DE69734862T2

DE69734862T2 - Apparat zur Behandlung des Blutes durch extrakorporalen Blutkreislauf, sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE69734862T2
Application number: DE69734862T
Authority: DE
Inventors: Michel Thomas; Pierre Valette
Original assignee: Gambro Industries SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2017-09-19
Also published as: CA2214481C; CA2637712A1; US6010475A; EP1616586A3; EP1616586A2; EP0830867B1; EP0830867A1; ATE312633T1; EP0830867B9; CA2637712C; JP3896197B2; FR2758990B1; US6454998B1; CA2214481A1; DE69734862D1; FR2758990A1; ES2256873T3; JPH1099431A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einer Vorrichtung zur Blutbehandlung durch extrakorporale Zirkulation und eine mit diesem Verfahren erhaltenen Vorrichtung.
Vorrichtungen zur Blutbehandlung durch extrakorporale Zirkulation werden bei verschiedenen medizinischen oder medizinisch-ähnlichen Anwendungen verwendet, wie z.B.: Behandlung von Niereninsuffizienz durch Dialyse oder Hämofiltration, Plasmapherese und Apherese zu therapeutischen und nicht-therapeutischen Zwecken, Sauerstoffanreicherung des Blutes, Immunoreinigung, usw.
Diese Vorrichtungen sind alle dadurch verbunden, daß sie einen Blutabteil mit zwei Zugängen umfassen, bei dem das Blut des Patienten während der betrachteten Behandlung zirkuliert wird. Zu diesem Zweck wird ein Blutentnahmekanal zwischen einem Blutgefäß des Patienten und einem als Eingang verwendeten Zugang des Blutabteils verbunden; ein Blutrückgabekanal wird zwischen dem anderen als Ausgang verwendeten Zugang des Blutabteils und einem Blutgefäß des Patienten; und das Blut wird in diesem an dem Patienten angeschlossenen extrakorporalen Kreislauf durch eine allgemein am Entnahmekanal angeordnete Pumpe zirkuliert.
Der Blutabteil dieser Vorrichtungen ist normalerweise von einem Teil der Wände eines Gehäuses der Vorrichtung und von einer Wand des aktiven Elementes der Vorrichtung begrenzt, durch das die Blutbehandlung durchgeführt wird. Zum Beispiel, bei einem Hohlfaserdialysator ist der Blutabteil von der Innenseite der Fasern eines Hohlfaserbündel, das eine semipermeable Membran darstellt, von der äußeren Oberfläche der Klebstoffscheiben, die zur Befestigung des Faserbündels an beiden Enden eines röhrenförmigen Gehäuses der Vorrichtungen, und von zwei Muffenstücke, die an jedem Ende des Gehäuses begrenzt.
Alle Materialien, die bei der Herstellung dieser Vorrichtungen verwendet werden, werden gewählt, um so biokompatibel wie möglich zu sein, so daß die Reaktionen (insbesondere Koagulation), die bei dem Kontakt des Bluts mit einem fremden Stoff auftreten, nicht oder mit relativ positiven Niveaus bestehen.
Es ist bekannt, die zum Kontakt mit Blut bestimmten Materialien in der Masse oder an der Oberfläche zu behandeln, um deren Biokompatibilität zu verbessern. Die bekannten Behandlungen werden sowohl bei der Herstellung der zur Herstellung einem Teil einer Vorrichtung verwendeten Polymerlösungen (Massenbehandlung) als auch nach der Montage der verschiedenen Teile der Vorrichtung und vor der Sterilisation der Vorrichtung, oder eventuell kurz vor dem Einsatz der Vorrichtung angewandt.
Das Dokument US 5 162 102 beschreibt ein medizinisches Instrument mit einem in Kontakt mit dem Blut stehenden Teil aus einem hydrophoben Material, bei dem ein oberflächenaktives Mittel ohne Gefahren für den menschlichen Körper an dem ganzen in Kontakt mit dem Blut stehenden Teil oder an einem Teil davon abgelagert wird; das oberflächenaktive Mittel kann zum Beispiel nur an der inneren Oberfläche des Bluteingangs oder des Blutausgangs des Instruments abgelagert werden, so daß durch Einführung der Abspülflüssigkeit ins Instrument das oberflächenaktive Instrument an dem ganzen in Kontakt mit dem Blut stehenden Teil des Instrument verteilt ist.
Ein besonders wichtiges Problem tritt auf, wenn die Biokompatibilität des aktiven Elements einer Vorrichtung (z. B. Dialysemembran) verbessert werden soll, indem die folgenden Bedingungen eingehalten werden:

1) die Auswahl des zur Behandlung verwendeten Stoffes und die Bedingungen der Behandlung sollen zu einer Modifikation eines bekannten aktiven Elementes führen, wobei diese Modifikation zur Verbesserung der Biokompatibilität des aktiven Elementes führt, wobei alle bekannten Eigenschaften gehalten werden (z.B. für eine Dialyse-/Hämofiltrationsmembran: Leistungen der Transfers durch Diffusion und Konvektion, Adsorptionsfähigkeit von ungewünschten Stoffen, usw.);
2) die Sterilisation der Vorrichtung soll keinen Einfluss auf die Behandlung haben;
3) die Behandlung soll keinen besonderen Eingriff des Anwenders erfordern.

Der Zweck der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung vorzuschlagen, das diese Bedingungen erfüllt.
Insbesondere besteht der Zweck der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung vorzuschlagen, das die obig aufgelistet Bedingungen erfüllt und dessen aktive Element vor der Behandlung negativen Ladungen an der Oberfläche aufweist. Wenn das Blut in Kontakt mit einer negativ geladenen Oberfläche kommt, wird es der Sitz eines biologischen Phänomens, das als Kontaktphasenaktivierung bekannt ist und das sich durch die Erzeugung von aktiven Stoffen, Kallikrein und der Faktor XIIa, ausgehend von inaktiven Stoffen, Prekallikrein und der Faktor XII, zeigt.
Die Kontaktphasenaktivierung ist bei sich positiv, aber wenn sie zusammen mit bestimmten störenden Faktoren (Einnahme von hypotonischen Arzneimitteln von IEC-Typ von dem Patienten, Verdünnung des in die mit Salzlösung gefüllten Vorrichtung eindringenden Blutes, begleitender Reduktion des pH-Wertes) auftritt, scheint es sich, als sie zu ungewünschten als anaphylaktoiden bekannten Reaktionen führt, die sich einigen Minuten nach dem Behandlungsanfang durch verschieden Symptomen zeigen, wie z.B. ein Gefühl von allgemeiner Wärme, das Einschlafen der Finger, der Lippen oder der Zunge, Keuchen, Übelkeit, Kehlkopfödem. Es soll bemerkt sein, daß anaphylaktoide Reaktionen nicht nur mit der Verwendung von medizinischen Vorrichtung, deren Blutabteil eine negativ geladene innere Oberfläche aufweist, verbunden sind. Diese Reaktionen wurden mit Austauschern, die Membrane mit verschiedenen chemischen Zusammensetzungen haben, beobachtet, sowohl bei einer ersten Verwendung als auch nach wiederholten Anwendungen, wenn die Austauscher nach einem einzigen Einsatz nicht geworfen werden, aber sie werden mehrmals wiederverwendet und nach jedem Einsatz wiederverwertet. Als Beispiel von Austauschern, bei den ein erster Einsatz von einer ungewünschten Reaktion begleitet wurde, kann man die Dialysatoren mit einer Membran aus Polymethymethacrylat und aus Polyacrylonitril. Reaktionen, die mit der Wiederverwendung der Dialysatoren mit einer Membran aus Zellulosenazetat und aus Polysulfon verbunden sind, sind auch gut dokumentiert [siehe "Anaphylactoid reactions associated with reuse of hollow-fiber hemodialyzers and ACE inhibitors" in Kidney International, Band 42 (1992), Seiten 1232-1237].
Um diesen Zweck zu erreichen, wird erfindungsgemäß eine Verfahren nach Anspruch 1 vorgesehen.
Erfindungsgemäß sollte die Neigung zur Auflösung in einer wässrigen Lösung, die eine Eigenschaft des Stoffes darstellt, abhängig von dem zu erreichenden Zweck verstanden werden, das heißt, daß am Ende des Verfahren mindestens eine Molekularschicht des Stoffes auf der zu behandelnden inneren Oberflächen des Blutabteils verbunden ist. Wenn die Einführung des Stoffes ins Blut des Patienten ungewünscht ist, sollte weiter der ganze Stoff am Ende des Verfahren aufgelöst worden sein und keine Reste sollten im Blutabteil verbleiben. In anderen Worten umfasst diese Neigung sowohl die physische Fähigkeit zur Auflösung in einer wässrigen Lösung als auch eine Auflösungsgeschwindigkeit, die von verschiedenen Parametern abhängt: gebrauchtes Volumen von wässriger Lösung, Fördermenge der wässrigen Lösung im Blutabteil. Wenn diese Parameter festgesetzt werden, indem z.B. es entschieden wird, daß der letzte Schritt des Verfahren direkt vor dem Einsatz der Vorrichtung während der Startprozedur der Vorrichtung durchgeführt wird, dann sollte der Stoff u.a. ausgewählt werden, so daß der Zweck der Erfindung erreicht wird, indem im Blutabteil z.B. zwei Liter von physiologischem Serum bei Raumtemperatur (20°C bis 24°C), mit einer Fördermenge von 200 ml/Min. (typische Bedingungen zum Starten eines Dialysators in einem Dialysezentrum).
Das Verfahren hat zwei Hauptvorteile: zum einen wird die modifizierte Oberfläche des Stoffes erst nach der Sterilisation der Vorrichtung erreicht, so daß diese modifizierte, biokompatible Oberfläche von einer besonders innigen Sterilisation wie z.B. die Sterilisation durch γ-Strahlung nicht beschädigt werden kann; zum anderen, wenn die verwendete wässrige Lösung die Startlösung des Austauschers ist, ist die Inbetriebnahme der Vorrichtung von dem Anwender dieselbe wie bei irgendeiner Vorrichtung desselben Typs.
Nach einer Variante der Erfindung wird in einer Vorrichtung, deren Blutabteil zwei symmetrischen Zugänge aufweist, die vorgegebene Stoffmenge an jedem Zugang abgelagert, so daß unabhängig von der Richtung der weiteren Zirkulation der wässrigen Lösung im Blutabteil eine Molekularschicht des Stoffes auf der zu behandelnden inneren Oberfläche gebildet wird.
Dieses Verfahren hat den Vorteil einer sehr einfachen Durchführung im industriellen Gebiet.
Ein Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung zur Blut- oder Plasmabehandlung nach Anspruch 8.
Nach einer Variante der Erfindung weist die zu behandelnde Oberfläche negative Ladungen auf und der Stoff ist kationisch, so daß eine Molekularschicht des Stoffes die negativen Ladungen der Oberflächen verkleidet.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist die Vorrichtung ein Hämodialysator//Hämofilter mit einer Membran aus einem Copolymer von Acrylonitril und Natriummethallylsulfonat (im Handel als Membran AN69 bekannt). Der zur Verbesserung der Biokompatibilität dieser Membran ausgewählte Stoff ist Polyethylenimin (PEI) mit einer Molekularmasse (durch Lichtdiffusion gemessen) von ca. 10 bis ca. 2.000 k u (u = Einheit von Atomenmasse = Dalton). Die Menge von PEI (Molekularmasse 25 k u), die an einem oder jedem der Blutzugänge abgelagert ist, ist bevorzugt von ca. 5 bis ca. 10 mg pro m² von Membran, die in Kontakt mit dem Blut stehen soll.
Diese Vorrichtung aktiviert nicht die Kontaktphase und hat dieselbe Leistungen wie ein unmodifizierter Hämodialysator/Hämofilter.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindungen ergeben sich aus der folgenden Beschreibung mit Bezug auf den beigefügten Zeichnungen, worin:
1 zeigt eine schematische Längsschnittansicht eines erfindungsgemäßen Hohlfaserdialysators;
2 zeigt die Wirkung der Menge von PEI, die zur Behandlung einer Membran AN69 verwendet worden ist, auf das elektrische Oberflächenpotential der Membran;
3 zeigt die Wirkung der Menge von PEI (Molekularmasse: 25 k u), die zur Behandlung einer Membran AN69 verwendet worden ist, auf die Kontaktphasenaktivierung;
4 zeigt die Wirkung der Menge von PEI (Molekularmasse: 750 k u), die zur Behandlung einer Membran AN69 verwendet worden ist, auf die Kontaktphasenaktivierung;
5 zeigt die Kinetik der Adsorption von Cytochrome C auf einer konventionellen Membran AN69 und auf einer Membran AN69, zu der PEI gebunden worden ist;
6 zeigt das Aktivierungsniveau der Kontaktphase mit einer Testmembran ohne PEI und mit derselben Membran, zu der PEI gebunden worden ist;
7 zeigt das Aktivierungsniveau der Kontaktphase mit einer Membran aus Polyacrylonitril ohne PEI und mit derselben Membran, zu der PEI gebunden worden ist;
8 zeigt das Aktivierungsniveau der Kontaktphase mit einer Membran AN69 ohne DEAE-Dextran und mit derselben Membran, zu der DEAE-Dextran gebunden worden ist;
die 9a und 9b zeigen die Hämokompatibilität einer erfindungsgemäßen Dialysemembran.
Um die Erfindung zu erläutern, wird nun ein besonderer Typ von Vorrichtung zur extrakorporalen Blutbehandlung beschrieben, die zur Behandlung von Niereninsuffizienz verwendet wird.
Ein Hämodialysator/Hämofilter umfasst typischerweise zwei durch eine semipermeable Membran voneinander getrennte Abteile. Ein erster Abteil ist zur Verbindung durch einen Entnahmekanal und einen Rückgabekanal mit dem Gefäßkreislauf des Patienten vorgesehen, währen der zweite Abteile einen gegebenenfalls mit einer Dialyseflüssigkeitsquelle verbundenen Eingang (Behandlung durch Hämodialyse und Hämofiltration) und einen mit einem Ablauf von gebrauchter Flüssigkeit (gebrauchtem Dialysat und/oder Ultrafiltrat) verbundenen Ausgang. Die Membran wird ausgewählt, um die Transfers durch Diffusion und/oder Konvektion der Stoffwechselreste zu erlauben, ausgehend vom Blutabteil zum Abteil von gebrauchter Flüssigkeit. Die Membran kann als Flachmembran oder als Hohlfaserbündel ausgebildet sein. Ein Flachmembrandialysator umfasst ein Band aus harmonikartig gefalteter Flachmembran, wobei eine Zwischenplatte in alle sich auf derselben Seiten öffnenden Falten eingeführt wird. Wie aus 1 ersichtlich, umfasst ein Hohlfaserdialysator ein Hohlfaserbündel 1, daß in einem röhrenförmigen Gehäuse 2 angeordnet ist, wo es an beiden Enden durch eine Klebstoffscheibe 3, 4 befestigt ist. Neben der Verbindung der Fasern miteinander begrenzen die Klebstoffscheiben 3, 4 im röhrenförmigen Gehäuse 2 einen Dichtabteil, der durch zwei zur Achse des Gehäuses 2 orthogonalen Leitungen 5, 6 zugänglich ist. AN jedem der Enden des Gehäuses 2 ist eine Muffenstüch 7, 8 befestigt, umfassend eine Axialzugangsleitung 9, 10. Die zwei Leitungen 9, 10 sind symmetrisch. Der Blutabteil dieser Vorrichtung besteht aus dem inneren Raum, der zwischen jeder Klebstoffscheibe 3, 4 und der Muffenstüch 8, 9, die das entsprechende Ende des röhrenförmigen Gehäuses 2 schließt, und von der Innenseite der Hohlfasern begrenzt ist.
Erfindungsgemäß, um die Biokompatibilität dieser Vorrichtung durch die Modifikation einer inneren Oberfläche des Blutabteils zu verbessern, nach der Montage der Vorrichtung wie in 1 gezeigt wird eine vorgegebene Menge eines Stoffes, das in einer wässrigen Lösung auflösbar ist und die betrachtete Oberfläche wie gewünscht modifizieren kann, in jede Muffenstüch 8, 9 abgelagert. Die Stoffmenge wird so ausgewählt, daß nach der Zirkulation einer vorgegebenen Menge von wässriger Lösung im Blutabteil mindestens eine Molekularschicht des Stoffes die Oberfläche, deren Biokompatibilität verbessert werden soll, verkleidet. Die Stoffmenge wird als Tropfen 11, 12 durch eine konventionelle Injektionsvorrichtung abgelagert. Der Tropfen besteht sowohl aus einem Gel des Stoffes als auch aus einem Matrixmaterial, in das der Stoff eingeführt ist.
Nach der Ablagerung des Stoffes werden die Zugangsleitungen 5, 6, 9, 10 mit Pfropfen ausgestattet und die Vorrichtung kann sterilisiert werden kann, z.B. mit Ethylenoxid oder durch γ-Strahlung.
Der Einsatz von irgendeiner Vorrichtung zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporale Zirkulation umfasst einen Vorstartschritt, bei dem der Blutabteil wird abgespült und mit einer sterilen wässrigen Lösung gefüllt.
Erfindungsgemäß wird bei diesem Vorbereitungsschritt der Vorrichtung der Behandlungsstoff aufgelöst und mit der zu behandelnden Oberfläche in Kontakt gebracht: vor dem Beginn der eigentlichen Dialysesitzung verbindet der Anwender eine der Zugangsleitungen 9 (10) des Blutkreislaufes mit einem Beutel von steriler Lösung, dann verbindet er die andere Zugangsleitung 10 (9) mit einem leeren Speicherbeutel und er verursacht die Zirkulation der sterilen Lösung im Blutabteil, gegebenenfalls durch die Blutpumpen der Dialysemaschine. Die sterile Lösung löst den Stoff auf und bringt ihn in Kontakt mit der zu behandelnden Oberfläche, auf der er bindet sich, z.B. durch ionischen oder kovalente Bindung.
Im oben beschriebenen Ausführungsbeispiel eine geeignete Stoffmenge (Tropfen 11, 12) wird in jeder Muffenstüch abgelagert, weil die zwei Zugangsleitungen 9, 10 des Blutabteils symmetrisch sind und damit keine Zirkulationsrichtung der Salzlösung bei dem Start des Hämodialysators dem Anwender auferlegt wird. Der in der sich bei dem Start aufwärts befindenden Muffenstüch abgelagerte Stoff wird dann zur Behandlung der Oberflächen nicht verwendet, deren Biokompatibilität verbessert werden soll. Durch eine geeignete Auswahl der Muffenstüch, mit dem der Salzlösungsbeutel für den Start verbunden werden soll, kann man natürlich der Tropfen von Behandlungsstoff in einer einzigen Muffenstüch 7, 8 ablagern.
Nach einer Variante der Erfindung, statt eine Blutbehandlungsvorrichtung nach dem oben beschriebenen Verfahren herzustellen, wo ein Tropfen von geeignetem Stoff in mindestens einer der Zugangsleitungen 9, 10 des Blutabteils abgelagert wird, wird ein Anschluss hergestellt umfassend eine Nut, die komplementär zu diesen Leitungen 9, 10 ist, und eine Feder, die komplementär zum Nutverbindungselement ist, mit dem das Ende der Kanäle ausgestattet ist, die zum Anschließen eines Patienten an einer Blutbehandlungsvorrichtung verwendet werden. Dieser Anschluss wird durch Pressen oder Extrusion eines zum Kontakt mit Blut geeigneten Kunststoffes erhalten. Ein Tropfen des Stoffes zur Verbesserung der Biokompatibilität einer Blutbehandlungsvorrichtung wird in diesem Anschluss abgelagert. Der Anschluss wird dann in einer als sterile Sperre fungierenden Verpackung und durch γ-Strahlung sterilisiert. Der Anschluss wird in einer konventionellen Blutbehandlungsvorrichtung vor dem oben beschriebenen Vorschritt zum Starten der Vorrichtung montiert.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der Teil der Hämodialysator, dessen Biokompatibilität verbessert werden soll, eine semipermeable Membran, deren Oberfläche negative Ladungen aufweist. Der Zweck der Verbesserung besteht darin, die Kontaktphaseaktivierung zu behindern oder zu neutralisieren. Erfindungsgemäß weist ein geeigneter Stoff die folgenden Eigenschaften auf:

1 – er sollte kationisch sein, um sich durch ionische Bindung mit dem Membran zu binden und deren negative Ladungen zu verkleiden;
2 – er sollte in Wasser auflösbar sein, um von der wässrigen Lösung, die zum Starten der Vorrichtung verwendet wird, aufgelöst werden zu können;
3 – er sollte nicht toxisch sein;
4 – er sollte makromolekular sein und dessen Größe sollte so ausgewählt werden, daß ein Makromolekül in die Poren der Membran nicht eindringt (z.B. für die Membran AN69 diese Größe sollte mindestens 10 k u betragen). Bei der Verwendung wird ein an der Membran fixiertes Makromolekül sehr schwierig von einem Blutprotein daraus entfernt. Darüber hinaus ist ein Makromolekül, dessen Größe die Eindringung in die biologischen Zellen behindert, a priori weniger toxisch als ein Molekül, dessen Größe die Eindringung in eine Zelle behindert;
5 – gegebenenfalls sollte er eine innige Sterilisation, wie z.B. durch γ-Strahlung, tolerieren, auch wenn er davon besonders beeinflusst wird. In anderen Worten sollte mindestens ein Teil der Moleküle unberührt bleiben und sich mit der Membran beliebig binden können. Der bestrahlte Stoff sollte weiter nicht toxisch werden;
6 – wenn er mit der Membran gebunden ist, sollte er deren Eigenschaften nicht deutlich verändern (Hämokompatibilität, Fähigkeit von Transfer durch Diffusion und Konvektion, Fähigkeit von Proteinadsorption).

Beispielerweise wurde es erfindungsgemäß gefunden, daß PEI mit einer Molekularmasse von 10 bis 2.000 k u, das als wasserlösliches Gel vorliegt, ein ganz geeigneter Stoff zur Modifikation der handelsüblich als AN69 bekannten Membran ist, deren Oberfläche negative Ladungen aufweist. Insbesondere haben In-vitro-Versuche gezeigt, daß die potentiale Toxizitätsschwelle des bestrahlten PEIs zur Injektion einer Menge von PEI entspricht, die zur Steigung der Konzentration einer inneren Flüssigkeit (Plasma) zu 0,4 mg/ml erfordert ist (zum Vergleich, würde die Menge von PEI zur Behandlung eines konventionellen Dialysators, d.h. 10 mg, ins Blut eines Erwachsenen injiziert, wäre die Plasmakonzentration von PEI ungefähr von 0,002 mg/ml).
Ein anderer Stoff, der zur Modifikation der handelsüblich als AN69 bekannten Membran geeignet ist, ist Diethylaminoethyldextran (DEAE- Dextran) mit einer mittleren Molekularmasse von 500 K Dalton. Da dieser Stoff im Unterschied zu PEI nicht als wasserlösliches Gel sondern als Pulver verfügbar ist, sollte er in ein Gel von einem neutralen Matrixmaterial eingeführt werden, damit er erfindungsgemäß verwendet werden kann. Beispielerweise kann man dazu ein Gel von Carboxymethylzellulose einsetzen.
Nun werden die Hauptschritte der Herstellung einer Hohlfaser aus AN69 kurz beschrieben. Eine Polymerlösung enthaltend 35 Gew.-% eines Copolymers von Acrylonitril und Natriummethallylsulfonat, 52 Gew.-% von Dimethylformamid (DMF) und 13 Gew.-% von Glycerin wird vorbereitet. Die Polymerlösung wird auf 130°C erwärmt und in einer Matrize mit zwei konzentrischen Düsen extrudiert, wobei Stickstoff in die innere Düse zur Bildung der Öffnung der Hohlfaser injiziert wird. In Kontakt mit Raumluft (ca. 20-25°C) ist die Faser von thermoreversiblem Gel aus der Matrize der Sitz einer Inversion von thermischen Phase. Die Faser wird dann in einem Wasserbad übertragen, worin das Lösemittel (DMF) in der Faser durch Wasser ersetzt wird. Die Faser wird dann in heißem Wasser bei 95°C eingetaucht, wo sie viermal gestreckt wird. Folgt ein Stabilisierungsschritt in heißem Wasser bei 95°C. Endlich wird die Faser mit einem Gemisch Wasser/Glycerin glyzeriniert.
Die Herstellung einer Flachmembran ausgehend von AN69 umfasst die folgenden Schritte: Eine Polymerlösung enthaltend 21 Gew.-% eines Copolymers von Acrylonitril und Natriummethallylsulfonat und 79 Gew.-% von Dimethylformamid (DMF) wird vorbereitet. Nach Filtration und Entgasung wird die Polymerlösung durch eine als Schlitz ausgebildeten Matrize auf einer auf 80°C erwärmten Drehwalze extrudiert. Ein Teil des DMFs wird evaporiert. Der erhaltene Film wird dreimal und halb in heißem Wasser bei 95°C gestreckt. Folgt einen Stabilisierungsschritt in heißem Wasser bei 95°C. Endlich wird die Membran in einem Gemisch Wasser/Glycerin glyzeriniert.
Beispiel 1
Ein Dialysator umfassend ca. 8.500 Hohlfasern aus AN69 wurde zusammengebaut. Jede Faser hat die folgende Größe: innerer Durchmesser: 240 µm; Wanddicke 50 µm; Länge: 0,225 m. Die Oberfläche der Membran, die in Kontakt mit dem Blut sein soll, beträgt ca. 1,44 m². Ein Tropfen von 10 mg aus PEI (LUPASOL WF, von BASF; Molekularmasse: 25 k u) wurde in jeder Zugangsleitung des Blutabteils abgelagert, dann werden die Zugangsleitungen der beiden Abteile des Dialysators mit speziellen Pfropfen geschlossen und der Dialysator wurde mit Ethylenoxid sterilisiert. Zwei Liter von sterilem physiologischem Serum (Natriumchloridlösung 0,9 g/l) bei Raumtemperatur (22°C) wurden mit einer Fördermenge von 200 ml/min im Blutabteil dieses Dialysators zirkuliert. Das physiologische Serum löste den Tropfen von Gel auf und die im Dialysator zirkulierten Moleküle aus PEI banden sich durch ionische Bindung mit den Natriummethallylsulfonat-Gruppen auf der Membranoberfläche.
Um zu prüfen, daß ein so hergestellter und zur Verwendung vorbereiteter Dialysator das als Zweck der Erfindung genommene Biokompatibilitätsniveau hat, wurde dieser Dialysator dem folgenden Test unterworfen: Eine biologische Flüssigkeit zur Stimulation der Erzeugung von Kallikreinen in Kontakt mit einer negativ oberflächenbeladenen Membran vorbereitet. Die für den Versuch verwendete biologische Flüssigkeit bestand aus menschlichem Blutplättchen-armem Plasma, das zu 5% in mit Zitrat addierten physiologischen Serum verdünnt wurde (es sollte bemerkt werden, daß die verwendeten Testverhältnissen von den Anwendungsverhältnissen einer Vorrichtung zur extrakorporalen Blutzirkulation sehr verschieden sind: die Verdünnungsrate ist sehr hoch, die ausgewählte Flüssigkeit ist Plasma und nicht Blut, das Plasma ist mit Zitrat addiert, d.h. es ist gesäuert, während der bei der Dialyse verwendete Antikoagulans Heparin ist. Diese Testverhältnissen werden absichtlich ausgewählt, weil sie die Kontaktphasenaktivierung stimulieren und verstärken). Ein und ein halber Liter dieser Flüssigkeit wurde in geschlossenen Kreislauf im Blutabteil des Dialysators mit einer Fördermenge von 100 ml/min für sechs Stunden zirkuliert. Die plasmatiche Kallikreine wurden in Flüssigkeitsproben, die bei Zeitintervallen entnommen wurden, durch einen konventionellen Chromogentest ausgehen vom Substrat S 2302 von BIOGENIC dosiert. Das Ergebnis der Dosierungen zeigt, daß der erfindungsgemäß hergestellte Dialysator keine Steigerung der Menge von Kallikreinen in einem verdünnten Plasma verursacht.
Es sollte weiter gesagt werden, daß unter Berücksichtigung der Empfindlichkeit des verwendeten Chromogentests keine bedeutende Steigerung der Menge von Kallikreinen besteht, wenn die Kallikreinkonzentration unterhalb ca. 10 Einheiten pro Liter bleibt.
Es sollte bemerkt werden, daß neben dessen Auswirkung bei der Verbesserung der Biokompatibilität des oben beschriebenen Dialysators hat dieses herstellungsverfahren ein weiteres Interesse, auch wenn die Sterilisation mit Ethylenoxid grundsätzlich erlaubt, das PEI auf der Membran vor der Sterilisierung zu befestigen. Unter Berücksichtigung, daß die Faser von AN69 glyzeriniert sind, würden sie mit PEI vor der Sterilisation des Dialysators behandelt werden, sollte man tatsächlich:

1 – die Faser durch Abspülung des Dialysators mit einer wässrigen Lösung deglyzerinieren;
2 – eine Lösung von PEI im Blutabteil zirkulieren;
3 – die Faser wiederglyzerinieren, um Wasser zu entfernen, da der Ethylenoxid keine Auswirkung auf ein nasses Produkt hat; und
4 – die Faser von dem Glyzerinüberschuss reinigen.

Es würde sehr schwierig bzw. Unmöglich, den vierten Schritt durchzuführen und, wie es klar ist, vier zusätzlichen Schritte würden die Kosten eines industriellen Herstellungsverfahren zuviel erhöhen. Zusammenfassend kann man sagen, daß das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem die Deglyzerinierung der Fasern und deren Behandlung durch PEI gleichzeitig bei dem Starten des Dialysators durchgeführt wird, ermöglicht die Verbesserung der Biokompatibilität eines Dialysators mit einer Membran AN69 auf einem industriellen Niveau.
Beispiel 2
Ein Dialysator mit einer Flachmembran AN69 wurde zusammengebaut. Die Membran hat eine Dicke von ca. 20 µm. Die Oberfläche der Membran, die in Kontakt mit dem Blut sein soll, beträgt ca. 1,50 m². Ein Tropfen von 10 mg aus PEI (LUPASOL WF, 25 k u) wurde in jeder Zugangsleitung des Blutabteils abgelagert, dann werden die Zugangsleitungen der beiden Abteile des Dialysators geschlossen und der Dialysator wurde durch γ-Strahlung (36 Kgy) sterilisiert. Zwei Liter von sterilem physiologischem Serum bei Raumtemperatur (ca. 22°C) wurden im Blutabteil dieses Dialysators zirkuliert. Das physiologische Serum löste den Tropfen von Gel auf und die im Dialysator zirkulierten Moleküle aus PEI banden sich durch ionische Bindung mit den Natriummethallylsulfonat-Gruppen auf der Membranoberfläche.
Dann wurde der Dialysator zum In-vitro-Test aus Beispiel 1 unterworfen, um zu prüfen, ob die mit einem Einzelschicht aus PEI verkleideten Memb ran AN69 die Kontaktphase aktiviert. Wie im Fall des Hohlfaserdialysators ist das Testergebnis negativ.
Beispiel 3
Der Diagramm von 2 zeigt das Ergebnis von In-vitro-Versuchen in einem Flachmembrandialysator wie im Beispiel 2, zur Bestimmung der Wirkung der Menge von PEI (LUPASOL WF, 25 k u) pro Dialysator auf der elektrischen Oberflächenladung einer Membran AN69. Die elektrische Oberflächenladung wird durch die Messung des Flusspotentials wie im folgenden definiert bewertet: Man geht davon aus, daß eine im Abteil eines Dialysators zirkulierende Elektrolytlösung einen Potentialunterschied ΔE proportional zum Ladungsverlust ΔP, die von der Elektrolytlösung zwischen dem Eingang und dem Ausgang des Dialysators erzeugt wird, erzeugt. Nach der Abspülung des Dialysators und der Verkleidung dessen Membran mit PEI wurde eine Natriumchloridlösung (10^–2 M) im Blutabteil zirkuliert und ΔE und ΔP an den Zugängen zum Blutabteil wurden durch Ag/AgCl-Elektroden und Druckfühler gemessen. Das Verhältnis ΔE/ΔP wird als Flusspotential des Elektrolyten im Dialysator bezeichnet und dieses Verhältnis kennzeichnet die Oberflächenladung der Membran.
Aus diesem Diagramm ergibt sich, daß 5 mg von PEI ausreichend sind, die Membranoberfläche elektrisch neutral zu machen.
Beispiel 4
Der Diagramm von 4 zeigt das Ergebnis von In-vitro-Versuchen in einem Flachmembrandialysator wie im Beispiel 2, zur Bestimmung der Wirkung der Menge von PEI (LUPASOL WF, 25 k u) pro Dialysator auf der Kontaktphasenaktivierung. Die Kontaktphasenaktivierung wird aus der Kurve der Kallikreinerzeugung nach dem Test aus Beispiel 1 bewertet. Aus diesem Diagramm ergibt sich, daß 10 mg von PEI (Molekularmasse, 25 k Dalton) ausreichend sind, die Kontaktphasenaktivierung total zu beseitigen.
Beispiel 5
Der Diagramm von 4 zeigt das Ergebnis von In-vitro-Versuchen in einem Flachmembrandialysator wie im Beispiel 2, zur Bestimmung der Wirkung der Menge von PEI (LUPASOL WF, 750 k u) pro Dialysator auf der Kontaktphasenaktivierung. Die Kontaktphasenaktivierung wird aus der Kurve der Kallikreinerzeugung nach dem Test aus Beispiel 1 bewertet. Aus diesem Diagramm ergibt sich, daß 7 mg von PEI (Molekularmasse, 750 k Dalton) ausreichend sind, die Kontaktphasenaktivierung total zu beseitigen.
Beispiel 6
Es wurde in vitro mit dem Cytochrom C als Testmolekül geprüft, daß die Fähigkeit von Proteinadsorption in der Membranmasse nach der Behandlung der Membran mit PEI (LUPASOL WF, 25 k u) in einer Menge von 10 mg pro Dialysator mit Flachmembran AN69 mit einer Fläche von ca. 1,25 m² unverändert bleibt. Um diese Prüfung durchzuführen, wurde der Versuch auf zwei Dialysatoren mit Flachmembran AN69 (Fläche von ca. 1,25 m²) ausgeführt, wobei einer mit PEI behandelt worden war und der andere nicht: Sechs Liter von einer Lösung von Cytochrom C mit einer Konzentration von 20 mg/l in einem Puffer mit pH-Wert von 7,4 wurden in offenem Kreislauf bei einer Fördermenge von 300 ml/Min im Blutabteil jedes Dialysators zirkuliert. Bei regelmäßigen Zeitintervallen wurde die Konzentration des Cytochroms C in der aus dem Dialysator auslaufenden Lösung gemessen und die gespeicherte Menge von adsorbiertem Cytochrom C wurde berechnet. 5 zeigt, daß das Ergebnis der Messungen dasselbe für beide Dialysatoren ist.
Beispiel 7
Er wurde auch in vitro geprüft, daß die Bindung des PEIs auf dem Membran total irreversibel ist und daß PEI in einer im Blutabteil des Dialysators zirkulierten Flüssigkeit nicht abgegeben wurde. Um diese Prüfung durchzuführen, wurden zwei unabhängige Teste ausgeführt:

1. Test: Das Flusspotential einer Natriumchloridlösung (nach dem Verfahren aus Beispiel 3) im Blutabteil eines Dialysators wie im Beispiel 2 beschrieben wurde gemessen. Dann wurde physiologisches Serum bei 37°C in offenem Kreislauf mit einer Fördermenge von 300 ml/Min für 5 Stunden im Blutabteil des Dialysators zirkuliert. Dann wurde das Flusspotential einer Natriumchloridlösung wieder gemessen und das Ergebnis beider Messungen wurde verglichen. Von deren Gleichheit lässt sich folgern, daß die Bindung zwischen der Membran AN69 und PEI dauerhaft ist.
2. Test: PEI (LUPASOL P, 750 k u) wurde mit einem Molekül enthaltend ein radioaktives Isotop (N-succimidyl[2-3 ³H]propionat) wie folgend markiert: PEI wurde mit (N-succimidyl[2-3 ³H]propionat) umgesetzt, um PEI ³H (markiertes PEI) zu erhalten, das dann mit Sulfosalizylsäure ausgefällt wurde, um das markierte PEI von dem Überschuss von (N-succimidyl[2-3 ³H]propionat) abzutrennen; der Ausfall wurde dann aufeinanderfolgenden Waschzyklen unterworfen, um den Überschuss von (N-succimidyl[2-3 ³H]propionat) zu beseitigen und markiertes PEI mit einer spezifischen Aktivität von 1,52 mCi/g (was zu einer mittleren Substitutionsrate von 11,7 Millimolen von Propionat 3H pro μm von PEI) zu erhalten.

Ein Dialysator umfassend ca. 8.500 Hohlfaser AN69 wurde nach dem im ersten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit dem Unterschied, daß ein Tropfen von 10 mg aus markiertem PEI in jeder Zugangsleitung des Blutabteils des Dialysators und nicht vom Standard-PEI (LUPASOL WF, von BASF; Molekularmasse: 25 k u) abgelagert wurde.
In geschlossenen Kreislauf wurden 0,5 l von total menschlichem, mit 3 Ul/ml heparinisiertem (Standard-Heparin von PAN PHARMA) Blut für vier Stunden im Blutabteil dieses zirkuliert. Jede halbe Stunde wurde eine Probe des im Dialysator zirkulierten Blut entnommen und dessen Radioaktivität wurde gemessen. Keine Desorption von markiertem PEI wurde in keiner Probe beobachtet (unter Berücksichtigung der verwendeten Messmitteln betrug die Erfassungsgrenze 0,4 μg/ml).
Beispiel 8
Eine Testmembran M wurde als Hohlfaser mit den folgenden Schritten hergestellt. Eine Polymerlösung enthaltend 28 Gew.-% eines Copolymers von Acrylonitril und Vinylazetat, 51 Gew.-% von Dimethylformamid (DMF) und 21 Gew.-% von Glycerin wurde vorbereitet. Die Polymerlösung wurde auf 120°C erwärmt und in einer Matrize mit zwei konzentrischen Düsen extrudiert, wobei Stickstoff in die innere Düse zur Bildung der Öffnung der Hohlfaser injiziert wurde. In Kontakt mit Raumluft (ca. 20-25°C) war die Faser von thermoreversiblem Gel aus der Matrize der Sitz einer Inversion von thermischen Phase. Die Faser wurde dann in einem Wasserbad übertragen, worin das Lösemittel (DMF) in der Faser durch Wasser ersetzt wird. Die Faser wird dann in heißem Wasser bei 40°C eingetaucht, wo sie zweimal gestreckt wird. Die erhaltene Faser wurde dann in heißem Wasser bei 60°C stabilisiert. Endlich wurde die Faser in einem Gemisch Wasser/ Glycerin glyzeriniert.
Ein Dialysator umfassend ca. 10.000 Hohlfasern M wurde zusammengebaut. Jede Faser hat die folgende Größe: innerer Durchmesser: 190 µm; Wanddicke 50 µm; Länge: 0,225 m. Die Oberfläche der Membran, die in Kontakt mit dem Blut sein soll, beträgt ca. 1,34 m². Ein Tropfen von 12 mg aus PEI (LUPASOL WF; Molekularmasse: 25 k u) wurde in jeder Zugangsleitung des Blutabteils abgelagert. Zwei Liter von sterilem physiologischem Serum (Natriumchloridlösung 0,9 g/l) bei Raumtemperatur (22°C) wurden mit einer Fördermenge von 200 ml/Min im Blutabteil dieses Dialysators zirkuliert. Das physiologische Serum löste den Tropfen von Gel auf und die im Dialysator zirkulierten Moleküle aus PEI banden sich durch ionische Bindung mit der Membranoberfläche.
Dann wurde der Dialysator zum In-vitro-Test aus Beispiel 1 unterworfen, um zu prüfen, ob die mit einem Einzelschicht aus PEI verkleideten Membran AN69 die Kontaktphase aktiviert. Wie im Fall des Hohlfaserdialysators ist das Testergebnis negativ. 6 zeigt das Aktivierungsniveau von diesem Dialysator und das Aktivierungsniveau von einem ähnlichen Dialysator, dessen Membran aber nicht mit PEI verkleidet wurde.
Beispiel 9
Die Wirksamkeit der Erfindung wurde auf einem Hohlfaserdialysator mit einer handelsüblichen Membran aus Polyacrylonitril getestet, d.h. einem Dialysator PAN 13 DX (Nutzfläche der Membran: 1,3 m²) von ASAHI. Dieser Dialysator wurde nach dem im ersten Absatz von Beispiel 1 behandelt, mit dem Unterschied, daß ein Tropfen von 10 mg aus PEI mit einer Molekularmasse von 750 k u (LUPASOL P, von BASF) in der Zugangsleitung im Blutabteil des Dialysators und nicht PEI mit einer Molekularmasse von 25 k u (LUPASOL WF, von BASF) abgelagert wurde.
Ein Dialysator PAN 13 DX wurde dann zum In-vitro-Test aus Beispiel 1 unterworfen, um zu prüfen, ob die mit einem Einzelschicht aus PEI verkleideten Membran AN69 die Kontaktphase aktiviert. Das Testergebnis war negativ. 7 zeigt das Aktivierungsniveau von diesem Dialysator und das Aktivierungsniveau von einem ähnlichen Dialysator, dessen Membran aber nicht mit PEI verkleidet wurde.
Beispiel 10
Die Durchführbarkeit der Erfindung wurde unter Verwendung nicht von einem als Gel verfügbaren Stoff (wie PEI) sondern von einem als Pulver verfügbaren Stoff getestet.
Ein wasserlösliches Gel, das nicht toxisch und chemisch neutral zur Membran AN69, ist wurde vorbereitet, indem man Carboxymethylzellulose (C 5678 von SIGMA) bei Raumtemperatur (25°C) in deminineralisiertem Wasser in einer Menge von 12,5 Massen-% von Carboxymethylzellulose und von 87,5 Massen-% von Wasser aufgelöst. Als aktiver Stoff wurde Diethylaminoethyldextran (D 1162 von SIGMA) mit einer mittleren Molekularmasse von 500 k u, bei einer Menge von 50 Massen-% von DEAE-Dextran und von 50 Massen-% von Gel aus Carboxymethylzellulose, in diese neutrale Matrix eingebettet.
Ein Dialysator umfassend ca. 8.500 Hohlfasern aus AN69 wurde zusammengebaut. Jede Faser hat die folgende Größe: innerer Durchmesser: 240 µm; Wanddicke 50 µm; Länge: 0,225 m. Die Oberfläche der Membran, die in Kontakt mit dem Blut sein soll, beträgt ca. 1,44 m². Ein Tropfen von 100 mg aus dem Gemisch von neutralem Gel/aktivem Stoff (d.h. 50 mg von DEAE-Dextran) wurde in einer Zugangsleitung des Blutabteils abgelagert. Zwei Liter von sterilem physiologischem Serum (Natriumchloridlösung 0,9 g/l) bei Raumtemperatur (25°C) wurden mit einer Fördermenge von 200 ml/Min. im Blutabteil dieses Dialysators zirkuliert, ausgehend von dem Zugang, wo der Tropfen von Gemisch von neutralem Gel/aktivem Stoff abgelagert wurde. Das physiologische Serum löste den Tropfen von Gel auf und die im Dialysator zirkulierten Moleküle aus DEAE-Dextran banden sich durch ionische Bindung mit den Natriummethallylsulfonat-Gruppen auf der Membranoberfläche.
Um zu prüfen, ob und – wenn erforderlich – in welchem Maß der so hergestellte Dialysator die Kontaktphase aktiviert, wurde er dem im Beispiel 1 beschriebenen Test unterworfen, mit dem Unterschied, daß das zu 5% in physiologischem Serum verdünnte menschliche Plasma im Blutabteil des Dialysators für eine Stunde und nicht für sechs Stunden zirkuliert wurde, was ausreichend aufgrund des Zwecks der durchgeführten Prüfung ausreichend war. Das Ergebnis der Messungen zeigt deutlich, daß dieser Dialysator nur eine schwache Kontaktphasenaktivierung verursacht (8). Es sollte bemerkt werden, daß in diesem Beispiel aufgrund des vorgesehenen Zweckes die Parameter, die eine totale Neutralisation der Kontaktphase erlauben, insbesondere die Menge von aktivem Stoff und die Viskosität des Matrixgels, nicht geändert wurden.
Endlich wurde der mit PEI behandelte Dialysator einer ganzen Reihe von konventionellen Messungen zur Bestimmung dessen Eigenschaften unterworfen: Toxizität, Hämokompatibilität, Fähigkeit von Transfer durch Diffusion und Konvektion, usw. Die Eigenschaften des behandelte Dialy sators sind wenigstens gut wie die eines ähnlichen unbehandeltes Dialysators.
Toxizitätstest
Zwei Gruppen von Dialysatoren mit einer Membran aus Hohlfasern aus AN69 wurden zusammengebaut, wobei jede Faser die folgende Größe hat: innerer Durchmesser: 210 µm; Wanddicke: 42 µm. Die Dialysatoren der ersten Gruppe umfassten ca. 9.024 Faser (Länge: 0,24 m) und die Dialysatoren der zweiten Gruppe umfassten ca. 11.520 Faser (Länge: (0,30 m), wobei die Membranfläche zum Kontakt mit dem Blut im ersten Fall ca. 1,43 m² und im zweiten Fall 2,26 m² betrug. Jeder Dialysator wurde dann einer Behandlung umfassend die folgenden Schritte unterworfen:

1) Deglyzerinierung der Faser durch Abspülung des Dialysators mit Wasser;
2) Zirkulieren innerhalb 6 Min. im Blutabteil in offenem Kreislauf bei einer Fördermenge von 200 ml/Min. einer wässrigen Lösung von PEI (LUPASOL WF; Molekularmasse: 25 k u) mit einer Konzentration von 1 g/l. Am Ende dieses Schrittes sind ca. 340 mg von PEI auf der Membran eines Dialysators der ersten Gruppe (ca. 9.024 Faser) und ca. 500 mg von PEI auf der Membran eines Dialysators der zweiten Gruppe (ca. 11.520 Faser) fixiert;
3) Sterilisation des Dialysators durch γ-Strahlung (36 kGy).

Man bemerkt, daß die Menge von PEI, die auf der Membran dieser Dialysatoren fixiert ist, viel höher als der Menge der Dialysatoren der Beispiele 1, 2 und 8 ist und daß die Sterilisation durchgeführt wurde, als das PEI mit der Membran schon gebunden war.
Diese Dialysatoren haben die Versuche von biologischer Bewertung der medizinischen Vorrichtungen nach der internationalen Norm ISO 10993-1 erfüllt.
Beurteilung von Hämokompatibilität
Die Hämokompatibilität einer Dialysemembran und insbesondere deren nicht-thrombogene Charakter ist mit deren Eigenschaften von Proteinadsorption auf der in Kontakt mit Blut stehenden Membranoberfläche verbunden.
Die Adsorptionskinetik des mit Jod 125 markierten Fibrinogens wurde in vitro auf einem Minidialysator mit einer Membran aus Faser aus AN69 gemessen, unter hydrodynamischen Bedingungen, die mit den Bedingungen einer Dialysesitzung verglichen werden können.
Die für die Versuche verwendeten Minidialysatoren umfassten 170 Faser aus AN69 (innerer Durchmesser: 210 µm; Wanddicke: 42 µm; Länge: 0,18 m), deren Oberfläche zum Kontakt mit Blut mit PEI nach der Erfindung behandelt wurde (ca. 30 mg/m² bzw. 300 mg/m², für Minidialysatoren mit einem Tropfen von 0,7 mg bzw. von 7 mg im Blutabteil).
Menschliches heparinisiertes Blut enthaltend radiomarkiertes Fibrinogen mit einer Konzentration von 2,5 μg/ml wurde vorbereitet und in offenem Kreislauf bei einer Fördermenge von 2,5 ml/Min. in einem Kontroll-Minidialysator (AN69 ohne PEI) und in einem erfindungsgemäßen Dialysator zirkuliert. Die Adsorptionsgeschwindigkeit des Fibrinogens, die durch die Messung der Radioaktivität des Minidialysators bestimmt wird, ist in 8b dargestellt. Wie es deutlich ist, ist diese Geschwindigkeit dieselbe für einen Kontroll-Minidialysator und für die Minidialysatoren, auf deren Membran PEI fixiert wurde.
Derselbe Versuch wurde mit einer Lösung von radiomarkiertem Fibrinogen in einer Pufferflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,4 (Konzentration von 2,5 μg/ml) durchgeführt. Wie es in 8a beobachtet werden kann, auch hier die Adsorptionsgeschwindigkeit deutlich dieselbe für eine Kontroll-Minidialysator und für eine Minidialysator ist, auf deren Membran PEI fixiert wurde.
Konvektionsübergangsvermögen
Die Ultrafiltrationskurve und die Maximal-Ultrafiltrationsfördermenge von zwei Kontroll-Dialysatoren (n° 1 und 2) mit einem Flachmembran aus AN69 mit einer Fläche von 1,53 m² und zwei Dialysatoren (n° 3 und 4) mit einer Flachmembran aus AN69 mit einer Fläche von 1,53 m² wurde gemessen, die nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren 2 mit 12 mg von PEI (LUPASOL WF, von BASF; Molekularmasse: 25 k u) vorbereiteten wurden.
Die Messung der Ultrafiltrationskurve und die Messung der Maximal-Ultrafiltrationsfördermenge wurden wie folgt durchgeführt: heparinisiertes, standardisiertes Rindblut (Proteinrate von 60 g/l und Hämatokrit von 32%) wird im Blutabteil mit einer festen Fördermenge von 300 ml/Min zirkuliert. Eine Ultrafiltration des Blut durch die Membran wird durch eine mit dem zweiten Abteil des Dialysators verbundenen Pumpe verursacht. Durch eine progressive Erhöhung der Ultrafiltrationsfördermenge ergibt sich eine Erhöhung des Transmembrandrucks (TMP), der durch zwei Drucksensoren kontinuierlich gemessen wird, die jeweils mit den zwei Abteilen des Dialysators verbunden sind, und daraus erhält man die Ultrafiltrationskurve in ml/h·mmHg. Ausgehend von einem Schwellenwert bleibt die Ultrafiltrationsfördermenge stabil, auch wenn der TMP sich erhöht. Dann wird die Maximal-Ultrafiltrationsfördermenge in ml/Min gemessen.
Die folgende Tabelle listet das Ergebnis dieser Messungen auf, das zeigt, daß die konventionellen Dialysatoren und die erfindungsgemäßen Dialysatoren gleichwertige Fähigkeiten von Transfer durch Konvektion haben.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporale Zirkulation mit einem Abteil zum Blutzirkulieren, der zwei Eingänge und eine mit einem Stoff zu behandelnde innere Oberfläche aufweist, umfassend den folgenden Schritt: – Ablagern im Blutabteil an mindestens einem der Eingänge (9; 10) von einer vorgegebenen Menge (11, 12) des Stoffes, wobei der Stoff in einer wässrigen Lösung gelöst werden kann und sich dauerhaft mit der zu behandelnden inneren Oberfläche des Blutabteils binden kann, um deren Biokompatibilität zu erhöhen, wobei die Stoffmenge dazu gewählt wird, damit die Zirkulation eines vorgegebenen Volumens von wässriger Lösung im Blutabteil von dem Eingang, wo der Stoff abgelagert worden ist, zur Bildung durch dauerhafte Bindung von mindestens einer Molekularschicht des Stoffes an der zu behandelnden inneren Oberfläche des Blutabteiles führt, dadurch gekennzeichnet, daß: – nach der Ablagerung des Stoffes and vor der Zirkulation der wässrigen Lösung umfasst das Verfahren einen Schritt, bei dem die Vorrichtung sterilisiert wird, wobei die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) in einer solchen Form abgelagert wird, daß der Stoff einer Strahlung zum Sterilisieren der Vorrichtung ohne Veränderung unterworfen werden kann.
Verfahren nach Anspruch 1, für eine Vorrichtung, deren Blutabteil zwei symmetrische Eingänge (9, 10) aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge an jedem Eingang so abgelagert wird, daß unabhängig von der Richtung der weiteren Zirkulation der wässrigen Lösung im Blutabteil eine Molekularschicht des Stoffes an der zu behandelnden inneren Oberfläche gebildet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) in der Form eines Tropfes eines Gels von diesem Stoff abgelagert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) in der Form eines Tropfes eines in einer wässrigen Lösung löslichen Matrixmaterials, worin das Stoff eingebettet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung durch Ethylenoxyd sterilisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung durch γ-Strahlung sterilisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) nach der Montage der Vorrichtung abgelagert wird.
Vorrichtung zur Blut- oder Plasmabehandlung durch extrakorporale Zirkulation, umfassend: – einen Abteil zum Blutzirkulieren, der zwei Eingänge (9; 10) aufweist; – eine vorgegebene Menge (11; 12) eines Stoffes, das in einer wässrigen Lösung löslich ist und an mindestens einem der Eingänge (9; 10) im Blutabteil abgelagert wird; – wobei der Abteil mindestens eine innere Oberfläche aufweist, die mit mindestens einer Molekularschicht des Stoffes verkleidet werden soll; – wobei das abgelagerte Stoff sich mit der zu behandelnden inneren Oberfläche des Blutabteils binden kann, um deren Biokompatibilität zu erhöhen; – wobei die Stoffmenge so gewählt wird, damit die Zirkulation eines vorgegebenen Volumens von wässriger Lösung im Blutabteil von dem Eingang, wo der Stoff abgelagert worden ist, zur Bildung durch dauerhafte Bindung der Molekularschicht des Stoffes an der zu behandelnden inneren Oberfläche des Blutabteiles führt, dadurch gekennzeichnet, daß: – die Form der abgelagerten vorgegebenen Stoffmenge ist solche, daß der Stoff einer Strahlung zum Sterilisieren der Vorrichtung ohne Veränderung unterworfen werden kann, und – die Behandlungsvorrichtung mit dem abgelagerten Stoff vor der Zirkulation der wässrigen Lösung eine sterilisierte Vorrichtung ist.
Vorrichtung nach Anspruch 8, mit zwei symmetrischen Eingängen, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) an jedem Eingang so abgelagert wird, daß unabhängig von der Richtung der weiteren Zirkulation der wässrigen Lösung im Blutabteil eine Molekularschicht des Stoffes an der zu behandelnden inneren Oberfläche gebildet wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) in der Form eines Tropfes eines Gels von diesem Stoff vorliegt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Stoffmenge (11, 12) in der Form eines Tropfes eines Matrixmaterials vorliegt, worin das Stoff eingebettet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die zu behandelnde Oberfläche negative Ladungen aufweist, und daß das Stoff kationisch ist, so daß eine Molekularschicht des Stoffes die negativen Ladungen der Oberfläche verkleidet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, die aus einem Hämodialysator/Hämofilter besteht, der zwei durch eine semipermeable Membran getrennten Abteile umfasst, wobei ein erster Abteil zum Blutzirkulieren dient und ein zweiter Abteil zum Zirkulieren von gebrauchter Flüssigkeit dient, dadurch gekennzeichnet, daß die zu behandelnde Oberfläche die Oberfläche der an der Seite des Blutabteiles liegenden semipermeablen Membran ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran ausgehend von einem Acrylnitryl-Copolymer hergestellt wird, und daß das Stoff Polyethylenimin ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Polyethylenimin eine Molekularmasse von ca. 10 bis ca. 2000 k u hat.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Polyethylenimin eine Molekularmasse von 25 k u hat.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Polyethylenimin eine Molekularmasse von 750 k u hat.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Polyethylenimin mit einer Molekularmasse von 25 k u, die an einem oder jedem der Bluteingänge abgelagert wird, von ca. 5 mg bis ca. 10 mg pro m² von aktiver Membran ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran eine flache Membran ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran aus einem Bündel von Hohlfasern besteht.