DE3524596A1 - Dialysemembran aus modifizierter cellulose mit verbesserter biokompatibilitaet - Google Patents
Dialysemembran aus modifizierter cellulose mit verbesserter biokompatibilitaetInfo
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-
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
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- B01D71/22—Cellulose ethers
Description
Die Erfindung betrifft eine Dialysemembran für die Hämodialyse
in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder
Hohlfäden aus durch Substitution modifizierter Cellulose.
Dialysemembranen aus Cellulose für die Hämodialyse in Form
von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfäden sind bereits
seit längerem bekannt und werden nach wie vor bevorzugt
in künstlichen Nieren eingesetzt. Einige Beschwerden verursachende
Eigenschaften ließen sich jedoch noch nicht beseitigen.
So ist aus der DE-PS 27 05 735 eine Dialysemembran für die
Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus
Cellulose, mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen
Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder
mehreren Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten
Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten
Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind,
wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht
ganz oder teilweise eine modifizierte Cellulose ist, die
antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Es ist aber auch bereits schon in der DE-OS 17 20 087 vorgeschlagen
worden, dadurch daß das Polymermaterial der
Membran mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das
erhaltene Material mit einem Alkalisalz einer antithrombogenen
Verbindung mit kationischen Rest (z. B. Heparin oder
eine Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der
Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alkylhalogeniden
werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine
gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat,
zählt zu den möglichen Polymeren.
Eine antithrombogene Wirkung dieser bekannten Dialysemembranen
wird nur beobachtet, wenn der Substitutionsgrad der modifizierten
Cellulose hoch ist, d.h. größer als mindestens
0,1, und in einem gesonderten Schritt eine Vorheparinisierung
mit relativ hohen Heparinkonzentrationen (0,1 bis
1 Gew.-% Lösungen) durchgeführt wird.
Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen
bzw. natürlichen Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen
Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen
können, die durch entsprechende medikamentöse Behandlung
weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen aus
regenerierter Cellulose häufig ein weiteres Problem auf, das
bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst werden konnte und
zwar war festgestellt worden, daß bei der Behandlung eines
Nierenkranken mit Dialysatoren mit Cellulose-Membranen in
der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender
Leukozytenabfall stattfinden kann. Dieser Effekt wird als
Leukopenie bezeichnet.
Leukopenie ist eine Erniedrigung der Leukozytenzahl (weiße
Blutkörper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper
beim Menschen beträgt ca. 4000 bis 12 000 Zellen/mm3.
Die Leukopenie bei Dialyse ist am stärksten ausgeprägt
15 bis 20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das
sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und
basischen Farbstoffen anfärbbaren Leukozyten ) fast vollständig
verschwinden können. Danach wiederholt sich die Zahl der
Leukozyten innerhalb etwa einer Stunde wieder auf fast den
Ausgangswert oder übersteigt diesen.
Wird nach Erholung der Leukozyten ein neuer Dialysator
angeschlossen, tritt wieder Leukopenie im gleichen Ausmaß
ein.
Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leukopenie.
Auch wenn die klinische Bedeutung der Leukopenie wissenschaftlich
nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach
einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt
der Leukopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen
sehr erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus
regenerierter Cellulose beeinträchtigt werden.
Bei der Hämodialyse mittels Membranen aus regenerierter
Cellulose hat man neben der Leukopenie auch eine deutliche
Komplement-Aktivierung festgestellt. Das Komplement-
System innerhalb des Blutserums ist ein komplexes, aus
vielen Komponenten bestehendes Plasmaenzym-System, das
auf verschiedene Weise der Abwehr von Schädigungen durch
eindringende fremde Zellen (Bakterien u.a.) dient. Wenn
Antikörper gegen den eindringenden Organismus vorhanden
sind, kann komplementspezifisch durch den Komplex der
Antikörper mit antigenen Strukturen der Fremdzellen aktiviert
werden, anderenfalls erfolgt auf einem Alternativ-
Weg durch besondere Oberflächenmerkmale der Fremdzellen die
Komplement-Aktivierung. Das Komplement-System beruht auf
einer Vielzahl von Plasma-Proteinen. Nach Aktivierung reagieren
diese Proteine spezifisch in einer bestimmten
Reihenfolge miteinander und am Ende wird ein zellschädigender
Komplex gebildet, der die Fremdzelle zerstört.
Aus einzelnen Komponenten werden Peptide freigesetzt, die
Entzündungserscheinungen auslösen und gelegentlich auch
unerwünschte pathologische Folgen für den Organismus haben
können. Es wird angenommen, daß die Aktivierung bei Hämodialysemembranen
aus regenerierter Cellulose über den alternativen
Weg erfolgt. Objektiv festgestellt werden diese
Komplement-Aktivierungen durch eine Bestimmung der Komplement-
Fragmente C3a und C5a.
In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hingewiesen:
D.E. Chenoweth et al, Kidney International Vol.24, Seite 764 ff,
1983, und D.E. Chenoweth, Asaio-Journal Vol. 7,
Seite 44 ff, 1984.
Obwohl die klinische Bedeutung der Komplement-Aktivierung
noch nicht geklärt ist, ist man bestrebt diese bei der
Hämodialyse möglichst auszuschließen.
Diese drei Faktoren Blutgerinnung, Leukopenie und Komplement-
Aktivierung betrachtet man heute als wesentliche Parameter
für die Biokompatibilität von Dialysemembranen.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung unter Beibehaltung
der relativ günstigen Eigenschaften der Cellulosemembran
hinsichtlich der Blutgerinnung eine Dialysemembran
zur Verfügung zu stellen, die die Effekte der Komplement-
Aktivierung und Leukopenie deutlich verringert.
Es wurde festgestellt, daß eine Dialysemembran für die
Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder
Hohlfäden durch Substitution modifizierter Cellulose die
gestellte Aufgabe löst, wenn bei einer solchen Dialysemembran
der mittlere Substitutionsgrad der modifizierten Cellulose
im engen Bereich von 0,02 bis 0,07 liegt.
Unter dem mittleren Substitutionsgrad der durch Substitution
modifizierten Cellulose soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung
die mittlere Anzahl der Substituenten pro 1 Glucoseanhydrideinheit
der die Membran bildende Cellulose verstanden werden.
Die Einstellung des gewünschten mittleren Substitutionsgrades
kann durch die Mengenverhältnisse bei der Substitution oder
durch Vermischung von unterschiedlich substituierten Cellulosen
bzw. substituierter mit nichtsubstituierter Cellulose
erfolgen.
Geeignete durch Substitution modifizierte Cellulosen sind
veresterte oder verätherte Cellulosen. Verätherte Cellulosen
sind bevorzugt.
Die im Rahmen der Erfindung sich als erfolgreich herausgestellten
Dialysemembranen enthalten modifizierte Cellulose,
die eine durch die Formel
Cellulose-R′-X-Y
wiedergegebene Stuktur aufweist, wobei
X für -NR″- und/oder und/oder -S-
und/oder -SO- und/oder -SO2- und/oder und/oder -CO-O- und/oder -O-
Y für -R und/oder -NR2 und/oder -Si(OR″)3
und/oder -SO3H und/oder -COOH und/oder -PO3H2und/oder bzw. deren Salze
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen
R″ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
X für -NR″- und/oder und/oder -S-
und/oder -SO- und/oder -SO2- und/oder und/oder -CO-O- und/oder -O-
Y für -R und/oder -NR2 und/oder -Si(OR″)3
und/oder -SO3H und/oder -COOH und/oder -PO3H2und/oder bzw. deren Salze
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen
R″ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
Besonders geeignet aber sind durch Substitution modifizierte
Cellulosen, die im Substituenten tertiäre Aminogruppen und/
oder Carboxygruppen und/oder Sulfogruppen und/oder Phosphonatgruppen
enthalten.
Zu den besonders bevorzugten Substituenten gehören Dialkylaminoalkyl
und/oder Carboxylalkyl und/oder Sulfoalkyl und/
oder Sulfoaryl und/oder Phosphonatalkyl und/oder Phosphonataryl,
wobei die Alkylgruppen im Substituenten bevorzugt
Äthylgruppen und/oder Methylgruppen sind.
Ein anderer besonders bevorzugter Substituent ist Silicatopropyl,
der auch zusammen mit den anderen als geeignet genannten
Substituenten erfindungsgemäße Dialysemembranen
ergibt.
Die modifizierten Cellulosen können nach den aus der Literatur
bekannten Verfahren hergestellt werden. Hierzu kann beispielsweise
auf Houben Weyl "Methoden der org. Chemie", Band 14, Teil 2,
(1963), Seiten 868-898 oder auf Ullmanns Encyklopädie der techn. Chemie,
4. Aufl. 1975, Bd. 9, Seiten 200-212 hingewiesen werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Komplement-
Aktivierung anhand der Fragmente C3a beurteilt. Dazu wurden
in vitro 300 ml heparinisiertes Blutplasma über einen
Zeitraum von 4 Std. mit einem Plasmafluß von 200 ml/min.
durch einen Dialysator mit 1 m2 effektiver Austauschfläche
rezirkuliert. In dem Plasma wurden die C3a-Fragmente mit
Hilfe der RIA-Methode (Upjohn-Test) bestimmt. Die relative
Komplement-Aktivierung für den jeweiligen Meßzeitpunkt
wurde durch Bildung des Verhältnisses der Konzentration
zum Zeitpunkt der Probennahme mit dem Anfangswert in Prozent
errechnet. Zur Bewertung wurde der Meßwert nach 4 Std.
Rezikulationszeit herangezogen. In der Fig. 1 sind derartige
Messungen in ihrem zeitlichen Verlauf graphisch dargestellt,
und zwar zeigt die Kurve a das mit einer üblichen
Cellulose-Membran erhaltene Ergebnis und die Kurve b
das mit einer Erfindungsmembran erhaltene Ergebnis, bei der
als modifizierte Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit
einem Substitutionsgrad von 0,04 verwendet worden war.
Als weiteres Maß für die Biokompaktibilität wird die Leukopenie
herangezogen. Bestimmt wurde sie im Rahmen der vorliegenden
Erfindung in vivo an Schafen. Dazu werden Dialysatoren
mit ein Quadratmeter effektiver Austauschfläche eingesetzt.
Der Blutfluß betrug 200 ml/min. Die Leukozytenzahl
wurde in bestimmten Zeitabständen über einen Zeitraum
von insgesamt 2 Std. gezählt. Zur Auswertung wurde die
prozentuale Änderung, um die die Leukozytenzahl sich zum jeweiligen
Meßzeitpunkt verändert hatte, bezogen auf den Anfangswert,
herangezogen. Die bei einer solchen Messung erhaltenen
Werte sind in der Fig. 2 graphisch dargestellt und zwar
zeigt die Kurve a das mit einer üblichen Cellulosemembran
erhaltene Ergebnis und die Kurve b das mit einer
erfindungsgemäßen Membran erhaltene Ergebnis, bei der als
modifizierte Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit einem
Substitutionsgrad von 0,04 verwendet worden war.
Zur Bewertung wurde der Meßwert im Minimum der Kurve herangezogen.
Als Meßgröße für die Blutgerinnung wurde der prozentuale
Druckanstieg, bezogen auf den Anfangsdruck, vor dem Dialysator
nach 2 Std. gewählt.
Um diese drei Parameter für die Beurteilung der Biokompatibilität
zusammenzufassen, wird ein Unverträglichkeitsindex
gebildet. Wird die Maßzahl für die Komplement-Aktivierung
mit K bezeichnet, die Maßzahl für die Leukopenie
mit L und die Maßzahl für die Blutgerinnung mit C, so errechnet
sich der Unverträglichkeitsindex (UI) gemäß der
folgenden Formel
UI = 0,1 × K - L + C
Je besser die Biokompaktibilität ist, desto geringer ist der
Wert für den Unverträglichkeitsindex UI.
Da die vorstehenden Methoden sehr aufwendig sind und durch die
Erfahrung festgestellt wurde, daß auch aus vereinfachten in
Vitro-Messung auf die volle Wirksamkeit Rückschlüsse gezogen
werden können, wurde teilweise zur Bestätigung der Erfindung
auf solche vereinfachten Methoden zurückgegriffen, die nachfolgend
beschrieben sind.
Aus einer 8% Cellulose-Cuprammonium-Lösung wird auf eine
Glasplatte ein Film von 150 µm gerackelt. Nach Fällen in NaOH-
Lösung (5%), Entkupfern in Schwefelsäurebädern, Tauchen in Alkohol/
Glycerin-Lösung und anschließendem Trocknen durch Spannen
auf ein Becherglas mit 15 cm Durchmesser, wird eine Membran
mit 13 µm Dicke erhalten.
Aus dieser Membran werden Scheiben von 5 cm Durchmesser geschnitten.
Eine Membranscheibe wird in einer Gewebekulturschale aus Polysyrol
(Falcon Fa. Becton & Dickinson) mit physiologischer
Kochsalzlösung vorgewaschen. Nach dem Abgießen der Kochsalzlösung
werden 8 ml frisches mit 5 IU Heparin/ml antikoaguliertes
Humanblut zugegeben.
Die Inkubation erfolgte in den abgedeckten Gewebekulturschalen
auf einem Desagaschüttler bei 37 °C über eine Zeit von 1 h
in einem mit 5% CO2 belüfteten Brutschrank. Parallel dazu
wurde in einem Leerversuch 8 ml Humanblut in einer Gewebekulturschale
ohne Membran inkubiert.
Die Konzentration der Komplementkomponente C3a betrug in der
Schale mit der Cellulose Membran 4300 ng/ml und im Leerversuch
580 ng/ml.
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Gerinnung wurde die
Thrombozytenzahl am Anfang und am Ende des Experiments mit
einem Coulter Counter ZBI untersucht.
Im Fall der Cellulose-Membran waren nach 1 Stunde Inkubation
noch 90% Thrombozyten vorhanden.
Im Leerversuch wurde ein Wert von 95% erhalten.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert:
Zur Herstellung der zu vergleichenden Dialysemembranen wird
von einer Cuoxamlösung A ausgegangen, die 9 Gew.-% Diäthylaminoäthylcellulose
mit einem mittleren Substitutionsgrad
von 0,4 enthält. Eine 9 Gew.-%ige Cellulose (Baumwollinters)
enthaltende Cuoxamlösung B wird in solchen Verhältnissen
mit der Cuoxamlösung A gemischt, daß der gewünschte mittlere
Substitutionsgrad(DS)eingstellt wird.
Dazu werden die Cuoxamlösungen A ung B nach Filtration im
vorgesehenen Verhältnis einem wirksamen Mischer, der eine
homogene Mischung gewährleistet, zudosiert. Für das vorliegende
Beispiel wurden Mischungen hergestellt, wie sie
in der Tabelle 1 einschließlich der jeweils erhaltenen
mittleren Substitutionsgrade DS aufgeführt sind.
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Gemische a-g wurden dem
ringförmigen Schlitz einer Hohlfadenspinndüse mit einer
zentralen Bohrung für eine hohlraumbildende Flüssigkeit
zugeführt, gemeinsam mit Isopropylmyristat als hohlraumbildender
Flüssigkeit aufgepreßt und in einem üblichen
Fällbad koaguliert. Die erhaltenen Hohlfäden wurden in der
für das Kupferammoniakverfahren hinreichend bekannten Arbeitsweise
gewaschen, getrocknet und aufgewickelt.
Mit den erhaltenen Fäden wurden Dialysatoren hergestellt
und in diesen die Biokompaktibilität untersucht. Die Ergebnisse
sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Es zeigt
sich dabei deutlich, daß die Versuche c, d und e mit erfindungsgemäßen
Dialysemembranen einen deutlich geringen
Unverträglichkeitsindex aufweisen als die Vergleichsversuche
a, b, f und g und damit die erwünschte Biokompatibilität
zeigen.
Wie vorstehend in Zusammenhang mit der vereinfachten Prüfmethode
beschrieben ist, wurde eine Flachmembran aus Carboxylmethyl-
Cellulose hergestellt. Der Substitutionsgrad betrug
0,06. Im Inkubationsversuch wurden ebenfalls Membranen mit
5 cm Durchmesser eingesetzt. Nach einer Inkubationszeit von
1 h beträgt die C3a-Konzentration 1350 ng/ml; das sind 31%
des Wertes der reinen Cellulose-Membran.
Die Thrombozytenzahl betrug nach 1 Stunde Inkubation noch 87%
des Anfangswertes und entsprach damit im wesentlichen Cellulose-
Membranen.
Entsprechend dem Beispiel 2 wurde eine Membran aus Sulfoäthyl-
Cellulose hergestellt. Der mittlere Substitutionsgrad betrug
0,06. Eine entsprechende Flachmembran von 5 cm Durchmesser wurde
wie in Beispiel 2 inkubiert. Nach 1 Stunde beträgt die
C3a-Konzentration 1150 ng/ml, das sind 27% des Wertes der
reinen Cellulose-Membran.
Die Thrombozytenzahl betrug 89% des Anfangswertes und war
damit praktisch gleich mit dem bei Cellulose-Membranen.
Entsprechend dem Beispiel 2 wurde eine Membran aus modifizierter
Cellulose, die sowohl Diethylaminoäthylcellulose als auch
Sulfoäthylcellulose im Verhältnis 3 : 1 enthielt, hergestellt.
Der mittlere Substitutionsgrad beträgt 0,05. Nach Inkubation
mit Humanfrischblut entsprechend dem Beispiel 2 erhält man
eine C3a-Konzentration von 975 ng/ml, das sind 23% des Wertes
der reinen Cellulosemembran.
Hier betrug die Thrombozytenzahl 80% des Anfangswertes und
war damit etwas niedriger als bei Cellulose-Membranen.
Claims (6)
1) Dialysemembran für die Hämodialyse in Form von Flachfolien,
Schlauchfolien oder Hohlfäden, aus durch Substitution
modifizierter Cellulose, dadurch gekennzeichnet,
daß der mittlere Substitutionsgrad der modifizierten
Cellulose 0,02 bis 0,07 beträgt.
2) Dialysemembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die modifizierte Cellulose eine durch die Formel
Cellulose-R′-X-Y wiedergegebene Struktur aufweist, wobeiX für -NR″- und/oder und/oder -S-
und/oder -SO- und/oder -SO2- und/oder und/oder -CO-O- und/oder -O-
Y für -R und/oder -NR2 und/oder -Si(OR″)3
und/oder -SO3H und/oder -COOH und/oder -PO3H2und/oder bzw. deren Salze
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen
R″ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
und/oder -SO- und/oder -SO2- und/oder und/oder -CO-O- und/oder -O-
Y für -R und/oder -NR2 und/oder -Si(OR″)3
und/oder -SO3H und/oder -COOH und/oder -PO3H2und/oder bzw. deren Salze
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen
R″ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
3) Dialysemembran nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die modifizierte Cellulose im Substituenten tertiäre
Aminogruppen und/oder Carboxygruppen und/oder Sulfogruppen
und/oder Phosphatgruppen enthält.
4) Dialysemembran nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß der Substituent Dialkylaminoalkyl und/oder Carboxyalkyl
und/oder Sulfoalkyl und/oder Sulfoaryl und/oder
Phosphonatalkyl und/oder Phosphonataryl ist.
5) Dialysemembran nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der Substituent Silicatopropyl ist.
6) Dialysemembran nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen im Substituenten
Äthylgruppen und/oder Methylgruppen sind.
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ID=6275394
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DE19853524596 Withdrawn DE3524596A1 (de) | 1984-08-18 | 1985-07-10 | Dialysemembran aus modifizierter cellulose mit verbesserter biokompatibilitaet |
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