DE3901945A1 - Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen iv und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen iv und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Cellulosederivate für biocompatible
Dialysemembranen.
Aus der US-PS 42 78 790 sind Celluloselösungen unter Verwendung
von Lithiumchlorid und Dimethylacetamid als
Lösungsmittel bekannt. Die Lösungen können bis zu 8%
Lithiumchlorid und bis zu etwa 3% Cellulose enthalten. In
diesen Celluloslösungen können auch Celluolsederivate
hergestellt werden. Gemäß der US-Patentschrift werden die
Lösungen in der Weise hergestellt, daß in ein Gemisch von
Dimethylacetamid und Lithiumchlorid Cellulose eingetragen
und zunächst für eine längere Zeit auf etwa 150°C erhitzt
wird. Später wird die dann gebildete Lösung auf Raumtemperatur
unter Rühren abgekühlt.
Außerdem sind aus der DE-OS 33 12 022 sowie der
DE-OS 32 46 417 wasserunlösliche Fasern aus Celluloseestern
bekannt. Sie weisen ein extrem hohes Adsorptionsvermögen für
Wasser und physiologische Flüssigkeiten auf. Das mag für
manche Einsatzgebiete ein Vorteil sein, für viele ist es
jedoch ein Nachteil.
Die aus den US-Patenten 27 59 925, 28 56 399 und 35 05 312
bekannten Celluloseacetaphtalate weisen hohen Phthaloxyl-Gehalt
auf und sind in Salzform wasserlöslich und deshalb
als Membranmaterialien ungeeignet. Liegen die Produkte nicht
in der Salzform vor, so sind sie wasserunlöslich und dementsprechend
auch in den bei der Membranbildung üblichen
Lösungsmitteln mit den üblichen hydrophilen Zusätzen unlöslich.
In der US-Patentschrift 37 45 202 und der DOS 23 00 496
werden Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Membranen
von Cellulosederivaten mit Ester- und/oder Ethergruppen beschrieben.
Das US-Patent 45 90 265 beschreibt die durch Oxidation von
Celluloseestern mit Ozon entstehenden Produkte. Die Celluloseprodukte,
die durch Oxidation von Cellulose oder Cellulosederivaten
synthetisiert wurden, wiesen unabhängig vom
Oxidationsmittel stets eine schlechte Biokompatibilität auf.
Aus der DE-PS 27 05 735 ist eine Dialysemembran für die
Hämodialyse mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen
Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder
mehreren Schicht einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten
Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt
gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden ist,
die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.
Die japanische Patentanmeldung JP-OS 60-2 03 265 beschreibt
hochmolekulare Celluloseprodukte zur Herstellung von medizinischen
Instrumenten mit Anticoagulanteigenschaften. Es
handelt sich dabei um Mischungen polykationischer und
polyanionischer Cellulosederivate, die üblicherweise durch
Vermischen entsprechender Polymerlösungen erhalten werden.
Derartige wasserunlösliche Salze sind als Membranmaterialien
ungeeignet, da stets die Gefahr besteht, daß sie durch
Umsalzeffekte in eine wasserlösliche oder in Wasser stark
quellbare Verbindung umgewandelt werden.
Es ist aber auch bereits in der DE-OS 17 20 087 vorgeschlagen
worden, dadurch daß das Polymermaterial der Membran mit
einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das erhaltene
Material mit einem Alkalisalz einer antithrombogenen Verbindung
mit kationischem Rest (z. B. Heparin oder eine
Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, die Gefahr der Gerinnung
des Blutes zu verringern. Zu den möglichen
Alkylhalogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine
gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen
Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.
Eine antihrombogene Wirkung dieser bekannten Dialysemembranen
wird nur beobachtet, wenn der Substitutionsgrad der
modifizierten Cellulose hoch ist, d. h. größer als mindestens
0,1 und in einem gesonderten Schritt eine Vorheparinisierung
mit relativ hoher Heparinkonzentration (0,1 bis 1 Gew.-%
Lösungen) durchgeführt wird.
Aus der DE-OS 35 24 596 ist bereits eine Dialysemembran mit
verbesserter Biocompatibilität bekannt, die sich dadurch
auszeichnet, daß der mittlere Substitutionsgrad einer
modifizierten Cellulose 0,02 bis 0,07 beträgt. Vorzugsweise
enthält die bekannte Dialysemembran aus modifizierter
Cellulose solche modifizierte Cellulose, die eine durch die
Formel
Cellulose-R′-X-Y
wiedergegebene Struktur aufweist, wobei
X für -NR′′- und/oder -N⊕R₂′′- und/oder -S- und/oder -SO- und/oder -SO₂- und/oder
X für -NR′′- und/oder -N⊕R₂′′- und/oder -S- und/oder -SO- und/oder -SO₂- und/oder
und/oder -CO-O- und/oder -O-,
Y für -R und/oder -NR₂ und/oder -Si(OR′′)₃ und/oder -SO₃H und/oder -COOH und/oder -PO₃H₂ und/oder -N⊕HR₂ bzw. deren Salze,
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen,
R′′ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
Y für -R und/oder -NR₂ und/oder -Si(OR′′)₃ und/oder -SO₃H und/oder -COOH und/oder -PO₃H₂ und/oder -N⊕HR₂ bzw. deren Salze,
R′ für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen,
R′′ für ein Wasserstoffatom oder R und
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.
Diese bekannte Dialysemembran war bereits in der Lage,
Blutgerinnung, Leucopenie und Komplementaktivierung in
erheblichem Umfange zu reduzieren. Eine Adsorption von
Beta-2-Mikroglobulin konnte jedoch in nennenswertem Umfange
nicht erreicht werden.
In der deutschen Patentanmeldung P 37 23 897.3 sind Cellulosederivate
mit der allgemeinen Formel
worin -Z einen gegebenenfalls substituierten Alkylen-,
Alkenylen-, Alkinylen-, Cycloalkylen- oder
Benzylen- oder Xylylenrest,
X -H, -NR₂, -N⊕R₃, -CN, -COOH, -SO₃H, -PO(OR)₂, -CONR₂ oder -Si(OR)₃ bedeutet,
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 25 C-Atomen, Cycloalkyl-, Tolyl oder Phenylgruppe bedeutet und
Y eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe mit 1 bis 36 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Tolyl- oder Benzylgruppe oder ein
X -H, -NR₂, -N⊕R₃, -CN, -COOH, -SO₃H, -PO(OR)₂, -CONR₂ oder -Si(OR)₃ bedeutet,
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 25 C-Atomen, Cycloalkyl-, Tolyl oder Phenylgruppe bedeutet und
Y eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe mit 1 bis 36 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Tolyl- oder Benzylgruppe oder ein
oder (-CH=CH-COOH) Rest oder NH-R-Rest ist und
R die gleiche Bedeutung wie oben hat
und
r = 1-20
m = 0-2,5
n = 0,2 bis 2,95
mit der Maßgabe, daß bei m = 0 n 1,55 ist, wenn Y ein Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, ein -(CH₂) r -COOH-Rest mit r = 0, 1 oder 2 oder ein Rest der Phthalsäure ist,
sowie der Polymerisationsgrad mehr als 400 beträgt und die herstellbar sind durch homogene Umsetzung in einem Gemisch von Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon mit LiCl nach Aktivierung des Celluloseausgangsproduktes ohne Anwesenheit von LiCl,
deren Herstellung und deren Verwendung zu Membranen und Fasern beschrieben.
r = 1-20
m = 0-2,5
n = 0,2 bis 2,95
mit der Maßgabe, daß bei m = 0 n 1,55 ist, wenn Y ein Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, ein -(CH₂) r -COOH-Rest mit r = 0, 1 oder 2 oder ein Rest der Phthalsäure ist,
sowie der Polymerisationsgrad mehr als 400 beträgt und die herstellbar sind durch homogene Umsetzung in einem Gemisch von Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon mit LiCl nach Aktivierung des Celluloseausgangsproduktes ohne Anwesenheit von LiCl,
deren Herstellung und deren Verwendung zu Membranen und Fasern beschrieben.
Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen
bzw. natürlichen Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen
Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen
können, die durch entsprechende medikamentöse Behandlung
weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen aus
regenierter Cellulose häufig bei der Behandlung eines
Nierenkranken mit Dialysatoren mit Cellulose-Membranen in
der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender
Leukozytenabfall auf. Dieser Effekt wird als Leukopenie
bezeichnet.
Leukopenie ist einer Erniedrigung der Leukozytenzahl (weiße
Blutkörper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper
beim Menschen beträgt ca. 4000 bis 12 000 Zellen/mm³.
Die Leukopenie bei der Dialyse ist am stärksten ausgeprägt
15 bis 20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das sind
die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen
Farbstoffen anfärbbaren Leukozyten) fast vollständig verschwinden
können. Danach erholt sich die Zahl der Leukozyten
innerhalb etwa einer Stunde wieder auf fast den Ausgangswert
oder übersteigt diesen.
Wird nach Erholung der Leukozyten ein neuer Dialysator
angeschlossen, tritt wieder Leukopenie im gleichen Ausmaß
ein.
Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leukopenie.
Auch wenn die klinische Bedeutung der Leukopenie wissenschaftlich
nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach
einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt der
Leukopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr
erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter
Cellulose beeinträchtigt werden.
Bei der Hämodialyse mittels Membranen aus regenierter
Cellulose hat man neben der Leukopenie auch eine deutliche
Komplement-Aktivierung festgestellt. Das Komplement-System
innerhalb des Blutserums ist ein komplexes, aus vielen
Komponenten bestehendes Plasmaenzym-System, das auf verschiedene
Weise der Abwehr von Schädigungen durch eindringende
fremde Zellen (Bakerien u. a.) dient. Wenn Antikörper
gegen den eindringenden Organismus vorhanden sind, kann
komplementspezifisch durch den Komplex der Antikörper mit
antigenen Strukturen der Fremdzellen aktiviert werden,
anderenfalls erfolgt auf einem Alternativ-Weg durch besondere
Oberflächenmerkmale der Fremdzellen die Komplement-Aktivierung.
Das Komplement-System beruht auf einer Vielzahl
von Plasma-Proteinen. Nach Aktivierung reagieren diese
Proteine spezifisch in einer bestimmten Reihenfolge miteinander
und am Ende wird ein zellschädigender Komplex gebildet,
der die Fremdzelle zerstört.
Aus einzelnen Komponenten werden Peptide freigesetzt, die
Entzündungserscheinungen auslösen und gelegentlich auch
unerwünschte phatologische Folgen für den Organismus haben
können. Es wird angenommen, daß die Aktivierung bei Hämodialysemembranen
aus regenerierter Cellulose über den
alternativen Weg erfolgt. Objektiv festgestellt werden diese
Komplement-Aktivierungen durch eine Bestimmung der Komplement-Fragmente
C3a und C5a.
In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hingewiesen:
D. E. Chenoweth et al., Kidney International Vol. 24,
Seite 764 ff, 1983 und D. E. Chenoweth, Asaio-Journal Vol. 7,
Seite 44 ff, 1984.
Das Karpal-Tunnel-Syndrom wird durch modifizierte
Cellulosederivate beeinflußt. Es besteht aber ein erhebliches
Bedürfnis nach weiteren Modifizierungen der
Cellulose, um auch dieses Phänomen möglichst weitgehend
auszuschalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, modifizierte
Cellulose zur Verfügung zu stellen, die hinsichtlich der
Leukopenie, der Komplementaktivierung und der Blutgerinnung
Membranen optimale Eigenschaften verleiht und darüber hinaus
das für den Karpal-Tunnel-Effekt verantwortliche Beta-2-Microglobulin
in erheblichem Umfange zu adsorbieren in der
Lage ist.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine modifizierte Cellulose,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß die modifizierte Cellulose
eine durch die Formel
wiedergegebene Struktur aufweist, worin Cell das Gerüst des
unmodifizierten Cellulosemoleküls oder des Chitinmoleküls
jeweils ohne Hydroxylgruppen ist, s beim unmodifizierten
Cellulosemolekül 3 und beim Chitinmolekül 2 beträgt und
worin R′: CH₃ und/oder C₂H₅ und/oderC₃H₇,
X: CO-R und/oder CS-R und/oder CO-CR′′₂-CO-CHR′′₂ und/oder CO-OR und/oder CONH-R und/oder CONR′′R und/oder CSNH-R und/oder CSNR′′R und/oder SO₂-R und/oder SO₂NR′′R und/oder SO-R und/oder SONR′′R und/oder PO₃H₂ (Salz) und/oder PO₂R′′R und/oder POR′′₂ und/oder PO(OR′′)₂ und/oder CR′′₂-CR′′(OH)-R und/oder CR′′₂-CR′′(SH)-R und/oder CR′′₂-CR′′₂-NHR und/oder R-COOH (Salz) und/oder R-SO₃H (Salz) und/oder R und/oder CH₂-CH₂-NR′′₂ und/oder CH₂-CH₂-SO₂-R sind,
wobei R: Alkyl und/oder Alkenyl und/oder Alkinyl (geradkettig und/oder verzweigt und ggf. substituiert, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO- oder COO-Gruppe unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl und/oder Arylalkyl und/oder Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisaryl (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) ist und
mit "substituiert" neben Resten im Sinne von R auch folgende Gruppen gemeint sind:
-NR′′₂ und/oder -N⁺R′′₃ und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR′′ und/oder -CONR′′₂ und/oder -CO-R′′ und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR′′ und/oder -CSNR′′₂ und/oder -SO₃H auch als Salz und/oder -SO₃R′′ und/oder -SO₂NR′′₂ und/oder -SR′′ und/oder -SOR′′ und/oder -SONR′′₂ und/oder -PO₃H₂ auch als Salz und/oder -PO(OR′′)₂ und/oder -PO₂H(NR′′₂) und/oder -PO(NR′′₂)₂ und/oder -PO₂H₂ und/oder -POH(OR′′) und/oder -CN und/oder -NO₂ und/oder -OR′′ und/oder Halogen und/oder -Si(OR′′)₃,
und Z den folgenden Atomgruppen entspricht:
SR′′, SO₃H (Salz), SO-R, SONR′′₂, SO₂-R, SO₂NR′′₂, SO₂H (Salz), F, Cl, Br, J, NR′′₂, PR′′₂, PO₃H₂ (Salz), PO₂H(OR), PO(OR)₂, PO₂HR′′ (Salz), POR′′(OR), POR′′₂,
wobei R′′ : H oder R, und
x + t: 0,75-2,50,
t: 0-2,85,
x: 0-2,85
z: 0,01-0,45 ist
beträgt.
X: CO-R und/oder CS-R und/oder CO-CR′′₂-CO-CHR′′₂ und/oder CO-OR und/oder CONH-R und/oder CONR′′R und/oder CSNH-R und/oder CSNR′′R und/oder SO₂-R und/oder SO₂NR′′R und/oder SO-R und/oder SONR′′R und/oder PO₃H₂ (Salz) und/oder PO₂R′′R und/oder POR′′₂ und/oder PO(OR′′)₂ und/oder CR′′₂-CR′′(OH)-R und/oder CR′′₂-CR′′(SH)-R und/oder CR′′₂-CR′′₂-NHR und/oder R-COOH (Salz) und/oder R-SO₃H (Salz) und/oder R und/oder CH₂-CH₂-NR′′₂ und/oder CH₂-CH₂-SO₂-R sind,
wobei R: Alkyl und/oder Alkenyl und/oder Alkinyl (geradkettig und/oder verzweigt und ggf. substituiert, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO- oder COO-Gruppe unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl und/oder Arylalkyl und/oder Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisaryl (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) ist und
mit "substituiert" neben Resten im Sinne von R auch folgende Gruppen gemeint sind:
-NR′′₂ und/oder -N⁺R′′₃ und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR′′ und/oder -CONR′′₂ und/oder -CO-R′′ und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR′′ und/oder -CSNR′′₂ und/oder -SO₃H auch als Salz und/oder -SO₃R′′ und/oder -SO₂NR′′₂ und/oder -SR′′ und/oder -SOR′′ und/oder -SONR′′₂ und/oder -PO₃H₂ auch als Salz und/oder -PO(OR′′)₂ und/oder -PO₂H(NR′′₂) und/oder -PO(NR′′₂)₂ und/oder -PO₂H₂ und/oder -POH(OR′′) und/oder -CN und/oder -NO₂ und/oder -OR′′ und/oder Halogen und/oder -Si(OR′′)₃,
und Z den folgenden Atomgruppen entspricht:
SR′′, SO₃H (Salz), SO-R, SONR′′₂, SO₂-R, SO₂NR′′₂, SO₂H (Salz), F, Cl, Br, J, NR′′₂, PR′′₂, PO₃H₂ (Salz), PO₂H(OR), PO(OR)₂, PO₂HR′′ (Salz), POR′′(OR), POR′′₂,
wobei R′′ : H oder R, und
x + t: 0,75-2,50,
t: 0-2,85,
x: 0-2,85
z: 0,01-0,45 ist
beträgt.
Vorzugsweise beträgt der Polymerisationsgrad 100-500,
insbesondere 150-350.
Wenn x + t im Bereich von 1,10 bis 2,35 liegt, werden modifizierte
Cellulosen erhalten, die sich dadurch auszeichnen,
daß sie eine ausgeprägte Reduzierung der C5a-Aktivierung
zeigen.
Vorzugsweise liegt z im Bereich von 0,05 bis 0,40.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen modifizierten Cellulosen,
welches sich dadurch auszeichnet, daß Deoxycellulosederivate
mit einem Substitutionsgrad von 0,05 bis 0,45 mit Säurechloriden
und/oder Säureanhydriden und/oder Säuren und/oder
Estern und/oder Ketenen und/oder Diketenen und/oder Chlorkohlensäureestern
und/oder Kohlensäurediestern und/oder
2,5-Diketooxazolidinen und/oder Isatosäureanhydrid und/oder
Isocyanaten und/oder Carbamoylchloriden und/oder
Thiocyanaten und/oder Thiocarbamoylchloriden und/oder
Sulfonsäurechloriden und/oder Sulfonsäureanhydriden und/oder
N-Chlor-sulfonamiden und/oder Sulfinsäurechloriden und/oder
N-Chlor-sulfinamiden und/oder Phosphorsäureanhydrid und/oder
Phosphonsäureanhydriden und/oder Phosphonsäurechloriden
und/oder Phosphorigsäure und/oder Phosphinsäureanhydriden
und/oder Ethylenoxid- und/oder Ethylensulfid- und/oder
Ethylenamin- und/oder Lacton- und/oder Sulton- und/oder
spaltbaren Onium-Verbindungen und/oder Alkylaminoethanolschwefelsäureestern
und/oder Alkylsulfonethanolschwefelsäureestern
umgesetzt werden.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß substituierte Cellulosen
der allgemeinen Formel
Cell-S-R′′ oder oder Cell-F oder Cell-PR′′₂
Cell-SO₃H (Salz) oder Cell-Cl oder Cell-PO₃H₂ (Salz)
Cell-SO-R oder Cell-Br oder Cell-PO₂H(OR)
Cell-SONR′′₂ oder Cell-J oder Cell-PO(OR)₂
Cell-SO₂-R oder Cell-PO₂HR′′ (Salz)
Cell-SO₂NR′′₂ oder Cell-POR′′(OR)
Cell-SO₂H (Salz) oder Cell-POR′′₂ oder Cell-NR′′₂
Cell-SO₃H (Salz) oder Cell-Cl oder Cell-PO₃H₂ (Salz)
Cell-SO-R oder Cell-Br oder Cell-PO₂H(OR)
Cell-SONR′′₂ oder Cell-J oder Cell-PO(OR)₂
Cell-SO₂-R oder Cell-PO₂HR′′ (Salz)
Cell-SO₂NR′′₂ oder Cell-POR′′(OR)
Cell-SO₂H (Salz) oder Cell-POR′′₂ oder Cell-NR′′₂
eingesetzt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Komplement-Aktivierung
anhand der Fragmente C5a beurteilt. Dazu wurden
in vitro 300 ml heparinisiertes Blutplasma über einen
Zeitraum von 4 Std. mit einem Plasmafluß von 100 m/min
durch einen Dialysator mit 1 m² effektiver Austauschfläche
rezirkuliert. In dem Plasma wurden die C5a-Fragmente mit
Hilfe der RIA-Methode (Upjohn-Test) bestimmt. Die relative
Komplement-Aktivierung für den jeweiligen Meßzeitpunkt wurde
durch Bildung des Verhältnisses der Konzentration zum
Zeitpunkt der Probenahme mit dem Anfangswert in Prozent
errechnet. Zur Bewertung wurde der Meßwert nach 4 Std.
Rezirkulationszeit herangezogen. Flachmembranen werden mit
heparinisiertem Blutplasma 3 Stunden inkubiert und anschließend
die C5a-Fragmente bestimmt.
Die Erhöhung des beta-2-Mikroglobulinspiegels bei Langzeit-Dialysepatienten
wird nach Verwendung von Membranen aus
regenerierter Cellulose beobachtet und wird darauf zurückgeführt,
daß diese Membranen im Molekularbereich von 1000
bis 20 000 weniger durchlässig sind und die Mikroglobuline
bei der Dialyse deshalb nicht in ausreichendem Maße entfernt
werden. An die üblichen Membranen aus regenerierter Cellulose
adsorbiert sich das beta-2-Mikroglobulin nicht in
nennenswertem Umfang. Hierzu aber können in unerwarteter
Weise die erfindungsgemäßen Cellulosederivate beitragen.
Gemessen wird im Rahmen der Erfindung der beta-2-Mikroglobulingehalt,
der an die Membran adsorbiert wird, auf
folgende Weise:
In je 500 mg Substanz (Dialysemembran) werden 10 ml Humanblutplasma gegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Das Humanblutplasma hat einen Gehalt an beta-2-Mikroglobulin von 13,67 mg/l. Die Probe wird bei 3000 Upm 15 min zentrifugiert. Im Überstand wird der Gehalt an beta-2-Mikroglobulin festgestellt. Anschließend wird die Probe 2 × mit je 10 ml Phosphat-buffer-saline gewaschen. In den Waschflüssigkeiten wird der Mikroglobulingehalt ebenfalls festgestellt. Aus der Differenz zwischen ursprünglichem und nicht absorbiertem beta-2-Mikroglobulin läßt sich die prozentuale Menge an absorbiertem beta-2-Mikroglobulin errechnen.
In je 500 mg Substanz (Dialysemembran) werden 10 ml Humanblutplasma gegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Das Humanblutplasma hat einen Gehalt an beta-2-Mikroglobulin von 13,67 mg/l. Die Probe wird bei 3000 Upm 15 min zentrifugiert. Im Überstand wird der Gehalt an beta-2-Mikroglobulin festgestellt. Anschließend wird die Probe 2 × mit je 10 ml Phosphat-buffer-saline gewaschen. In den Waschflüssigkeiten wird der Mikroglobulingehalt ebenfalls festgestellt. Aus der Differenz zwischen ursprünglichem und nicht absorbiertem beta-2-Mikroglobulin läßt sich die prozentuale Menge an absorbiertem beta-2-Mikroglobulin errechnen.
Der Durchschnittspolymerisationsgrad DP wurde in einer
Cuen-Lösung nach DIN 54 270 bestimmt.
Der Veretherungsgrad und/oder Veresterungsgrad wurden anhand der Analysenergebnisse bestimmt, die für die Substituenten bekannt und typisch sind, beispielsweise Stickstoff nach Kjedahl, Schwefel nach Schöniger oder Phosphor nach der Molybdatmethode, gegebenenfalls aus der Differenz vor und nach einer Verseifung.
Der Veretherungsgrad und/oder Veresterungsgrad wurden anhand der Analysenergebnisse bestimmt, die für die Substituenten bekannt und typisch sind, beispielsweise Stickstoff nach Kjedahl, Schwefel nach Schöniger oder Phosphor nach der Molybdatmethode, gegebenenfalls aus der Differenz vor und nach einer Verseifung.
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung näher
erläutert.
In einem 10 l Kolben wurden 486 g (3 Mol) Cellulose (DP = 1400,
gemessen im Lösungsmittel Cuen) in 6000 ml Pyridin
(wasserfrei) suspendiert. Danach wurden 171,45 g (0,9 Mol)
p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzugefügt und die Mischung
48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde
abgesaugt, nacheinander mit Ethanol, Wasser und Ethanol
gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 65°C getrocknet.
Dabei wurden 565 g eines Produktes mit einem Schwefelgehalt
von 3,03%, entsprechend einem Veresterungsgrad von 0,18,
erhalten.
In einem Mischer wurden 150 ml Ethanol und 27 g (0,18 Mol)
2-Mercaptobernsteinsäure vorgelegt und mit einer Lösung von
50,4 g (0,90 Mol) Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser neutralisiert.
Danach wurden 189,72 g (1 Mol) des zuvor erhaltenen
Esters hinzugefügt und das Gemisch 8 Stunden bei 80°C
erhitzt. Das resultierende Produkt wurde mit Wasser,
wäßriger Salzsäure-Lösung und Ethanol gewaschen und im
Vakuumtrockenschrank bei 65°C getrocknet. Dabei wurden
173 g eines Produktes mit 1,65% Schwefelgehalt, entsprechend
einem Substituionsgrad von z = 0,09, erhalten.
In einem 1 l Dreihalskolben wurden in einer Mischung aus
300 ml Methylenchlorid, 40,4 g (0,64 Mol) Essigsäure und
112,3 g (1,1 Mol) Essigsäureanhydrid 35,06 g (0,2 Mol) des
unter B erhaltenen Produktes suspendiert. Danach wurden
1,0 g (0,01 Mol) Perchlorsäure, gelöst in 10 g (0,16 Mol)
Essigsäure, langsam zugetropft. Dabei stieg die Temperatur
bis auf 45°C. Nach 1,5 Stunden entstand eine klare viskose
Lösung. Nach Zugabe von 1,47 g (0,015 Mol) Kaliumacetat
wurde das Methylenchlorid abdestilliert, das Reaktionsprodukt
mit Methanol gefällt und gewaschen und bei 60°C im
Vakuumtrockenschrank getrocknet. Dabei wurden 50,5 g eines
Produktes mit folgender Spezifikation erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: t = 2,25
Mercaptobernsteinsäuregruppen-Gehalt: z = 0,08
Polymerisationsgrad: DP = 260
Acetylgruppen-Gehalt: t = 2,25
Mercaptobernsteinsäuregruppen-Gehalt: z = 0,08
Polymerisationsgrad: DP = 260
Die aus diesem Produkt nach bekannten Verfahren hergestellten
Flachmembranen zeigten gegenüber der
unmodifizierten Cellulosemembran eine C5a-Reduktion von 95%.
In einem Mischer wurden 54 g (0,72 Mol) Aminoessigsäure und
200 ml Wasser vorgelegt. Nach der Neutralisation der Aminosäure
mit einer Lösung von 50,4 g (0,9 Mol) Kaliumhydroxid
in 100 ml Wasser wurden 189,72 g (1 Mol) des Esters vom
Beispiel 1A hinzugefügt und das Gemisch 8 Stunden bei 80°C
gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser und Ethanol
gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 65°C getrocknet.
Ausbeute: 167 g
N-Gehalt: 0,7%
Substitutionsgrad: z = 0,085
N-Gehalt: 0,7%
Substitutionsgrad: z = 0,085
Durch Acetylierung analog Beispiel 1C wurde ein Produkt mit
nachstehenden Spezifikationen erhalten:
Acetylgruppen-Gehalt: t = 2,30
Carboxymethylaminogruppen-Gehalt: z = 0,08
Carboxymethylaminogruppen-Gehalt: z = 0,08
Membranen aus diesem Cellulosederivat zeigen gegenüber der
unmodifzierten Cellulose eine C5A-Reduktion von 90%.
Analog dem Beispiel 1A wurde durch Umsetzung von niedrigsubstituierter
Diethylaminoethylcellulose mit p-Toluolsulfonsäurechlorid
Diethylaminoethyl-Cellulose-p-Toluolsulfonsäureester
mit folgender Spezifikation hergestellt:
Veretherungsgrad: 0,04
Veresterungsgrad: 0,10
Veresterungsgrad: 0,10
Analog dem Beispiel 1B wurde durch Umsetzung des Esters mit
3-Mercaptopropionsäure in Anwesenheit von KOH ein
Cellulosederivat mit einem S-Gehalt von 0,94% (DS = 0,05)
und einem N-Gehalt von 0,3% (DS = 0,037) erhalten, das
entsprechend Beispiel 1C acetyliert wurde. Das resultierende
Produkt wies folgende Spezifikationen auf:
Acetylgruppen-Gehalt: t = 2,05
Diethylaminoethylgruppen-Gehalt: x = 0,035
Mercaptopropionsäuregruppen-Gehalt: z = 0,046
Diethylaminoethylgruppen-Gehalt: x = 0,035
Mercaptopropionsäuregruppen-Gehalt: z = 0,046
Daraus hergestellte Membranen zeigten gegenüber der
unmodifizierten Cellulose eine C5a-Reduktion von 97%.
Analog Beispiel 1 und/oder 2 wurden die in der Tabelle
aufgeführten Cellulosederivate synthetisiert. Daraus nach
bekannten Verfahren hergestellte Membranen zeigten gegenüber
unmodifizierten Cellulosen ebenfalls hervorragende
Biokompatibilitätseigenschaften.
Claims (7)
1. Modifizierte Cellulose, dadurch gekennzeichnet, daß die
modifizierte Cellulose eine durch die Formel
wiedergegebene Struktur aufweist, worin Cell das Gerüst
des unmodfizierten Cellulosemoleküls oder des Chitinmoleküls
jeweils ohne Hydroxylgruppen ist, s beim unmodifizierten
Cellulosemolekül 3 und beim Chitinmolekül 2
beträgt und
worin R′, CH₃ und/oder C₂H₅ und/oder C₃H₇,
X: CO-R und/oder CS-R und/oder CO-CR′′₂-CO-CHR′′₂ und/oder CO-OR und/oder CONH-R und/oder CONR′′R und/oder CSNH-R und/oder CSNR′′R und/oder SO₂-R und/oder SO₂NR′′R und/oder SO-R und/oder SONR′′R und/oder PO₃H₂ (Salz) und/oder PO₂R′′R und/oder POR′′₂ und/oder PO(OR′′)₂ und/oder CR′′₂-CR′′(OH)-R und/oder CR′′₂-CR′′(SH)-R und/oder CR′′₂-CR′′₂-NHR und/oder R-COOH (Salz) und/oder R-SO₃H (Salz) und/oder R und/oder CH₂-CH₂-NR′′₂ und/oder CH₂-CH₂-SO₂-R sind,
wobei R: Alkyl und/oder Alkenyl und/oder Alkinyl (geradkettig und/oder verzweigt und ggf. substituiert, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO- oder COO-Gruppe unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl und/oder Arylalkyl und/oder Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisaryl (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) ist und
mit "substituiert" neben Resten im Sinne von R auch folgende Gruppen gemeint sind:
NR′′₂ und/oder -N⁺R′′₃ und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR′′ und/oder -CONR′′₂ und/oder -CO-R′′ und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR′′ und/oder -CSNR′′₂ und/oder -SO₃H auch als Salz und/oder -SO₃R′′ und/oder -SO₂NR′′₂ und/oder -SR′′ und/oder -SOR′′ und/oder -SONR′′₂ und/oder -PO₃H₂ auch als Salz und/oder -PO(OR′′)₂ und/oder -PO₂H(NR′′₂) und/oder -PO(NR′′₂)₂ und/oder -PO₂H₂ und/oder -POH(OR′′) und/oder -CN und/oder -NO₂ und/oder -OR′′ und/oder Halogen und/oder -Si(OR′′)₃,
und Z den folgenden Atomgruppen entspricht:
SR′′, SO₃H (Salz), SO-R, SONR′′₂, SO₂-R, SO₂NR′′₂, SO₂H (Salz), F, Cl, Br, J, NR′′₂, PR′′₂, PO₃H₂ (Salz), PO₂H(OR), PO(OR)₂, PO₂HR′′ (Salz), POR′′(OR), POR′′₂,
wobei R′′ : H oder R ist, und
x + t: 0,75-2,85,
t: 0-2,85,
x: 0-2,85
z: 0,01-0,45
beträgt.
worin R′, CH₃ und/oder C₂H₅ und/oder C₃H₇,
X: CO-R und/oder CS-R und/oder CO-CR′′₂-CO-CHR′′₂ und/oder CO-OR und/oder CONH-R und/oder CONR′′R und/oder CSNH-R und/oder CSNR′′R und/oder SO₂-R und/oder SO₂NR′′R und/oder SO-R und/oder SONR′′R und/oder PO₃H₂ (Salz) und/oder PO₂R′′R und/oder POR′′₂ und/oder PO(OR′′)₂ und/oder CR′′₂-CR′′(OH)-R und/oder CR′′₂-CR′′(SH)-R und/oder CR′′₂-CR′′₂-NHR und/oder R-COOH (Salz) und/oder R-SO₃H (Salz) und/oder R und/oder CH₂-CH₂-NR′′₂ und/oder CH₂-CH₂-SO₂-R sind,
wobei R: Alkyl und/oder Alkenyl und/oder Alkinyl (geradkettig und/oder verzweigt und ggf. substituiert, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Heteroatome wie O, S, N, P, Si sowie CO- oder COO-Gruppe unterbrochen sein kann) und/oder Cycloalkyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Aryl und/oder Arylalkyl und/oder Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl (ggf. mit Heteroatomen und/oder substituiert) und/oder Bisaryl (ggf. substituiert) und/oder Rest einer kondensierten aromatischen Verbindung (ggf. substituiert) und/oder Rest einer heterocyclischen Verbindung (ggf. substituiert) ist und
mit "substituiert" neben Resten im Sinne von R auch folgende Gruppen gemeint sind:
NR′′₂ und/oder -N⁺R′′₃ und/oder -COOH auch als Salz und/oder -COOR′′ und/oder -CONR′′₂ und/oder -CO-R′′ und/oder -CSOH auch als Salz und/oder -CSOR′′ und/oder -CSNR′′₂ und/oder -SO₃H auch als Salz und/oder -SO₃R′′ und/oder -SO₂NR′′₂ und/oder -SR′′ und/oder -SOR′′ und/oder -SONR′′₂ und/oder -PO₃H₂ auch als Salz und/oder -PO(OR′′)₂ und/oder -PO₂H(NR′′₂) und/oder -PO(NR′′₂)₂ und/oder -PO₂H₂ und/oder -POH(OR′′) und/oder -CN und/oder -NO₂ und/oder -OR′′ und/oder Halogen und/oder -Si(OR′′)₃,
und Z den folgenden Atomgruppen entspricht:
SR′′, SO₃H (Salz), SO-R, SONR′′₂, SO₂-R, SO₂NR′′₂, SO₂H (Salz), F, Cl, Br, J, NR′′₂, PR′′₂, PO₃H₂ (Salz), PO₂H(OR), PO(OR)₂, PO₂HR′′ (Salz), POR′′(OR), POR′′₂,
wobei R′′ : H oder R ist, und
x + t: 0,75-2,85,
t: 0-2,85,
x: 0-2,85
z: 0,01-0,45
beträgt.
2. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Polymerisationsgrad 100-500 beträgt.
3. Modifizierte Cellulose nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß der Polymerisationsgrad 150-350 beträgt.
4. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß x + t im
Bereich von 1,10 bis 2,35 liegt.
5. Modifizierte Cellulose nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß z im
Bereich von 0,05 bis 0,40 liegt.
6. Verfahren zur Herstellung der modifizierten Cellulosen
nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß Deoxycellulosederivate mit einem
Substituionsgrad von 0,05 bis 0,45 mit Säurechloriden
und/oder Säureanhydriden und/oder Säuren und/oder
Säureestern und/oder Ketenen und/oder Diketenen und/oder
Chlorkohlensäureestern und/oder Kohlensäurediestern
und/oder 2,5-Diketooxazolidinen und/oder Isatosäureanhydrid
und/oder Isocyanaten und/oder Carbamoylchloriden
und/oder Thiocyanaten und/oder Thiocarbamoylchloriden
und/oder Sulfonsäurechloriden und/oder
Sulfonsäureanhydriden und/oder N-Chlor-sulfonamiden
und/oder Sulfinsäurechloriden und/oder N-Chlorsulfinamiden
und/oder Phosphorsäureanhydrid und/oder
Phosphonsäureanhydriden und/oder Phosphonsäurechloriden
und/oder Phosphorigsäure und/oder Phosphinsäureanhydriden
und/oder Ethylenoxid- und/oder Ethylensulfid-
und/oder Ethylenamino- und/oder Lacton- und/oder Sulton-
und/oder spaltbaren Onium-Verbindungen und/oder
Alkylaminoethanolschwefelsäureestern und/oder
Alkylsulfonethanolschwefelsäureestern umgesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung mit substituierten Cellulosen der allgemeinen
Formel
Cell-S-R′′ oder Cell-F oder Cell-PR′′₂
Cell-SO₃H (Salz) oder Cell-Cl oder Cell-PO₃H₂ (Salz)
Cell-SO-R oder Cell-Br oder Cell-PO₂H(OR)
Cell-SONR′′₂ oder Cell-J oder Cell-PO(OR)₂
Cell-SO₂-R oder Cell-PO₂HR′′ (Salz)
Cell-SO₂NR′′₂ oder Cell-POR′′(OR)
Cell-SO₂H (Salz) oder Cell-POR′′₂ oder Cell-NR′′₂
durchgeführt wird.
Cell-S-R′′ oder Cell-F oder Cell-PR′′₂
Cell-SO₃H (Salz) oder Cell-Cl oder Cell-PO₃H₂ (Salz)
Cell-SO-R oder Cell-Br oder Cell-PO₂H(OR)
Cell-SONR′′₂ oder Cell-J oder Cell-PO(OR)₂
Cell-SO₂-R oder Cell-PO₂HR′′ (Salz)
Cell-SO₂NR′′₂ oder Cell-POR′′(OR)
Cell-SO₂H (Salz) oder Cell-POR′′₂ oder Cell-NR′′₂
durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893901945 DE3901945A1 (de) | 1988-02-25 | 1989-01-24 | Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen iv und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3805973 | 1988-02-25 | ||
DE19893901945 DE3901945A1 (de) | 1988-02-25 | 1989-01-24 | Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen iv und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3901945A1 true DE3901945A1 (de) | 1989-09-07 |
Family
ID=25865221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19893901945 Withdrawn DE3901945A1 (de) | 1988-02-25 | 1989-01-24 | Modifizierte cellulose fuer biocompatible dialysemembranen iv und verfahren zu deren herstellung |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3901945A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929150A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Akzo Gmbh | Cellulosische membranen |
DE3929883A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-03-14 | Akzo Gmbh | Verfahren zur herstellung von desoxycellulosevervindungen |
-
1989
- 1989-01-24 DE DE19893901945 patent/DE3901945A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929150A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Akzo Gmbh | Cellulosische membranen |
DE3929883A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-03-14 | Akzo Gmbh | Verfahren zur herstellung von desoxycellulosevervindungen |
US5132415A (en) * | 1989-09-08 | 1992-07-21 | Akzo N.V. | Method of manufacturing deoxycellulose compounds |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |