DE3840175A1 - Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen - Google Patents

Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen

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DE3840175A1
DE3840175A1 DE19883840175 DE3840175A DE3840175A1 DE 3840175 A1 DE3840175 A1 DE 3840175A1 DE 19883840175 DE19883840175 DE 19883840175 DE 3840175 A DE3840175 A DE 3840175A DE 3840175 A1 DE3840175 A1 DE 3840175A1
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Description

Die Erfindung betrifft Cellulosederivate, die durch homogene Umsetzung in Dimethylacetamid und Lithiumchlorid herstellbar sind.
Aus der US-PS 42 78 790 sind Celluloselösungen unter Verwendung von Lithiumchlorid und Dimethylacetamid als Lösungsmittel bekannt. Die Lösungen können bis zu 8% Lithiumchlorid und bis zu etwa 3% Cellulose enthalten. In diesen Celluloselösungen können auch Cellulosederivate hergestellt werden. Gemäß der US-Patentschrift werden die Lösungen in der Weise hergestellt, daß in ein Gemisch von Dimethylacetamid und Lithiumchlorid Cellulose eingetragen und zunächst für eine längere Zeit auf etwa 150°C erhitzt wird. Später wird die dann gebildete Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Außerdem sind aus der DE-OS 33 12 022 sowie der DE-OS 32 46 417 wasserunlösliche Fasern aus Celluloseestern bekannt. Sie weisen ein extrem hohes Adsorptionsvermögen für Wasser und physiologische Flüssigkeiten auf. Das mag für manche Einsatzgebiete ein Vorteil sein, für viele ist es jedoch ein Nachteil.
Aus der DE-PS 27 05 735 ist eine Dialysemembran für die Hämodialyse mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Es ist aber auch bereits in der DE-OS 17 20 087 vorgeschlagen worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das erhaltene Material mit einem Alkalisalz einer antithrombogenen Verbindung mit kationischem Rest (z. B. Heparin oder eine Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alkylhalogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.
Eine antithrombogene Wirkung dieser bekannten Dialysemembranen wird nur beobachtet, wenn der Substitutionsgrad der modifizierten Cellulose hoch ist, d. h. größer als mindestens 0,1 und in einem gesonderten Schritt eine Vorheparinisierung mit relativ hoher Heparinkonzentration (0,1 bis 1gew.-%ige Lösungen) durchgeführt wird.
Aus der DE-OS 35 24 596 ist bereits eine Dialysemembran mit verbesserter Biocompatibilität bekannt, die sich dadurch auszeichnet, daß der mittlere Substitutionsgrad einer modifizierten Cellulose 0,02 bis 0,07 beträgt. Vorzugsweise enthält die bekannte Dialysemembran aus modifizierter Cellulose solche modifizierte Cellulose, die eine durch die Formel
Cellulose-R′-X-Y
wiedergegebene Struktur aufweist, wobei
X für -NR″- und/oder -N⊕R″2- und/oder -S- und/oder -SO- und/oder -SO2- und/oder
und/oder -CO-O- und/oder -O-,
Y für -R und/oder -NR2 und/oder -Si(OR″)3 und/oder -SO3H und/oder -COOH und/oder -PO3H2 und/oder -N⊕HR2 bzw. deren Salze,
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen,
R″ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
Diese bekannte Dialysemembran war bereits in der Lage, Blutgerinnung, Leucopenie und Komplementaktivierung in erheblichem Umfange zu reduzieren. Eine Adsorption von Beta-2-Mikroglobulin konnte jedoch in nennenswertem Umfange nicht festgestellt werden.
In der deutschen Patentanmeldung P 37 23 897.3 sind Cellulosederivate beschrieben mit der allgemeinen Formel
worin -Z- einen gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Cycloalkylen- oder Benzylen- oder Xylylenrest,
X -H, -NR2, -N⊕R3, -CN, -COOH, -SO3H, -PO(OR)2, -CONR2 oder -Si(OR)3 bedeutet,
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 25 C-Atomen, Cycloalkyl-, Toluyl- oder Phenylgruppe bedeutet und
Y eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe mit 1 bis 36 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Toluyl- oder Benzylgruppe oder ein
oder (-CH=CH-COOH) oder NH-R-Rest ist und R die gleiche Bedeutung hat und
r = 1-20
m = 0-2,5
n = 0,2 bis 2,95
mit der Maßgabe, daß bei m = 0 n 1,55 ist, wenn Y ein Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, ein -(CH2) r -COOH-Rest mit r = 0, 1 oder 2 oder ein Rest der Phthalsäure ist,
sowie der Polymerisationsgrad mehr als 400 beträgt und herstellbar ist durch homogene Umsetzung in einem Gemisch von Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon mit LiCl nach Aktivierung des Celluloseausgangsproduktes ohne Anwesenheit von LiCl,
deren Herstellung und deren Verwendung zu Membranen und Fasern.
Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen bzw. natürlichen Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, die durch entsprechende medikamentöse Behandlung weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose häufig bei der Behandlung eines Nierenkranken mit Dialysatoren mit Cellulose-Membranen in der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender Leukozytenabfall auf. Dieser Effekt wird als Leukopenie bezeichnet.
Leukopenie ist eine Erniedrigung der Leukozytenzahl (weiße Blutkörper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper beim Menschen beträgt ca. 400 bis 12 000 Zellen/mm3.
Die Leukopenie bei der Dialyse ist am stärksten ausgeprägt 15 bis 20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen Farbstoffen anfärbbaren Leukozyten) fast vollständig verschwinden können. Danach erholt sich die Zahl der Leukozyten innerhalb etwa einer Stunde wieder auf fast den Ausgangswert oder übersteigt diesen.
Wird nach Erholung der Leukozyten ein neuer Dialysator angeschlossen, tritt wieder Leukopenie im gleichen Ausmaß ein.
Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leukopenie. Auch wenn die klinische Bedeutung der Leukopenie wissenschaftlich nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt der Leukopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose beeinträchtigt werden.
Bei der Hämodialyse mittels Membranen aus regenerierter Cellulose hat man neben der Leukopenie auch eine deutliche Komplement-Aktivierung festgestellt. Das Komplement-System innerhalb des Blutserums ist ein komplexes, aus vielen Komponenten bestehendes Plasmaenzym-System, das auf verschiedene Weise der Abwehr von Schädigungen durch eindringende fremde Zellen (Bakterien u. a.) dient. Wenn Antikörper gegen den eindringenden Organismus vorhanden sind, kann komplementspezifisch durch den Komplex der Antikörper mit antigenen Strukturen der Fremdzellen aktiviert werden, anderenfalls erfolgt auf einem Alternativ-Weg durch besondere Oberflächenmerkmale der Fremdzellen die Komplement-Aktivierung. Das Komplement-System beruht auf einer Vielzahl von Plasma-Proteinen. Nach Aktivierung reagieren diese Proteine spezifisch in einer bestimmter Reihenfolge miteinander und am Ende wird ein zellschädigender Komplex gebildet, der die Fremdzelle zerstört.
Aus einzelnen Komponenten werden Peptide freigesetzt, die Entzündungserscheinungen auslösen und gelegentlich auch unerwünschte pathologische Folgen für den Organismus haben können. Es wird angenommen, daß die Aktivierung bei Hämodialysemembranen aus regenerierter Cellulose über den alternativen Weg erfolgt. Objektiv festgestellt werden diese Komplement-Aktivierungen durch eine Bestimmung der Komplement- Fragmente C3a und C5a.
In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hingewiesen: D. E. Chenoweth et al., Kidney International Vol. 24, Seite 764 ff, 1983 und D. E. Chenoweth, Asaio-Journal Vol. 7, Seite 44 ff, 1984.
Das Carpal-Tunnel-Syndrom wird durch modifizierte Cellulosederivate beeinflußt. Es besteht aber ein erhebliches Bedürfnis nach weiteren Modifizierungen der Cellulose, um auch dieses Phänomen möglichst weitgehend auszuschalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, modifizierte Cellulose zur Verfügung zu stellen, die hinsichtlich der Leukopenie, der Komplementaktivierung und der Blutgerinnung Membranen optimale Eigenschaften verleiht und darüber hinaus das für den Carpal-Tunnel-Effekt verantwortliche Beta-2- Microglobulin in erheblichem Umfange zu adsorbieren in der Lage ist.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine modifizierte Cellulose, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die modifizierte Cellulose eine durch die Formel
wiedergegebene Struktur aufweist, worin Cell das Gerüst des unmodifizierten Cellulosemoleküls oder des Chitinmoleküls jeweils ohne Hydroxylgruppen, Z ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist und für den Fall, daß Z ein Stickstoffatom ist, T und Z zusammen eine Acylamid- oder Harnstoffgruppe und Q die Bedeutung (X′-Y′) und/oder zusammen mit dem O einer Ester- und/oder zusammen mit dem O einer Carbamatgruppe haben und für den Fall, daß Z ein Schwefelatom ist, T entfällt und Q zusammen mit dem O eine Ester- und/oder zusammen mit dem O eine Carbamatgruppe und gegebenenfalls (X′-Y′) bedeuten, wobei 0 < n < m und 0 < s < m gilt und (n + s) den mittleren Substitutionsgrad angibt und m beim unmodifizierten Cellulosemolekül 3 und beim Chitinmolekül 2 beträgt und worin gegebenenfalls -X- entfallen kann oder
-X- und -X′- einen gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-Rest (gerad-kettig und/oder verzweigt, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO-, CONR- oder COO-Gruppen unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkylen- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Arylen- und/oder Arylalkylen- und/oder Arylalkenylen- und/oder Arylalkinylen- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisarylalkylen- und/oder Bisarylen-Rest (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert)
-Y und -Y′ -H, und/oder -NR2 und/oder -N⊕R3 und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR und/oder -CONR2 und/oder -CO-R und/oder -CS-R und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR und/oder -CSNR2 und/oder -SO3H auch als Salz und/oder -SO3R und/oder -SO2-R und/oder -SO2NR2 und/oder -SR und/oder -SOR und/oder -SONR2 und/oder -PO3H2 auch als Salz und/oder -PO(OR)2 und/oder -PO2H(NR2) und/oder -PO(NR2)2 und/oder PO2H2 und/oder -POH(OR) und/oder -CN und/oder -NO2 und/oder -OR und/oder Halogen und/oder -Si(OR)3 bedeuten,
wobei R ein Wasserstoffatom und/oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe mit 1 bis 36 C-Atomen (gerad-kettig und/oder verzweigt, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO-, CONR- oder COO-Gruppen unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl- und/oder Arylalkyl- und/oder Arylalkenyl- und/oder Arylalkinyl- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisarylalkyl- und/oder Bisaryl-Rest (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) bedeutet
und X gleich oder verschieden von X′ und Y gleich oder verschieden von Y′ ist und in dem Falle, daß Q zusammen mit dem O eine Ester- und/oder Carbamatgruppe ist, Q die nachfolgende Bedeutung hat:
und/oder -CO-(C2R′4)-COOH und/oder -CO-CR′=CR′-COOH und/oder -CO-CH=CH-COOH-Rest und/oder -CO-NR2′ und/oder -CO-NHR′ und/oder -CO-NHSO2R′ und/oder -CO-R′ und/oder -CS-R′ und/oder -CO-OR′ und/oder -CSNH-R′ und/oder -CSNR′2 und/oder -SO2OR′ und/oder -SO2-R′ und/oder -SO2NR′2 und/oder -SO-R′ und/oder -SONR′2 und/oder -PO3H2 (Salz) und/oder -PO2R′2 und/oder -POR′2 und/oder -PO(OR′)2,
und r 1 bis 20 beträgt und R′ die gleiche Bedeutung wie R und/oder Y bzw. Y′ hat.
Während unmodifizierte Cellulose 3 für eine Substitution zur Verfügung stehende Hydroxylgruppen enthält, ist bei Chitin bereits eine Hydroxylgruppe durch Acetamidgruppen substituiert. Diese Substitution wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung beim mittleren Substitutionsgrad nicht mehr berücksichtigt, sofern modifizierte Cellulosen auf der Basis des Chitinmolekül-Gerüstes eingesetzt werden.
Wenn Z ein Stickstoffatom ist, beträgt s vorzugsweise 0 bis 0,5 · n. Wenn Z ein Schwefelatom ist, beträgt s vorzugsweise 0,25 · n bis n.
Dialysemembranen mit den erfindungsgemäßen Cellulosederivaten lassen sich aus substituierter Cellulose im Gemisch mit unmodifizierter Cellulose auf den gewünschten Substitutionsgrad einstellen. Die Substitution zum Zwischenprodukt erfolgt nach an sich bekannten Verfahren und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit Säureanhydriden, Säurechloriden oder Isocyanaten, beispielsweise in Dimethylacetamid/LiCl-Lösung.
Das in der US-PS 37 02 754 beschriebene Verfahren ist zur Herstellung der Zwischenprodukte geeignet, wenn darauf geachtet wird, daß der Abbau begrenzt bleibt. Sofern bei diesem Verfahren eine Vernetzung eintritt, sind die Produkte zum Teil unlöslich, so daß sie dann ungeeignet sind.
Andere bekannte Verfahren haben sich jedoch als besser geeignet zur Herstellung des Zwischenproduktes erwiesen. Beispielsweise kann hierzu auf Journal of Polymer Science - Part C, No. 11, (1965), Seiten 107-118 oder J. Am. Chem. Soc. Febr. 1950, Seiten 670-674 und auf "Cellulose and Cellulose Derivatives" Part II, herausgegeben von Ott, Spurlin und Grafflin, Interscience Publishers, Inc., New York, 2. Auflage, 1954, Seite 822 verwiesen werden. Bei diesen Verfahren wird der Substitutionsgrad beliebig hoch eingestellt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Komplement- Aktivierung anhand der Fragmente C3a oder C5a beurteilt. Dazu wurden in vitro 300 ml heparinisiertes Blutplasma über einen Zeitraum von 4 Std. mit einem Plasmafluß von 100 ml/min durch einen Dialysator mit 1 m2 effektiver Austauschfläche rezirkuliert. In dem Plasma wurden die C3a-Fragmente mit Hilfe der RIA-Methode (Upjohn-Test) bestimmt. Die relative Komplement-Aktivierung für den jeweiligen Meßzeitpunkt wurde durch Bildung des Verhältnisses der Konzentration zum Zeitpunkt der Probenahme mit dem Anfangswert in Prozent errechnet. Zur Bewertung wurde der Meßwert nach 4 Std. Rezirkulationszeit herangezogen. Flachmembranen werden mit heparinisiertem Blutplasma 3 Stunden inkubiert und anschließend die C3a-Fragmente bestimmt. Die C5a-Fragmente wurden analog bestimmt.
Die Erhöhung des beta-2-Mikroglobulinspiegels bei Langzeit- Dialysepatienten wird nach Verwendung von Membranen aus regenerierter Cellulose beobachtet und wird darauf zurückgeführt, daß diese Membranen für Stoffe im Molekularbereich von 1000 bis 20 000 weniger durchlässig sind und letztere deshalb bei der Dialyse nicht in ausreichendem Maße entfernt werden. An die üblichen Membranen aus regenerierter Cellulose adsorbiert sich das beta-2-Mikroglobulin nicht in nennenswertem Umfang. Hierzu aber können in unerwarteter Weise die erfindungsgemäßen Cellulosederivate beitragen.
Gemessen wird im Rahmen der Erfindung der beta-2-Mikroglobulingehalt, der an die Membran adsorbiert wird, auf folgende Weise:
In je 500 mg Substanz (Dialysemembran) werden 10 ml Humanblutplasma gegeben und 30 min bei 37°C inkubiert. Das Humanblutplasma hat einen Gehalt an beta-2-Mikroglobulin von 13,67 mg/l. Die Probe wird bei 3000 UpM 15 min zentrifugiert. Im Überstand wird der Gehalt an beta-2-Mikroglobulin festgestellt. Anschließend wird die Probe 2× mit je 10 ml Phosphat-buffer-saline gewaschen. In den Waschflüssigkeiten wird der Mikroglobulingehalt ebenfalls festgestellt. Aus der Differenz zwischen ursprünglichem und nicht absorbiertem beta-2-Mikroglobulin läßt sich die prozentuale Menge an absorbiertem beta-2-Mikroglobulin errechnen.
Der Durchschnittspolymerisationsgrad DP wurde in einer Cuen-Lösung nach DIN 54 270 bestimmt.
Der Verätherungsgrad und/oder Veresterungsgrad wurden anhand der Analysenergebnisse bestimmt, die für die Substituenten bekannt und typisch sind, beispielsweise Stickstoff nach Kjeldahl, Schwefel nach Schöniger oder Phosphor nach der Molybdatmethode, gegebenenfalls aus der Differenz vor und nach einer Verseifung.
Gut geeignete Dialysemembranen ergeben sich bei modifizierten Cellulosen, sofern gegebenenfalls von substituierten X- bzw. X′-Molekülresten ausgegangen wird, wenn X bzw. X′ mit den Molekülresten Y bzw. Y′ substituiert sind.
Im allgemeinen sind modifizierte Cellulosen bevorzugt, bei denen die Substituenten Y bzw. Y′ sekundäre, tertiäre oder quaternäre Aminogruppen und/oder Carboxygruppen und/oder Sulfogruppen und/oder Phosphonatgruppen und/oder Silicatgruppen sind.
Gute Ergebnisse hinsichtlich der angestrebten Biocompatibilität erhält man mit Dialysemembranen, die modifizierte Cellulose enthalten, bei denen in der angegebenen Strukturformel -[XY] Dialkylaminoalkylen und/oder Carboxyalkylen und/oder Carboxyarylalkylen und/oder Sulfoalkylen und/oder Sulfoarylalkylen und/oder Phosphonatalkylen und/oder Phosphonatarylalkylen bedeutet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ergibt sich dadurch, daß -[XY] Silicatopropylen bedeutet.
Alkylreste für R sind vorzugsweise Methylgruppen und/oder Äthylgruppen und/oder Propylgruppen.
Im Rahmen der Erfindung ist es ohne Einschränkung möglich, die Regeneration beispielsweise aus Dimethylacetamid/LiCl durchzuführen, während die erfindungsgemäßen modifizierten Cellulosen, beispielsweise wegen ihrer Unlöslichkeit, für die Regeneration aus Cuoxamlösungen nicht geeignet sind.
Beispiel 1
In einem 2-l-Dreihalskolben wurden 83,175 g (0,50 Mol) Methylaminocellulose (n = 0,15) in 1006,4 g (11,57 Mol) Dimethylacetamid suspendiert und bei 145°C 30 Minuten lang unter Stickstoff aktiviert. Nach dem Abkühlen auf 100°C wurden 95,8 g (2,25 Mol) LiCl zugesetzt, wobei die Temperatur um 5-10°C anstieg; anschließend wurde rasch auf Raumtemperatur (RT stets 20-25°C) abgekühlt und über Nacht gerührt. Zur klaren Viskose-Lösung wurden 2 g (0,02 Mol) Kaliumacetat und 14,7 g (0,15 Mol) Maleinsäureanhydrid zugesetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 65°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde filtriert, entlüftet und zu Hohlfäden versponnen.
Als Lumenfüllung wurde i-Propylmyristat verwendet.
Die auf diese Weise erhaltenen Methylaminocellulosemaleinat- Membran wiesen folgende Eigenschaften auf:
mittlerer Substitutionsgrad
(n + s): 0,28
Wanddicke: 14 µm
Innendurchmesser: 200 μm
Ultrafiltrationsrate: 4,0 ml/h · m2 · mm Hg bei 37°C
Vitamin-B12-Permeabilität: 4,8 · 10-3 cm/min bei 37°C
Beta-2-Mikroglobulinadsorption: 50%
Die obengenannte Cellulosederivatmembran weist im Vergleich zu unmodifizierten Cellulose-Membranen eine geringere Komplementaktivierung auf. Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C3a-Reduzierung 98%.
Beispiel 2
In einem 2-l-Dreihalskolben wurden 81 g (0,5 Mol) Cellulose in 1006,4 g (11,57 Mol) Dimethylacetamid suspendiert und bei 145°C 30 Minuten lang unter Stickstoff aktiviert. Nach dem Abkühlen auf 100°C wurden 95,8 g (2,25 Mol) LiCl zugesetzt, wobei die Temperatur um 5-10°C anstieg; anschließend wurde rasch auf Raumtemperatur (RT stets 20-25°C) abgekühlt und über Nacht gerührt. Zur klaren, viskosen Lösung wurden zunächst 40,4 g (0,4 Mol) Triäthylamin und nach Homogenisierung 47,625 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzugefügt, und zur Vervollständigung der Reaktion das Gemisch 24 Stunden bei 70°C gerührt. Die Analyse einer kleinen Probemenge ergab einen Veresterungsgrad von 0,35. Zum Reaktionsgemisch wurden 151,5 g (1,50 Mol) Hexylamin zugesetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde das Gemisch 24 Stunden bei 80°C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser ausgefällt, zunächst mit Wasser chloridfrei, dann mit Äthanol gewaschen und im Vakuum-Trockenschrank bei 65°C getrocknet. Dabei wurden 92 g eines Produktes mit einem Stickstoffgehalt von 2,19%, entsprechend einem Substitutionsgrad DS (n) von 0,30 erhalten.
Analog dem Beispiel 1 wurde das Reaktionsprodukt in DMAc/LiCl mit Dodecylbernsteinsäureanhydrid umgesetzt und zu Kapillar-Membranen verarbeitet. Die Kapillarmembranen wiesen folgende Eigenschaften auf:
Mittlerer Substitutionsgrad
(n + s): 0,38
Wanddicke: 12 µm
Innendurchmesser: 200 µm
Ultrafiltrationsrate: 3,8 ml/h · m2 · mm Hg bei 37°C
Vitamin-B12-Permeabilität: 4,1 · 10-3 cm/min bei 37°C
Beta-2-Mikroglobulinadsorption: 28%
Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C3a-Reduktion 99%.
Beispiel 3
Durch Veresterung von Carboxymethylthiocellulose (n = 0,12) mit Essigsäureanhydrid nach bekannter Verfahrensweise wurde ein Produkt mit einem Veresterungsgrad von s = 2,2 erhalten.
Das Produkt wurde in Ameisensäure-Polyethylenglykol-Wasser-Gemisch (82 : 11 : 7 Gewichtsteile) gelöst und zu Flachmembranen verarbeitet.
Im Vergleich zu unmodifizierter Cellulose beträgt die C5a-Reduktion 92%.
Beispiel 4-15
Analog dem Beispiel 1, 2 oder 3 wurden die in der Tabelle aufgeführten Derivate synthetisiert, zu Flachmembranen verarbeitet und ihre Komplementaktivierung anhand der Fragmente C5a bestimmt.

Claims (8)

1. Modifizierte Cellulose, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Cellulose eine durch die Formel wiedergegebene Struktur aufweist, worin Cell das Gerüst des unmodifizierten Cellulosemoleküls oder des Chitinmoleküls jeweils ohne Hydroxylgruppen, Z ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist und für den Fall, daß Z ein Stickstoffatom ist, T und Z zusammen eine Acylamid- oder Harnstoffgruppe und Q die Bedeutung (X′-Y′) und/oder zusammen mit dem O einer Ester- und/oder zusammen mit dem O einer Carbamatgruppe haben und für den Fall, daß Z ein Schwefelatom ist, T entfällt und Q zusammen mit dem O eine Ester- und/oder zusammen mit dem O eine Carbamatgruppe und gegebenenfalls (X′-Y′) bedeuten, wobei 0 < n < m und 0 < s < m gilt und (n + s) den mittleren Substitutionsgrad angibt und m beim unmodifizierten Cellulosemolekül 3 und beim Chitinmolekül 2 beträgt und worin gegebenenfalls -X- entfallen kann oder-X- und -X′- einen gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-Rest (gerad-kettig und/oder verzweigt, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO-, CONR- oder COO-Gruppen unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkylen- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Arylen- und/oder Arylalkylen- und/oder Arylalkenylen- und/oder Arylalkinylen- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisarylalkylen- und/oder Bisarylen-Rest (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert),
-Y und -Y′ -H, und/oder -NR2 und/oder -N⊕R3 und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR und/oder -CONR2 und/oder -CO-R und/oder -CS-R und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR und/oder -CSNR2 und/oder -SO3H auch als Salz und/oder -SO3R und/oder -SO2-R und/oder -SO2NR2 und/oder -SR und/oder -SOR und/oder -SONR2 und/oder -PO3H2 auch als Salz und/oder -PO(OR)2 und/oder -PO2H(NR2) und/oder -PO(NR2)2 und/oder -PO2H2 und/oder -POH(OR) und/oder -CN und/oder -NO2 und/oder -OR und/oder Halogen und/oder -Si(OR)3 bedeuten,
wobei R ein Wasserstoffatom und/oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe mit 1 bis 36 C-Atomen (gerad-kettig und/oder verzweigt, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO-, CONR- oder COO-Gruppen unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl- und/oder Arylalkyl- und/oder Arylalkenyl- und/oder Arylalkinyl- (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisarylalkyl- und/oder Bisaryl-Rest (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) bedeutet.und X gleich oder verschieden von X′ und Y gleich oder verschieden von Y′ ist und in dem Falle, daß Q zusammen mit dem O eine Ester- und/oder Carbamatgruppe ist, Q die nachfolgende Bedeutung hat: und/oder -CO-(C2R′4)-COOH und/oder -CO-CR′=CR′-COOH und/oder -CO-CH=CH-COOH und/oder -CO-NR2′ und/oder -CO-NHR′ und/oder -CO-NHSO2R′ und/oder -CO-R′ und/oder
-CS-R′ und/oder -CO-OR′ und/oder -CSNH-R′ und/oder -CSNR′2 und/oder -SO2-OR′ und/oder -SO2R′ und/oder -SO2NR′2 und/oder -SO-R′ und/oder -SONR′2 und/oder -PO3H2 (Salz) und/oder -PO2R′2 und/oder -POR′2 und/oder -PO(OR′)2,
und r 1 bis 20 beträgt und R′ die gleiche Bedeutung wie R und/oder Y bzw. Y′ hat.
2. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Stickstoffatom ist und s = 0 bis 0,5 · n beträgt.
3. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Schwefelatom ist und s = 0,25 · n bis n beträgt.
4. Modifizierte Cellulose nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X bzw. X′ mit den Molekülresten Y bzw. Y′ substituiert ist.
5. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Cellulose im Substituenten sekundäre, tertiäre, quaternäre Aminogruppen und/oder Carboxygruppen und/oder Sulfogruppen und/oder Phosphonatgruppen und/oder Silicatgruppen enthält.
6. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß -[XY] Dialkylaminoalkylen und/oder Carboxyalkylen und/oder Carboxyarylalkylen und/oder Sulfoalkylen und/oder Sulfoarylalkylen und/oder Phosphonatalkylen und/oder Phosphonatarylalkylen bedeutet.
7. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß -[XY] Silicatopropylen bedeutet.
8. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen im Substituenten Methylgruppen und/oder Äthylgruppen und/oder Propylengruppen sind.
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