DE69827229T2

DE69827229T2 - Verwendung eines neutralen oder kationischen Polymers, das zur Verhinderung der Aktivierung der Blut-oder Plasmakontaktphase in Berührung mit einer teildurchlässigen Membran

Info

Publication number: DE69827229T2
Application number: DE69827229T
Authority: DE
Inventors: Michel Thomas; Pierre Valette
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: JP4161099B2; DE69827229D1; FR2772639A1; US6177013B1; EP0925826A1; FR2772639B1; EP0925826B1; ATE280633T1; US6423232B1; ES2232925T3; JPH11313886A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines neutralen oder kationischen Polymers, das zur Verhinderung der Aktivierung der Blut- oder Plasmakontaktphase vor der Sterilisation mit einer teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und für ein Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation vorgesehen ist, kombiniert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem die Aktivierung der Blut- oder Plasmakontaktphase verhindert werden kann, sowie auch die Verfahren zur Herstellung dieses Geräts.
Geräte zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation werden bei verschiedenen medizinischen und paramedizinischen Anwendungen eingesetzt, wie z. B.:
Behandlung von Niereninsuffizienz durch Dialyse oder Hämofiltration, Plasmapherese und Apherese zu therapeutischen und nicht therapeutischen Zwecken, Oxygenierung des Bluts, Immunreinigung, etc.
Die Aktivierung der Blut- oder Plasmakontaktphase scheint vor allem dann zu erfolgen, wenn ein Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation verwendet wird, das eine negativ geladene, teildurchlässige Membran enthält, ohne dass – bei Fehlen störender Faktoren – dies den Patienten auch nur im Geringsten unangenehm ist. Die Aktivierung der Kontaktphase wird als ein biologisches Phänomen beschrieben, das bei Patienten auftritt, die einer Behandlung des Bluts (oder des Plasma) durch extrakorporelle Zirkulation unterzogen werden, wenn das Blut in Berührung mit der negativ geladenen Oberfläche der Membran gewisser Geräte zur Blut- und Plasmabehandlung kommt. Dieses biologische Phänomen führt zur Erzeugung aktiver Substanzen, Kallikrein und Faktor XIIa, ausgehend von inaktiven Substanzen, Prekallikrein und Faktor XII, wobei das Kallikrein eine katalytische Wirkung auf die Produktion des Faktor XIIa hat und umgekehrt. Außerdem ist das Kallikrein Grundlage für die Umwandlung eines Plasmaproteins, dem Kininogen mit hohem Molekulargewicht in eine peptidische Substanz, dem Bradykinin.
Wenn die Aktivierung der Kontaktphase gleichzeitig mit gewissen Störfaktoren auftritt wie z. B.:

– dem Vorhandensein im Blut, das behandelt werden soll, von Medikamenten gegen arterielle Hypertension zur Verhinderung des natürlichen Mechanismus der Gefäßverengung, die im Allgemeinen als Konversionsenzym-Hemmer oder IEC bezeichnet werden; diese IEC werden auch für andere therapeutische Zwecke verwendet, insbesondere zur Behandlung bestimmter Formen von Herzinsuffizienz;
– der Verdünnung des Bluts, das in das mit Salzlösung gefüllte Gerät einläuft bei gleichzeitigem Sinken des Blut-pH-Werts,

Diese anaphylaktoide Reaktionen treten einige Minuten nach Beginn der Behandlung mit verschiedenen Symptomen auf, u. a. einem allgemeinen Hitzegefühl, Gefühllosigkeit der Finger, der Lippen oder der Zunge, Kurzatmigkeit, Übelkeit, Kehlkopfödem.
Anaphylaktoide Reaktionen wurden insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet, die mit Hämodialyse, Hämofiltration oder Hämodiafiltration anhand eines Blutbehandlungsgeräts in Form eines mit einer Membran oder einem Dialysator funktionierenden Austauschers behandelt wurden.
Anaphylaktoide Reaktionen wurden im Zusammenhang mit Austauschern mit Membranen verschiedener chemischer Zusammensetzung beobachtet, mal bei der ersten Anwendung, mal nach mehreren Anwendungen, wenn die Austauscher nach einmaligem Gebrauch nicht weggeworfen werden, sondern mehrere Male wiederverwendet und nach jeder Anwendung recyclet werden. Als Beispiel für Austauscher deren erste Anwendung von einer unerwünschten Reaktion begleitet wurde, können Dialysatoren genannt werden, die mit einer Membran auf Polymethylmethacrylat- und Polyacrylonitrilbasis ausgestattet sind. Gut dokumentiert sind auch Reaktionen in Verbindung mit der Wiederverwendung von Membranen auf Cellulose-Acetat- und Polysulfonbasis (siehe den Artikel mit dem Titel „Anaphylactoid reactions associated with the reuse of hollow-fiber hemodialyzers and ACE inhibitors" in „Kidney International", Band 42 (1992), S. 1232–1237).
Die anaphylaktoiden Reaktionen werden auf eine übermäßige Konzentration von Bradykinin im Blut oder im Plasma zurückgeführt.
Um die Erzeugung von Bradykinin mit einer Konzentration von über 4000 pg/ml zu vermeiden, empfiehlt das europäische Patent Nr. 0561379, mit dem Blut, bzw. dem Plasma nur teildurchlässige Membranen in Berührung zu bringen, die eine begrenzte Ladungsdichte auf der Oberfläche besitzen, d. h. eine globale elektrische Oberflächenladung von mindestens –30 μeq/g der Membran, wobei diese elektrische Ladung mit einer Methode aus der Kategorie gemessen wird, zu der Farbabsorption, Salzausfall, Titration bis zur Neutralisation und Iodierung gehören.
Aus der Beschreibung der im europäischen Patent Nr. 0561379 beanspruchten Erfindung und insbesondere aus den vorgeschlagenen Messtechniken geht jedoch hervor, dass die elektrische Oberflächenladung in Wirklichkeit der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membranen entspricht. Folglich betrifft dieses europäische Patent nur teildurchlässige Membranen mit einer globalen ionischen Kapazität von mindestens –30 μeq/g der Membran, aber nicht die teildurchlässigen Membranen, die eine globale ionische Kapazität von weit unter –30 μeq/g der Membran besitzen, wie z. B. die von der Firma HOSPAL ausgehend von einem Acrylonitril- und Natriummethallylsulfonat-Copolymer hergestellten Membranen, die unter dem Handelsnamen AN69 bekannt sind.
Es ist wünschenswert, dass die ionische Kapazität der Membranen nicht verändert wird, denn diese Kapazität fördert die Aufnahme und/oder Übertragung von: bestimmten Proteinen wie z. B. β2-Mikroglobulin, Entzündungsvermittler und Komplementfaktoren; Fette. Dies gilt insbesondere für Membranen mit einer homogenen, symmetrischen Struktur.
Außerdem hat die Klägerin an mehreren Beispielen beobachtet, dass eine Membran mit einer globalen ionischen Kapazität von über –30 μeq/g der Membran zu einer Aktivierung der Kontaktphase führen kann, während umgekehrt eine Membran mit einer globalen ionischen Kapazität von deutlich weniger als –30 μeq/g der Membran nicht zu einer Aktivierung der Kontaktphase führen kann.
Das Dokument EP 0 801 953 , das unter dem Namen des Klägers hinterlegt wurde, betrifft eine normalerweise negativ geladene Membran. Die Reaktion des Bluts mit einer solchen Membran – Aktivierung der Kontaktphase genannt – ist für den Patienten nicht wünschenswert und das von jenem Dokument vorgelegte Problem ist die Vermeidung einer solchen Reaktion. Die Erfindung betrifft eine Oberflächenbehandlung, dank der die Elektronegativität der Oberfläche verringert wird, um die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern. Es wird ein biologischer Vorgang zum Einsatz gebracht, gemäß dem ein kationischer und proteasehemmender Wirkstoff (Proteasehemmer genannt) in mindestens einen Teil der Membran eingefügt wird, wobei dieser Wirkstoff von der Membran aufgenommen wird und/oder durch ionische Wechselwirkung mit den elektronegativen Bindungsstellen der Membran eingebunden wird. Dieser biologische Vorgang wird vor oder nach der Bildung der Membran eingesetzt und vor der Sterilisation des Geräts.
Um die Kontaktphase zu „kontrastieren" zeigt der Proteasehemmer zu einem bestimmten Zeitpunkt dieser Reaktion seine Wirkung: er verhindert nicht, dass die Aktivierung der Kontaktphase beginnt, sondern hemmt die Zwischenprodukte dieser Aktivierung, die sogenannten Kallikreine.
Unter Berücksichtigung der o. g. Erläuterungen scheint zum heutigen Datum eine sowohl vom medizinischen als auch vom wirtschaftlichen Standpunkt aus befriedigende Lösung, mit der die Aktivierung der Kontaktphase des Bluts oder des Plasma, das in Berührung mit einer negativ geladenen, teildurchlässigen Membran kommt, nicht bekannt zu sein.
Eines der Ziele der Erfindung ist daher die Lösung des o. g. Problems in Verbindung mit einem Gerät zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporelle Zirkulation, das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis enthält, die Träger fester negativer Ladungen ist, und die zwei Eigenschaften besitzen, die bis heute als antinomisch betrachtet werden, und zwar:

– eine globale negative ionische Kapazität, die einem Übermaß an negativen Ladungen entspricht und gleichzeitig an der Biokompatibilität der Membran beteiligt sowie ein auslösender Faktor für die Aktivierung der Kontaktphase ist,
– die Neigung, die Aktivierung der Kontaktphase unter den normalen Bedingungen einer ersten Anwendung nicht hervorzurufen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Lösung des o. g. Problems mit einem sterilisierten Gerät zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporelle Zirkulation, das geeignet ist, die Aktivierung der Kontaktphase unter den normalen Bedingungen einer ersten Anwendung nicht hervorzurufen und das lagerfest ist. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist außerdem ein sterilisiertes Gerät zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporelle Zirkulation, das geeignet ist, die Aktivierung der Kontaktphase unter den normalen Bedingungen einer ersten Anwendung nicht hervorzurufen und das gebrauchsfertig ist, d. h. das keine speziellen Eingriffe erfordert, damit die unerwünschten Wirkungen der Kontaktphasenaktivierung verhindert werden.
Zu diesem Zweck schlägt die Erfindung die Verwendung eines neutralen oder kationischen Polymers zur Verhinderung der Aktivierung der Kontaktphase des Bluts oder des Plasma vor, das in Berührung mit einer teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis kommt, die Träger fester negativer Ladungen und für ein Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation vorgesehen ist, gemäß der:

1. das neutrale oder kationische Polymer mit dieser teildurchlässigen Membran verbunden wird, vor oder nach der Bildung der Membran, und vor der Sterilisation der Membran;
2. die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, geringer als –30 μg/g des aufgeschäumten Polymers ist;
3. der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 10% geringer ist als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer; vorzugsweise ist ihr Betrag höchstens 1% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer;
4. die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, vor der Sterilisation die eine oder andere der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist:
– der elektrokinetische Index „I", der Log₁₀ (|Z|/R) entspricht, d. h. dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 des Betrags des in Mikrovolt (oder μV) ausgedrückten Zeta-Potentials „Z" der Oberfläche der Membran, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, auf der elektrischen Resistivität „R" der Membran, ausgedrückt in Ohm-Zentimeter (oder Ω·cm), ist niedriger oder gleich 0,8, oder
– das Zeta-Potential „Z" ist positiv und variiert zwischen 0 und +15 mV,

Vorzugsweise ist der elektrokinetische Index „I" geringer oder gleich 0,7, oder noch besser, geringer oder gleich 0,6.
Das Zeta-Potential ist, wenn es positiv ist, vorzugsweise strikt geringer als 15 mV und gleich oder größer als 1 mV. Noch besser ist es, wenn das Zeta-Potential gleich oder größer als 6 mV und strikt geringer als 15 mV ist.
Zur Berechnung des elektrokinetischen Index „I":

– das Zeta-Potential „Z" wird ausgehend vom Maß des Potentials „E" berechnet, ausgedrückt in Volt, das durch den Abfluss eines Elektrolyts (NaCl 10^–2 M) entsteht, zum Beispiel innerhalb eines Bündels Hohlfasern. Dieses Potential „E", das zwischen zwei Elektroden Ag/AgCl, die an einen Voltmesser mit hohem Widerstand angeschlossen sind (KEITHLEY 617), gemessen wird, steht mit dem in Volt ausgedrückten Zeta-Potential „Z" aufgrund des Gesetzes von Helmholtz Smoluchowski in Zusammenhang:

– P der hydrostatische Druck in Millimetern Quecksilbersäule (mmHg) ist, der für den Abfluss des Elektrolyts sorgt (der Quotient E/p wird das Abflusspotential genannt),
– v die dynamische Viskosität des Elektrolyts in Pascal ist,
– λ die reelle elektrische Leitfähigkeit des Systems im Gleichgewichtszustand mit dem Elektrolyt ist (erhalten durch eine Messung des Widerstands mit NaCl 10^–2 M) und in Siemens/m ausgedrückt wird,
– ε die dielektrische Konstante des Elektrolyts oder Permittivität ist.
– und die elektrische Resistivität „R", in Ωcm ausgedrückt wird aus einer Messung der elektrischen Resistivität der teildurchlässigen Membran abgeleitet, die sich im Gleichgewicht mit einem Elektrolyt (NaCl 5·10^–5 M) befindet, indem eine WHEATSTONE Brücke verwendet wird, die mit einem Alternativstrom funktioniert (WAWETEK Generator, Modell 19, Frequenz 10 Hz).

Die experimentelle Bestimmung der elektrischen Eigenschaften der teildurchlässigen Membran, die ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, muss vor Sterilisation der Membran erfolgen, wenn die Sterilisation durch Strahlung erzielt wird. Andernfalls sind die erhaltenen Werte abwegig und können nicht direkt mit der Menge des neutralen oder kationischen Polymers in Verbindung gebracht werden, das verwendet werden soll. Bei anderen, weniger energetischen Sterilisationsmethoden wie z. B. die Sterilisation anhand von Ethylenoxid, kann diese experimentelle Definition vor oder nach der Sterilisation erfolgen.
Im Rahmen dieser Erfindung wird geschätzt, dass die Aktivierung der Kontaktphase wirksam wird, nachdem die maximale Kallikreinkonzentration (KK), die in den ersten 10 Minuten des Kontakts mit dem Blut oder dem Plasma produziert wird, 10 Kallikreineinheiten (KK) pro Liter Blut oder Plasma (10 UKK/1) übersteigt, und zwar unter Berücksichtigung der Sensibilität des verwendeten chromogenen Tests.
Mit "teildurchlässiger Membran" ist eine flache Membran oder ein Hohlfaserbündel gemeint. Infolgedessen umfasst das Gerät zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporelle Zirkulation im Allgemeinen zwei durch eine teildurchlässige Membran getrennte Kammern.
Mit der „teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist" ist eine teildurchlässige Membran gemeint, die aus Polycrylonitril besteht, an das funktionelle anionische Gruppen durch kovalente Bindungen gebunden sind, da dieses negativ geladene Polyacrylonitril nicht wasserlöslich ist.
Mit dem „mit der teildurchlässigen Membran verbundenen (oder in diese integrierten) Polymer" ist gemeint, dass dieses Polymer eingefügt wird:

– sowohl in die Masse des negativ geladenen Polyacrylonitril (dieses Verfahren ist besonders für das neutrale Polymer geeignet),
– als auch in die Oberfläche der teildurchlässigen Membran, zum Beispiel indem die teildurchlässige Membran mit einer polymerhaltigen Lösung in Kontakt gebracht wird (dieses Verfahren ist besonders für das kationische Polymer geeignet) oder auch durch Besprühen mit einer polymerhaltigen Lösung.

Die operativen Bedingungen zur Realisierung dieser Verbindung (oder Integration) sind außerdem dazu gedacht, das Vorhandensein von zumindest einem Teil des neutralen oder kationischen Polymers an der Oberfläche der teildurchlässigen Membran zu begünstigen (zum Beispiel durch die durch das neutrale Polymer begünstigte Migration oder die ionische Bindung des kationischen Polymers).
Mit „aufgeschäumtem Polymer" ist hier die Membran gemeint, die mit einem der klinischen Anwendung entsprechenden Gehalt an Feuchtigkeit versorgt wird.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass es möglich ist, die Aktivierung der Kontaktphase, die sich ab und zu plötzlich ereignen kann, wenn Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation verwendet wird, mittels einer teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die Träger fester negativer Ladungen ist, zu verhindern, indem die elektrischen Eigenschaften der Membran so verändert werden, dass vor der Sterilisation eine der beiden folgenden Bedingungen erfüllt ist:

– der elektrostatische Index „I", der Log₁₀ |Z|/R entspricht, ist kleiner oder gleich 0,8;
– oder das Zeta-Potential „Z" ist positiv und variiert zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen;

– erstens vor der Sterilisation,
– zweitens vor oder nach Bildung dieser Membran.

Die Aktivierung der Kontaktphase wurde insbesondere mit stark negativ geladenen, teildurchlässigen Membranen auf Polyacrylonitrilbasis verhindert, mit denen globale ionische Kapazitäten von bis zu höchstens –100 μeq/g des aufgeschäumten Polymers erreicht wurden.
Ebenfalls überraschend war, dass die Sterilisation des Geräts keinen Einfluss auf seine Eignung hatte, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern.
Unter normalen Einsatzbedingungen des Geräts bleiben gemäß der Erfindung die bekannten Eigenschaften der teildurchlässigen Membran intakt, wenn diese Membran ein neutrales oder kationisches Polymer enthält: bei einer Hämodialyse-/Hämofiltrationsmembran zum Beispiel die Hämokompatibilität, die Leistungen im Sinne von diffusiven und konvektiven Transportvorgängen, die Aufnahmefähigkeit unerwünschter Substanzen, etc. bleiben erhalten.
Interessanterweise wurde keine Heparinabsorption an einer teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis beobachtet, die Träger fester negativer Ladungen ist und gemäß der vorliegenden Erfindung verändert wurde, wenn die Sterilisation durch Strahlung vorgenommen wurde. Außerdem ist die Heparinabsorption an sich nicht grundlegend und kann Vorteile für bestimmte Arten der Blutbehandlung bieten, da die Membran in diesem Fall weniger thrombogen ist.
Gemäß der Erfindung weist die negativ geladene, teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis vor der Verbindung mit einem neutralen oder kationischen Polymers eine Dichte elektronegativer Ladungen an der Oberfläche auf, die einem Übermaß an negativen Ladungen entsprechen und insbesondere durch die Messungen des elektrokinetischen Potentials (Zeta-Potential) entdeckt werden können. Das neutrale oder kationische Polymer macht eine Maskierung von zumindest einem Teil der vorhandenen elektronegativen Ladungen möglich. Im Falle eines kationischen Polymers erfolgt die Maskierung der negativen Ladungen der Membran vorwiegend durch ionische Bindungen.
Das neutrale Polymer ist vorzugsweise bei Raumtemperatur (um die 20°C) wasserlöslich.
Das kationische Polymer ist vorzugsweise bei Raumtemperatur (um die 20°C) wasserlöslich. Auch ein in einer organischen Lösung wie z. B. Alkohol lösbares, kationisches Polymer kann jedoch für die Erfindung geeignet sein.
Das neutrale oder kationische Polymer muss einer energetischen Sterilisation in der Art der Gammabestrahlung standhalten können. In anderen Worten, zumindest ein Teil des Polymers muss intakt bleiben und auf die gewünschte Weise einen Teil der elektronegativen Ladungen auf der Oberfläche der Membran maskieren können. Außerdem darf das bestrahlte und an der Membran festsitzende Polymer nicht toxisch werden.
Das durchschnittliche Gewicht der Molekularmasse des Polymers beträgt mindestens 10000 Daltons.
Vorteilhaft ist, wenn das durchschnittliche Gewicht der Molekularmasse des neutralen Polymers mehr als 40.000 Daltons beträgt, vorzugsweise sogar mehr als 100.000 Daltons, und wenn die durchschnittliche Molekularmasse des kationischen Polymers über 25.000 Daltons beträgt, vorzugsweise über 100.000 Daltons. Diese Molekularmassen werden anhand einer Lichtverbreitungsmethode gemessen. Als ein für die Realisierung der vorliegenden Erfindung geeignetes Polymer können für das neutrale Polymer Polyvinylpyrrolidone (PVP) und Polyethylenglykole (PEG) verschiedener Molekularmasse genannt werden; für das kationische Polymer, kationische Hydrophile Polymere, die in der Lage sind, von einer teildurchlässigen Membran aufgenommen zu werden, die auf der Oberfläche eine Dichte elektronegativer Ladungen besitzen wie die Polyamine, z. B. die Polyethylenimine (PEI), die Diethylaminoethyl-Dextrane oder DEAE-Dextrane, und die Polymere und Copolymere, die eine oder mehrere Gruppen quaternären Ammoniums.
Gemäß einer von der Erfindung privilegierten Ausführungsmethode ist das Polymer kationisch. Noch besser ist es, wenn es unter den Polyethyleniminen (PEI) gewählt wird.
Die Menge des neutralen oder kationischen Polymers, die mit der Membran verbunden werden soll, ist eine Funktion der angestrebten elektrischen Eigenschaften (Z, R, I) und variiert in Abhängigkeit der chemischen Natur des Polymers, ohne jedoch 10% der Polyacrylonitrilmasse zu überschreiten. Diese Menge beträgt im Allgemeinen höchstens 2% der Polyacrylonitrilmasse, aus welcher die Membran im Falle des neutralen Polymers gebildet wird.
Die Menge des kationischen Polymers, die mit der Membran verbunden werden soll, sollte vorzugsweise zwischen etwa 1 und etwa 10 mg pro m² der Membran liegen, die für den Blut- oder Plasmakontakt vorgesehen ist (diese Menge ist sehr viel geringer als 1% der Polyacrylonitrilmasse, aus der die Membran gebildet wird).
Die Erfindung ist besonders gut für teildurchlässige Membranen auf Polyacrylonitrilbasis geeignet, die Träger fester negativer Ladungen sind, welche ihr eine hohe globale ionische Kapazität verleihen (mit Bezug auf den Absolutwert), sogar auch nach der Eingliederung des neutralen oder kationischen Polymers.
So ist die Erfindung besonders gut für teildurchlässige Membranen auf Polyacrylbasis geeignet, die Träger fester negativer Ladungen sind, ein neutrales oder kationisches Polymer enthalten und eine globale ionische Kapazität von unter –30 μeq pro g – vorzugsweise unter –50 μeq pro g – des aufgeschäumten Polymers (d. h. der Membran) aufweisen, und zwar gemäß der anhand der klassischen Ionenaustauschmethode durchgeführten Messung: als Hinweis, das zur Realisierung der AN69-Membran verwendete elektronegative Polymer weist eine globale ionische Kapazität oder Dichte negativer Ladungen von etwa –180 μeq pro g des aufgeschäumten Polymers auf.
Vorteilhafterweise handelt es sich bei der Membran um eine flache Membran oder ein Hohlfaserbündel auf Basis eines Homopolymers oder eines Acrylonitrilcopolymers und mit Verbindung zu einem neutralen oder kationischen Polymer. Als Beispiel für Acrylonitrilcopolymere können genannt werden:

(1) ein Acrylonitrilcopolymer und mindestens ein anionisches oder anionisierbares Monomer, das ggf. Einheiten enthält, die von mindestens einem anderen olefinisch ungesättigten Monomer stammen, das mit Acrylonitril copolymerisiert werden kann, oder
(2) ein Acrylonitrilcopolymer und mindestens ein nicht ionisches und nicht ionisierbares Monomer, das ggf. Einheiten enthält, die von mindestens einem anderen olefinisch ungesättigten Monomer stammen, das mit Acrylonitril copolymerisiert werden kann.

Einige dieser Polyacrylonitrile und die verschiedenen Monomere, die als Rohmaterial gewählt werden können sowie ihre Herstellung sind im amerikanischen Patent Nr. 4,545,910, das unter der Reg. nr. 34239 ausgestellt wurde, ausführlicher beschrieben.
Unter den Polyarcylonitrilen sind die weiter oben definierten (1) für diese Erfindung besonders gut geeignet. Die Erfindung ist besonders gut mit denen kompatibel, bei denen das anionische oder anionisierbare Comonomer olefinisch ungesättigt und Träger anionischer Gruppierungen ist, die aus der Klasse der Sulfonate, Carboxyle, Phosphate, Phosphonate und Sulfate gewählt werden, und noch besser, wenn es sich bei diesem Comonomer um Natriummethallylsulfonat handelt.
Die genaue Natur des Gegenions der anionischen Gruppierungen ist für die ordnungsgemäße Funktion der Erfindung nicht grundlegend.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Geräts für die Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem es möglich ist, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern, und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran oder eines Bündels Hohlfasern enthält, die Träger fester, negativer Ladungen ist, und mit einem neutralen oder kationischen Polymer verbunden ist.
Ein erstes Herstellungsverfahren umfasst folgende Phasen: Zubereitung einer Lösung, die folgende Bestandteile enthält:

– mindestens ein Polyacryonitril, Träger fester, negativer Ladungen
– mindestens ein neutrales Polymer in geeigneter Menge, um die vier o. g. Merkmale (1)–(4) zu erhalten,
– mindestens ein Lösungsmittel des besagten Polyacrylonitrils und des neutralen Polymers
– eventuell mindestens ein das Polyacrylonitril nicht lösendes Mittel
– diese Lösung extrudieren, um eine Hohlfaser oder eine flache Membran zu bilden;
– die so erhaltene Membran gleichzeitig – im Falle der Zubereitung einer Hohlfaser – oder nach der Extrusion – im Falle der Bildung einer flachen Membran – verfestigen, und zwar mit einem Inversionsverfahren der Phase durch den partiellen oder vollständigen Kontakt des extrudierten Produkts mit einer flüssigen oder gasförmigen Flüssigkeit, die gegenüber den besagten Polymeren chemisch inert ist;
– die erhaltene flache Membran oder Hohlfaser waschen
– die flache Membran oder die Hohlfaser eventuell glycerinieren
– eine teildurchlässige Membran aus der flachen Membran bilden oder ein Bündel Hohlfasern aus der Hohlfaser formen,
– die flache Membran oder das Bündel Hohlfasern in ein Gehäuse montieren und ggf. Endverschlüsse am Gehäuse anbringen;
– das so erhaltene medizinische Gerät sterilisieren.

Wenn es sich um ein kationisches Polymer handelt, kann dies nach der Extrusionsphase mit einer teildurchlässigen Membran verbunden werden, um so gemäß einem zweiten Verfahren, das folgende Phasen umfasst, eine Hohlfaser oder eine flache Membran zu erhalten:

(a) Vorbereitung einer flachen Membran oder einer Hohlfaser, die eventuell glyceriniert wird, anhand eines konventionellen Verfahrens und ausgehend von einer Lösung aus Polyacrylonitril, die Träger negativer Ladungen ist.
(b) Assemblierung der verschiedenen Komponenten des Geräts nach klassischem Verfahren, insbesondere Montage der teildurchlässigen Membran oder des Hohlfaserbündels in einem Gehäuse und Fertigung der Endverschlüsse dieses Gehäuses.
(c) Gleichzeitig oder danach, die teildurchlässige Membran eventuell deglycerinieren und eine Lösung zubereiten, die ein kationisches Polymer in gelöstem Zustand enthält, und diese Lösung in Berührung mit der Oberfläche der teildurchlässigen Membran bringen, die in Kontakt mit dem Blut kommen soll; die Phase (c) kann vor oder nach der Phase (b) stattfinden; die Menge des kationischen Polymers wird so angepasst, dass die vier o. g. Merkmale (1)–(4) erhalten werden.
(d) Im Falle dass die o. g. Phase (c) nach der Phase (b) durchgeführt wurde, die Flüssigkeit, die das kationische Polymer enthält, aus dem Gerät entfernen.
(e) Die teildurchlässige Membran eventuell abspülen, um das überschüssige, nicht fixierte kationische Polymer zu entfernen und die teildurchlässige Membran eventuell erneut glycerinieren.
(f) Das medizinische Gerät sterilisieren.

Das kationische Polymer sollte vorteilhafterweise wasserlöslich und die Lösung, in der dieses Polymer gelöst ist, wässrig sein.
Im Falle einer teildurchlässigen, flachen Membran kann ein neutrales oder – vorzugsweise – ein kationisches Polymer mit dieser verbunden werden, indem ein Sprühverfahren mit folgenden Phasen verwendet wird:

(a) Vorbereitung einer flachen, eventuell glycerinierten Membran, ausgehend von einer Lösung aus Polyacrylonitril, die Träger negativer Ladungen ist.
(b) Gleichzeitig oder danach, die teildurchlässige Membran eventuell deglycerinieren und eine Lösung zubereiten, die ein kationisches oder neutrales Polymer in gelöstem Zustand enthält, und diese Lösung auf der Oberfläche der teildurchlässigen Membran versprühen, die in Kontakt mit dem Blut kommen soll, wobei die Menge des kationischen oder neutralen Polymers angepasst wird, um die o. g. Merkmale (1)–(4) zu erhalten.
(c) Assemblierung der verschiedenen Komponenten des Geräts, insbesondere Montage der teildurchlässigen Membran in einem Gehäuse und Fertigung der Endverschlüsse dieses Gehäuses.
(d) Die teildurchlässige Membran eventuell abspülen, um das überschüssige, nicht fixierte kationische Polymer zu entfernen und die teildurchlässige Membran eventuell erneut glycerinieren.
(e) Das medizinische Gerät sterilisieren.

Im Rahmen des o. g. Verfahrens zur Herstellung eines Geräts für die Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem es möglich ist, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern, und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran oder eines Bündels Hohlfasern enthält, die Träger fester, negativer Ladungen und mit einem neutralen oder kationischen Polymer verbunden ist, wird die Menge des neutralen oder kationischen Polymers außerdem so angepasst, dass folgende Bedingungen erfüllt sind:

– die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, ist niedriger als –30 μg/g des aufgeschäumten Polymers;
– der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, ist höchstens 10% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer; vorzugsweise ist ihr Betrag höchstens 1% niedriger als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen und vom Polymer befreiten Membran;
– die elektrischen Eigenschaften der teildurchlässigen Membran, die ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, erfüllen eine der folgenden beiden Bedingungen:
– der elektrokinetische Index „I" entspricht Log₁₀ (|Z|/R), d. h. dem Logarithmus zur Basis 10 der Proportion |Z|/R des Betrags des in Mikrovolt (oder μV) ausgedrückten Zeta-Potentials „Z" der Oberfläche der Membran, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, zur elektrischen Resistivität „R" der Membran, ausgedrückt in Ohm-Zentimetern (oder Ωcm), und ist kleiner oder gleich 0,8,
– oder das Zeta-Potential „Z" ist positiv und liegt zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen.

Der elektrokinetische Index „I" ist vorzugsweise kleiner oder gleich 0,7, oder noch besser, kleiner oder gleich 0,6.
Das Zeta-Potential ist, wenn es positiv ist, vorzugsweise größer oder gleich 1 mV und strengstens kleiner als 15 mV.
Andere Arbeitsbedingungen für die Vorbereitung der teildurchlässigen Membran sind im Patent US4749619 zu finden (Gelierverfahren) oder im Patent US4056467 (Koagulationsverfahren).
Je nach Fall kann es sich bei der angewandten Sterilisationstechnik, die keine bedeutende Wirkung auf die Verbindung zwischen dem neutralen oder kationischen Polymer und der teildurchlässigen Membran hat, um Sterilisation durch Bestrahlung, insbesondere durch Gammastrahlung, oder um Sterilisation mit Ethylenoxid handeln.
Die o. g. Herstellungsverfahren des Geräts zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporelle Zirkulation bieten einen größeren Vorteil: die so erhaltenen Geräte erfordern keine besonderen Eingriffe durch den Anwender, insbesondere während der Spül- und Startphase der Geräte, und die Bedienung der Geräte durch den Anwender erfolgt genau so wie bei allen anderen Geräten derselben Art.
Die Erfindung betrifft außerdem ein steriles und einsatzbereites Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem die Aktivierung der Kontaktphase verhindert werden kann und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran oder eines Hohlfaserbündels enthält, die Träger fester, negativer Ladungen ist und dadurch gekennzeichnet wird, dass vor oder nach der Bildung der teildurchlässigen Membran und vor der Sterilisation mindestens ein neutrales oder kationisches Polymer in die teildurchlässige Membran eingefügt wurde, und zwar in angemessener Menge, so dass:

– die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, unter –30 μg/g des aufgeschäumten Polymers liegt;
– der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 10% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer, ist;
– die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, vor der Sterilisation eine der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist
– der elektrokinetische Index „I" der Membran, die ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, ist kleiner oder gleich 0,8, wobei „I" dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 entspricht, und „Z" der Betrag des Zeta-Potentials, ausgedrückt in Mikrovolt, der Oberfläche der Membran ist, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, und „R" die elektrische Resistivität der Membran in Ohm-Zentimeter darstellt
– oder das Zeta-Potential „Z" ist positiv und liegt zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen.

Der elektrokinetische Index „I" ist vorzugsweise kleiner oder gleich 0,7, oder noch besser, kleiner oder gleich 0,6.
Das Zeta-Potential ist, wenn es positiv ist, vorzugsweise größer oder gleich 1 mV und strikt kleiner als 15 mV.
ILLUSTRIERENDE UND NICHT LIMITIERENDE BEISPIELE FÜR DIE ERFINDUNG
Beispiel 1
Es wurde ein Minidialysator, der 170 AN69-Hohlfasern enthält (aus einem Acrylonitrilcopolymer und Natriummethallylsulfonat bestehende Membrane), assembliert. Die Blutkammer oder interne Kammer wird durch das Faserinnere eingegrenzt sowie durch zwei Schutzkappen, die jeweils mit einem Zugangsrohr ausgestattet sind, das an den Gehäuseenden des Dialysators befestigt ist.
Alle Fasern haben folgende Dimensionen:

– innerer Durchmesser: 240 μm
– Wanddicke: 50 μm
– Länge: 18 cm

Die interne Oberfläche, die mit dem Blut oder dem Plasma in Berührung kommt, ist etwa 230 cm² groß.
Eine Polyethyleniminlösung (PEI P, BASF, mit einer durchschnittlichen Molekularmasse von 750.000 Daltons) wird in einer Wasser-Natriumchloridmischung (0,15 M in NaCl) vorbereitet.
Die PEI-Konzentration beträgt 40 mg/l.
Man lässt 8 ml dieser Lösung in der inneren Kammer des Minidialysators bei einer Durchflussmenge von 4 ml/min zirkulieren. Dann lässt man in derselben Kammer zum Spülen 20 ml wässrige NaCl-Lösung zu 0,15 M bei einer Durchflussmenge von 4 ml/min zirkulieren.
Unter diesen Bedingungen beträgt die an der Membran festsitzende PEI-Menge ungefähr 4 mg/m² (durch die Dosierung des PEI am Ausgang des Minidialysators bestimmt).
Die so behandelten Fasern werden durch Zirkulation einer Glycerol-/Wassermischung (60/40 nach Masse) neu glyceriniert, und zwar mit 20 ml und einer Durchflussmenge von 4 ml/min, und mit Luft gereinigt, um die Überschüsse dieser Mischung zu beseitigen.
Dieser Minidialysator wird mit Ethylenoxid sterilisiert.
Anmerkung bezüglich der Entwicklung der ionischen Kapazität
Die anfängliche globale ionische Kapazität der AN69-Membran beträgt ungefähr –200 μeq/g des aufgeschäumten Polymers.
Wenn man die allgemeine Formel von PEI – (CH₂-CH₂-NH)_n – betrachtet, enthält dieses ungefähr 23 μmol Amingruppierungen pro mg PEI.
Wenn man annimmt, dass alle Amingruppierungen ionisch mit den Sulfonatgruppierungen des AN69 verbunden sind (was physisch nicht möglich ist), beweist eine einfache Rechnung, dass die Verringerung der globalen ionischen Kapazität der Membran belanglos (etwa 0,8%) ist.
Eignung dieses Minidialysators, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern
Vor diesem Test wird der Minidialysator durch Zirkulation von 20 ml NaCl-Lösung zu 0,15 M mit einer Durchflussmenge von 2 ml/min durchgespült.
Es wurde eine biologische Flüssigkeit vorbereitet, die geeignet ist, die Kallikreinproduktion bei Berührung mit einer an der Oberfläche negativ geladenen Membran zu stimulieren. Die für den Test verwendete biologische Flüssigkeit bestand aus plättchenarmem, menschlichem Plasma, das 5%-ig in einem physiologischen Serum verdünnt wird, dem als Antikoagulans Zitrat beigefügt wird (man kann sehen, dass die Testbedingungen weit entfernt von den Einsatzbedingungen eines Geräts zur extrakorporellen Blutzirkulation sind: die Verdünnungsrate ist sehr hoch, bei der ausgewählten Flüssigkeit handelt es sich um Plasma und nicht um Blut; dem Plasma wird Zitrat beigefügt, es wird also gesäuert, während es sich bei dem zur Dialyse verwendeten Antikoagulans um Heparin handelt. Diese Bedingungen wurden extra so gewählt, da sie die Aktivierung der Kontaktphase stimulieren und erweitern). Diese Flüssigkeit wird in einem offenen Kreislauf in der internen Kammer des Dialysators bei einer Durchflussmenge von 2 ml/min drei Minuten lang in Zirkulation gesetzt. Die plasmatischen Kallikreine wurden in Flüssigkeitsproben dosiert, die in Zeitabständen mit Hilfe einer klassischen chromogenen Tests ausgehend vom Substrat 52302 der Firma BIOGENIC entnommen wurden.
Wie die Tabelle 1 zeigt, verändert diese Behandlung die elektrischen Eigenschaften der Membran erheblich und bewirkt, dass die Aktivierung der Kontaktphase verhindert wird.
Tabelle 1 Elektrische Eigenschaften und Aktivierungsniveau der Kontaktphase der AN69-Membran und der mit PEI veränderten AN69-Membran
Beispiel 2
Ein Dialysator (Handelsname CRYSTAL 4000, von HOSPAL hergestellt), der aus 57 parallelen Blutkammern besteht, die durch eine flache AN69-Membran getrennt werden, besitzt eine für die Berührung mit Blut sensible Oberfläche einer Größe von 1,53 m². Der Dialysator wird folgenden Prozessen unterzogen:

– Zirkulation von 2 Litern physiologischem Serum in der Blutkammer, bei einer Durchflussmenge von 200 ml/min (Ultrafiltrationsdurchflussmenge von 22 ml/min).
– Zirkulation von 500 ml PEI-Lösung mit einer durchschnittlichen Molekularmasse von über 750000 Daltons in der Blutkammer, und zwar bei einer Konzentration von 40 mg/l in destilliertem Wasser und bei einer Durchflussmenge von 200 ml/min (Ultrafiltrationsdurchflussmenge von 22 ml/min).
– Spülung durch Zirkulation von 2 Liter Lösung physiologischer Lösung in der Blutkammer bei einer Durchflussmenge von 200 ml/min Ultrafiltrationsdurchflussmenge von 22 ml/min).
– Neuglycerinierung durch Zirkulation von 1 Liter Glycerol-/Wasserlösung (60/40 nach Masse) in der Blutkammer, bei einer Durchflussmenge von 200 ml/min Ultrafiltrationsdurchflussmenge von 22 ml/min).

Das Zeta-Potential „Z" wird gemäß den in der Beschreibung genannten Bedingungen ausgehend vom Maß des Potentials „E" berechnet.
Dann wird der Dialysator, nach der Reinigung mit Luft, durch Gammabestrahlung (25 zu 36 kGy) sterilisiert.
Nach Lagerung und 10-minütiger Spülung mit einer NaCl-Lösung (0,15 M) bei einer Durchflussmenge von 200 ml/min wird der Dialysator in Bezug auf seine Fähigkeit getestet, beim Kontakt des verdünnten Plasma Kallikreine zu bilden, und zwar gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode (die Durchflussmenge der biologischen Flüssigkeit in der internen Kammer des Dialysators beträgt in diesem Fall 100 ml/min).
Tabelle 2 Das Zeta-Potential „Z" und das Aktivierungsniveau der Kontaktphase des AN69-Dialysators und des mit PEI veränderten AN69-Diaslysators
Beispiel 3
Eine flache AN69-membran (Dicke 20 um) wird einer Behandlung durch Besprühen mit PEI mit einer durchschnittlichen Molekularmasse von über 750000 Daltons unterzogen, und zwar bei einer Konzentration von 5 g/kg in einer Glycerol-/Wassermischung von 60/40 nach Masse. Die abgelagerte Menge bewegt sich in einer Größenordnung von 9 mg/m² Membran:
Mit dieser Membran wird ein Dialysator assembliert, der 39 parallele und durch eine flache AN69-Membran getrennte Blutkammern enthält, so dass die behandelte Oberfläche in Berührung mit dem Blut kommt. Die Oberfläche der Membran, die in Berührung mit dem Blut kommen wird, ist etwa 1,04 m² groß.
Das Zeta-Potential „Z" wird vom Maß des „E"-Potentials ausgehend gemäß den in der Beschreibung aufgeführten Bedingungen berechnet. Das Abflusspotential eines solchen Dialysators beträgt +10 μV/mmHg, während das eines Dialysators gleichen Typs ohne PEI –47 μV/mmHg beträgt.
Nach Sterilisation durch Gammabestrahlung (36 KGy) wird der Dialysator dann auf seine Fähigkeit getestet, bei Kontakt mit dem verdünnten Plasma Kallikreine zu erzeugen, und zwar gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode (die Durchflussmenge der biologischen Flüssigkeit in der internen Kammer des Dialysators beträgt in diesem Fall 100 ml/min).
Tabelle 3 Das Zeta-Potential „Z" und das Aktivierungsniveau der Kontaktphase des AN69-Dialysators und des mit PEI veränderten AN69-Diallsators
Beispiel 4
Es wurde ein Dialysator assembliert, der ungefähr 8500 AN69-Hohlfasern enthält. Die Oberfläche der Membran, die mit dem Blut oder dem Plasma in Berührung kommen wird, ist etwa 1,34 m² groß.
Man bereitet 200 ml Lösung vor, die 5 g/kg PEI (durchschnittliche Molekularmasse höher als 750000 Daltons) in einer 60/40-massigen Glycerol-/Wasserlösung enthält.
Man lässt diese Lösung in der internen Kammer des Dialysators in einem offenen Kreislauf bei einer Durchflussmenge von 200 ml/min zirkulieren. Die Blutkammer oder interne Kammer wird durch das Innere der Fasern eingegrenzt und durch zwei Schutzkappen, die jeweils mit einem Zugangsrohr ausgestattet sind, das an den Gehäuseenden des Dialysators befestigt ist. Das Zeta-Potential „Z" wird vom Maß des „E"-Potentials ausgehend gemäß den in der Beschreibung aufgeführten Bedingungen berechnet. Das für diesen Dialysator gemessene Abflusspotential beträgt +2,7 μV/mmHg (–22 μV/mmHg bei einem Dialysator gleichen Typs ohne PEI).
Nach Sterilisation durch Gammabestrahlung (36 KGy) wird der Dialysator dann auf seine Fähigkeit getestet, bei Kontakt mit dem verdünnten Plasma Kallikreine zu erzeugen, und zwar gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode.
Nach 10-minütiger Spülung mit einer NaCl-Lösung (0,15 M) bei 200 ml/min wird der Dialysator dem in Beispiel 1 beschriebenen, biologischen Test unterzogen (die Durchflussmenge der biologischen Flüssigkeit in der internen Kammer des Dialysators beträgt in diesem Fall 100 ml/min).
Die nachstehende Tabelle 4 zeigt die verschiedenen Messergebnisse und das erreichte Aktivierungsniveau der Kontaktphase
Die globale ionische Kapazität der AN69-Hohlfasern ohne PEI beträgt –174 μeq/g des aufgeschäumten Polymers und die der mit PEI veränderten AN69-Hohlfasern beträgt –163 μeq/g des aufgeschäumten Polymers.

Claims

Verwendung eines neutralen oder kationischen Polymers zur Verhinderung der Aktivierung der Blut- oder Plasmakontaktphase in Berührung mit einer teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die Träger fester negativer Ladungen und für ein Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation vorgesehen ist, gemäß der: – das neutrale oder kationische Polymer mit dieser teildurchlässigen Membran verbunden wird, vor oder nach der Bildung der Membran, und vor der Sterilisation der Membran; – die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, geringer als –30 μeq/g des aufgeschäumten Polymers ist; – der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 10% geringer ist als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer; – die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, vor der Sterilisation die eine oder andere der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist: – der elektrokinetische Index „I" ist niedriger oder gleich 0,8, wobei „I" dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 entspricht, und „Z" der Betrag des Zeta-Potentials, ausgedrückt in Mikrovolt, der Oberfläche der Membran ist, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, und „R" die elektrische Resistivität der Membran in Ohm-Zentimeter darstellt – wobei das Zeta-Potenzial „Z" positiv ist und zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen, liegt
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass der elektrokinetische Index „I" der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 0,7 entspricht oder weniger.
Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet dass der elektrokinetische Index „I" der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 0,6 entspricht oder weniger.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass das Zeta-Potential „Z" positiv ist sowie größer oder gleich +1 mV und strikt geringer als +15 mV.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass das Zeta-Potential „Z" positiv ist sowie größer oder gleich +6 mV und strikt geringer als +15 mV.
Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, geringer als –50 μeg/g des aufgeschäumten Polymers ist.
Verwendung gemäß einem der o. g. Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 1% geringer ist als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer.
Verwendung gemäß einem der o. g. Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass das Polymer neutral ist und eine durchschnittliche molekulare Masse von über 40.000 Daltons besitzt.
Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet dass das neutrale Polymer eine durchschnittliche molekulare Masse von über 100.000 Daltons besitzt.
Verwendung gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet dass das neutrale Polymer aus der Klasse der Polyvinylpyrrolidone und der Polethylenglykole gewählt wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet dass das Polymer kationisch ist und eine durchschnittliche molekulare Masse von über 25.000 Daltons besitzt.
Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet dass das kationische Polymer eine durchschnittliche molekulare Masse von über 100.000 Daltons besitzt.
Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet dass das kationische Polymer aus der Klasse der Polyamine und vorzugsweise unter den Polyethyleniminen gewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet dass das kationische Polymer ein Dimethlaminoethyl Dextran ist.
Verwendung gemäß einem der o. g. Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass das Polyacryonitril, das die teildurchlässige Membran bildet, ein Copolymer aus Acrylonitril und mindestens ein anionisches oder anionisierbares Monomer ist, das ggf. Einheiten enthält, die von mindestens einem anderen olefinisch ungesättigten Monomer stammen, das mit Acrylonitril copolymerisiert werden kann.
Verwendung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet dass das Polyacrylonitril ein Copolymer aus Acrylonitril und aus einem olefinisch ungesättigten, anionischen oder anionisierbaren Comonomer ist und Träger anionischer Gruppierungen ist, die aus der Klasse der Sulfonate, Carboxyle, Phosphate, Phosphonate und Sulfate gewählt werden.
Verwendung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet dass das Comonomer ein Natriummethallylsulfonat ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet dass das Polyacrylonitril, das die teildurchlässige Membran bildet, ein Copolymer aus Acrylonitril und mindestens ein nicht ionisches und nicht ionisierbares Monomer ist, das ggf. Einheiten enthält, die von mindestens einem anderen olefinisch ungesättigten Monomer stammen, das mit Acrylonitril copolymerisiert werden kann.
Verfahren zur Herstellung eines Geräts für die Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem es möglich ist, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern, und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran oder eines Bündels Hohlfasern enthält, die Träger fester, negativer Ladungen ist, und durch die folgenden Phasen gekennzeichnet wird: – eine Lösung zubereiten, die folgende Bestandteile enthält: – mindestens ein Polyacryonitril, Träger fester, negativer Ladungen – mindestens ein neutrales Polymer – mindestens ein Lösungsmittel des besagten Polyacrylonitrils und des neutralen Polymers – eventuell mindestens ein das Polyacrylonitril nicht lösendes Mittel – diese Lösung extrudieren, um eine Hohlfaser oder eine flache Membran zu bilden; – die so erhaltene Membran gleichzeitig – im Falle der Zubereitung einer Hohlfaser – oder danach – im Falle der Bildung einer flachen Membran – verfestigen, und zwar mit einem Inversionsverfahren der Phase durch den partiellen oder vollständigen Kontakt des extrudierten Produkts mit einer flüssigen oder gasförmigen Flüssigkeit, die gegenüber den besagten Polymeren chemisch inert ist; – die erhaltene flache Membran oder Hohlfaser waschen – die flache Membran oder die Hohlfaser eventuell glycerinieren – eine teildurchlässige Membran aus der flachen Membran bilden oder ein Bündel Hohlfasern aus der Hohlfaser formen, – die flache Membran oder das Bündel Hohlfasern in ein Gehäuse montieren und ggf. Endverschlüsse am Gehäuse anbringen; – das so erhaltene medizinische Gerät sterilisieren, und wobei die Menge des neutralen Polymers angepasst wird, damit: – die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales Polymer enthält, unter –30 μeq/g des aufgeschäumten Polymers liegt; – der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales Polymer enthält, höchstens 10% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen Polymer, ist; – die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales Polymer enthält, vor der Sterilisation die eine oder andere der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist: – der elektrokinetische Index „I" der teildurchlässigen Membran, die ein neutrales Polymer enthält und Log₁₀ (|Z|/R) entspricht, d. h. dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 des Betrags des in Mikrovolt ausgedrückten Zeta-Potentials „Z" der Oberfläche der Membran, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, auf der elektrischen Resistivität „R" der Membran, ausgedrückt in Ohm-Zentimeter, ist niedriger oder gleich 0,8, – wobei das Zeta-Potenzial „Z" positiv ist und zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen, variiert.
Verfahren zur Herstellung eines Geräts für die Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem es möglich ist, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern, und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran oder eines Bündels Hohlfasern enthält, die Träger fester, negativer Ladungen ist, und durch die folgenden Phasen gekennzeichnet wird: (g) Vorbereitung einer flachen Membran oder einer Hohlfaser, die eventuell glyceriniert wird, ausgehend von einer Lösung aus Polyacrylonitril, die Träger negativer Ladungen ist. (h) Assemblierung der verschiedenen Komponenten des Geräts, insbesondere Montage der teildurchlässigen Membran oder des Hohlfaserbündels in einem Gehäuse und Fertigung der Endverschlüsse dieses Gehäuses. (i) Gleichzeitig oder danach, die teildurchlässige Membran eventuell deglycerinieren und eine Lösung zubereiten, die ein kationisches Polymer in gelöstem Zustand enthält, und diese Lösung in Berührung mit der Oberfläche der teildurchlässigen Membran bringen, die in Kontakt mit dem Blut kommen soll; die Phase (c) kann vor oder nach der Phase (b) stattfinden. (j) Im Falle dass die o. g. Phase (c) nach der Phase (b) durchgeführt wurde, die Flüssigkeit, die das kationische Polymer enthält, aus dem Gerät entfernen. (k) Die teildurchlässige Membran eventuell abspülen, um das überschüssige, nicht fixierte kationische Polymer zu entfernen und die teildurchlässige Membran eventuell erneut glycerinieren. (l) Das medizinische Gerät sterilisieren. und wobei die Menge des neutralen Polymers angepasst wird, damit: – die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein kationisches Polymer enthält, unter –30 μeq/g des aufgeschäumten Polymers liegt; – der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein kationisches Polymer enthält, höchstens 10% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom kationischen Polymer, ist; – die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein kationisches Polymer enthält, vor der Sterilisation die eine oder andere der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist: – der elektrokinetische Index „I" der Membran, die ein kationisches Polymer enthält, Logo (|Z|/R) entspricht, d. h. dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 des Betrags des in Mikrovolt ausgedrückten Zeta-Potentials „Z" der Oberfläche der Membran, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, auf der elektrischen Resistivität „R" der Membran, ausgedrückt in Ohm-Zentimetern, ist niedriger oder gleich 0,8, – wobei das Zeta-Potential „Z" positiv ist und zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen, variiert.
Verfahren zur Herstellung eines Geräts für die Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem es möglich ist, die Aktivierung der Kontaktphase zu verhindern, und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die Träger fester, negativer Ladungen ist, und durch die folgenden Phasen gekennzeichnet wird: (f) Vorbereitung einer flachen Membran oder einer Hohlfaser, die eventuell glyceriniert wird, ausgehend von einer Lösung aus Polyacrylonitril, die Träger negativer Ladungen ist. (g) Gleichzeitig oder danach, die teildurchlässige Membran eventuell deglycerinieren und eine Lösung zubereiten, die ein kationisches oder neutrales Polymer in gelöstem Zustand enthält, und diese Lösung auf der Oberfläche der teildurchlässigen Membran pulverisieren, die in Kontakt mit dem Blut kommen soll. (h) Assemblierung der verschiedenen Komponenten des Geräts, insbesondere Montage der teildurchlässigen Membran oder des Hohlfaserbündels in einem Gehäuse und Fertigung der Endverschlüsse dieses Gehäuses. (i) Die teildurchlässige Membran eventuell abspülen, um das überschüssige, nicht fixierte kationische Polymer zu entfernen und die teildurchlässige Membran eventuell erneut glycerinieren. (j) Das medizinische Gerät sterilisieren. und wobei die Menge des kationischen oder neutralen Polymers angepasst wird, damit: – die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, unter –30 μeq/g des aufgeschäumten Polymers liegt; – der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 10% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer, ist; – die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, vor der Sterilisation die eine oder andere der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist: – der elektrokinetische Index „I" der Membran, die ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, Logo (|Z|/R) entspricht, d. h. dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 des Betrags des in Mikrovolt ausgedrückten Zeta-Potentials „Z" der Oberfläche der Membran, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, auf der elektrischen Resistivität „R" der Membran, ausgedrückt in Ohm-Zentimetern, ist niedriger oder gleich 0,8, – wobei das Zet-Potential „Z" positiv ist und zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen, variiert.
Steriles und anwendungsbereites Gerät zur Behandlung von Blut oder Plasma durch extrakorporelle Zirkulation, mit dem die Aktivierung der Kontaktphase verhindert werden kann und das eine teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis in Form einer flachen Membran oder eines Hohlfaserbündels enthält, die Träger fester, negativer Ladungen ist und dadurch gekennzeichnet wird, dass vor oder nach der Bildung der teildurchlässigen Membran und vor der Sterilisation mindestens ein neutrales oder kationisches Polymer in die teildurchlässige Membran eingefügt wurde, und zwar in angemessener Menge, so dass: – die globale ionische Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, unter –30 μeq/g des aufgeschäumten Polymers liegt; – der Betrag der globalen ionischen Kapazität der teildurchlässigen Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, höchstens 10% geringer als die globale ionische Kapazität derselben teildurchlässigen Membran, befreit vom neutralen oder kationischen Polymer, ist; – die teildurchlässige Membran auf Polyacrylonitrilbasis, die ein Träger fester, negativer Ladungen ist und ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, vor der Sterilisation die eine oder andere der folgenden elektrischen Eigenschaften aufweist – der elektrokinetische Index „I" der Membran, die ein neutrales oder kationisches Polymer enthält, ist niedriger oder gleich 0,8, wobei „I" dem Logarithmus der Proportion |Z|/R zur Basis 10 entspricht, und „Z" der Betrag des Potentials, ausgedrückt in Mikrovolt, der Oberfläche der Membran ist, die in Berührung mit dem Blut oder Plasma kommen soll, und „R" die elektrische Resistivität der Membran in Ohm-Zentimeter darstellt – wobei das Zeta-Potential „Z" positiv ist und zwischen 0 und +15 mV, Grenzwerte nicht eingeschlossen, liegt.