DE3901947A1 - Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen ii und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen ii und verfahren zu deren herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft Cellulosederivate für biocompatible Dialysemembranen.
Aus der US-PS 42 78 790 sind Celluloselösungen unter Verwendung von Lithiumchlorid und Dimethylacetamid als Lösungsmittel bekannt. Die Lösungen können bis zu 8% Lithiumchlorid und bis zu etwa 3% Cellulose enthalten. In diesen Celluloselösungen können auch Cellulosederivate hergestellt werden. Gemäß der US-Patentschrift werden die Lösungen in der Weise hergestellt, daß in ein Gemisch von Dimethylacetamid und Lithiumchlorid Cellulose eingetragen und zunächst für eine längere Zeit auf etwa 150°C erhitzt wird. Später wird die dann gebildete Lösung auf Raumtemperatur unter Rühren abgekühlt.
Außerdem sind aus der DE-OS 33 12 022 sowie der DE-OS 32 46 417 wasserunlösliche Fasern aus Celluloseestern bekannt. Sie weisen ein extrem hohes Adsorptionsvermögen für Wasser und physiologische Flüssigkeiten auf. Das mag für manche Einsatzgebiete ein Vorteil sein, für viele ist es jedoch ein Nachteil.
Die aus den US-Patenten 27 59 925, 28 56 399 und 35 05 312 bekannten Celluloseacetaphthalate weisen hohen Phthaloyl- Gehalt auf und sind in Salzform wasserlöslich und deshalb als Membranmaterialien ungeeignet. Liegen die Produkte nicht in der Salzform vor, so sind sie wasserunlöslich und dementsprechend auch in den bei der Membranbildung üblichen Lösungsmitteln mit den üblichen hydrophilen Zusätzen unlöslich.
In der US-Patenschrift 37 45 202 und der DOS 23 00 496 werden Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Membranen von Cellulosederivaten mit Ester- und/oder Ethergruppen beschrieben.
Das US-Patent 45 90 265 beschreibt die durch Oxidation von Celluloseestern mit Ozon entstehenden Produkte. Die Celluloseprodukte, die durch Oxidation von Cellulose oder Cellulosederivaten synthetisiert wurden, wiesen unabhängig vom Oxidationsmittel stets eine schlechte Biokompatibilität auf.
Aus der DE-PS 27 05 735 ist eine Dialysemembran für die Hämodialyse mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenierten Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Die japanische Patentanmeldung JP-OS 60-2 03 265 beschreibt hochmolekulare Celluloseprodukte zur Herstellung von medizinischen Instrumenten mit Anticoagulanteigenschaften. Es handelt sich dabei um Mischungen polykationischer und polyanionischer Cellulosederivate, die üblicherweise durch Vermischen entsprechender Polymerlösungen erhalten werden. Derartige wasserunlösliche Salze sind als Membranmaterialien ungeeignet, da stets die Gefahr besteht, daß sie durch Umsalzeffekte in eine wasserlösliche oder in Wasser stark quellbare Verbindung umgewandelt werden.
Es ist aber auch bereits in der DE-OS 17 20 087 vorgeschlagen worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das erhaltene Material mit einem Alkalisalz einer antithrombogenen Verbindung mit kationischem Rest (z. B. Heparin oder eine Heparinoid­ verbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alkylhalogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.
Eine antithrombogene Wirkung dieser bekannten Dialysemembranen wird nur beobachtet, wenn der Substitutionsgrad der modifizierten Cellulose hoch ist, d. h. größer als mindestens 0,1 und in einem gesondertem Schritt eine Vorheparinisierung mit relativ hoher Heparinkonzentration (0,1 bis 1 Gew.-% Lösungen) durchgeführt wird.
Aus der DE-OS 35 24 596 ist bereits eine Dialysemembran mit verbesserter Biocompatibilität bekannt, die sich dadurch auszeichnet, daß der mittlere Substitutionsgrad einer modifizierten Cellulose 0,02 bis 0,07 beträgt. Vorzugsweise enthält die bekannte Dialysemembran aus modifizierter Cellulose solche modifizierter Cellulose, die eine durch die Formel
Cellulose-R′-X-Y
wiedergegebene Struktur aufweist, wobei
X für -NR″- und/oder -N⊕R₂″- und/oder -S- und/oder -SO- und/oder -SO₂- und/oder
und/oder -CO-O- und/oder -O-,
Y für -R und/oder -NR₂ und/oder SI(OR″)₃ und/oder -SO₃H und/oder -COOH und/oder -PO₃H₂ und/oder -N⊕HR₂ bzw. deren Salze,
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen,
R″ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
Diese bekannte Dialysemembran war bereits in der Lage, Blutgerinnung, Leucopenie und Komplementaktivierung in erheblichem Umfange zu reduzieren. Eine Adsorption von Beta-2-Mikroglobulin konnte jedoch in nennenswertem Umfange nicht erreicht werden.
In der deutschen Patentanmeldung P 37 23 897.3 sind Cellulosederivate mit der allgemeinen Formel
worin -Z- einen gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Cycloalkylen- oder Benzylen- oder Xylylenrest,
X -H, -NR₂, -N⊕R₃, -CN, -COOH, -SO₃H, -PO(OR)₂, -CONR₂ oder -Si(OR)₃ bedeutet,
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 25 C-Atomen, Cycloalkyl-, Tolyl oder Phenylgruppe bedeutet und
Y eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe mit 1 bis 36 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Tolyl- oder Benzylgruppe oder ein
oder (-CH=CH-COOH)Rest oder NH-R-Rest ist und R die gleiche Bedeutung wie oben hat und
r = 1-20
m = 0-2,5
n = 0,2 bis 2,95
mit der Maßgabe, daß bei m = ⌀ n 1,55 ist, wenn Y ein Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, ein -(CH₂) r -COOH-Rest mit r = 0, 1 oder 2 oder ein Rest der Phthalsäure ist,
sowie der Polymerisationsgrad mehr als 400 beträgt, und die herstellbar sind durch homogene Umsetzung in einem Gemisch von Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon mit LiCl nach Aktivierung des Celluloseausgangsproduktes ohne Anwesenheit von LiCl,
deren Herstellung und deren Verwendung zu Membranen und Fasern beschrieben.
Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen bzw. natürlichen Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, die durch entsprechende medikamentöse Behandlung weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose häufig bei der Behandlung eines Nierenkranken mit Dialysatoren mit Cellulose-Membranen in der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender Leukozytenabfall auf. Dieser Effekt wird als Leukopenie bezeichnet.
Leukopenie ist eine Erniedrigung der Leukozytenzahl (weiße Blutkörper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper beim Menschen beträgt ca 4000 bis 12 000 Zellen/mm³.
Die Leukopenie bei der Dialyse ist am stärksten ausgeprägt 15 bis 20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen Farbstoffen anfärbbaren Leukozyten) fast vollständig verschwinden können. Danach erholt sich die Zahl der Leukozyten innerhalb etwa einer Stunden wieder auf fast den Ausgangswert oder übersteigt diesen.
Wird nach Erholung der Leukozyten ein neuer Dialysator angeschlossen, tritt wieder Leukopenie im gleichen Ausmaß ein.
Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leukopenie. Auch wenn die klinische Bedeutung der Leukopenie wissenschaftlich nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt der Leukopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose beeinträchtigt werden.
Bei der Hämodialyse mittels Membranen aus regenerierter Cellulose hat man neben der Leukopenie auch eine deutliche Komplement-Aktivierung festgestellt. Das Komplement-System innerhalb des Blutserums ist ein komplexes, aus vielen Komponenten bestehendes Plasmaenzym-System, das auf verschiedene Weise der Abwehr von Schädigungen durch eindringende fremde Zellen (Bakterien u. a.) dient. Wenn Antikörper gegen den eindringenden Organismus vorhanden sind, kann komplementspezifisch durch den Komplex der Antikörper mit antigenen Strukturen der Fremdzellen aktiviert werden, anderenfalls erfolgt auf einem Alternativ-Weg durch besondere Oberflächenmerkmale der Fremdzellen die Komplement-Aktivierung. Das Komplement-System beruht auf einer Vielzahl von Plasma-Proteinen. Nach Aktivierung reagieren diese Proteine spezifisch in einer bestimmten Reihenfolge miteinander und am Ende wird ein zellschädigender Komplex gebildet, der die Fremdzelle zerstört.
Aus einzelnen Komponenten werden Peptide freigesetzt, die Entzündungserscheinungen auslösen und gelegentlich auch unerwünschte pathologische Folgen für den Organismus haben können. Es wird angenommen, daß die Aktivierung bei Hämodialyse­ membranen aus regenerierter Cellulose über den alternativen Weg erfolgt. Objektiv festgestellt werden diese Komplement-Aktivierungen durch eine Bestimmung der Komplement- Fragmente C3a und C5a.
In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hingewiesen: D. E. Chenoweth et al., Kidney International Vol. 24, Seite 764 ff, 1983 und D. E. Chenoweth, Asaio-Journal Vol. 7, Seite 44 ff, 1984.
Das Karpal-Tunnel-Syndrom wird durch modifizierte Cellulosederivate beeinflußt. Es besteht aber ein erhebliches Bedürfnis nach weiteren Modifizierungen der Cellulose, um auch dieses Phänomen möglichst weitgehend auszuschalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, modifizierte Cellulose zur Verfügung zu stellen, die hinsichtlich der Leukopenie, der Komplementaktivierung und der Blutgerinnung Membranen optimale Eigenschaften verleiht und darüber hinaus das für den Karpal-Tunnel-Effekt verantwortliche Beta-2- Microglobulin in erheblichem Umfange zu adsorbieren in der Lage ist.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine modifizierte Cellulose, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die modifizierte Cellulose eine durch die Formel
wiedergegebene Struktur aufweist, worin Cell das Gerüst des unmodifizierten Cellulosemoleküls oder des Chitinmoleküls jeweils ohne Hydroxylgruppen ist, s beim unmodifizierten Cellulosemolekül 3 und beim Chitinmolekül 2 beträgt und
worin R′: CH₃ und/oder C₂H₅ und/oder C₃H₇,
X: CO-R und/oder CS-R und/oder CO-CR″₂-CO-CHR″₂ und/oder CO-OR und/oder CONH-R und/oder CONR″R und/oder CSNH-R und/oder CSNR″R und/oder SO₂-R und/oder SO₂NR″R und/oder SO-R und/oder SONR″R und/oder PO₃H₂ (Salz) und/oder PO₂R″R und/oder POR″₂ und/oder PO(OR″)₂ und/oder CR″₂-CR″(OH)-R und/oder CR″₂-CR″(SH)-R und/oder CR″₂-CR′′₂-NHR und/oder R-COOH (Salz) und/oder R-SO₃H (Salz) und/oder R und/oder CH₂-CH₂-NR″₂ und/oder CH₂-CH₂-SO₂-R sind,
wobei R: Alkyl und/oder Alkenyl und/oder Alkinyl (geradkettig und/oder verzweigt und ggf. substituiert, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO- oder COO-Gruppe unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl und/oder Arylalkyl und/oder Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisaryl (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) ist und
mit "substituiert" neben Resten im Sinne von R auch folgende Gruppen gemeint sind:
-NR″₂ und/oder -N⁺R″₃ und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR″ und/oder -CONR″₂ und/oder -CO-R″ und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR″ und/oder -CSNR″₂ und/oder -SO₃H auch als Salz und/oder -SO₃R″ und/oder -SO₂NR″₂ und/oder -SR″ und/oder -SOR″ und/oder -SONR″₂ und/oder -PO₃H₂ auch als Salz und/oder -PO(OR″)₂ und/oder -PO₂H(NR″₂) und/oder -PO(NR″₂)₂ und/oder PO₂H₂ und/oder -POH(OR″) und/oder -CN und/oder -NO₂ und/oder -OR″ und/oder Halogen und/oder -Si(OR″)₃,
wobei R″: H oder R ist, und
m: 0,75-2,85
x: 0,005-2,10
beträgt.
Vorzugsweise beträgt der Polymerisationsgrad 100-500, insbesondere 150-350. Ebenfalls bevorzugt sind solche modifizierten Cellulosen, bei denen m 1,00 bis 2,50 und x 0,01-0,45 beträgt.
Modifizierte Cellulosen, bei denen die Bedeutung von R′CH₃ ist, sind besonders bevorzugt.
Wenn m im Bereich von 1,10 bis 2,35 liegt, werden modifizierte Cellulosen erhalten, die sich dadurch auszeichnen, daß sie eine ausgeprägte Reduzierung der C5a-Aktivierung zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen modifizierten Cellulosen, welches sich dadurch auszeichnet, daß Celluloseacetat und/oder Cellulosepropionat und/oder Cellulosebutyrat mit einem Substitutionsgrad von 0,75 bis 2,85 mit Säurechloriden und/oder Säureanhydriden und/oder Säuren und/oder Estern und/oder Ketenen und/oder Diketenen und/oder Chlorkohlensäureestern und/oder Kohlensäurediestern und/oder 2,5- Diketooxazolidinen und/oder Isatosäureanhydrid und/oder Isocyanaten und/oder Carbamoylchloriden und/oder Thiocyanaten und/oder Thiocarbamoylchloriden und/oder Sulfonsäurechloriden und/oder Sulfonsäureanhydriden und/oder N-chlorsulfonamiden und/oder Sulfinsäurechloriden und/oder N-chlor-sulfinamiden und/oder Phosphorsäureanhydrid und/oder Phosphonsäureanhydriden und/oder Phosphonsäurechloriden und/oder Phosphorigsäure und/oder Phosphinsäureanhydriden und/oder Ethylenoxid- und/oder Ethylsulfid- und/oder Ethylenimino- und/oder Lacton- und/oder Sulton- und/oder spaltbaren Onium-Verbindungen und/oder Alkylaminoethanol­ schwefelsäureestern und/oder Alkylsulfonethanolschwefelsäureestern umgesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Komplement- Aktivierung anhand der Fragmente C5a beurteilt. Dazu wurden in vitro 300 ml heparinisiertes Blutplasma über einen Zeitraum von 4 Std. mit einem Plasmafluß von 100 ml/min. durch einen Dialysator mit 1 m² effektiver Austauschfläche rezirkuliert. In dem Plasma wurden die C5a-Fragmente mit Hilfe der RIA-Methode (Upjohn-Test) bestimmt. Die relative Komplement-Aktivierung für den jeweiligen Meßzeitpunkt wurde durch Bildung des Verhältnisses der Konzentration zum Zeitpunkt der Probenahme mit dem Anfangswert in Prozent errechnet. Zur Bewertung wurde der Meßwert nach 4 Std. Rezirkulationszeit herangezogen. Flachmembranen werden mit heparinisiertem Blutplasma 3 Stunden inkubiert und anschließend die C5a-Fragmente bestimmt.
Die Erhöhung des beta-2-Mikroglobulinspiegels bei Langzeit- Dialysepatienten wird nach Verwendung von Membranen aus regenerierter Cellulose beobachtet und wird darauf zurückgeführt, daß diese Membranen im Molekularbereich von 1000 bis 20.000 weniger durchlässig sind und die Mikroglobuline bei der Dialyse deshalb nicht in ausreichendem Maße entfernt werden. An die üblichen Membranen aus regenerierter Cellulose adsorbiert sich das beta-2-Mikroglobulin nicht in nennenswertem Umfang. Hierzu aber können in unerwarteter Weise die erfindungsgemäßen Cellulosederivate beitragen.
Gemessen wird im Rahmen der Erfindung der beta-2-Mikroglobulingehalt, der an die Membran adsorbiert wird, auf folgende Weise:
In je 500 mg Substanz (Dialysemembran) werden 10 ml Humanblutplasma gegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Das Humanplasma hat einen Gehalt an beta-2-Mikroglobulin von 13,67 mg/l. Die Probe wird bei 3000 Upm 15 min zentrifugiert. Im Überstand wird der Gehalt an beta-2- Mikroglobulin festgestellt. Anschließend wird die Probe 2× mit je 10 ml Phosphat-buffer-saline gewaschen. In den Waschflüssigkeiten wird der Mikroglobulingehalt ebenfalls festgestellt. Aus der Differenz zwischen ursprünglichem und nicht absorbiertem beta-2-Mikroglobulin läßt sich die prozentuale Menge an absorbiertem beta-2-Mikroglobulin errechnen.
Der Durchschnittspolymerisationsgrad DP wurde in einer Cuen-Lösung nach DIN 54270 bestimmt.
Der Veretherungsgrad und/oder Veresterungsgrad wurden anhand der Analysenergebnisse bestimmt, die für die Substituenten bekannt und typisch sind, beispielsweise Stickstoff nach Kjeldahl, Schwefel nach Schöniger oder Phosphor nach der Molybdatmethode, gegebenenfalls aus der Differenz vor und nach einer Verseifung.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
In einem 1 l Dreihalskolben wurden in 500 ml Dimethylacetamid 50,88 g (0,2 Mol) Cellulose-2,2-acetat gelöst. Zur klaren viskosen Lösung wurden 5 g (0,05 Mol) Kaliumacetat (Katalysator) und 26,6 g (0,10 Mol) Dodecenylbernsteinsäureanhydrid zugesetzt und 20 Stunden bei 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet. Dabei wurde 50,5 g eines Cellulosemischesters mit folgenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,2
Dodecenylsuccinatgruppen-Gehalt: x = 0,08
Polymerisationsgrad: DP=340
47 g des Cellulose-2,2-acetat-0,08-dodecenylsuccinates wurden in 365 g Ameisensäure gelöst. Anschließend wurde die Lösung mit 50 g Wasser und 60 g PEG 400 verdünnt, filtriert, entlüftet und nach bekannter Verfahrensweise zu Kapillar- Membranen versponnen. Als Lumenfüllung wurde i-Propylmyristat verwendet. Die Kapillarmembranen wiesen nachstehende Eigenschaften auf:
Wanddicke: 11 µm
Innendurchmesser: 200 µm
Ultrafiltrationsrate: 5,7 ml/h · m² · mm Hg bei 37°C
Vitamin-B12-Permeabilität: 6,2 · 10-3 cm/min bei 37°C
Beta-2-Microglobulin-adsorption: 30%
Die o. g. Cellulosederivatmembran weist im Vergleich zu unmodifizierten Cellulose-Membranen eine geringere Komplementaktivierung auf. Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 98%.
Beispiel 2
In einem 4 l Dreihalskolben wurden in 2300 ml Aceton 267 g (1 Mol) Cellulose-2,2-acetat gelöst. Zur klaren, viskosen Lösung wurden 58,86 (0,6 Mol) Kaliumacetat (Katalysator) und 136,8 g (1,2 Mol) Glutarsäureanhydrid zugesetzt und das Gemisch 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet. Dabei wurden 280 g eines Cellulosemischesters mit folgenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,35
Glutaratgruppen-Gehalt: x = 0,18
Polymerisationsgrad: DP=350
Der Mischester wurde in einem Gemisch von Ameisensäure, Poly-ethylenglykol 400 und Wasser (78 : 15 : 7) gelöst und zu Flachmembranen verarbeitet. Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 100%.
Beispiele 3-15
Auf der Grundlage der Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 wurde eine Reihe von Celluloseacetatderivaten in Dimethylacetamid synthetisiert, nach bekannten Verfahren zu Flachmembranen verarbeitet und deren Komplementaktivierung anhand der Fragmente C5a sowie deren Beta-2-Microglobulinadsorptionskapazität bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Beispiel 16
In einem 1 l Dreihalskolben wurden in 400 ml Ameisensäure 47,94 g (0,2 Mol) Cellulose-1,85-acetat gelöst. Zur klaren viskosen Lösung wurden 9,81 g (0,1 Mol) Kaliumacetat (Katalysator) und 13,00 g (0,1 Mol) Propionsäureanhydrid hinzugefügt und die Mischung 2 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wurden 9,80 g (0,10 Mol) Maleinsäureanhydrid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 weitere Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurde die Reaktionslösung mit 30 ml Wasser und 40 ml Glycerin verdünnt, filtriert, entlüftet und zu Hohlfäden versponnen.
Die auf diese Weise erhaltenen Cellulosemischester-Membranen wiesen folgende Eigenschaften auf:
Polymerisationsgrad: DP=270
Acetyl-/Propionylgr.-Gehalt: m = 1,85/0,3
Maleinatgruppen-Gehalt: x = 0,12
Wanddicke: 10 µm
Innendurchmesser: 200 µm
Ultrafiltrationsrate: 4,5 ml/h · m² · mm Hg bei 37°C
Vitamin-B12-Permeabilität: 4,9 · 10-3 cm/min bei 37°C
Beta-2-Microglobulin-Adsorption: 26%
Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 97%.
Beispiel 17
In einem 1 l Dreihalskolben wurden in 400 ml Aceton 50,88 g (0,2 Mol) Cellulose-2,2-acetat gelöst. Zur klaren viskosen Lösung wurden 9,81 g (0,1 Mol) Kaliumacetat (Katalysator) und 18,4 (0,10 Mol) Sebacinsäureanhydrid zugesetzt und die Mischung 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde nach dem Abkühlen auf 20°C mit 50 ml Wasser und 60 ml Glycerin verdünnt, filtriert, entlüftet und zu Kapillar-Membranen versponnen. Diese wiesen nachstehend aufgeführte Eigenschaften auf:
Polymerisationsgrad: DP=290
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,20
Sebacinylgruppen-Gehalt: x = 0,07
Wanddicke: 12 µm
Innendurchmesser: 205 µm
Ultrafiltrationsrate: 5,1 ml/h · m² · mm Hg bei 37°C
Vitamin-B12-Permeabilität: 5,3 · 10-3 cm/min bei 37°C
Beta-2-Microglobulin-Adsorption: 27%
Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 89%.
Beispiel 18
In einem 1 l Dreihalskolben wurden in 500 ml Dimethylacetamid 51,72 g (0,2 Mol) Cellulose-2,3-acetat (DP=250) gelöst. Zur klaren viskosen Lösung wurden 16,66 g (0,14 Mol) Phenylisocyanat und 3,03 g (0,03 Mol) Triethylamin (Katalysator) zugesetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung 10 Stunden bei 90°C gehalten und 15 Stunden bei 20°C weitergerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Methanol ausgefällt, mit kaltem und heißem Methanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet. Dabei wurden 52,8 g eines Celluloseestercarbamates mit folgenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,25
Phenylcarbamatgruppen-Gehalt: x = 0,14
47 g des Cellulose-2,25-acetat-0,14-phenylcarbamates wurden in 365 g Ameisensäure gelöst. Anschließend wurde die Lösung mit 50 g Wasser und 60 g PEG 400 verdünnt, filtriert, entlüftet und nach bekannter Verfahrensweise zu Kapillarmembranen versponnen. Diese wiesen nachstehende Eigenschaften auf:
Wanddicke: 10 µm
Innendurchmesser: 200 µm
Ultrafiltrationsrate: 6,3 ml/h · m² · mm Hg bei 37°C
Vitamin-B12-Permeabilität: 6,5 · 10-3 cm/min bei 37°C
Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 100%.
Beispiel 19
In einem 6 l Dreihalskolben wurden 333,75 g (1,25 Mol) Cellulose-2,5-acetat in 4000 ml Toluol suspendiert. Danach wurden 100 g (0,75 Mol) p-Tolylisocyanat und 110 g (1,39 Mol) Pyridin hinzugefügt und die Mischung 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Toluol und Ethanol gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 375 g
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,34
Tolylcarbamatgruppen-Gehalt: x = 0,39
Das auf diese Weise synthetisierte Produkt wurde in einem Gemisch von Ameisensäure, Polyethylenglykol 400 und Wasser 78 : 15 : 7) gelöst und zu Flachmembranen verarbeitet. Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 100%.
Beispiele 20-30
Analog der Arbeitsweise vom Beispiel 18 oder 19 wurden verschiedene Celluloseacetatderivate synthetisiert, nach bekannten Verfahren zu Flachmembranen verarbeitet und deren Komplementaktivierung anhand der Fragmente C5a bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
Beispiele 31
In einem 1 l Dreihalskolben wurden 51,72 g (0,2 Mol) Cellulose- 2,3-acetat in 500 ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 99,5 g (0,3 Mol) Chlorameisensäureoctadecylester zugesetzt und die Mischung 6 Stunden bei 100°C und 15 Stunden bei 20°C gehalten. Das Reaktionsprodukt wurde mit Methanol gefällt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet. Dabei wurden 54,2 g eines Celluloseesters mit nachstehenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,26
Octadecylcarbonatgruppen-Gehalt: x = 0,06
Polymerisationsgrad: DP=240
Die aus diesem Celluloseacetatderivat nach bekannten Verfahren hergestellten Flachmembranen wiesen gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran eine C5a-Reduktion von 92% auf.
Beispiele 32-42
Auf der Grundlage der Arbeitsweise vom Beispiel 31 wurden die in der Tabelle 3 aufgeführten Cellulosederivate hergestellt, nach bekannten Verfahren zu Flachmembranen verarbeitet und deren Biokompatibilitätseigenschaften untersucht.
Beispiel 43
In einem 1 l Dreihalskolben wurden 52,54 g (0,20 Mol) Cellulose-2,0-acetat-0,3-propionat (DP=220) in 500 ml Toluol suspendiert. Zur Suspension wurden 33,76 g (0,16 Mol) Ethyleniminbernsteinsäurediethylester und 3,84 g (0,04 Mol) Methansulfonsäure zugesetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei 20°C weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethanol versetzt, das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet. Dabei wurden 50,6 g eines Celluloseester-ethers mit folgenden Spezifikationen erhalten:
Acetyl-/Propionylgruppen-Gehalt: m = 2,0/0,3
Ethylaminobernsteinsäure-diethylestergruppen-Gehalt: x = 0,08
Nach bekannten Verfahren hergestellte Flachmembranen wiesen gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran eine C5a-Reduktion von 70% auf.
Beispiele 44-48
Auf der Grundlage der Arbeitsweise vom Beispiel 43 wurden die in der Tabelle 4 aufgeführten Cellulosederivate synthetisiert und ihre C5a-Aktivierung bestimmt.
Beispiel 49
In einem 6 l Dreihalskolben wurden 534 g (2 Mol) Cellulose- 2,5-acetat in 4000 ml Aceton gelöst. Zur klaren, viskosen Lösung wurden 437 g (2 Mol) Laurinsäurechlorid und 294 g Kaliamacetat zugesetzt und die Mischung 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser ausgefällt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°C getrocknet. Dabei wurde 548 g eines Cellulosemischesters mit folgenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,38
Laurylgruppen-Gehalt: x = 0,08
Aus diesem Mischester wurden nach bekannten Verfahren Flachmembranen hergestellt und deren Komplementaktivierung anhand der Fragmente C5a bestimmt. Gegenüber der unmodifizierten Cellulosemembran beträgt die C5a-Reduktion 100%.
Beispiel 50
Analog der Arbeitsweise von Beispiel 49 wurde durch Umsetzung von Cellulose-2,5-acetat mit Stearinsäurechlorid ein Cellulosemischester mit nachstehenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: m = 2,34
Stearylgruppen-Gehalt: x = 0,05
Nach bekannten Verfahren hergestellte Flachmembranen weisen keine C5a-Aktivierung auf.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4

Claims (7)

1. Modifizierte Cellulose, dadurch gekennzeichnet, daß die modifizierte Cellulose eine durch die Formel wiedergegebene Struktur aufweist, worin Cell das Gerüst des unmodifizierten Cellulosemoleküls oder des Chitinmoleküls jeweils ohne Hydroxylgruppen ist, s beim unmodifizierten Cellulosemolekül 3 und beim Chitinmolekül 2 beträgt und
worin R′: CH₃ und/oder C₂H₅ und/oder C₃H₇,
X: CO-R und/oder CS-R und/oder CO-CR″₂-CO-CHR″₂ und/oder CO-OR und/oder CONH-R und/oder CONR″R und/oder CSNH-R und/oder CSNR″R und/oder SO₂-R und/oder SO₂NR″R und/oder SO-R und/oder SONR″R und/oder PO₃H₂ (Salz) und/oder PO₂R″R und/oder POR″₂ und/oder PO(OR″)₂ und/oder CR″₂-CR″(OH)-R und/oder CR″₂-CR″(SH)-R und/oder CR″₂-CR″₂-NHR und/oder R-COOH (Salz) und/oder R-SO₃H (Salz) und/oder R und/oder CH₂-CH₂-NR″₂ und/oder CH₂-CH₂-SO₂-R sind,
wobei R: Alkyl und/oder Alkenyl und/oder Alkinyl (geradkettig und/oder verzweigt und ggf. substituiert, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO- odoer COO-Gruppe unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl und/oder Arylalkyl und/oder Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisaryl (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) ist und
mit "substituiert" neben Resten im Sinne von R auch folgende Gruppen gemeint sind:
-NR″₂ und/oder -N⁺R″₃ und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR″ und/oder -CONR″₂ und/oder -CO-R″ und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR″ und/oder -CSNR″₂ und/oder -SO₃H auch als Salz und/oder -SO₃R″ und/oder -SO₂NR″₂ und/oder -SR″ und/oder -SOR″ -SONR″₂ und/oder -PO₃H₂ auch als Salz und/oder -PO(OR″)₂ und/oder -PO₂H(NR″₂) und/oder -PO(NR″₂)₂ und/oder -PO₂H₂ und/oder -POH(OR″) und/oder -CN und/oder -NO₂ und/oder -OR″ und/oder Halogen und/oder -Si(OR″)₃,
wobei R″: H oder R ist,
und m: 0,75-2,85
x: 0,005-2,10
beträgt.
2. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerisationsgrad 100-500 beträgt.
3. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerisationsgrad 150-350 beträgt.
4. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß m im Bereich von 1,0-2,50 und x im Bereich von 0,05 bis 0,45 liegt.
5. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Bedeutung von R′ CH₃ ist.
6. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß m im Bereich von 1,10 bis 2,35 liegt.
7. Verfahren zur Herstellung der modifizierten Cellulosen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Celluloseacetat und/oder Cellulosepropionat und/oder Cellulosebutyrat mit einem Substitutionsgrad von 0,75 bis 2,85 mit Säurechloriden und/oder Säureanhydriden und/oder Säuren und/oder Estern und/oder Ketenen und/oder Diketenen und/oder Chlorkohlensäureestern und/oder Kohlensäurediestern und/oder 2,5- Diketooxazolidinen und/oder Isatosäureanhydrid und/oder Isocyanaten und/oder Carbamoylchloriden und/oder Thiocyanaten und/oder Thiocarbamoylchloriden und/oder Sulfonsäurechloriden und/oder Sulfonsäureanhydriden und/oder N-chlor-sulfonamiden und/oder Sulfinsäurechloriden und/oder N-chlor-sulfinamiden und/oder Phosphorsäureanhydrid und/oder Phosphonsäureanhydriden und/oder Phosphonsäurechloriden und/oder Phosphorigsäure und/oder Phosphinsäureanhydriden und/oder Ethylenoxid- und/oder Ethylensulfid- und/oder Ethylenimino- und/oder Lacton- und/oder Sulton- und/oder spaltbaren Onium- Verbindungen und/oder Alkylaminoethanolschwefelsäure­ estern und/oder Alkylsulfonethanolschwefelsäureestern umgesetzt werden.
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DE3929883A1 (de) * 1989-09-08 1991-03-14 Akzo Gmbh Verfahren zur herstellung von desoxycellulosevervindungen

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