CN115697300A - 用于医疗装置的膜 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可植入腔室，其包含由渗透膜制成的封闭壳体，所述膜包含至少一个多孔生物相容性聚合物层，孔受控并均匀分布于膜上。

Description

用于医疗装置的膜

技术领域

本发明涉及用于施用药用物质的医疗装置领域，其是可植入的并且特别是贮袋、封闭壳体或腔室的形式，并且可以用于在受试者体内扩散有意义的物质。本发明的主题还有能够制造此类腔室和装置的膜。

背景技术

对需要持续向身体供应有治疗意义的物质的病理状态的治疗，使得有必要开发可以被植入患者中且能够有效且长时间释放这些物质的装置。

已描述了可植入腔室(或贮袋)用于向有需要的受试者原位施用有意义的物质。特别是，

装置的示例(生物人工器官、半透膜、包封腔室)在现有技术中是已知的。

因此，可以提及WO 02/060409，其描述了一种由多孔聚碳酸酯生物相容性聚合物组成的膜及其用于制造生物人工器官的用途，所述膜通过生成极性位点被表面修饰，并用至少一种亲水性聚合物的层覆盖。

WO 2012/017337、US 2013/131828和FR 2960783描述了一种功能化的半透膜，以及其特别地用于制造生物人工器官和包封腔室的用途，所述功能化的半透膜由多孔生物相容性支持物组成，所述支持物被预处理从而增加其表面能，并且包含至少两层，每层包含亲水性聚合物和至少一种生物活性分子。该申请中公开的生物活性分子是VEGF和肝素，其特别是存在于HPMC或EC层中。

WO 2012/010767描述了一种用于形成可植入人造器官的装置，其包含由半透膜制成的封闭壳体。

WO 2000/060051描述了一种包封腔室，所述包封腔室的半透膜可以由不同的材料和聚合物制成(见该文件第21页第15行至第22页第23行)。

WO 2015/086550描述了一种用于包封产生至少一种有治疗意义的物质的分泌细胞的腔室，所述腔室包含由半透膜制成的封闭壳体，划出能够容纳产生至少一种有治疗意义的物质的所述分泌细胞的空间，其中所述膜包含至少一个多孔生物相容性聚合物层，和一个无纺生物相容性聚合物层。

WO 2006/080009公开了一种用于包封分泌细胞的可植入装置腔室，所述腔室被由无纺静电纺丝纤维制成的膜包封，并且进一步用肝素浸渍。

WO 2018/087102(另见EP3318294)公开了一种套件，其包含a)包含由半透膜制成的封闭壳体的腔室(贮袋)，其包含至少一个连接件和管，所述连接件包含附接至薄片的主体，所述管连接至连接件以便与贮袋内部液压连通，以及一端可以连接至所述连接件并且另一端可以连接至有意义的化合物的递送源的导管。该贮袋被植入受试者体内，用于通过半透膜的孔进行扩散来原位递送有意义的化合物，化合物通过导管到达贮袋内部。腔室的膜通过径迹蚀刻成为多孔的，因此在其表面呈现出孔的随机分布。

US 20070016171描述了用于在人或动物中施用液体(特别是药物)的可植入装置，其包含转移室、用于在转移室和供应件之间转移液体的转移工具，所述供应件能够递送液体并且包含用于接收液体的入口和至少一个用于将液体递送至患者的出口。

WO2019068059公开了一种可植入贮袋。该装置包含第一膜和第二膜，所述第一膜包含具有多个通道的第一表面和与第一表面相对的多个第二表面；所述第二膜与第一膜的多个第二表面相对并附接至所述多个第二表面。如图7至图14所示，这两种膜形成旨在接收细胞的封闭通道(例如参见图4)。膜可以是多孔膜。如第[9]段所解释的，可以使用激光去除第一膜和第二膜的融合部分以形成允许血管穿透的开口，以增加滞留于通道中的细胞的血管化(例如参见图5和图30以及第[220]段)。如第[5]段所述，通道的平均直径为约400μm至约3000μm。可以争辩的是，如WO2019068059中所公开的通道不是孔，因为其直径非常重要，不仅允许液体和小分子通过，而且足够大以让细胞以迁入其中并使血管血管化。还将注意到，WO2019068059的装置由两个相互附接的膜制成。

WO1996032076涉及一种可以容纳细胞的可植入多孔腔室。

所有以上装置都需要抵抗当将所述装置植入受试者体内时存在的撕裂强度。因此，这些文件中描述的膜的机械性能具有良好的断裂抗拉力，但拉伸力和伸长力非常低。

因此不可能折叠这些膜，这会阻碍使用微创手术进行植入的能力。事实上，不可能在不损坏膜的情况下卷起装置(室)以穿过穿刺器。事实上，膜中孔的存在(需要孔以允许有意义的物质扩散)是一种当膜弯曲或当孔之间出现裂纹、撕裂时会削弱膜的元件。

然而希望能够进行这种微创手术(而不是开放手术)，因为它将减轻疼痛，减少疤痕，减少伤口并发症，减少患者恢复时间，减少患者住院时间，提高患者满意度。除了开放手术时可用的植入部位之外，它还允许将装置植入其他植入部位。

因此，需要提供新的腔室，其具有保持的断裂抗拉力(即植入时不会被破坏)和改善的伸长特性。特别是，这些腔室应当弯曲或折叠(特别是通过使用穿刺器的微创手术来使用)，并且当从穿刺器释放和在植入之后恢复其原始形式。令人惊讶地，申请人已表明当孔均匀(或均一或均等)分布于膜的表面时，可以解决现有技术的膜所观察到的问题。实际上，现有技术的孔通过径迹蚀刻制成，这导致孔的随机分布和不受控的设置。这些腔室将用于在受试者体内扩散有意义的物质，并且也可以称为“扩散腔室”。

发明内容

因此，本发明涉及一种生物相容性可植入腔室，其包含由划出内部空间的膜制成的封闭壳体，其中所述膜包含存在于其表面至少一部分上的孔，并且其中所述孔均匀分布于膜的至少一部分上。优选地，存在于膜表面的所有孔都是均匀(或均一)分布的，优选具有相同的均匀分布(见下)。

据回顾，术语“生物相容性”是指一种材料，其被活的生物体良好耐受，并且其本身不引起排异反应、毒性反应、损伤或对生物体生物学功能有害的作用。不能排除由于材料嵌入生物体而发生炎性反应的可能性。

“均匀分布”旨在表明膜表面(孔存在的地方)上的孔密度基本上是恒定的，并且等于平均密度+/-10％。这种“局部”孔密度(与平均孔密度相对)是在整个膜表面的一部分上测量的，所述一部分通常约1cm²，更优选约0.5cm²，更优选约0.1cm²，优选约0.05cm²或0.01cm²。在这种情况下，测量膜的多个“局部”部分的孔密度是有意义的。还将注意到，孔只能位于膜表面的一部分上。在这种情况下，将在存在孔的表面上评价均匀分布(局部密度和平均密度)。在一些实施方案中，孔位于小于20％的膜表面上(即在大于80％的膜表面上不存在孔)。在一些实施方案中，孔位于20％至30％的膜表面上(即在70％至80％的膜表面上不存在孔)。在一些实施方案中，孔位于30％至40％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于40％至50％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于50％至60％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于60％至70％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于70％至80％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于80％至85％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于大于85％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少20％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少30％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少40％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少50％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少60％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少70％的膜表面上。在一些实施方案中，孔位于至少80％的膜表面上。

在优选的实施方案中，膜包含多于一个生物相容性多孔聚合物层。此类多层膜是本领域中已描述的和已知的。特别是，膜可以在两个多孔聚合物层之间容纳无纺物层。此类设计描述于WO 2015/086550中。在该实施方案中，优选孔均匀分布于两个多孔聚合物层中的每一层的表面上。

然而，优选膜由一个多孔生物相容性聚合物层组成，其中孔均匀分布于膜上。

据提醒，孔是膜中的开口，呈现“截留值”尺寸(与孔的尺寸有关，例如当孔是圆形时与直径有关)，从而低于截留值的分子可以通过孔，而较大的分子不能。在本申请中，膜是多孔的并形成腔室，所述腔室中引入分泌有意义物质的细胞，或者用于通过如下所公开的套件来施用有意义的物质。因此，旨在使孔足够大以使有意义的物质扩散，足够小以防止或限制组织迁移或组织在其中生长(因为这会堵塞孔)。可以通过孔和膜的有意义的分子可以是胰岛素、葡萄糖、生长因子、酶和如下所公开的其他分子，其中基本上阻止了组织或血管迁入孔中或在孔中生长。这特别是通过孔的尺寸(开口，直径)来达到的。

形成腔室的膜的描述

多孔生物相容性聚合物

多孔生物相容性聚合物是本领域已知的。它可以选自聚碳酸酯(PC)、聚氨酯(PU)、聚乙烯亚胺、聚烯烃(特别是聚丙烯(PP)或聚乙烯(PE))、聚酯(特别是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET))、聚(氯乙烯)(PVC)、含氟聚合物(特别是聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏二氟乙烯(PVDF))和聚酰胺。可以通过本领域已知的任何方法获得此类聚合物。

在一个具体的实施方案中，膜的至少一个层由聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)制成。

在腔室的膜中使用多孔生物聚合物将使腔室可渗透。根据本发明，在生物相容性聚合物的薄膜内形成孔，以使所述薄膜多孔，并且是以使孔均匀分布的方式。还将注意到，膜具有足够的柔性以被折叠/卷起，从而可以通过微创手术植入。

因此重要的是，使用受控方法在生物相容性聚合物层上穿孔，以控制孔的定位和分布，并确保均匀和均一分布。此外，还希望形成标准化的孔(即具有基本上相同的直径并且是基本上完全相同的孔)。

现有技术中描述了通过电子轰击法或重离子轰击法(该第二种技术特别描述于专利US 4 956 219中)形成孔。在重离子轰击的情况下，在生物相容性支持物的表面上轰击的重离子的密度决定了孔的密度，同时化学侵蚀处理时间决定了孔的尺寸。因此，使用“径迹蚀刻”工艺制备现有技术的多孔膜，所述工艺是现有技术中已知的，并且特别描述于专利US4 956 219、DE19536033或CH701975中。该技术用于现有技术的膜，主要在于通过高能重离子的方式照射聚合物薄膜，导致形成以该聚合物的局部降解为特征的线状潜在痕迹；然后通过选择性化学攻击的方式使这些痕迹以孔的形式显现。使用重离子束照射膜。重离子穿过聚合物薄膜的整个厚度。在穿过聚合物时，重离子破坏或切割聚合物链，从而形成穿过材料的光滑的直开口。孔的最终排列由照射过程期间重离子束相对于聚合物薄膜的角度来决定。因此，重离子束可以垂直于聚合物薄膜或者呈任何其他角度。在下一步中，使薄膜通过强酸(如硝酸)浴，并且在与碱性溶液(如氢氧化钠或氢氧化钾)接触后，开口变为孔。不同于薄膜的其余部分，由离子造成的这些开口允许碱性溶液穿过，所述碱性溶液将它们填充，并通过去除这些开口周围的材料(聚合物)允许蚀刻孔。孔的尺寸由碱性溶液的浓度、接触时间和溶液的温度控制。

尽管该技术使得能够生产多孔聚合物膜，所述膜的特征特别在于平整的表面和窄的截留阈值，但该技术由于不可能控制电子束或离子束而是不受控的。因此，孔的分布不是均匀且均一的(膜表面的一些部分比其他部分含有更高的孔密度)。此外，孔的尺寸(直径)没有良好地受控。事实上，有可能两个离子彼此靠近地落在膜上，从而导致“双”孔(由两个离子造成的孔)。最后，取决于离子接触聚合物表面的角度(束内角度可能变化)，该方法导致孔的形状的一些变化。

因此，使用一种允许控制孔的数量、密度、直径和形状的方法来制备本文公开的膜。

优选使用描述于以下中的激光技术：Caiazzo等人(Journal of MaterialsProcessing Technology 159(2005)279-285)或Badoniya(International ResearchJournal of Engineering and Technology(IRJET)，第05卷第06期|2018年6月,CO2LaserCutting of Different Materials)。

激光切割过程包括精确地聚焦激光束通过待切割材料。

通过将大的激光束聚焦至单个光点，该点的热密度极大。可以通过特殊透镜或曲面镜来完成聚焦激光束，这发生在激光切割头中。高功率密度导致材料的快速加热、熔化以及部分或完全汽化。

取决于材料的激光束强度、长度和热量输出，以及使用镜子或特殊透镜进一步聚焦激光束，使得激光切割成为非常受控的过程。而且，使用激光切割可以实现复杂的形状。

根据所使用的技术(连续波束或脉冲束)，使材料穿孔的机制会有所不同。

据回顾，连续波束通过向激光介质恒定地施加能量源而获得，而脉冲束通过使用不连续泵浦源而获得，导致短、强和不连续的激光束脉冲。

激光切割技术使得能够获得受控生成的孔，其具有精密而光滑的光洁度。

CO₂切割最常用于非金属材料，因为其波长为(能量低于)10.6微米。因此，CO₂激光优选用于切割塑料薄膜，而波长为约1.064微米的Nd:YAG激光(掺杂钕的YAG(钇铝石榴石)激光)可以用于金属材料和非金属材料两者。

孔优选为圆柱形，但该技术也使得能够获得其他形状(如圆锥形)的孔。

优选地，将孔对齐。

该技术适用于各种材料，如上述材料。

可以获得具有在200nm和100μm之间的受控尺寸的孔，在10³孔/cm²和10⁹孔/cm²之间的孔密度，并且可以使用厚度在5μm和200μm之间的膜。

将注意到，如果在生物相容性聚合物上不作形成孔的处理，则这种生物相容性聚合物层将保持对任何物质都不能渗透，并且将不允许有意义的物质从生物相容性器官的内部向外部扩散。孔仅允许截留值以下的物质(即小于孔径的物质)扩散。在该特定用途中，最重要的是避免血小板聚集在腔室内，因此将选择截留值以阻止血小板进入腔室。

因此明显的是，当膜含有无纺层时，这种无纺层和这种多孔生物相容性聚合物层是不同的层，其由不同的材料制成，并且呈现不同的性质(特别是对于物质从每一层穿过和扩散)。

无纺聚合物

膜可以包含无纺聚合物(无纺物)层。这种聚合物的纤维保持随机。因此，其为一种由纤维组成的薄片，所述纤维以特定方向取向或随机取向，通过摩擦和/或内聚和/或粘合而结合。因此，纤维以统计学方式排列，即被随机沉积。因此，由于纤维的随机排列，无纺聚合物对于物质是可渗透的，并且不能控制可以在无纺聚合物内扩散的物质的尺寸。无纺膜的结构不像多孔膜那样，并且不能控制在膜的无纺部分内的物质扩散，相反多孔膜则根据孔的尺寸呈现截留值，如下所述。

可以使用任何类型的聚合物纤维生产无纺聚合物。因此，可以提及聚酯：PET(聚(对苯二甲酸乙二醇酯))、PBT(聚(对苯二甲酸丁二醇酯))、PVC(聚(氯乙烯))、PP(聚丙烯)、PE(聚乙烯)或这些聚合物的混合物。还可以使用聚酰胺或聚碳酸酯生产无纺聚合物。优选地，所述无纺聚合物选自聚碳酸酯(PC)、聚酯、聚乙烯亚胺、聚丙烯(PP)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)、聚(氯乙烯)(PVC)、聚酰胺和聚乙烯(PE)。还可以使用这些聚合物的混合物生产无纺聚合物。特别优选聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)。

通常，通过熔喷法获得这种无纺聚合物。其组成是已被“熔喷”的微纤维的缠绕物。已通过本领域已知的任何方法获得纤维，特别是，可以通过本领域已知的任何方法获得本文中使用的聚合物，所述方法特别是静电纺丝，其避免使用溶剂，这有利于装置和套件的临床应用。这种生产方法特别适合于可以熔融纺丝的聚合物，特别是聚丙烯、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺或聚乙烯。这种方法生成具有更大机械强度的无纺物。可用的材料特别是公开于WO2015086550、PCT/EP2016/061051、EP1357896或WO2012010767中。

当膜包含多个聚合物层时，优选通过层压进行其结合，使用本领域已知的方法(如热层压)在存在或不存在粘合剂的情况下(优选没有粘合剂)下进行结合。

生物相容性膜的物理性质

孔密度：

优选孔密度大于10³孔/cm²，优选大于10⁴孔/cm²。该孔密度通常小于10⁹孔/cm²，优选小于10⁷孔/cm²。

因此，使用可以具有优选大于10³孔/cm²，更优选大于10⁴孔/cm²的孔密度的膜。该密度优选小于10⁹孔/cm²，甚至小于10⁷孔/cm²，或小于10⁶孔/cm²。因此，该密度在10³孔/cm²和10⁷孔/cm²之间，优选在10⁴孔/cm²和10⁶孔/cm²之间。大于10⁴且小于10⁵孔/cm²的密度是完全合适的。

因此，可植入腔室上的孔密度在10³孔/cm²和10⁹孔/cm²之间，优选在10⁴孔/cm²和10⁷孔/cm²之间，更优选在10⁴孔/cm²和10⁶孔/cm²之间。

孔径

如上所见，多孔生物相容性聚合物的孔具有内径，使得它们允许膜的渗透性，因此有意义的物质可以通过膜的孔扩散。

因此，膜的孔径通常在200nm和100μm之间，或在200nm和50μm之间，或在1μm和100μm之间，或在1μm和50μm之间，更优选在5μm和50μm之间，或在5μm和100μm之间。

膜厚度

膜的厚度在5μm和250μm之间，优选在5μm和150μm之间，优选在10μm和150μm之间。因此厚度大于5μm，通常小于250μm，特别是小于200μm，优选小于150μm。约35μm至约125μm的厚度是完全合适的。

腔室的描述

本发明使用腔室以允许原位扩散至少一种有(治疗)意义的化合物或物质。该腔室包含由如本文所述的膜制成的封闭壳体，其划出一个体积，有意义的化合物将由导管穿过其中，然后原位扩散。

该腔室也可以称为“贮袋”或“扩散腔室”。在一个实施方案中，用具有生物活性的分子(如肝素)对腔室的外面(外部)和里面(内部)进行功能化。

此类腔室描述于申请WO 2012/010767中。在一个优选的实施方案中，壳体由如本文所公开的两个膜形成，所述两个膜被热焊接在一起。可以使用WO2012/010767中描述的方法或本领域已知的使用超声波进行热焊接的方法。也可以使用本领域已知的任何热密封方法，在膜的边缘对膜进行密封，以形成腔室。

腔室的形状

在一个优选的实施方案中，腔室是圆形的。这种形状具有数个优点：

-在植入期间，没有能够造成细胞聚集或炎性聚集的“角落”或突出部分，

-易于制造腔室。在一个具体的实施方案中，腔室的直径大于1cm，通常小于20cm，优选小于15cm，或小于12cm。在2和12cm之间的直径是完全可接受的。

-当腔室不是圆形时，其最大尺寸通常大于2cm，通常小于20cm，优选小于15cm，或小于12cm。在2至12cm之间的最大尺寸也是完全可接受的。

腔室的体积

如上所见，腔室划出了体积，含有有意义的化合物的溶液将在其中穿过，然后通过形成腔室包膜的膜的孔在腔室外部扩散。腔室的体积通常在500μl至20ml之间，取决于扩散腔室的尺寸。

还优选将刚性部件添加至腔室。这种刚性部件可以是如下所述的连接件，其位于膜内，或者位于膜之间的焊缝内。当通过显微外科手术(腹腔镜外科手术)植入装置时，这种刚性部件可用于允许用钳子夹住腔室。对于这种外科手术，刚性部件也可用于在穿刺器周围卷起腔室。

其他聚合物

可以将各种聚合物(如任何亲水性聚合物)层添加至膜的表面，特别是多孔聚合物的表面。可以通过使用逐层沉积法添加这些聚合物层。示例提供于WO2012/017337中。

亲水性聚合物是聚合物或聚合物的混合物，在施加于多孔生物相容性聚合物的薄膜上之后，在根据WO 02/060409的实施例2中描述的“静滴”测试测量后，其具有小于40°，优选小于30°的角度值。

应当注意到，根据“静滴”测试的角度值可以根据聚合物的处理而变化。因此，对于生物相容性生物聚合物可以观察到小于20°(约16-17°)的接触角，当进行两种等离子体处理时，当在两种等离子体处理后沉积亲水性聚合物(特别是HPMC)时，该角度增大(通常小于30°)。如果使用还含有具有生物活性的分子的亲水性聚合物的混合物(特别是HPMC、乙基纤维素+肝素混合物)，该角度可能大于30°，但依然小于40°。

优选地，亲水性聚合物可溶于水。这是因为，由于在宿主生物体体内植入生物人工器官，排除了有机溶剂的使用，因为有机溶剂难以彻底清除，并且有机溶剂的存在(即使是少量的)与在人或动物中的治疗用途或外科用途不相容。

优选地，所述亲水性聚合物材料选自以下亲水性聚合物：

-纤维素及其衍生物，如乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素(CMC)；

-聚丙烯酰胺及其共聚物；

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其共聚物；

-聚乙烯醇；

-乙酸乙烯酯共聚物，如聚(乙酸乙烯酯)/聚(乙烯醇)共聚物；

-聚乙二醇；

-丙二醇；

-亲水性聚(甲基)丙烯酸酯；

-多糖；

-壳聚糖。

作为亲水性聚合物，使用由如上所定义的亲水性聚合物中的一种组成的聚合物材料，和以上数种亲水性聚合物的混合物，通常是以上两种或三种亲水性聚合物的混合物。

优选地，亲水性聚合物选自纤维素类化合物，特别是HPMC、EC、TEC或CMC、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、或聚丙烯酸酯如聚(丙烯酸羟乙酯)(HEA)或丙烯酸共聚物。

亲水性聚合物还可以由以上提及的两种或更多种亲水性聚合物的混合物(特别是HPMC和CMC的混合物，或HPMC和EC的混合物)组成。

优选纤维素和纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

在膜表面添加活性分子

可以用活性分子(如肝素或如下所公开的另一种分子)对膜进行功能化。

应当注意到，在形成腔室之前，可以对膜进行功能化(如桥接肝素)。在这种情况下，如他处所示，肝素至少应当在腔室的外表面上。

或者，可以形成腔室，然后对其进行功能化，例如通过将其浸入各种含有预充液的浴中和含有功能化分子的溶液中来进行。

沉积在多孔生物相容性聚合物层上的亲水性聚合物可以任选地含有活性分子。

将这种“活性分子”与亲水性聚合物混合。旨在将其释放至半透膜周围的介质中，特别是为了减少由于植入生物人工器官引起的炎症，和/或为了诱导接受生物人工器官的患者的组织的正向应答(特别是增加的血管化)。

因此，活性分子选自抗炎剂、抗感染剂、麻醉剂、生长因子、刺激血管生成和/或诱导血管化的试剂、诱导愈合的试剂、免疫抑制剂、抗血栓形成剂(包括抗聚集剂和抗凝剂)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、或刺激胰岛素分泌的任何分子(IGF、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、肠降血糖素模拟物)。

在抗炎剂中，可以提及非甾体类抗炎药(NSAID)，如对乙酰氨基酚、氨基水杨酸、阿司匹林、塞来昔布、胆碱三水杨酸镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、白细胞介素IL-10、IL-6突变蛋白、抗IL-6、NO合成酶抑制剂(例如L-NAME或L-NMDA)、干扰素、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲灭酸、麦考酚酸、咪唑立宾、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、罗非昔布、双水杨酸、舒林酸和托美丁，以及皮质激素类，如可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、地塞米松磷酸钠、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、紫杉醇、他克莫司、曲尼司特、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、地奈德、去羟米松、氟轻松、去炎松、丙酸氯倍他索和地塞米松。布洛芬是特别合适且优选的。

优选使用抗血栓形成剂，如抗凝集剂(乙酰水杨酸、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、抗凝剂(肝素、比伐卢定、达比加群、来匹卢定、磺达肝癸钠、利伐沙班、依前列醇、华法林、苯丙香豆素、蛋白C、drotrecogin alfa、抗凝血酶、戊聚糖)和溶栓剂(阿替普酶、尿激酶、替奈普酶和瑞替普酶)。

使用肝素是特别优选的。

在另一个实施方案中，使用布洛芬。

此外，可以使用能够诱导生物人造器官周围组织的血管化的分子，特别是PDGF(血小板衍生生长因子)、BMP(骨形态发生蛋白)、VEGF(血管内皮生长因子)、VPF(血管通透因子)、EGF(表皮生长因子)、TGF(转化生长因子)和FGF(成纤维细胞生长因子)。

还可以使用IGF-1和IGF-2、神经营养因子(NGF)。

在一个具体的实施方案中，选择通过诱导血管生成促进血管化的细胞生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生内皮细胞生长因子(PDGF A或B)、骨形态发生蛋白(BMP 2或4)或肝细胞生长因子(HGF)。

还可以使用抗菌分子，或任何有用的分子，如多肽(特别是抗菌肽)、电离银、铜、锌、非金属元素如氢、氯、碘或氧、硒。

为了制备亲水性聚合物和生物活性分子的层，将亲水性聚合物或亲水性聚合物的混合物溶解于水中。

根据WO 02/060409和WO 2012/017337中描述的方法，将任选含有活性分子的亲水性聚合物添加至多孔生物相容性聚合物层中。

在另一个实施方案中，如WO 2012/017337中所描述，在多孔生物相容性聚合物的表面可以添加两层，每层包含亲水性聚合物和至少一种生物活性分子。

进一步参考EP86186、EP1112097、EP1112098、EP658112和WO2012017337。

还有将活性分子结合至膜表面的其他方法，下文用肝素说明。

肝素与直链有机聚合物的结合

在具体的实施方案中，所述肝素层由基本上直链的有机聚合物组成，所述聚合物具有沿聚合物主链分布的许多官能团，通过这些官能团，通过共价键锚定至少20个肝素分子，其中肝素通过与肝素相连的氨基或氨基酸结合至聚合物主链，并且其中所述肝素层亲和结合至所述多孔生物相容性聚合物层的表面。

这种方法实际上公开于EP 658112中。

简要地，使用至少基本上水溶性的生物活性缀合物(大分子)，优选以基本上纯的形式，所述缀合物包含基本上直链的有机均聚物或杂聚物，其具有沿聚合物主链分布的许多官能团，通过这些官能团，通过共价键锚定至少约20个肝素分子，其中肝素通过与肝素相连的氨基或氨基酸结合至聚合物主链。可以注意到，硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、以及这些物质的对于该目的具有功能性的片段和衍生物可以等同地使用和取代肝素。如EP 658112所示，如上所述，每个聚合物主链的肝素残基数为至少20个，但优选更高，通常至少30个。根据所使用的聚合物主链，可以优选每个聚合物主链具有至少60个甚至多于100个肝素残基。上限取决于具体情况，并且特别是通过所选择的载体聚合物的溶解度特性、允许多高的粘度等设定。

基本上直链的聚合物

基本上直链的聚合物链优选在肝素缀合后基本上是生物惰性的，即没有干扰生物活性。

它应当呈现许多官能团，如氨基、羟基或羧基，其沿着链分布，并且在任选修饰后能够直接或通过缀合序列缀合至肝素。

载体聚合物应当优选在水中具有良好的溶解度。至少，根据先前关于缀合物的说法，它在肝素缀合后至少应当是基本上水溶性的。

具体和优选的聚合物链是天然或合成的多肽、多糖或脂肪族聚合物，如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、壳聚糖、聚亚胺和聚烯丙基胺。

缀合聚合物/肝素与膜表面的结合

该缀合物结合至膜表面，所述膜表面可能已被制备为与缀合物(通常但不一定与肝素残基)具有亲和力，从而为表面提供期望的生物活性。

通过在适当条件下，简单地将缀合物(包含具有许多官能团的有机聚合物，通过这些官能团通过共价键锚定肝素分子)与经制备以呈现与缀合物的亲和力的膜表面接触，来获得功能化的膜。

缀合物和底物表面之间亲和力的优选形式是静电性质的，更特别地，通过肝素残基和膜表面之间的静电相互作用发生结合。实际上，将使用缀合物的静电净电荷，其足以允许与带相反电荷的膜表面基本上不可逆结合。由于缀合物带负电，膜表面应当是阳离子的或成为阳离子的。

使膜表面成为阳离子的各种方法是众所周知的。用聚亚胺处理是一种合适的方法，但也可以使用其他聚胺，如聚赖氨酸、壳聚糖或聚烯丙基胺。这些聚合物用于EP 658112的实施例中。

肝素与聚合物的缀合

有不同的方法将肝素缀合至基本上直链的有机聚合物。

然而，优选每个肝素分子与载体聚合物仅通过单键末端结合。适当地，肝素分子通过氨基酸结合，然后优选可以使用末端氨基酸，但也可以使用肝素单元的游离氨基。游离氨基本身可能以游离形式存在，也可能通过脱硫或脱乙酰释放。

特别是，可以使用根据US 4,613,665中描述的方法制备的具有位于末端的醛基的经亚硝酸降解的肝素将肝素直接结合至氨基官能聚合物链。

优选地，肝素通过缀合试剂结合至聚合物链，所述缀合试剂优选异型双官能试剂，如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)-丙酸酯(SPDP)。

作为说明，将描述将肝素缀合至聚赖氨酸(分子量高于400000)，使得可以制备每个载体分子具有多达500个肝素链的缀合物。

将N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)-丙酸酯(SPDP)缀合至聚赖氨酸上的氨基，然后通过色谱纯化SPDP取代的聚赖氨酸。在单独的缀合步骤中，SPDP还缀合至肝素上的氨基，这些氨基存在于末端氨基酸残基中或作为游离葡萄糖胺(可以通过N-脱硫或N-脱乙酰来控制游离葡萄糖胺的含量)。SPDP基团还原为硫醇官能团，从而通过色谱纯化SH取代的肝素。分别用分光光度法确定聚赖氨酸中的SPDP基团和肝素中的SH基团的含量，从而在SPDP和SH方面以等分子量混合肝素与聚赖氨酸，肝素通过二硫化物交换共价结合至聚赖氨酸，其反应速率可以用分光光度法跟踪。当聚赖氨酸已经具有SPDP基团时，即使只有一定比例的聚赖氨酸氨基被取代，聚赖氨酸和肝素之间也不会发生沉淀反应。实际实验表明，只有在高盐浓度(适当地为3M NaCl)下，二硫化物交换才进行地更快且彻底。当反应完成时，通过色谱纯化缀合物，去除游离肝素和低分子反应产物。

通过端点附接将肝素结合至层

在另一个实施方案中，所述肝素层包含共价结合至聚合物层的肝素分子，所述聚合物层施加于所述多孔生物相容性聚合物层的表面。

进行这种实施方案的方法详细公开于EP 86186、EP 1112097和EP 1112098中。

通过使用逐层技术施加聚合物基质来对膜表面进行涂底。作为说明，优选的方法是使用吸附至材料表面的阳离子氨基聚合物，然后使用阴离子聚合物和聚合胺。还可以施加阴离子和阳离子聚合物的附加层，以实现下层材料的最佳功能特性和覆盖。

该技术基于肝素的化学改性(重氮化，通常在具有合适的重氮化剂(例如酸溶液中的亚硝酸盐(如亚硝酸钠)或亚硝酸丁酯)的水溶液中进行)，导致在直链分子的一端形成反应性醛基。然后通过涂底程序使这些基团与掺入材料表面的伯氨基反应，导致形成席夫碱，然后用合适的还原剂(如氰基硼氢化物，优选碱金属(如钠、钾或锂)的氰基硼氢化物)还原所述席夫碱，以产生稳定的共价键。

生物人工器官

在具体的实施方案中，由存在于腔室中的细胞(因此可称为生物人造器官)分泌物质。在一些实施方案中，孔的尺寸可以允许免疫系统的细胞和/或分子通过孔并潜在地与存在于腔室中的细胞相互作用。因此，在此类实施方案中，优选通过本领域已知的方法包封存在于腔室中的此类细胞，除非此类细胞不是免疫原性的(如自体细胞)。作为说明，可以引用微囊化，如描述于Calafiore(J Diabetes Investig.2018年3月；9(2):231-233)、Espona-Noguera等人(Pharmaceutics 2019,11,597)中的系统。

在这种情况下，腔室可以含有连接件，所述连接件连接至导管(见以下)以允许冲洗和替换细胞。

套件

本发明还涉及一种套件，其包含

a.如上所述的可植入腔室，其包含至少一个连接件和管，所述连接件包含附接至膜的主体，所述管连接至连接件以便与贮袋内部液压连通；

b.导管，其一端可以连接至所述连接件并且另一端可以连接至有意义的化合物的递送源。

在具体的实施方案中，导管的能够连接至递送源的末端呈现注射口，特别是可皮下植入的。

在优选的实施方案中，套件进一步包含适于含有或含有所述有意义的化合物的容器。

在进一步的实施方案中，套件进一步包含转移元件，特别是泵、针头、注射器或笔，使得能够在导管内将有意义的化合物从容器送至腔室。

在进一步的实施方案中，套件进一步包含传感器和/或捕获器，以测量血液中给定生物标志物的水平，并任选向有意义的化合物的外部源发送信号。生物标志物与有意义的化合物的关联在于：其水平与患者对有意义的化合物的需求相关。如果生物标志物水平高于或低于预设水平，则传感器和/或捕获器会向外部源发送信号，以便通过本文公开的装置递送足量有意义的化合物。在具体的实施方案中，生物标志物是葡萄糖，有意义的化合物是胰岛素。递送源通常是可植入容器或外部容器，任选还包含一些转移装置，如泵、针头、注射器或笔、或人造器官。它可以是套件的一部分。

连接件

在一个实施方案中，可植入腔室包含至少一个连接件和管，所述连接件包含附接至膜的主体，所述管连接至连接件以便与贮袋内部液压连通，使得能够在壳体的外部和内部之间建立连通。这使得能够夹住将提供有意义的物质的导管。

US 2013216746描述了可以与套件中存在的腔室一起使用的连接件。对于该专利申请，可用于本套件的连接件可以包含盖子、主体和底座。盖子将包含连接至套筒的中央空腔，所述套筒接收导管，所述导管例如结合至套筒的内部。主体可以具有环形形状，包含三个向盖子突出的主体突出部。盖子可以包含三个与主体突出部相对的孔，通过将主体突出部装入孔中来产生主体和盖子之间的组装件。主体还可以包含环形凸起，其对应于在盖子中产生的互补形状的凹槽，以便在盖子和主体之间夹紧和保持形成腔室的膜中被称为上膜的那个膜。

WO2019011943公开了一种可植入腔室，其具有由两个半透膜限定的内部空间，用于扩散至少一种有意义的物质，包含上部垫片和底部垫片，配置为相对地放置于两个半透膜的一侧和另一侧，上部垫片和底部垫片(120，110)紧夹在一起。此类垫片可以用作用于本文公开的腔室的连接件。

在另一个实施方案中，腔室不包含连接件，并且导管(见以下)锁定(集成)在形成腔室的两个膜之间，特别是在将两个膜连接在一起的焊缝中。

导管/导管设置

套件中使用的导管是本领域已知的任何导管，并且由生物相容性材料制成。它是柔性导管，一端可以连接至腔室表面的连接件，因此导管的内腔与腔室的内部体积相连。导管另一端可以连接至注射口、泵或含有有意义的化合物的容器。

内径通常在1mm的范围内(即通常在0.5mm和1.5mm之间，更优选在0.8mm和1.2mm之间，或0.9mm和1.1mm之间)。然而，也可以使用更大直径的导管。

导管由任何生物相容性材料(如硅胶或任何其他生物相容性弹性体)制成。

注射口

注射口是本领域已知的。在本申请的上下文中，注射口是将放置于患者皮肤表面附近的端口(在优选的实施方案中，将其皮下植入)。

在本发明的上下文中，注射口可以呈现小腔室(入口，限定储液器的外壳)，设置有跨外壳开口的隔膜以覆盖储液器，其中该隔膜的至少一部分可被针头刺穿。隔膜通常是橡胶的，也可以用硅胶制成。

针头可以用于通过橡胶隔膜将含有有意义的化合物的溶液注入注射口中。溶液一旦注入则将短暂地经过外壳并通过导管流向可植入腔室，在可植入腔室通过膜的孔原位扩散。

植入这种注射口使得患者或医生能够容易地注射有意义的化合物，同时降低感染风险，并且当需要多次注射有意义的物质时消除与注射相关的疼痛。

本领域中存在多种注射口并已进行了描述，如

系列的注射口(Districlass Medical SA,Saint-Etienne,法国)、B-Braun开发的注射口(Melsungen,德国)或在US 20110184353中。

可以使用任何其他注射口，如化疗中使用的注射口。

因为优选将端口植入皮肤下面，所以可以使用专用针头或通过导管连接泵来接入端口。将用抗菌剂清洁皮肤，并穿过皮肤和橡胶隔膜插入针头。可以在任何适当的位置(如腹部，以及其他区域如臀部、大腿或手臂)皮下植入端口。

端口通常由用于主体(外壳)的钛(或任何热塑性塑料，如聚砜)和硅胶(隔膜)制成。

现有的皮下注射口使得能够随着时间推移进行多次注射。特别是，使用适当的注射系统，可以对有意义的化合物进行约1000次注射。对于每天将进行约5次注射的糖尿病患者，这意味着端口可以在合适的位置保留约200天(8个月)。这将确保良好的愈合，并证明可以改善使用外部胰岛素泵的患者的生活，患者目前需要每三天更换系统。

可以使用任何适当的注射系统，如针头，其长度优选在4mm和35mm之间，更优选在5mm和25mm之间，最优选在8mm和13mm之间。或者，针头可以在20mm和32mm之间。针头的直径将优选在18号和32号之间，最优选在22号和32号之间。

在另一个实施方案中，递送装置(腔室)与人工胰腺的外部泵(外部泵+葡萄糖读取器/传感器)相连，人工胰腺在适当的时候递送胰岛素。在该实施方案中，装置的使用持续时间可以延长至4至5年。

传感器

本文描述的套件还可以含有一个或多个传感器，其用于监测宿主血液中的葡萄糖浓度，并提供与葡萄糖浓度相关的测量数据。电子模块也可以是套件的一部分，电子模块将确定提供给患者的胰岛素量，并将指令发送至配置为将胰岛素输送至宿主的胰岛素递送装置。

此类传感器是本领域已知的，并且描述于各种公布中，如US 9,463,277、US9,457,146、US 9,452,260、US 9,452,259、US 9,452,258或9,283,323。该传感器通常为连续血糖监测(CGM)，其将定期(在2至5分钟的范围内)确定葡萄糖水平。

腔室的植入

套件的腔室由本文描述的柔性膜制成，将其植入最合适的部位，以在有生理意义的部位递送有意义的化合物。

作为说明，当有意义的化合物是胰岛素时，将腔室植入肌肉(腹肌或腹直肌)和腹膜之间，用于治疗糖尿病，特别是1型糖尿病或2型糖尿病。

腔室可以微创或非微创地植入任何有意义的部位，取决于将递送的有意义的化合物和预期的生物分布。它特别是可以皮下、腹膜外、腹内、网膜内、粘膜下或腹膜内植入，更优选腹膜外或粘膜下植入。示例描述了腹膜外植入的具体程序。

在一个实施方案中，可以通过以下方式植入装置(腔室)：制作小切口以引入外科手术器械，从而允许观察内部器官并将装置放置于适合预期用途的任何腹腔位置。

在另一个实施方案中，所使用的技术是经腹腹膜前(TAPP)程序。还进行小切口以将外科手术器械引入腹腔中。打开腹膜以到达腹膜前间隙。在放置本发明的装置之后，使用缝合线封闭腹膜。

在另一个实施方案中，进行小切口并将外科手术器械和腹腔镜直接放入腹膜前间隙，而不打开腹膜也不穿过腹腔。例如，使用填充有气体或液体的气球将层分离。该技术也称为全腹膜外(TEP)程序。

在另一个实施方案中，可以选择剖腹手术。该技术目的在于在肚脐附近制作小切口，通过皮肤、前腹直肌鞘、腹直肌、后腹直肌鞘深入，直至暴露腹膜。在腹膜壁层上方形成空间，在此可以放置本发明的装置。

有意义的化合物

有意义的化合物/物质是施用于患者以用于治疗患者的任何化合物/物质。它可以通过如所公开的套件或通过封装于装置中的细胞进行施用。

可以列举：

胰岛素，其用于治疗1型糖尿病；

生长激素，其用于治疗侏儒症；

凝血因子(如因子VII、VIII或IX)，其用于治疗血友病；

细胞因子等(肿瘤坏死因子、干扰素等)或抗炎分子(无论非甾体类或甾体类)，其用于治疗自身免疫性疾病，如关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、乳糜泻、格雷夫斯病、炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮；

肝素或类肝素，其可用于治疗凝血；

免疫疗法中使用的化合物(如检查点抑制剂，特别是PD-1或PDL-1抑制剂)，其用于治疗癌症。

化疗中使用的药物(如紫杉醇、泰素、顺铂、环磷酰胺、长春新碱、5-氟尿嘧啶或泼尼松龙)，其用于治疗癌症；

抗凝血因子(如因子VII、VIII或IX、或其他因子)，其治疗血友病；

溶酶体酶(如葡糖脑苷脂酶、鞘磷脂酶、β-己糖胺苷酶A)，其用于溶酶体疾病的用途；

垂体激素(如生长激素、促肾上腺皮质激素、加压素、促甲状腺激素(TSH)、促性腺激素)，其用于垂体疾病的用途。

免疫抑制(免疫抑制剂)药物(如皮质类固醇(特别是泼尼松、布地奈德、泼尼松龙)、Janus激酶抑制剂(特别是托法替尼)、钙调磷酸酶抑制剂(特别是环孢霉素或他克莫司)、mTOR抑制剂(特别是西罗莫司或依维莫司)、IMDH抑制剂(特别是硫唑嘌呤、来氟米特、麦考酚酸酯)、生物制品(特别是阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、伊西贝单抗、那他珠单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、托珠单抗、乌司奴单抗、维多珠单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗)，其用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或移植物抗宿主排异反应；

抗病毒药物，其特别适用于HIV、疱疹病毒、乙型或丙型肝炎病毒(特别是来迪派韦/索非布韦或索非布韦/维帕他韦)或甲型和乙型流感病毒患者的健康管理和/或治疗；

砷，其用于治疗一些自身免疫性疾病；

TNF，其可用于丙型肝炎；

多巴胺，其用于治疗帕金森病；

依替巴肽(用于降低急性心脏缺血事件的风险和治疗心力衰竭)；

β受体阻滞剂药物；

疼痛管理药物，如baclophene或布比卡因。

本文所公开的套件的一个优点是，它允许有意义的化合物的扩散，改进的生物处理，以及容易地确保有意义的化合物的连续或离散(但可重复)施用的可能性。

套件的用途

如本文所描述的套件可以用于人以及动物，用于兽医用途，如用于向狗和猫施用胰岛素。

本发明还涉及一种用于向患者递送有意义的化合物的方法，所述方法包括使用本文公开的套件，以便将有意义的化合物从外部源通过导管递送至腔室内部。本发明还涉及一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向患者施用可用于治疗患者的有意义的化合物，通过本文公开的套件的导管，从外部源施用至如本文所公开的腔室内部。

在这些方法中，化合物因此在有意义的部位(植入腔室的部位)扩散。在优选的实施方案中，有意义的部位如上所述。

在具体的实施方案中，腔室先前已通过腹腔镜或NOTES(经自然腔道内镜手术)程序植入受试者体内。

本发明还涉及一种使用本文公开的套件的方法，所述方法包括通过外科手术将腔室植入受试者体内的步骤，特别是通过腹腔镜或NOTES(经自然腔道内镜手术)程序植入，特别是在如上所述的部位植入。

本发明还涉及胰岛素用于治疗糖尿病的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将胰岛素施用于患者的身体，并且其中胰岛素通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及肝素或类肝素用于治疗凝血问题的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将这种化合物施用于患者的身体，并且其中化合物通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及凝血因子(如因子VIII或IX)用于治疗血友病的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将这种凝血因子施用于患者的身体，并且其中凝血因子通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及免疫治疗中使用的化合物(如检查点抑制剂，特别是PD-1或PDL-1抑制剂)用于治疗癌症的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将这种化合物施用于患者的身体，并且其中化合物通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及化疗药物(如紫杉醇、泰素、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱或泼尼松龙)用于治疗癌症的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将这种药物施用于患者的身体，并且其中药物通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及诸如以下的化合物用于治疗癌症、或自身免疫性疾病、或炎性疾病、或移植物抗宿主排异反应的用途：免疫抑制药物(如皮质类固醇(特别是泼尼松、布地奈德、泼尼松龙)、或Janus激酶抑制剂(特别是托法替尼)、或钙调磷酸酶抑制剂(特别是环孢霉素或他克莫司)、或mTOR抑制剂(特别是西罗莫司或依维莫司)、或IMDH抑制剂(特别是硫唑嘌呤、来氟米特、麦考酚酸酯)、或生物制品(特别是抗体如阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、伊西贝单抗、那他珠单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、托珠单抗、乌司奴单抗、维多珠单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗)，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将化合物施用于患者的身体，并且其中化合物通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及溶酶体酶(如葡糖脑苷脂酶、鞘磷脂酶、β-己糖胺苷酶A)用于治疗溶酶体贮积病(LSD)(如C型尼曼-匹克病、戈谢病、如法布里病和亨特综合征(MPS II))的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将这种溶酶体酶施用于患者的身体，其中溶酶体酶通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及垂体激素(如生长激素、促肾上腺皮质激素、加压素、促甲状腺激素(TSH)、促性腺激素)用于治疗垂体疾病(如肢端肥大症、生长激素缺乏症、席汉综合征、垂体机能减退)的用途，其中通过连接至本文公开的腔室的导管将这种垂体激素施用于患者的身体，其中溶酶体酶通过腔室的膜的孔扩散。

本发明还涉及抗癌药物(特别是选自替莫唑胺、贝伐珠单抗、卡铂、卡莫司汀、米贝地尔、阿法替尼、坦度替尼和恩扎妥林)用于治疗癌症(特别是脑癌，尤其是胶质母细胞瘤)的用途。在该实施方案中，通过连接至本文公开的腔室的导管将抗癌药物施用于患者的身体，并且抗癌药物通过腔室的膜的孔扩散。本文所列的药物对于治疗胶质母细胞瘤特别有意义。当癌症是脑癌(特别是胶质母细胞瘤)时，优选实质内植入腔室。

本发明还涉及一种治疗以上提及的疾病的方法，其中通过连接至本文公开的腔室的导管，将治疗量的如上提及的适当化合物施用于有需要的患者，并且其中化合物通过腔室的膜的孔扩散。如本文所用的术语“治疗量”或“有效量”是足以实现有益结果或期望结果(如临床结果)的量，并且“有效量”取决于其应用的上下文。有效量是提供治疗改善同时使副作用或不良反应最小化的量。治疗改善可以是疾病的消退，症状的减轻，受试者生活质量的改善，组合治疗疗效的改善。

当化合物是胰岛素时，优选腹膜外植入腔室。这种位置对于胰岛素特别有意义，以允许该化合物的肝脏首过，从而生理性治疗糖尿病。

当化合物是因子VII或VIII时，优选腹膜内或腹膜外植入腔室，以治疗血友病。

当化合物是化疗药物(如紫杉醇、泰素、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱或泼尼松龙)时，优选腹膜内或腹膜外植入腔室以治疗腹膜转移。

套件的一些优点

-大多数通过腹膜外或腹膜内途径施用的化合物通过门静脉快速到达肝脏，比皮下施用的情况更快。化合物在体内通过腔室扩散将类似于直接腹膜内注射。

-使用套件将改善患者的生活质量。

-化合物的扩散分配将减少或避免与化合物在施用时的局部浓度过高相关的任何局灶性不良反应(如炎症等)。

-由于系统和植入程序是安全的，因此没有感染风险(与用于治疗糖尿病的Roche的

系统相比)。

-与腹膜内植入的其他装置(如

)相比，如果腹膜外植入则无粘连，而其他装置可能粘附至组织。如果腔室表面涂覆有抗炎和/或抗粘附分子，则特别是如此。

-由于导管连接至腔室内部，因此导管没有被周围组织堵塞的风险(与Roche的

系统相比)。

-长时间植入时使用皮下注射口，而目前的胰岛素泵需要每三天更换一次导管。

附图说明

图1：现有技术的膜(A)和根据本发明的膜(B、C)之间的孔分配和均匀性的比较。径迹蚀刻膜的扫描电镜(SEM)(A)，孔为黑色，膜为浅色。具有45μm孔的激光切割膜，放大倍数×10(B)和具有45μm孔的激光切割膜，放大倍数×20(C)的光学显微镜。B和C的孔为浅色，膜为黑色。

图2：具有不同孔径(

μm)和厚度(E，μm)的聚酯膜样品对胰岛素的渗透性。在37℃扩散时间为24h，每个点显示一个样品的结果，水平条显示平均值，SEM作为误差线。**和***分别为p<0.01和0.001，单因素方差分析及Tukey事后检验。

图3：对称膜在24h后对Humulin-

和Insuman

的渗透性。每个点显示一个复制，水平条表示平均值，误差线对应于SD。

图4：与非植入样品相比，腹膜外植入糖尿病大鼠4周后的膜样品对3-5KDa FITC-葡聚糖的渗透性。平均值±SEM。***与非植入CTL相比p<0.001，T检验。

图5：马松三色染色表明存在与测试的膜候选物直接接触的血管。虚线方形显示的区域在右栏图片中放大。箭头指示与膜直接接触的血管。M：膜。

图6：腹膜外植入大鼠4周的三个膜候选物周围组织中的血管数量及其平均表面积。平均值±SEM。在马松三色染色组织的放大10倍的三个非重叠视野上，对腹膜侧和肌肉侧分别进行定量。*为p<0.05，单因素方差分析及Tukey事后检验，腹膜侧和肌肉侧的数据分别分析。

图7：在腹膜外植入由激光切割膜制成并与柔性膜组装的装置

中注射2IU的人胰岛素后，或在直接IP或SC注射后，血糖跟踪(A)和对应的曲线下面积(B)。重复测量方差分析及Tukey事后检验。*为p<0.05，**为p<0.01。

图8：在腹膜外植入糖尿病大鼠的由膜组装的装置中注射2IU的人胰岛素后5min和30min，外周血和门静脉中的胰岛素水平。

图9：在糖尿病大鼠中测试后取回时(总植入时间：7周)，腹膜侧(A)和肌肉侧(B)的由激光切割膜制成的本发明的新一代

装置的宏观视图。为n＝5的代表性图片。

图10：在糖尿病大鼠中测试后取回装置时(总植入时间：7周)，激光切割膜周围组织的马松三色染色。肌肉侧的图片示于上栏中，腹膜侧的图片示于下栏中。黑色箭头突出显示靠近膜的血管，M：放置装置的膜。为n＝5的代表性图片。

具体实施方式

实施例

实施例1.膜表面与现有技术相比的表征

扫描电子显微镜(SEM)分析显示，使用径迹蚀刻工艺(如WO2015086550、WO2016184872或WO2018087102中所用)时生成的孔为非均匀分布。相比之下，使用激光技术获得的孔可重复性非常高并且不重叠，从而增强了局部约束的分配，导致更佳的机械性能(图1)。

还注意到，在所使用的条件下，使用径迹蚀刻技术获得的孔小于使用激光切割技术获得的孔，因此使用SEM分析观察使用径迹蚀刻技术获得的孔，而使用光学显微镜观察使用激光获得的孔。

实施例2.根据本发明的膜的机械表征

测试的4个膜的厚度从40μm至125μm不等(考虑40μm、50μm、85μm和125μm)，孔径分别为45μm、37μm、55μm和37μm。

使用配备500N负荷传感器和适应膜薄度的气动夹紧系统的拉伸测试机(MTS1/M机)进行测试。没有伸长计可用于这种类型的试样(考虑十字头位移)。应变速率设置为0.005s^-1。

所有测试样品的断裂伸长率在15mm和20mm之间，而现有技术的膜(通过径迹蚀刻获得)仅为5mm。这表明测试材料的高弹性(因此具有高柔性)。

注意到最大力的演变是相对线性的，随膜厚度变化而变化，但85μm厚的膜除外，因为该膜的结构与其他膜不同(孔较大)。当比较厚度为85μm和125μm(但孔径不同)的膜时，注意到考虑力或伸长(应力或应变)的结果均非常相似。

从厚度85μm起，膜比PET制成的径迹蚀刻膜更坚固。实际上，膜的强度是现有技术的膜的4倍。此外，它们可以变形的程度更高(大约高4倍)，但它们的刚度较低(杨氏模量较低)。厚度较小(40μm和50μm)的膜比厚度为100μm的PET制成的膜承受的力较低，但它们可以变形的程度更高。

鉴于这些结果，决定进一步研究两种膜厚度(85μm和125μm)，以开发适合于微创手术的装置。

还注意到，均匀分布的1层激光切割膜的断裂机械阻力至少与先前技术的3层径迹蚀刻膜一样好。

实施例3.有意义的分子通过膜的扩散测试

将膜切割成直径22mm的圆盘，以适应为进行这种测试而开发的扩散腔室的内部尺寸。扩散腔室由两个隔室组成，可以使用PTFE O形圈拧在一起，以确保腔室在组装后的密封性。当测试胰岛素扩散时，向下部隔室填充9g/L的盐水溶液。当下部隔室充满时，即放好22mm的圆盘膜，并通过在上方放置PTFE O形圈来保持。然后拧紧上部隔室并填充待测试的胰岛素溶液。放置盖子以避免过度蒸发。

在37℃放置扩散腔室经过24h。之后，对上部隔室中的介质进行取样，丢弃剩余的介质。然后拧下上部隔室并移除圆盘膜。还收集下部隔室中的样品，并使用BCA测定与上部隔室的样品一起进行评价。

然后，渗透率计算为下部隔室中的胰岛素与上部和下部隔室胰岛素总量的比率。由于测试在静态条件下进行，如果膜对于分子是可渗透的，则上部和下部隔室的浓度趋于平衡。因此，重要的是要注意，可以达到的最大渗透率为50％。

对厚度125μm、孔径37μm的膜的第一次测试显示出对胰岛素的高渗透性。测试了另外三种膜。它们显示出不同的孔径(

μm)和厚度(E，μm)(图2)。

用胰岛素进行24h扩散测试后获得的结果显示，所有候选物的渗透性都非常高。

/E40膜的渗透率最高(51.13％)，显著高于其他3种候选物。这清楚地突出显示了较厚样品的胰岛素渗透性降低。与具有相同孔径但厚度更高(125μm)的样品相比，

/T50膜的渗透率在统计学上更高(49.06±0.34％对47.00±0.62％)，证实了这一趋势(图3)。尽管测试的四个样品之间存在显著差异，但渗透率值均高于40％，并且优于使用现有技术的膜获得的渗透率值。

结果表明，对称膜对可注射胰岛素Insuman

(Sanofi)的渗透性与使用浓缩胰岛素Humulin-

(Eli Lilly)获得的渗透性相当，后者常规用于在接收膜时进行的质量控制。Humulin-

和Insuman

在24h后的渗透率分别为34.4±2.0％和35.3±2.1％(p＝0.3923，非配对T检验)。

实施例4.大鼠中的膜的生物整合测试

对于待植入的每只大鼠，使用特定的切割器切割同一膜的两个直径22mm的圆盘(

/E40、

/E85或

/E125)。然后将它们放入密封贮袋中并用环氧乙烷灭菌。

然后将两个圆盘植入健康雄性Wistar大鼠的腹膜外部位(每膜n＝6)。将一个圆盘放置于腹部左侧(用于使用3-5kDa FITC葡聚糖进行24h扩散测试)，另一个放置于右侧(用于组织学和SEM分析)，以确保在取回后有足够的材料进行测试。植入时间为1个月。

按照以下步骤进行圆盘膜的植入：

-用手术刀在腹中线制作2cm的竖直切口；

-使用精细剪刀，分离皮肤与肌肉；

-在白线一侧，用手术刀轻轻竖直切开肌肉直至暴露腹膜。确保切口足够大，以适合于直径22mm的圆盘膜。

-使用弯曲精细剪刀和/或镊子剖出腹膜外贮袋。在剖的过程中要谨慎，以避免腹膜创伤。

-当贮袋足够大时，即注射无菌盐水溶液并将圆盘膜插入贮袋中。确保圆盘在植入部位没有折叠。

-通过正弦移动，使用可吸收4-0线(Vicryl Rapide–Ethicon)缝合肌肉；

-使用Donati模式，使用可吸收4-0缝合线缝合皮肤。

植入圆盘膜的动物饲养4周，然后通过腹膜内注射戊巴比妥(

VET，182mg/mL)处死，以取回膜和周围组织。

将两个圆盘膜中的一个与周围组织分离，然后在盐溶液中冲洗，以用3-5KDaFITC葡聚糖(尺寸与胰岛素相当)进行扩散测试，并确定植入期是否影响样品的渗透性。在另一个圆盘上切割小的膜样品用于SEM分析，其余的与其周围组织一起用于组织学分析。在盐水溶液中冲洗组织与膜，然后在缓冲福尔马林中固定72h。

将三种选择的膜候选物EP植入非糖尿病大鼠中4周，以研究它们植入后的生物整合和渗透性。

在处死时，通过腹膜宏观观察膜，显示没有强烈的纤维化反应。膜没有折叠，但难以与周围组织分离，需要用镊子用力拉动。当从组织分离时，有机沉积物停留在膜上，似乎穿过了孔。

SEM分析显示有机沉积物均匀地覆盖膜，证实了这些宏观观察。三个测试样品的覆盖相同，膜的特定表面图案几乎不可见。

除了观察表面之外，还用3-5KDa FITC-葡聚糖评价了EP植入大鼠4周后的膜渗透性。由于存在大量有机沉积物，会干扰经验证用于胰岛素滴定的BCA测定，因此可以解释选择这种分子而不是胰岛素。

根据宏观观察和SEM分析，三种膜候选物的结果(图4)遵循相同的趋势。与非植入材料相比，植入4周后观察到对3-5KDa FITC-葡聚糖的渗透性显著降低(所有候选物p>0.001)。总体而言，植入膜的渗透性值是用非植入对照获得的值的一半(

/E40、

/E50、

/E85和

/E125分别降至1.72分之一、2.00分之一和2.13分之一)。

EP植入大鼠4周的两个圆盘中的一个未与其周围组织分离，并且将整个样品包埋于石蜡中用于组织学分析。

如苏木精-伊红染色所示，无论植入哪种膜候选物，它们都不会影响肌肉侧和腹膜侧的整体组织结构。还观察到低细胞浸润和非常低的纤维化，表明膜在腹膜外的接受度良好。值得一提的是，如马松三色染色所观察到的那样，在圆盘膜的边缘观察到纤维化组织增加，尤其是对于

/E40和

/E85候选物(右栏，上图和中图)。根据在取回时从组织分离的膜上发现的有机沉积物，我们观察到膜完全封闭于组织中。组织也穿过了孔，这解释了分离膜和组织时遇到的困难。

膜周围的血管化是关键点。因此，深入分析了这一参数。

图5显示了植入膜的区域的血管化图片。在左栏的放大图片中，如黑色箭头突出显示的那样，可以观察到非常接近膜材料的小血管(似乎与切片脱离的圆形灰色结构)。对于

/E85和

/E125候选物，观察到小血管直接附接于膜纤维上，甚至存在于一些孔中。对于

/E40膜，血管似乎离膜更远，似乎主要位于靠近膜材料的纤维组织(染成蓝色)中。这些数据可能意味着膜的厚度可以影响愈合过程，因为膜和血管之间的距离在最小的厚度下更为重要。

为了在EP植入4周后更精确地了解膜候选物周围的血管化组织，在用马松三色染色法染色的切片上对血管数量和面积进行了定量。

膜候选物

/E85和

/E125在腹膜侧和肌肉侧的血管密度相当。与其他膜候选物相比，

/E40膜在腹膜侧的密度趋向于更高(14.00±1.41，相比于

/E85和

/E125分别为10.07±2.98和11.17±1.36)。这种趋势在肌肉侧更强，与

/E125候选物相比，

/E40的血管数量在统计学上更高(p＝0.0247，20.44±4.75，相比于9.11±2.32)(图6)。

与血管密度相似，在

/E85和

/E125之间，膜的两侧的平均血管面积相似。这些平均值也与用肌肉侧

/E40获得的平均值相当。然而，对于该候选物，血管面积明显趋向于低于

/E85和

/E125(

/E40为220.2±24.7，相比于

/E85为403.8±84.57，p＝0.0565；相比于

/E125为369.1±31.7，p＝0.1312)。这表明与其他两种候选物相比，

/E40候选物的腹膜侧血管较小。

综上所述，这些血管化数据显示

/E40膜周围组织中的血管数量较多，尺寸较小。这指出了与其他候选物相比，该候选物的血管化较不成熟。

实施例5.由膜制成的装置在糖尿病大鼠中的功效研究

由于在大鼠中进行首次植入后的扩散特性受到组织沉积的影响，因此，在糖尿病大鼠(由链脲佐菌素诱导)上用相同膜组装的整个装置实现进一步植入，以在尽管存在组织沉积的情况下评价胰岛素的作用。向胰岛素疗法下的糖尿病大鼠EP(腹膜外)植入由激光切割膜制成的具有均匀分布的孔(37μm孔，厚度125μm)的装置。在6周的装置预植入期后，停止胰岛素疗法并注射2IU的胰岛素(Insuman

2IU)。在EP、SC和IP植入的由激光切割膜制成的装置中，向每只大鼠相继注射胰岛素，每次注射之间有48h的洗脱期。在注射之后进行2h血糖跟踪，在0min、30min、60min和120min取血液样品，以测量人血浆胰岛素水平。在这三次注射后，在EP装置中向大鼠最后一次注射2IU的人胰岛素，并在注射后5min和30min在门静脉和尾静脉取血液样品。

最后，处死具有由激光切割膜制成的装置的动物，以宏观观察装置的生物整合和完整性，并对装置周围组织进行组织学分析。

图7A显示了与SC或IP直接注射相同量的胰岛素相比，在用膜组装的装置中注射胰岛素后，血糖下降更快。这导致与其他两种条件相比，在通过EP装置注射后的AUC显著较低(p＝0.0009，相比于SC注射；p＝0.0204，相比于IP注射)。

图8的结果清楚表明，在糖尿病大鼠模型中EP使用由激光切割膜制成的装置导致胰岛素快速通过门静脉，在两个测试时间，与外周血相比，水平显著较高(5min时p＝0.0193，30min时p<0.0001)。注射胰岛素的这种分布模式趋向于模仿生理情况，并且与用现有技术的膜制成的装置观察到的情况相当。

在研究结束时，对应于7周的总植入时间，装置没有显示出任何折叠，并在植入部位保持了其完整性。与单独的膜相比，装置干净且显著更容易取回。没有观察到腹膜增厚，并且在膜附近可见血管(图9A)。肌肉侧组织的外观也正常，没有可见的纤维化反应(图9B)。

组织学分析显示肌肉侧和腹膜侧与装置的膜接触的纤维化非常低，证实了宏观观察(图10左栏)。此外，观察到血管非常靠近膜，甚至与膜材料直接接触(图10右栏)。

综上所述，这些结果表明，用激光切割膜制成的装置与先前版本的装置一样有效。此外，在糖尿病大鼠中，使用的膜的材料和形貌在腹膜外部位提供了非常好的整合。

实施例6.腹腔镜程序测试

使用腹腔镜工具在猪中测试了具有125μm激光切割膜和37μm孔的装置。使用12mm外径穿刺器将扩散腔室插入动物的腹膜内间隙。然后将扩散腔室放置于期望的植入部位(即粘膜下、腹内)。还通过轻轻切开腹膜将扩散腔室放置于腹膜前间隙，并在放置扩散腔室时缝合腹膜(经腹腹膜前(TAPP)程序)。

与现有技术的扩散腔室相比，用激光切割膜制成的扩散腔室带来了用于微创手术的真正优点，因为它的柔性和刚度分别允许通过12mm直径的穿刺器，但在腹膜腔内时无需额外的工具即可展开，而先前描述的膜不可能卷起通过穿刺器而不损坏它们。

此外，保留了现有技术的腔室的连接系统，使得用抓取工具易于夹紧。结合激光切割膜的柔性，无需开发额外的装置、设备或工具来卷起、插入、展开扩散腔室。

Claims (25)

1.一种生物相容性可植入腔室，其包含由划出内部空间的膜制成的封闭壳体，其中所述膜包含存在于其表面至少一部分上的孔，并且其中所述孔均匀分布于膜的至少一部分上，并且其中孔径在200nm和100μm之间。

2.根据权利要求1所述的可植入腔室，其中所述膜包含多于一个生物相容性多孔聚合物层。

3.根据权利要求1所述的可植入腔室，其中所述膜由一个多孔生物相容性聚合物层组成。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的可植入腔室，其中包含均匀分布的孔的膜由选自以下的聚合物制成：聚碳酸酯(PC)、聚氨酯(PU)、聚乙烯亚胺、聚烯烃(特别是聚丙烯(PP)或聚乙烯(PE))、聚酯(特别是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET))、含氟聚合物(特别是聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏二氟乙烯(PVDF))和聚酰胺。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的可植入腔室，其中所述多孔生物相容性聚合物通过表面物理或化学改性成为亲水性的，并覆盖有至少一种亲水性聚合物。

6.根据权利要求1至1中任一项所述的可植入腔室，其中所述多孔生物相容性聚合物层的孔密度在10³孔/cm²和10⁹孔/cm²之间，优选在10⁴孔/cm²和10⁷孔/cm²之间，更优选在10⁴孔/cm²和10⁶孔/cm²之间。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的可植入腔室，其中所述膜的总厚度在5μm和250μm之间，优选在5μm和200μm之间，优选在10μm和150μm之间。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的可植入腔室，其中所述多孔生物相容性膜覆盖有亲水性聚合物，所述亲水性聚合物含有至少一种生物活性分子，特别是共价结合至所述膜表面上的层。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的可植入腔室，其中所述孔的直径在5μm和100μm之间，优选在5μm和50μm之间。

10.根据权利要求1至12中任一项所述的可植入腔室，其中所述可植入腔室包含至少一个连接件和管，所述连接件包含附接至膜的主体，所述管连接至连接件以便与贮袋内部液压连通，使得能够在壳体的外部和内部之间建立连通。

11.一种套件，其包含

a.根据权利要求1至10中任一项所述的可植入腔室，其包含至少一个连接件和管，所述连接件包含附接至膜的主体，所述管连接至连接件以便与贮袋内部液压连通；

b.导管，其一端能够连接至所述连接件并且另一端能够连接至有意义的化合物的递送源。

12.根据权利要求11所述的套件，其中所述导管的能够连接至递送源的末端呈现注射口，特别是可皮下植入的。

13.根据权利要求11或12所述的套件，其进一步包含泵、针头、注射器或笔，使得能够在导管内将有意义的化合物从递送源送至腔室。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的套件，其进一步包含传感器和/或捕获器，以测量血液中给定生物标志物的水平，并任选向有意义的化合物的外部源发送信号。

15.用于治疗糖尿病的用途的胰岛素，其中通过连接至根据权利要求1至10中任一项所述的腔室的导管将胰岛素施用于患者的身体，并且其中胰岛素通过腔室的膜的孔扩散。

16.根据权利要求15所述的用途的胰岛素，其中腹膜外植入所述腔室。

17.用于治疗血友病的用途的凝血因子，所述凝血因子特别是因子VII、因子VIII或因子IX，其中通过连接至根据权利要求1至10中任一项所述的腔室的导管将所述凝血因子施用于患者的身体，并且其中所述凝血因子通过腔室的膜的孔扩散。

18.根据权利要求17所述的用途的凝血因子，其中腹膜内或腹膜外植入所述腔室。

19.用于治疗癌症的用途的化疗药物(如紫杉醇、泰素、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、长春新碱或泼尼松龙)，其中通过连接至根据权利要求1至10中任一项所述的腔室的导管将所述化疗药物施用于患者的身体，并且其中所述化疗药物通过腔室的膜的孔扩散。

20.根据权利要求19所述的用途的化疗药物，其中腹膜内或腹膜外植入所述腔室。

21.用于治疗癌症的用途的抗癌药物，其中通过连接至根据权利要求1至10中任一项所述的腔室的导管将所述抗癌药物施用于患者的身体，并且所述抗癌药物通过腔室的膜的孔扩散。

22.根据权利要求21所述的抗癌药物，其选自替莫唑胺、贝伐珠单抗、卡铂、卡莫司汀、米贝地尔、阿法替尼、坦度替尼和恩扎妥林。

23.根据权利要求21或22所述的抗癌药物，其中所述癌症是脑癌。

24.根据权利要求23所述的抗癌药物，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。

25.根据权利要求23或24所述的抗癌药物，其中实质内植入所述腔室。

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