolidon-Teiles das Copolymer und/oder des hydrophilen Anteils des Polymers das Polymer homogen in die Cellulosexanthogenatlösung eingemischt werden können.
Des Weiteren bewahrt die erfindungsgemäße Membran die positiven Eigenschaften einer hochhydrophilen Membran, ausgedrückt durch die Parameter PF4 und TAT.
Das in die Cellulose eingedrungene Copolymer und/oder eingedrungene biokompatible, hydrophile Polymer bildet eine gute Verbindung mit der Cellulose aus und führt zu einer noch festeren aber auch sehr porösen Struktur der erfindungsgemäßen Membran.
Weiterhin wird im Falle des Einsatzes von biokompatiblen, hydrophilen Polymeren durch den freien Teil der Polymere die Wirksamkeit der Komplementaktivierung und ebenfalls die Leukozytenzahl verringert, da durch die relativ großen Polymere mit einer Molaren Masse von > 3000 g/mol und vorzugsweise > 200.000 g/mol, möglichst mit Molaren Massen von > 2.000.000 g/mol, eine Maskierung der Hydroxylgruppen der Cellulosemoleküle erreicht wird.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung besteht darin, dass die Wirksamkeit der Blutkoagulation durch die hydrophilen Eigenschaften der biokompatiblen Polymere verringert wird.
Ebenfalls ist es von Vorteil, wenn die erfindungsgemäß eingesetzten biokompatiblen, hydrophilen Polymeren als Copolymere, z.B. an Polyvinylpyrrolidone, Polyakryle, Polyurethane, Polyhamstoffe, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und/ oder Polyvinylalkohole gebunden vorliegen.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Nachfolgend wird die Erfindung an mehreren Ausführungsbeispielen näher erläutert. Beispiele
Eine vorgegebene Menge Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol-Copolymerlösung (Luvitec VP 55 K 72W) und Polyvinylpyrrolydon (PVP) (K-90, BASF), dargestellt in Tabelle 1 , werden jeweils entweder in 900 g Triethylenglykol (98%) gelöst oder direkt (Beispiel 5) zu 8.800 g Cellulosexanthogenatlösung der Zusammensetzung Cellulosegehalt 8,05%, NaOH- Gehalt 5,60 %, gegeben. Vor der Zugabe des Copolymeren/Polymeren direkt oder in Lösung wurden der Cellulosexanthogenatlösung zusätzlich nacheinander zuerst NaOH und unmittelbar anschließend Triethylenglykol zugemischt. Die konkret eingesetzten Mengen der Ausführungsbeispiele zeigt Tabelle 1.
In Tabelle 2 sind die Zusammensetzungen der erhaltenen Polymer-/Spinnlösungen dargestellt.
Tabelle 1 : Polymermischung: Dosiermengen
Figure imgf000009_0001
Tabelle 2: Zusammensetzung Polymermischung
Figure imgf000009_0002
Die Polymer-/Spinnlösung wird gemischt und anschließend entgast. Nach einem Alterungsprozess durch Lagerung der Mischung 20 Stunden bei 120C wird die Polymermischung durch eine Hohlkerndüse (Ringspaltbreite 120 μm, Kreisringaußendurchmesser 540 μm) in ein wässriges Fällbad, welches 8% Schwefelsäure und 25% Ammoniumsulfat enthält, gedrückt. Der Innenhohlraum der Membran wird durch Einblasen von hochgereinigter Luft gebildet. Nach der Fällung wird die hergestellte Membran in bekannter Weise nachzersetzt, neutral gewaschen, präpariert, getrocknet und spannungsarm aufgewickelt.
Die erfindungsgemäßen Membranen in Form von Hohlfasern besitzen einen mittleren inneren Durchmesser von 210 μm und eine mittlere Wanddicke von 12 μm.
An den Membranen wurden zur Eigenschaftsbestimmung die Permeabilitäten für Natriumchlorid (NaCI) und Vitamin B12 bestimmt.
Dazu werden Minimodule gefertigt, die aus 100 Einzelmembranen einer ungefähren Länge von 11 cm bestehen. Beide Enden des Bündels werden in Polyurethan eingebettet. Getestet wird mit einer Prüflösung aus 0,1 g Vitamin B12, gelöst in 2 I einer 0,9 g/l enthaltende wässrigen NaCI-Lösung, temperiert auf 370C in einem ebenfalls auf 370C temperierten Wasserbad. In der Prüflösung (Prüflösungseinlauf/ Prüflösungsauslauf) und im Wasser werden mittels Leitfähigkeitsmessung für NaCL und UV- Spektroskopie für Vitamin B12 die Konzentrationen gemessen. Aus diesen Konzentrationen werden unter Berücksichtigung der effektiven Membranaustauschfläche des Prüfmoduls die entsprechenden Permeabilitäten ermittelt. Die Ergebnisse enthält Tabelle 3.
Tabelle 3: Permeabilitäten NaCI und Vitamin B12
Vitamin B12-
Beispiel UFR NaCI-Permeabilität Permeabilität ml/h x m2 x mmHg x 10"3, cm/min x 103, cm/min
1 NA 70 + 3 10,6 + 0,3
2 NA 73 + 5 11 ,5 + 0,2
3 15 84 + 3 13,1 + 0,2
4 NA 69 + 1 10,7 + 0,2
5 NA 62 + 5 NA
NA - keine Messung
Die Hämokompatibilität der erfindungsgemäßen Membran gemäß den Beispielen 1 bis 4 wurde im Vergleich zu zwei Referenzmaterialien getestet:
Referenzmaterial 1 (RPS): Synthetische Membran: Polysulfonmembran, hergestellt nach EP 0168738
Referenzmaterial 2 (RC): Natürliche Membran: Regeneratcellulosemembran, hergestellt nach DD 300 037 und DD 301 749
Für die Tests wurden Hohlmembranproben jeder Variante in kleine Stücke mit je 2 mm Länge unterteilt und in ein 2 ml Eppendorfcap gefüllt. Unter Berücksichtigung der Innen- und Außendurchmesser der Probe im feuchten Zustand wurde die Probemenge jeweils so gewählt, dass eine vergleichbare das Blut kontaktierende Kontaktfläche bei allen Proben erreicht wurde. Die entsprechenden Daten sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4: Abmessungen und Blutkontaktflächen
Figure imgf000012_0001
Die Blutverdrängung durch die Membranmasse war bei allen Proben zu vernachlässigen und lag zwischen 0,03 bis 0,09 cm3 gegenüber einer Gesamtmenge Blut von 2,5 ml.
Die geschnittenen Proben wurden in den Caps vor der Inkubation mit steriler NaCI- lösung gespült. Zwischen den einzelnen Stücken verblieb ein gewisses Restvolumen NaCI. Die Proben wurden an zwei unterschiedlichen Tagen untersucht. An beiden Versuchstagen wurde Blut des gleichen Spenders verwendet und zu den Beispielproben wurden parallel Vergleichsproben der Referenzmaterialien sowie ein Cap ohne Material untersucht.
Die Inkubation des Blutes erfolgte unter Verwendung von frisch gewonnenem humanem Vollblut in 2-ml- Eppendorfcaps, die zur Vermeidung von Luftkontakt des Blutes während der Inkubation mit 2,5 ml Blut vollständig gefüllt wurden.
Die Sedimentation von Hämatozyten wurde durch Rotation der Caps während der Inkubation verhindert. 2 x 30 ml Blut wurde einem gesunden Spender, der mindestens 10 Tage keine Medikamente eingenommen hatte, durch Venenpunktion entnommen. Zur Antikoagulanz des Blutes wurde Heparin verwendet (1 U/ml H- 3149). Die Spritzen wurden leicht geschwenkt und direkt in die auf 370C vorgewärmten Caps gefüllt. Zur Bestimmung der Blutausgangsparameter wurde Blut direkt aus der Entnahmespritze entnommen und in der gleichen Weise wie das nach der Inkubation gewonnene Blut prozessiert. Die Inkubation erfolgte bei 370C. Die
Dauer der Inkubation betrug eine Stunde. Die Proben wurden jeweils doppelt getestet. Als Vergleich diente zusätzlich ein Cap ohne Probenmaterial (CAP).
Es wurden folgende Parameter bestimmt:
TAT
C5a
PF4
Zellzahl der Leukozyten im Blut (Messung mittels Blutbildautomaten)
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dokumentiert.
Tabelle 5: Ergebniszusammenstellung
Beispiel Leukozyten PF4 TAT C5a
X 109/l IU(ml) μg/ι μg/ι
Vergleich
RPS 3,2 + 0,1 709 + 325 1132 + 444 4 + 1
Vergleich RC2,8 + 0,1 415 + 89 525 + 168 72 + 10
1 4,1 + 0,2 199 + 20 86 + 20 17 + 1
2 3,8 + 0,5 195 + 5 85 + 8 14 + 2
3 3,7 + 0,5 199 + 18 87 + 33 17 + 4
4 NA 161 + 21 80 + 26 8 + 1
5 43 + 04 138 + 23 116 +47 37 + 18
CAP 4,6 + 0,1 95 + 48 28 +10 0
NA - keine Messung

Claims

Patentansprüche
1. Membran für Flüssigphasenseparationsprozesse, bestehend aus Cellulose und darin homogen verteilt bis zu 2,5 Ma.-% Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol- Copolymere (VP-VI) und/oder mit bis zu 2,5 Ma.-% an der Oberfläche der Cellulose gebundenen biocompatiblen, hydrophilen Polymeren mit einer Molaren Masse von > 3000 g/mol.
2. Membran nach Anspruch 1 , bei der 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% VP-VI-Copolymer enthalten sind.
3. Membran nach Anspruch 1 , bei der ein Verhältnis von Vinylpyrrolidon zu Vinylimidazol von 50 % : 50 % im Copolymer enthalten ist.
4. Membran nach Anspruch 1 , bei der ein Verhältnis von Vinylpyrrolidon zu Vinylimidazol von 20 % : 80 % bis zu 80% : 20% im Copolymer enthalten ist.
5. Membran nach Anspruch 1 , bei der 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% biocompatible, hydrophile Polymere enthalten sind.
6. Membran nach Anspruch 1 , bei der als biocompatible, hydrophile Polymere Polyvinylpyrrolidone, Polyakryle, Polyurethane, Polyhamstoffe, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und/oder Polyvinylalkohole enthalten sind.
7. Membran nach Anspruch 1 , bei der die biocompatiblen, hydrophilen Polymere in einem Copolymer enthalten sind.
8. Membran nach Anspruch 1 , bei der biocompatible, hydrophile Polymere mit einer Molaren Masse von > 50.000 g/mol enthalten sind.
9. Membran nach Anspruch 8, bei der biocompatible, hydrophile Polymere mit einer Molaren Masse von > 200.000 g/mol enthalten sind
10. Verfahren zur Herstellung von Membranen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem aus Vinylpyrrolidonen und Vinylimidazolen ein Copolymer (VP-VI) hergestellt wird und nachfolgend bis zu 2,5 Ma.-% des Copolymers homogen mit einer Cellulosexanthogenatlösung vermischt werden, und/oder bei dem bis zu 2,5 Ma.-% eines oder mehrerer oder in einem Copolymer enthaltene biocompatible, hydrophile Polymere mit einer Molaren Masse von > 3000 g/mol homogen mit einer Cellulosexanthogenatlösung vermischt werden, und daraus eine Membran hergestellt wird.
11.Verfahren nach Anspruch 10, bei dem 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% des Vinylpyrrolidon- Vinylimidazol-Copolymer (VP-VI) mit der Cellulosexanthogenatlösung homogen vermischt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol- Copolymer als Feststoff oder als wässrige Lösung der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben wird.
13. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol- Copolymer vorgemischt mit Zusatzstoffen der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben wird.
14. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem 1 ,0 bis 2,0 Ma.-% biocompatible, hydrophile Polymere mit der Cellulosexanthogenatlösung homogen vermischt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem als biocompatible, hydrophile Polymere Polyvinylpyrrolidone, Polyakryle, Polyurethane, Polyhamstoffe, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole und/oder Polyvinylalkohole zugegeben werden.
16. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die biocompatiblen, hydrophilen Polymere als Feststoff oder als wässrige Lösung der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben werden.
17. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die biocompatiblen, hydrophilen Polymere zu einem Copolymer verarbeitet der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben werden.
18. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die biocompatiblen, hydrophilen Polymere zu einem Copolymer verarbeitet und mit Zusatzstoffen vorgemischt der Cellulosexanthogenatlösung zugegeben werden.
19. Verfahren nach Anspruch 13 und/oder 18, bei dem als Zusatzstoffe Porenbildner zugegeben werden.
20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem als Porenbildner Polyol zugegeben wird.
21. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die homogene Mischung aus Cellulosexanthogenatlösung und Vinylpyrrolidon-Vinylimidazol-Copolymer und/oder den biocompatiblen, hydrophilen Polymeren vor der Membranherstellung einem Alterungsprozess unterworfen wird.
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DE4016328A1 (de) * 1990-05-21 1991-11-28 Raedel Kunstseidenwerk Polymerkomposite und herstellung
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