JPWO2012091028A1 - 医療材料および中空糸膜モジュール - Google Patents

Abstract

本願発明の課題は、抗血栓性、安全性が高い医療材料および血液浄化器を提供することにあり、血液と接触する表面において親水性共重合ポリマーが存在し、前記血液接触面には粒径５０ｎｍ以上の粒子状突起物が３個／μｍ２以下存在し、前記親水性共重合ポリマーの吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０−８秒以下、５．０×１０−１０秒以上である医療材料を内蔵することによって得られる。

Description

本発明は、抗血栓性の医療材料に関するものであり、血液や血液成分を処理する要求される用途に好適に用いられる。特に人工腎臓などの血液浄化器、膜性能や血液適合性、安全性が高いレベルで要求される用途に好適に用いられる。

人工血管、カテーテル、血液バッグ、血液処理器など体液と接触する医療材料は、高い抗血栓性が要求されている。ここで、血液処理器とは、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血液成分吸着器、血漿分離器などが挙げられる。なお、本発明において、血液処理器は血液浄化器と同義であり、また、中空糸膜モジュールとは中空糸膜型の血液処理器を指す。

例えば、図１、図２に概略断面図を示す人工腎臓に用いられる中空糸膜では、タンパク質の付着や血小板の付着／活性化は血液凝固を引き起こす原因となる。血液凝固まで至らなくても、タンパク質などが膜に付着すると、膜細孔が閉塞されて小さくなり、性能低下を引き起こす。また、膜性能が短時間で急激に変化した場合には、生体への負荷が大きいことも懸念される。

かかる問題に対して、中空糸膜の親水化による解決が試みられており、様々な検討がなされている。例えば、ポリスルホンに親水性ポリマーであるポリビニルピロリドンを、製膜原液の段階で混合させて成形することで、膜に親水性を与え、汚れを抑制する方法が開示されている（特許文献１）。しかしながら、単に製膜原液に親水性成分を添加するだけでは、十分な付着抑制効果が得られないため、各種の改良が試みられている。例えば、製膜原液にビニルピロリドン系ポリマー以外にポリグリコール類を添加することで、内表面にビニルピロリドン系ポリマーを多く存在させる方法（特許文献２）や酢酸ビニル基を膜表面に配置させる方法（特許文献３）が開示されている。また、材料表面に親水性モノマーをグラフト重合させる方法（非特許文献１）が開示されている。しかしながら、本願発明者らが鋭意検討した結果、これらの方法では、抗血栓性を発現させるには不十分であった。これは、表面の親水性ポリマーしか着目しておらず、ポリマーの吸着水は考慮されておらず、さらには膜表面の物理構造が不十分であるためと推測される。

また、人工腎臓の場合、血液透析治療が終了すると、人工腎臓に生理食塩水を流し、人工腎臓、および血液回路に残存する血液を透析患者の体内に戻す返血作業が行われる。しかしながら、人工腎臓に体内に戻りきらない血液が残ることがあり、このような現象を「残血」と呼んでいる。残血は抗血栓性の低い人工腎臓に起こりやすく、透析患者の貧血の原因となるため、忌避されるべきものである。これまでに様々な改善方法が提案されている。図２に示す血液処理器１について、ヘッダー内部空間２７、２８において本体ケース１０の軸心から最も遠い領域（以後、外周部という）で血液が滞留することによって引き起こされる残血を解消する発明として、例えば、隔壁端面３１、３３における、中空糸膜束４０の外周面とヘッダー２１、２３の内周面とのクリアランスＣを小さくすることによって、血液の滞留を低減する方法が提案されている（特許文献４、５）。

しかしながら、本発明者らが実験を重ねた結果、該クリアランスＣを十分に小さくした人工腎臓でも度々残血が見られ、上記発明のみでは残血解決には不十分であることが判明した。

特公平２−１８６９５号公報 特開平６−１６５９２６号公報 特開平４−３００６３６号公報 特開昭６３−９４４８号公報 特開平１０−１６５７７７号公報

Chiaki Yoshikawa et al. Macromolecules 2006, 39, 2284-2290

本発明の目的は、かかる従来技術の欠点を改良し、抗血栓性、安全性が高い医療材料および血液浄化器を提供することにある。

本発明者らは上記課題を達成するため鋭意検討を進めた結果、抗血栓性、安全性が高い医療材料および中空糸膜モジュールは、下記の構成によって達成されることを見出した。
［１］血液と接触する表面において親水性共重合ポリマーが存在し、前記血液接触面には粒径５０ｎｍ以上の粒子状突起物が３個／μｍ^２以下存在し、前記親水性共重合ポリマーの吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０^−８秒以下、５．０×１０^−１０秒以上である医療材料。

上記血液接触面において、材料が湿潤状態であるときに柔軟層が存在し、その厚みが７ｎｍ以上であることが好ましい。

また、血液接触面における親水性共重合ポリマー量については５重量％以上、３０重量％以下であることが好ましい。

また、医療材料の形態としては中空糸膜が挙げられ、これを内蔵した中空糸膜モジュールは人工腎臓等に用いられる。

材料を構成するポリマーとしてはポリスルホン系ポリマーが好ましく用いられる。
［２］また、本発明では、上記中空糸膜モジュールにおいて、モジュールのトータルでの抗血栓性を改善することに着目し、モジュール端面部における最外周から内周に向けて１ｍｍの距離の範囲における中空糸膜充填率が１５％以上であり、前記範囲における中空糸膜充填率と中央部分における中空糸膜充填率の差が４０％以内であると、モジュール外周部における血液の滞留を劇的に改善できることを見出した。
［３］また、本発明に係る別の態様として、上記［２］における中空糸膜モジュールにおける中空糸膜の分布配置に関し別途クローズアップしてより詳細に検討した結果、下記構成の通り最適化を図り、上記血液滞留の改善を確実に実現できることを見出した。
「中空糸膜束と、前記中空糸膜束が収納される本体ケースと、前記中空糸膜束を前記中空部端面を開口せしめた状態で前記本体ケースの両端部で液密に保持する隔壁と、前記本体ケースの両端に取り付けられる血液を導入、導出するヘッダーと、を備えた中空糸膜モジュールであって、
前記隔壁の前記ヘッダーに対向する側の端面において、前記ヘッダーの内径Ｄ０に相当する位置から内周方向に向かって１ｍｍの領域を、前記本体ケースの軸心を中心に等角度で８分割した領域Ａ〜Ｈの前記中空糸膜の充填率が、いずれも１３〜４０％の範囲内であることを特徴とする中空糸膜モジュール。」
上記態様において、吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０^−８秒以下、５．０×１０^−１０である親水性共重合ポリマーを、中空糸膜の血液と接触する表面（通常は内表面）に配する技術と組み合わせることで、その効果が最大限に発揮される。

また、上記血液接触面において、粒径５０μｍ以上の粒子状突起物が３個／μｍ^２を超えて存在していれば、血液滞留の効果は大きく発現しない。また、材料が湿潤状態であるときに柔軟層が存在し、その厚みが７ｎｍ以上であることが好ましく、さらには血液接触面における親水性共重合ポリマー量が５重量％以上、３０重量％以下であることが好ましい。

なお、「ヘッダーの内径」とは、隔壁のヘッダーに対向する側の端面と重なる位置での断面で測定される値であり、該断面でヘッダー径が変化する場合にはその最小値、また、ヘッダーにＯリングなどの環状弾性体が設けられており、該環状弾性体が最も内周側で隔壁に当接している場合には、該環状弾性体の位置での径が「ヘッダー内径」となる。「本体ケース胴部の内径」とは、本体ケースの胴部において内径が最小となる断面で測定される値である。

本発明における医療材料は抗血栓性、安全性が高い。特に、人工腎臓においては、抗血栓性の高い中空糸膜を用い、ヘッダー内部空間における本体ケースの軸心から最も遠い領域での血液滞留が少なくなることで、膜性能が高く、残血性能にも優れた人工腎臓を提供することができる。

血液処理器の一例を示す概略断面図である。 血液処理器の一例をより詳細に示す概略断面図である。 原子間力顕微鏡を用いたフォースカーブ測定におけるカンチレバーに掛かる力とカンチレバーの変位量との関係曲線 隔壁端面において、充填率を測定する領域を示す概略図である。 中空糸膜のクリンプ構造の一例を示す概略図である。 クリアランス測定における回路を示す。 中空糸膜内表面の走査電子顕微鏡写真の一例を示す。

本願発明は、医療材料の抗血栓性を高めるためには、材料表面の組成だけでなく物理構造も重要であることを見出して至ったものである。

本願発明に係る医療材料は、親水性共重合ポリマーを含むものである。ここで、親水性共重合ポリマーにおける「親水性」ポリマーとは、親水性のユニットを少なくとも１成分以上含んでおり、２０℃での水１００ｇに対して、０．１ｇ以上溶解するものを指す。すなわち、親水性共重合ポリマーとは、複数のモノマーユニットが共重合により結合されたポリマーであって、当該モノマーユニットの１以上が親水性ユニットであるポリマーを指す。

また、医療材料とは、人工血管、カテーテル、血液バッグ、血液処理器など体液と接触する医療機器に用いられている材料を言う。ここで、血液処理器とは、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血液成分吸着器、血漿分離器などが挙げられる。これらの材料にはポリスルホンやポリエーテルスルホン、ポリアリレートなどのポリスルホン系ポリマーや、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタアクリレートなどのアクリル樹脂、ポリフッ化ビニリデンなどのフッ素樹脂、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタラートなどのポリエステル、ポリアミドなどが好適に用いられる。また、本願発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合していたり、変性体であっても良い。特に限定するものではないが、他の共重合モノマーは１０重量％以下であることが好ましい。

表面に親水性ポリマーが存在した場合、当該表面には散漫層が形成される。この散漫層による排除体積効果により、血液成分の付着が抑制されることが知られている。本願発明者らは、この散漫層の排除体積効果が、親水性のホモポリマーよりも親水性の共重合ポリマーを含む場合に高いことを見出した。この理由としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなホモポリマーでは、ピロリドン環同士の相互作用が強すぎて、分子間もしくは分子内での束縛が大きく、分子鎖の回転半径が小さくなり、散漫層の排除体積効果が十分に発揮できないためではないかと考えられる。

さらに、本願発明者らが鋭意検討した結果、排除体積効果のみでは、血液成分の付着抑制が十分とは言えない場合があった。その解決のため、親水性共重合ポリマーの吸着水が重要であることを見出した。吸着水とは、ポリマーと相互作用している水のことであり、バルク水に比べて運動性が低下（緩和時間が長い）した水を指す。本願発明においては、親水性共重合ポリマー吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０^−８秒以下、好ましくは２．０×１０^−８秒以下である。また、５．０×１０^−１１秒以上、好ましくは８．０×１０^−１１秒以上である。吸着水の緩和時間がこの様に重要視される理由としては、明確ではないものの、タンパク質の吸着水の緩和時間は、１０^−９〜１０^−１０秒程度であることから、タンパク質の吸着水と膜表面の吸着水の運動性が近い方が、膜表面がタンパク質に与える影響が少ないことが考えられる。

吸着水の緩和時間は誘電緩和測定によって得られる値であり、２０重量％以上の親水性共重合ポリマー水溶液を−４０℃に冷却し測定する。−４０℃に冷却する理由としては、バルク水が凍り、吸着水の測定を行い易いためである。また、２０重量％も溶けない親水性共重合ポリマーの場合は、懸濁させた水溶液で測定すれば良い。

上記の吸着水を有する親水性共重合ポリマーとしては、水溶性ユニットと疎水性ユニットを含んだ親水性共重合ポリマーが好適に用いられる。ここで水溶性ユニットとは、上記親水性ユニットの内、さらに水溶性が高いユニットであり、上記ユニットのホモポリマーで、２０℃での水１００ｇに対して１０ｇ以上溶解するものを指す。また、疎水性ユニットとは、上記ユニットのホモポリマーで２０℃での水１００ｇに対して０．１ｇ未満しか溶解しないものを指す。水溶性ユニットとしてはビニルピロリドンやビニルアルコール、エチレングリコールなどが挙げられる。また、疎水性ユニットとしてはビニルカプロラクタム、プロピレングリコール、酢酸ビニル、スチレン、ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレートなどが挙げられる。

水溶性ユニットと疎水性ユニットを含んだ親水性共重合ポリマーが好適な理由は定かではないが、水溶性ユニットのみでは水分子との相互作用が強すぎて吸着水の運動性は低下するが、疎水性ユニットの存在により、水分子を不安定化させることができ、親水性ユニットの周囲にある水分子の運動性を向上させる効果があるのではないかと推測される。なお、疎水性ユニットのみの場合、疎水性相互作用が強くなりすぎるために、タンパク質の変性を惹起するのではないかと考えられる。このような理由により、共重合ポリマーの形態としては、グラフト共重合ポリマーやブロック共重合ポリマーよりも、交互共重合ポリマー、ランダム共重合ポリマーが好適に用いられる。ここで、共重合ポリマーを構成するユニットのうち、構成比率の少ない方のユニットが平均で１０ユニット連続していなければ、ブロック重合体と見なさない。

疎水性ユニットの全ユニットに対する比率（モル）は０．３以上、０．７以下が好ましい。なかでも、ビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合ポリマー、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー、ビニルピロリドン・ヒドロキシエチルメタクリレート共重合ポリマー、ビニルピロリドン・メチルメタクリレート、エチレングリコール・ポリプロピレングリコールが好適に用いられる。また、２成分だけでなく、多成分の共重合体であってもよい。

なお、材料表面の親水性共重合ポリマー量が少ないと、血液成分付着を抑制できない。また、多すぎた場合には、親水性共重合ポリマーが溶出する懸念がある。さらには、表面の平滑性が失われ、表面の凹凸が大きくなる。その結果として、粒径５０μｍ以上の粒子状突起物の数が多くなってしまう。したがって、表面の親水性共重合ポリマー量としては、５重量％以上が好ましく、より好ましく８重量％以上、さらには１０重量以上が好ましく、一方で３０重量％以下が好ましく、より好ましくは２０重量％以下、さらには１５重量％以下が好ましい。また、人工腎臓などの場合、中空糸膜の疎水性が増加すると、透水性能が低下するため、膜の性能は低下する。このような観点からも、親水性共重合ポリマーの量が多すぎると好ましくない。また、親水性共重合ポリマーは、血液接触面のみに存在することが好ましい。したがって、血液接触面である中空糸膜内表面における親水性共重合ポリマーの存在割合（以下、単にポリマー量とも言う）が外表面における上記ポリマーの存在割合よりも高いことが、高い膜性能を維持するために必要である。内表面親水性共重合ポリマー量は、外表面における割合に比べて１．１倍以上、好ましくは２倍以上、さらには５倍以上高いことが好ましい。外表面における親水性共重合ポリマーの割合は１０重量％未満、好ましくは５重量％未満である。

また、湿潤状態で血液接触面表面に柔軟層が必要な理由としては、以下のように推測できる。先ず、材料を構成する柔軟層が厚いほど、血小板や血球は材料と接近しにくくなり、付着や活性化が起こり難いと考えられる。一方で、柔軟層が厚すぎると、タンパク質が柔軟層にトラップされることがある。以上のことから、柔軟層の厚みは５ｎｍ以上、好ましくは７ｎｍ以上が好ましい。また、３０ｎｍ以下が好ましく、より好ましくは２０ｎｍ以下、さらには１５ｎｍ以下が好ましい。湿潤状態とは、含水率が６５重量％以上の状態を指す。

湿潤状態での分離膜機能層表面の柔軟層の厚みは、原子間力顕微鏡を用いたフォースカーブ測定から算出する。フォースカーブは、縦軸をカンチレバーに掛かる力としたときの横軸におけるカンチレバーの変位量で表される。カンチレバーの短針が機能層表面に接触するまでは、フォースカーブはｘ軸に平行に推移する。カンチレバーが機能層表面に接触した後、柔軟層があった場合には、湾曲した非線形の部分が現れる。その後、カンチレバーの変位量と力の間には、線形的な直線の相関が得られる。柔軟層の厚みは、カンチレバーの短針が表面に接触後、直線になった部分の延長線と、カンチレバーの短針が表面に接触する前にｘ軸に平行に推移した線の延長線の交点と、カンチレバーの短針が表面に接触した点までの距離とする（図３）。

上記柔軟層厚みを有する表面を有する材料を作成する方法としては、材料表面に親水性共重合ポリマーをコーティングする方法、材料表面に親水性共重合ポリマーを架橋固定化させる方法、親水性共重合ポリマーを医療材料を形成するためのポリマー原液にブレンドし、成形させる方法が挙げられる。

親水性共重合ポリマーを用いて、コーティング等により後処理を行う場合には、コーティング液中の親水性ポリマーの濃度や、接触時間、コーティング時の温度が表面にコーティング等されるポリマー量（表面量）等に影響を及ぼす。例えば、ビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合ポリマーやビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー、エチレングリコール・ポリプロピレングリコール溶液を用いてコーティングする場合には、水溶液濃度は１〜５０００ｐｐｍ、接触時間は１０秒以上、温度は１０〜８０℃が好適である。また、コーティングをバッチ式ではなく連続的に行う場合には、コーティング水溶液の流速は速い方が均一にコーティング可能であるが、速すぎると十分な量をコーティングできないので、２００〜１０００ｍＬ／ｍｉｎが好適な範囲であるこのような範囲でコーティングすることにより、均一にコーティングが可能である。なお、コーティング時にムラができると、突起物が形成されやすいので注意が必要である。

中空糸膜にコーティングさせる際には、中空糸膜の血液接触面のみに親水性共重合ポリマーを通液することが好ましい。人工腎臓などの場合、中空糸膜の内側が血液接触面である。したがって、中空糸膜の内側から外側に向けて圧力差を生じさせて、親水性共重合ポリマーをコーティングさせる方法は、中空糸膜内表面に効率的に導入することができるために好適である。この圧力差は中空糸膜モジュールのコーティング液の入口側（中空糸内側）と出口側（中空糸外側）で１０ｍｍＨｇ以上、さらには５０ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。さらに、その後、親水性ポリマーをコーティングさせた向きと逆方向、すなわち中空糸外側から中空糸内側に向けて圧空などの気体や水、コーティングさせる親水性共重合ポリマーを含まない水溶液などを流す手法は、内表面のみにより一層コーティングされるポリマーを集中させることができるために、特に好適な手法である。また、中空糸外側から中空糸内側に向けて流す圧空などの気体の流量は７０ＮＬ／ｍｉｎ以下が好ましく、さらには５０ＮＬ／ｍｉｎ以下が好ましく、時間としては１０分以下が好ましい。また、水や水溶液の場合は１Ｌ／ｍｉｎ以下が好ましく、さらには０．５Ｌ／ｍｉｎ以下が好ましく、時間としては１分以下が好ましい。また、中空糸膜の外側を加圧し、内側に気体を間欠的にブローする操作は、余分なポリマーを吹き飛ばして除去し、均一なコーティングが可能となるので好ましい。ここでいう間欠的とは、圧力変動を付与しつつ気体流量の強弱を繰り返し変動させることを言い、一定の変動幅の中で最大圧ブローと最小圧ブローを繰り返すことが好ましい。最大流量と最小流量の比、もしくは最大加圧と最小加圧の比は１．５倍以上、さらには２倍以上が好ましい。なお、中空糸膜の内側を流す気体の最小流量は０．１ＮＬ／ｍｉｎ以上、１０ＮＬ／ｍｉｎ以下が好ましく、一方で最大流量は０．１５ＮＬ／ｍｉｎ以上、３０ＮＬ／ｍｉｎ以下が好ましい。

また、コーティングのみでは、使用時に親水性共重合ポリマーが材料から溶出する可能性がある。そのため、コーティング後に熱や放射線によって架橋することが好ましい。しかしながら、単に放射線を照射して架橋するだけでは、親水性共重合ポリマーの吸着水の状態が変わる可能性がある。そこで、放射線としてはγ線、電子線が用いられる。γ線の場合の線源量は２５０万〜１０００万Ｃｉ以上、好ましくは３００万〜７５０万Ｃｉが好適な範囲である。また、電子線の場合の加速電圧は５ＭｅＶ以上、好ましくは１０ＭｅＶ以上である。また、放射線線量としては、５〜５０ｋＧｙ、好ましくは１０〜３５ｋＧｙ、照射温度は１０〜６０℃、好ましくは２０〜５０℃が好適である。また、コーティング後２週間以内、さらには１週間以内に放射線照射することが好ましい。また、コーティング後、０℃から６０℃、好ましくは５℃から５０℃以下で保管し、その状態で放射線による架橋処理を行うことが望ましい。なお、工程上、加熱することが必要な場合は、短時間で実施することが望ましい。具体的には１００℃以上の加熱ならば、１０分以下が好適である。これは、コーティング後、ポリマーの分子運動等によって表面のポリマーの存在状態が変化する可能性があるためである。また、イオンが存在すると吸着水の状態が変わってくるため、放射線照射時には、ナトリウムやカルシウムなど、特に無機イオンが存在しないことが好ましい。具体的には材料を湿潤している水中のイオン濃度は１０００ｐｐｍ以下、さらには１００ｐｐｍ以下が好ましい。また、材料に含まれる水分量としては、材料の乾燥重量の６倍以下、好ましくは４倍以下である。なお、材料は水で湿潤していない乾燥状態で放射線照射を行っても良いが、好ましくは、材料に含まれる水分量としては、材料の乾燥重量の０．０５倍以上である。

また、架橋を制御するために、抗酸化剤、すなわち、本発明でいえばラジカルトラップ剤を用いても良い。ここで、ラジカルトラップ剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ分子のことを言う。例えば、ビタミンＣなどの水溶性ビタミン類、ポリフェノール類、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどのアルコール類、グルコース、ガラクトース、マンノース、トレハロースなどの糖類、ソジウムハイドロサルファイト、ピロ亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウムなどの無機塩類、尿酸、システイン、グルタチオンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ただし、無機塩の場合は、上述のとおり、添加濃度の上限に注意する必要がある。これらのラジカルトラップ剤は単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。ラジカルトラップ剤は、水溶液として添加することが好ましく、この場合、水溶液中の溶存酸素や大気中の酸素は、酸化分解を促進することから、水溶液中の酸素濃度は１０ｍｇ／Ｌ以下が好ましく、より好ましくは５ｍｇ／Ｌ以下である。また、放射線照射時の分離膜と接触する気体中の酸素濃度は５％以下が好ましく、より好ましくは３％以下である。これらのなかでも、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールなどの１価アルコールが好適に用いられる。水溶液の濃度としては、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノールの場合は、０．０１重量％以上、１０重量％以下が好適に用いられ、さらに好ましくは０．０５重量％以上、１重量％以下である。プロピレングリコール、グリセリンの場合は、０．１重量％以上、９０重量％、さらに好ましくは、０．５重量％以上、７０重量％以下である。

次に、親水性共重合ポリマーを医療材料を形成するためのポリマー原液にブレンドし、成形させる方法について述べる。例えば、中空糸膜の場合、ポリスルホン系ポリマーと親水性共重合ポリマーからなる製膜原液を紡糸する方法が挙げられる。このとき、ＰＶＰなど、第３の成分を添加しても良い。また、中空糸の製膜時に、芯液に親水性共重合ポリマーを添加しても良い。ポリスルホン系中空糸膜を成形後、後処理によって親水性共重合ポリマーを表面に導入することも好ましい一手法である。

親水性共重合ポリマーを製膜原液に添加する場合は、紡糸条件として、口金温度は３０〜６０℃で、乾式部の温度は２０〜５０℃で相対湿度は７０〜９５％ＲＨが好適な範囲である。乾式部の温度は口金温度よりも低いことが好ましく、１０℃以上低いことが好ましい。また、乾式部の長さは１０〜１００ｃｍが好ましい。また、口金温度は製膜原液の保管温度以下であることが好ましい。これは、吐出部で温度が高くなると、ポリマーはその熱履歴が残ったまま構造が決定されるためであり、この場合成型後にポリマー分子に歪みが残留している可能性があり好ましくない。

さらに、親水性共重合ポリマーを中空糸膜の外表面よりも内表面に多く存在させるため、凝固浴にはポリスルホン系ポリマーの良溶媒と貧溶媒の混合溶液を用いることが好ましい。良溶媒としてはＮ，Ｎ‘−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）やＮ−メチルピロリドンなどが挙げられ、貧溶媒としては水やアルコールなどが挙げられる。良溶媒の濃度は１０重量％以上が好ましく、より好ましくは１５重量％以上であり、一方で３０重量％以下が好ましく、より好ましくは２５重量％以下である。

また、紡糸工程において水やＤＭＡｃ水溶液などを用いて中空糸膜外表面を洗浄し、外表面の親水性共重合ポリマーを低減させることは好ましい方法である。

芯液に親水性共重合ポリマーを添加する場合には、芯液の組成比、芯液温度、製膜原液の組成などが表面量などに影響を及ぼす。例えば、ポリスルホンとＰＶＰからなる製膜原液に、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマーを芯液に添加する場合、芯液への添加量としては５〜３０重量％、芯液温度としては１０〜６０℃、製膜原液の組成としてポリスルホン濃度は１４〜２５重量％、ＰＶＰは２〜１０重量％が好ましい。ビニルピロリドン・酢酸ビニルの共重合ポリマーが膜表面に残存しやすいようにポリスルホンの重量平均分子量は小さいほうが好ましく、１０万以下、さらには５万以下のものが好適に用いられる。

さらに、本発明では、材料の表面組成の最適化のみでは、血液成分の付着を十分に抑制することができない場合があることに到った。そこで、材料表面の物理構造を検討し、特に表面における粒子状の突起物に着目した。粒子状の突起物とは、主に材料を構成するポリマーに起因して生じるものであり、本願発明では、特に粒径（粒子直径）５０ｎｍ以上の粒子状突起物について、膜内表面におけるその存在割合が３個／μｍ^２以下、好ましくは２個／μｍ^２以下、さらに好ましくは１個／μｍ^２以下であるべきことを見出した。ここでの粒径は、粒子状突起物が円形でない場合、楕円形であれば長径、すなわち最も長い径とする。突起物の形状がいびつで長径が求められない場合は、突起物の面積を算出し、円形に換算したときの直径とする（円相当径）。すなわち、粒子状突起物が多いと、血球成分の付着を惹起する。この理由については、突起物が血小板の細胞膜に与える物理的刺激などにより、血小板が付着しやすくなることが考えられる。なお、親水性共重合ポリマーの表面量が多くなると、突起物が出来やすい。さらに、材料表面において親水性共重合ポリマーのコーティング量にムラがあると、親水性共重合ポリマーの表面量が多い箇所ができるため、突起物になりやすい。また、医療材料が血液浄化器の中空糸膜の場合、膜表面に突起物が多いと膜表面の流れが乱され、膜の境膜抵抗は下がる。膜性能の観点からは存在割合が高いことが好ましく、粒子状突起物の存在割合は０．１個／μｍ^２以上であることが好ましく、０．２／個μｍ^２以上がより好ましい。また血液浄化器の場合、血流があるため、血小板が材料に接触する回数は限られていることから、体内に留置されるような医療材料に比べて、突起物の影響は小さいと考えられる。

膜表面の粒子状突起物の確認は、走査型電子顕微鏡にて５万倍に拡大して観察を行う。

表面における粒子状突起物の発現は、製膜原液のポリマーの分散状態、紡糸時の相分離状態などに影響される。したがって、膜表面の粒子状突起物を少なくするには、先ず、製膜原液にポリスルホン系ポリマーと相溶性の良い親水性ポリマーを添加することが好ましい。具体的にはＰＶＰやポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの誘導体が挙げられる。

さらに、製膜原液として、ポリスルホン系ポリマー濃度は１４〜２５重量％が好ましく、より好ましくは１５〜２０重量％、親水性ポリマーは２〜１０重量％が好ましく、より好ましくは３〜９重量％である。製膜原液の全ポリマー重量に対する親水性ポリマー重量の比は、０．１５〜０．３５倍が好ましく、より好ましくは０．２〜０．３倍である。ポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量は３万以上が好適であり、ポリスルホン系ポリマー重量平均分子量に対して、親水性ポリマー重量平均分子量は、１５〜４０倍大きいことが好ましく、より好ましくは２０〜３５倍である。

また、製膜原液の撹拌速度が速い方が、親水性ポリマーとポリスルホン系ポリマーの分散状態が均一となることから好適といえる。撹拌翼の速度は３０ｒｐｍ以上が好ましく、より好ましくは５０ｒｐｍ以上である。溶解温度としては、温度が低いと均一な微分散が起こらない。また溶解温度が高すぎると、ポリマーの分解などが生じ始める。このため、溶解温度としては、６０℃以上が好ましく、より好ましくは８０℃以上であり、一方で１２０℃以下が好ましく、より好ましくは１００℃以下である。時間が経つと製膜原液内でミクロ相分離が生じ始め、親水性ポリマーが均一に微分散されなくなるために、溶解後８０時間以内に紡糸することが好ましい。さらに、溶解後の保管温度としては、４５℃以上が好ましく、より好ましくは６０℃以上であり、一方で９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下である。

紡糸条件として、口金温度は３０〜６０℃で、乾式部の温度は２０〜５０℃で相対湿度は７０〜９５％ＲＨが好適な範囲である。乾式部の温度は口金温度よりも低いことが好ましく、１０℃以上低いことが好ましい。また、乾式部の長さは１０〜１００ｃｍが好ましい。また、口金温度は製膜原液の保管温度以下であることが好ましい。凝固浴にはポリスルホン系ポリマーの良溶媒と貧溶媒の混合溶液を用いることが好ましい。良溶媒としてはＤＭＡｃやＮ−メチルピロリドンなどが挙げられ、貧溶媒としては水やアルコールなどが挙げられる。良溶媒の濃度は１０重量％以上、好ましくは１５重量％以上、３０重量％以下、好ましくは２５重量％以下である。凝固浴温度としては２０℃以上、６０℃以下が好適である。

製膜後、中空糸膜を乾燥させると、粒子状突起物が生成しやすいので、注意が必要である。すなわち、乾燥により膜が収縮する際に、粒子状突起物が形成されるためと考えられ、乾燥速度が速い場合は、突起物が形成される前に膜が乾燥され、表面の突起物は少なくなることから好ましい。しかし一方で、乾燥速度が遅い場合にも、表面の構造に変化が生じる時間があるため、突起物が形成されやすい。したがって、乾燥温度としては２００℃以下が好ましく、より好ましくは１７０℃以下、さらに好ましくは１５０℃以下であり、一方で９０℃以上が好ましく、より好ましくは１００℃以上、さらに好ましくは１１０℃以上が好ましい。また、乾燥時は中空糸膜にある程度の張力が付与されることが突起物形成を少なくするには好ましいことから、乾燥工程に入る直前の張力が１５ｇ／ｍｍ^２以上が好ましく、さらには５０ｇ／ｍｍ^２以上が好ましい。また、張力が強すぎると、膜性能が変わることがあるので、５００ｇ／ｍｍ^２以下が好ましく、さらには２５０ｇ／ｍｍ^２以下が好ましい。

また、中空糸膜モジュールは複数本の中空糸膜を内蔵しているが、一部の中空糸膜に血液が多く流れるような偏流が起きていれば、個々の中空糸膜としては高い性能であっても、モジュールとしての高性能は達成できない。また、そのような偏流があれば、いわゆる残血性に問題が生じる。ここで、残血とは透析治療後に回路やモジュール内の血液を体内に戻すときに、モジュール内に血液が残る現象をいう。臨床での残血は、上記血液の偏流以外の原因、すなわち血小板などが膜に付着することによっても引き起こされ、中空糸膜モジュールトータルの抗血栓性を表す指標と考えられる。

本発明においては、このような問題を解決するため、中空糸膜モジュールの横断面における中空糸膜の分布もまた重要なファクターであることを見出した。
すなわち、中空糸膜モジュールの端面部の最外周から内周に向けて１ｍｍの距離の範囲における充填率が１５％以上であることが好ましく、より好ましくは２０％以上である。また、４０％より大きくなると、ヘッダーの隔壁への当接面２５が中空糸膜４１の開口を塞ぐおそれがある。ここで、端面部の最外周とは、モジュールにおいて中空糸膜が内蔵されるケースの内周面に等しいものである。ただし、ケース内周面の径よりヘッダー内周面の径が小さい場合、ケース内周面から内周に向けて１ｍｍの距離の範囲は環状弾性体等によって塞がれることから、通常中空糸膜は配置されない。したがって、この場合はヘッダー内周面を以てケース内周面とする。また、端面部とは、中空糸膜の端部が存在する面であり、ケーシング端部にて隔壁により中空糸膜端部を固定している場合は、隔壁外方端面部を指すものである。さらに、本発明では、上記最外周から１ｍｍの範囲（最外周の範囲）における中空糸膜充填率と中央部分における中空糸膜充填率の差が４０％以内、好ましくは３０％以内であることが好ましい。ここで、中央部とは、ケースの中心点からケース内周面までの半分の距離を半径とした、円形の内側部分の領域を指す。ただし、上述のようにケース内周面の径よりヘッダー内周面の径がより小さい場合は、ケースの中心点からヘッダー内周面までの半分の距離を半径としてよい。

また、全体の充填率（胴部における充填率）としては、下限は５３％以上が好ましく、より好ましくは５５％以上、さらには５７％以上が好ましく、上限は６４％以下が好ましく、より好ましくは６２％以下、さらには６０％以下が好ましい。

また、上記充填率の測定位置は、モジュール端部の様にポッティング材が充填された部分は除いて行うものとする。詳細な測定方法は実施例にて後述するとおりである。

最外周の範囲における糸の充填率と中央部での充填率の差が大きすぎると、中央部の糸に血液が流れやすくなるため、外周部で血液が滞留しやすくなる。その結果、血液の活性化を引き起こしたり、モジュールとしての性能が十分に発揮できなくなる。

さらには、後述するように、ヘッダー内径に相当する位置から内周方向に向かって１ｍｍの領域を、本体ケース軸心を中心として等角度で８分割した領域Ａ〜Ｈそれぞれにおける中空糸膜の充填率を１３〜４０％の範囲内にすることはさらに好ましい。このように各領域で、充填率を規定している場合には、最外周から１ｍｍの範囲における中空糸膜充填率と中央部分における中空糸膜充填率の差が５０％までであれば血液流れは良好である。

最外周に糸を配置させるには、中空糸膜束をケース挿入した後に端面から風を当てて強制的にばらけさせる方法や、ポッティング材を注入するときに血液側のノズルから注入する方法などが挙げられる。また中空糸形状として、クリンプ構造を有していることが好ましい。具体的には波高が０．１〜１．５ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．１〜１．０ｍｍ、さらには０．１〜０．５ｍｍが好ましく、波長については５〜３０ｍｍが好ましく、より好ましくは５〜２０ｍｍ、さらには５〜１０ｍｍが好ましい。

中空糸膜のクリンプにおける「振幅」とは、中空糸膜をｘ−ｙ座標のｘ軸方向に延びるように配置した際、波うつ中空糸膜の波の幅（一つの波長の中で、ｙ座標の最大値と最小値、すなわち、「波高」の１／２）をいい、「ピッチ」とは「波長」とも言い、ｘ座標において、波の山（一つの波長の中で、波の幅がｙ軸方向で最大となる位置）から、次の波の山までの距離をいう。

以下、本発明の上記［３］に係る実施形態の例を図面を参照しながら説明する。

図２は、血液処理器１の一例を詳細に示す縦断面図である。図４は、隔壁のヘッダーに対向する側の端面３１において充填率を測定する領域を示す概略図である。図５は、中空糸膜４１に形成されるクリンプの形態を示す概略図である。

図２には、血液がその内部を流れるポリスルホン系中空糸膜を複数本束ねた中空糸膜束４０と、前記中空糸膜束が収納される本体ケース１０と、前記中空糸膜束４０を中空糸膜の端面を開口せしめた状態で前記本体ケース１０の両端で液密に保持する隔壁３０、３２と、前記本体ケース１０の一端に取り付けられる、前記中空糸膜束４０に血液を導入する血液入口ヘッダー２１と、他端に取り付けられる、血液を導出する血液出口ヘッダー２３と、を備えた血液処理器１の一実施形態が示されている。

この血液処理器においては、本体ケース１０の外周面の一端に透析液入口ポート１２、他端に透析液出口ポート１３が形成され、それぞれのポート１２，１３の直下に透析液を整流させるバッフル１１が本体ケース１０の胴部から延伸し、バッフル１１の先端が隔壁３０、３２と距離を設けて形成されている。本体ケース１０とヘッダー２１，２３とは、隔壁端面３１、３３にヘッダーが押圧されるように接合され、ヘッダー内部空間２７、２８が形成されている。

本発明者らは、このような血液処理器において、残血を改善するには、隔壁端面３１、３３において、ヘッダー内径に相当する位置から、内周方向に向かって１ｍｍの領域の中空糸膜４１の充填率が重要なファクターであることを見出した。すなわち、前記領域に存在する中空糸膜４１の本数が少ない、換言すれば中空糸膜の充填率が低いと、前記領域に存在する中空糸膜４１に流れ込む血液の量が低下するため、ヘッダー内部空間２７、２８の外周部の血液の流速が低下し、非ニュートン流体である血液の粘度が上昇し、結果的に血液滞留部が形成されてしまうことを見出した。特に、隔壁端面３１、３３における中空糸膜４１の充填率が本体ケース１０の胴部充填率よりも低い血液処理器１では、中空糸膜束４０に偏りが発生し、局所的に充填率が低い場所ができやすく、その傾向が顕著であった。

そこで、本発明の別の態様に係る血液処理器においては、隔壁３０、３２の、ヘッダー２１，２３に対向する側の端面３１，３３において、図４に示すようにヘッダー内径に相当する位置から内周方向に向かって１ｍｍの領域を、本体ケース軸心を中心として等角度で８分割した領域Ａ〜Ｈそれぞれにおける中空糸膜の充填率を１３〜４０％の範囲内にする。該充填率の上限としては、３５％以下であることが好ましい。一方下限としては１５％以上、さらには１９％以上であることが好ましい。領域Ａ〜Ｈの充填率をいずれも１３％以上にすることで、ヘッダー内部空間２７、２８の外周部における血液の流速が低下することを防ぐことができ、血液滞留の発生を防ぐことができる。該充填率が１３％より小さいと、中空糸膜束４０の外周とヘッダー２１、２３の内周とのクリアランスＣを小さくしても、血液が中空糸膜４１の内部に流れ込みにくいため、血液が滞留しやすくなり、その結果、血液の活性化を引き起こし、残血が発生しやすくなる。４０％より大きくなると、ヘッダーの隔壁への当接面２５が中空糸膜４１の開口を塞ぐおそれが高くなる。

隔壁３０、３２の、ヘッダー２１，２３に対向する側の端面３１，３３における中空糸膜充填率を上記のようにするためには、例えば、次のようにする。隔壁３０，３２を形成する前に、中空糸膜束を端部がはみ出るように本体ケース１０に挿入して各中空糸膜の端部を封止するが、このときに、はみ出た部分の外周面をそれぞれ半円状の切り欠き部を有する対向する２枚の板（以下遮蔽板という）で挟むなどして糸束を規制して、中空部の封止と同時に隣接する中空糸膜が互いに軽く接合するようにすることが好ましい。なお、切り欠き部の径は本体ケース１０の胴部内径やヘッダー内径に応じて適正に決められる。上記ケース内径、ヘッダー内径より切り欠き部の径が若干小さい程度であれば、上記の通り、中空部の封止と同時に隣接する中空糸膜が互いに軽く接合することとなる。ケース内径、ヘッダー内径より切り欠き部の径が小さく、その差が大きくなると、上記領域Ａ〜Ｈそれぞれにおける中空糸膜の充填率を１３％以上とすることが難しくなる。

中空糸膜束４０は、バッフル１１の先端部から本体ケース１０の外端に向かって、その外径が徐々に拡大するように配置されることが好ましい。そのため、中空糸膜束の端面をエアブローすることが好ましい。また、隔壁３０、３２のヘッダーに対向する側の端面３１、３３において、中空糸膜束４０の外周とヘッダー２１，２３の内周とのクリアランスＣが０．３〜０．６ｍｍになっていることが好ましい。上記範囲にすることにより、ヘッダー２１、２３が中空糸膜の開口部を実質的に閉塞したかのように作用することなく、ヘッダー内部空間２７、２８の外周部における血液滞留をさらに少なくすることができ、残血をより引き起こしにくくすることができる。なお、適正範囲は、中空糸膜束の形態や充填率に応じて適切に選定されるものであり、上記範囲に限定されるものではない。

ヘッダー２１，２３の内径Ｄ０と本体ケース１０の胴部内径Ｄ１との比（Ｄ０／Ｄ１）は、１．０５〜１．２５であることが好ましく、１．１５〜１．２５であることがより好ましい。１．０５より小さいと、透析液が中空糸膜束４０の中心部に流入しにくくなるため、プライミング時の泡抜け性が悪くなり易い。また、例えば尿素のような低分子量物質が血液から透析液に拡散する効率が若干低下するため、尿素クリアランスなどの透析性能が低下し易い。１．２５より大きいと、領域Ａ〜Ｈの中空糸膜充填率を１３％以上に保つことが困難になり易い。

各中空糸膜は図５に示すようにクリンプ構造を有していることが好ましく、その波高、波長の好適な範囲は前述のとおりである。波高が０．１ｍｍより小さいと、領域Ａ〜Ｈでの中空糸膜充填率を１３％以上に保つことが困難になり、また、中空糸膜４１の間に透析液が流れる隙間が形成されにくく、透析性能が低下しやすい。一方、波高が１．５ｍｍより大きいと、中空糸膜４１にクリンプを付与する際に、中空糸膜４１がつぶれやすくなる。さらに、波長が５ｍｍより小さいと、中空糸膜４１にクリンプを付与する際に、中空糸膜４１がつぶれやすくなる。波長が３０ｍｍより大きいと、領域Ａ〜Ｈでの中空糸膜充填率を１３％以上に保つことが困難になり、また、中空糸膜４１の間に透析液が流れる隙間が形成されにくく、透析性能が低下しやすい。なお、これら範囲は中空糸膜の材質や形態によって、適切に選定されるものであり、上記に限定されるものではない。

本体ケース１０の胴部における中空糸膜充填率は５３〜６４％であることが好ましく、５５％〜６２％であることがより好ましく、５７〜６０％であることがさらに好ましい。該充填率が５３％より小さいと、透析液がショートパスをおこして、特定の箇所にばかり流れてしまい、透析性能が低下しやすい。充填率が６４％より大きいと、本体ケース１０に中空糸膜束４０を挿入する際に、中空糸膜４１が損傷しやすくなる。
また、領域Ａ〜Ｈの中空糸膜充填率を１３％以上とした場合、領域Ａ〜Ｈの中空糸膜充填率の平均値と、胴部における中空糸膜充填率の差は５０％以下、好ましくは４０％以下であることが、血液の流れが滞留しにくくなるため、好適である。

ヘッダー２１，２３と本体ケース１０との接合に関しては、これらを接着し、かつ、隔壁端面３１、３３にヘッダー２１，２３を当接・押圧してシール性を確保することが、血液滞留を防ぐ観点から好ましい。なお、例えばシリコンゴムなどを材料とする環状弾性体をヘッダーに設け、該環状弾性体を隔壁端面３１、３３に当接するようにしてシール性を確保してもよい。その場合、環状弾性体によって形成される空間は、血液滞留部を少なくする観点から、極力隙間を小さくすることが好ましい。

なお、環状弾性体の形状は、各中空糸膜の中空開口部を塞ぐことがないよう、押圧による変形量、および本体ケース１０とヘッダー２１，２３の寸法変動、さらに組立精度などを考慮して、適切に選定される。接着方法としては、例えば、超音波溶着、溶剤による接着、スピン融着、ネジによる螺合、等が採用できるが、生産性が高いこと、接着部でもシール性を確保できることから、超音波溶着が好ましい。

バッフル１１としては、上述した隔壁３０、３２に到達しない舌状バッフルの他、複数の舌状バッフルや環状バッフルなどであってもよく、さらに環状バッフルにスリットが形成されたもの、バッフルの先端が隔壁３０、３２に到達したものであっても良い。

本体ケース１０、ヘッダー２１，２３の材質としては、特に限定されないが、ポリスチレン、ポリカーボネイト、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、などが好適に用いられる。

なお、中空糸膜にの血液接触面に吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０^−８秒以下、５．０×１０^−１０である親水性共重合ポリマーが存在する態様と組み合わせることで、上記［３］に係る態様の効果は最大限に発揮されることとなり、実施例、比較例にて後述するように、かる親水性共重合ポリマーを用いない場合は、その効果が最大限に発揮されない。すなわち、上記親水性共重合ポリマーを用いる等の技術を用いてモジュール断面の中央部分の血液流れを向上させると、断面における最外周部分の血液流れをケアする必要性が高くなり、本技術の適用が劇的な効果をもたらすものと考えられる。

また、中空糸膜の血液接触面に粒径５０ｎｍ以上の粒子状突起物が３個／μｍ^２を超えて存在する場合も、上記中空糸膜分布の最適化の効果が現れないことがあり、上記同様、血液流れが良好になることの反面、最外周部分の血液流れの最適化のニーズが高まる物と考えられる。

また、ヘッダー２１，２３について、表面凹凸が大きいと血液の活性化を惹起し、残血の発生に繋がる。したがって、ヘッダー内面の粗さ（Ｒａ）は０．８μｍ以下が好ましく、より好ましくは０．５μｍ以下、さらには０．３μｍ以下が好ましい。同様に端面の粗さ（Ｒａ）は１μｍ以下が好ましく、より好ましくは０．５μｍ以下、さらには０．３μｍ以下が好ましい。

その他、中空糸膜の内径は、１００〜４００μｍが好ましく、より好ましくは１２０〜２５０μｍ、さらには１４０〜２００μｍが好ましい。膜厚は、１０〜１００μｍが好ましく、より好ましくは２０〜７０μｍ、さらには３０〜５０μｍが好ましい。

また、人工腎臓において残血の発生を抑制するためには、ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６．５ｇ／ｄＬ、β_２−ミクログロブリン（β_２−ＭＧ）濃度１ｍｇ／Ｌ、クエン酸ナトリウムを添加した３７℃の牛血液２Ｌを２００ｍＬ／分、濾過流量１６ｍＬ／分で中空糸膜モジュールに流したとき、５分後のアルブミンの篩い係数（Ｓｃ−Ａｌｂ（５））
と２０分後のアルブミンの篩い係数（Ｓｃ−Ａｌｂ（２０））の比（Ｓｃ−Ａｌｂ（２０）／Ｓｃ−Ａｌｂ（５））が０．５〜１．０であることが好ましく、より好ましくは０．７〜０．９５である。一方で、β_２−ＭＧの篩い係数の比（Ｓｃ−β_２ＭＧ（２０）／Ｓｃ−β_２ＭＧ（５））について、１．０１〜１．２０、好ましくは１．０５〜１．１５である。尿素の総括物質移動係数について、水系（Ｋｏ（Ｗ））と牛血漿系（Ｋｏ（Ｂ））の比（Ｋｏ（Ｂ）／Ｋｏ（Ｗ））が０．８以上とすることが好ましく、この係数比が０．８５以上であることがより好ましい。

Ｓｃ−Ａｌｂ（２０）／Ｓｃ−Ａｌｂ（５）の値が１よりも小さいということは、経時的にタンパク質などが膜に付着することにより、アルブミンが通過する孔数の減少もしくは孔径が小さくなっていることを示す。一方で、Ｓｃ−β_２ＭＧ（２０）／Ｓｃ−β_２ＭＧ（５）の値が１よりも大きいということは、β_２−ＭＧが膜にトラップされていると考えられる。この違いは両者の分子量の違いにあるものと考えられる。すなわち、アルブミンの分子量は約６．６万で、膜をほとんど通過しないように孔径制御されているが、β_２−ＭＧの分子量は約１．２万で、膜を通過するように孔径制御されているため、膜内部でトラップされるものと考えられる。

また、水系と牛血漿系で尿素の総括物質移動係数の差が少ないことは、血液透析の治療中に血球に与える刺激も少ない可能性を示しており、膜表面が水に接触しているときと、血液と接触しているときで、同じような形状を取っていることを示唆する。透析治療が終了した際に、分離膜モジュールの血液を体内に返血するには、生理食塩液を通液する。このとき、膜表面の形状が生理食塩液で変化することが残血性に影響を与えるものと推測されるが、本願発明に係る中空糸膜を用いると、膜表面のかかる変化が生じにくいと考えられる。

また、尿素の総括物質移動係数は、尿素クリアランスを測定して算出する。尿素クリアランスの測定には、中空糸膜モジュールの内表面積が１．６ｍ^２のものを用いることが好ましい。１．６ｍ^２の中空糸膜モジュールが作成困難な場合は、なるべく近い膜面積の分離膜モジュールにてクリアランスを測定する。

水系尿素クリアランスの測定方法については、昭和５７年９月発行日本人工臓器学会編ダイアライザー性能評価基準に基づいて行う。この中で測定方法が２種類あるが、本実験はＴＭＰ０ｍｍＨｇを基準とした。

牛血漿系尿素クリアランスの測定方法についての詳細は後述するが、人工腎臓の場合、血液側流速は２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側流速は５００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流速は１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２の条件とする。また、総タンパク質濃度は６．５±０．５ｇ／ｄＬ、尿素濃度は１ｇ／Ｌとする。

なお、除去性能の観点から、水系尿素クリアランスの値は１８０ｍＬ／ｍｉｎ以上が好ましく、より好ましくは１９０ｍＬ／ｍｉｎ以上、さらに好ましくは１９５ｍＬ／ｍｉｎ以上である。

なお、中空糸膜モジュールの透水性能としては、２００ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ以上が好ましく、より好ましくは３００ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ以上、さらには４００ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ以上が好ましい。また、高すぎた場合、内部濾過が起こりやすく、溶質除去性能は高くなるが、血球に与える刺激も大きくなるので、２０００ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ以下が好ましく、より好ましくは１５００ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ以下、さらには１０００ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ以下が好ましい。透水性能（ＵＦＲ）は下記の式で算出する。

ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ）＝Ｑ_ｗ／（Ｐ×Ｔ×Ａ）
ここで、Ｑ_ｗ：濾過量（ｍＬ）、Ｔ：流出時間（ｈｒ）、 Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：中空糸膜の内表面積（ｍ^２）である。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

（１）内表面ＳＥＭ観察
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて、倍率５万で試料の内表面を観察し、任意の１μｍ^２の範囲に存在する粒径５０ｎｍ以上の粒子状突起物を計数した。
（２）緩和時間測定
本願発明においては、TDR(Time Domain Reflectometly)法およびIMA(Impedance Material Analyzer)法を用いて得られた誘電緩和スペクトルに対して下式を用いてフィッティングを行い、緩和時間を求めた。

ただし、

であり、
ε*：複素誘電率、ε’：複素誘電率の実部(誘電率)、ε”：複素誘電率の虚部(誘電損失)、ε∞：周波数が無限大のときの誘電率、Δε：緩和強度、τ：緩和時間、β：緩和の分布の広さを表すパラメーター(0＜β≦1)、f：周波数、t：時間、σ：電気伝導度、ε0：真空の誘電率である。

IMA法は、RF インピーダンス/マテリアル・アナライザー 4291B(Hewlett-Packard 製)を用い、周波数としては1MHz〜500MHzとした。

TDR法は、オシロスコープHP54120B(Hewlett-Packard 製)を用い、周波数としては500MHz〜20GHzとした。

測定試料は４０重量％の水溶液（純水を使用）とした。試料を装置にセットした後、−４０℃に冷却し、約1時間静置してから測定した。バルクの水は凍っているため、誘電緩和が観測されないことから、吸着水と区別することが可能である。ポリマーに吸着した水は、ε”とｆでプロットした際にｆが１０^−９〜１０^−１０付近に認められるピークで表される。
（３）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）測定
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、下記方法により中空糸膜の内表面および外表面における任意の箇所を各３点測定した。測定サンプルは、超純水でリンスした後、室温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させた後、測定に供した。測定装置、条件としては、以下の通り。

測定装置： ＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉＸＬ
励起Ｘ線： ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃ Ａｌ Ｋα１，２ 線（１４８６．６ｅＶ）
Ｘ線径： ０．１５ｍｍ
光電子脱出角度： ９０ °（試料表面に対する検出器の傾き）
（４）表面凹凸測定
接触式表面粗さ計で中心線平均粗さ（Ｒａ）を測定した。
（５）中空糸膜の充填率測定
血液処理器１から、血液入口ヘッダー２１、血液出口ヘッダー２３を取り外し、本体ケース１０の透析液入口ポート１２、透析液出口ポート１３を下側に置き、隔壁端面３１、３３それぞれに紫外線照射装置から紫外線を照射し、隔壁端面３１、３３それぞれを撮影した画像を得た。紫外線の光源としては、照射紫外線の中心波長が３６５ｎｍである水銀キセノンランプを使用し、紫外線照射装置のライトガイドには石英製光ファイバライトガイドを使用し、紫外線照射装置のライトガイドの形状は円形で紫外線照射角度は６０度とし、紫外線の出力は１５０Ｗとし、設置位置は血液処理器の端面の中心とライトガイドの中心が合うようにし、血液処理器の端面から２０ｍｍの位置にセットした。撮像装置は７４５０画素のラインセンサカメラを使用し、１画素が血液処理器端面において７μｍに相当するように、かつ波長２００ｎｍから４５０ｎｍでの光の透過率が７０％以上である焦点距離１０５ｍｍのレンズを選択し、血液処理器およびライトガイドの光軸中心と合うように正面に設置した。

撮影した各画像を、ハイパスフィルタによって中空糸膜とそれ以外の部分との輪郭線を強調したのち、所定の閾値で２値化処理を行い、中空糸膜部分を明輝度に、それ以外の部分が暗輝度となるようにした。なお、閾値は、撮影した隔壁端面３１、３３の中心と同心の１０ｍｍ角の領域の平均輝度に０．７をかけたものとした。次に公知の粒子解析技術によって中空糸膜の内径部分（明輝度領域に囲まれて独立した暗輝度領域）を特定し、隔壁端面３１もしくは隔壁端面３３の中心を原点とした各中空糸膜の内径部分の中心座標を割り出した。さらに、図４に示すように、ヘッダー内径に相当する位置から内周方向に向かって１ｍｍの範囲を、原点を中心として４５°刻みで８分割し、それぞれの領域Ａ〜Ｈにおいて中空糸膜の内径部分の中心座標が存在する中空糸膜４１の本数をカウントし、以下の式から充填率を算出した。なお、中空糸膜の外径、ヘッダー内径Ｄ０、本体ケース胴部の内径Ｄ１には設計値を用いた。

（６）クリンプの測定方法
中空糸膜４１に付与したクリンプのピッチおよび振幅は、以下のように測定した。まず、血液処理器の本体ケース１０の両端部を、隔壁より軸方向に内側で、軸方向と垂直に切断した。抜き取った中空糸膜の一端を固定し、他端に１ｇの荷重をかけ、鉛直方向に垂らした。測定者から見て、下方をｘ軸、右方をｙ軸とした際に、任意の波の山から、ｘ方向に向かって、波の山の数を順次カウントし、カウント数が１０になるまでのｘ方向距離を測定し、その距離の１／１０をピッチとした。また、任意の波の山における波の幅と、前記波の山から、ｘ方向に向かって、最も近い波の谷（一つの波長の中で、波の幅がｙ軸方向に最小となる位置）の波の幅をマイクロスコープを用いて、異なる１０箇所で測定し、それぞれの波の山と波の谷の距離の１／２を算出し、算出した数値の１０箇所平均を振幅とした。
（７）残血性試験
血液処理器１の血液側に、生理食塩水を血液入口ヘッダー２１を下側にして流量２００ｍｌ／分で合計７００ｍｌ流して洗浄した。このとき、血液処理器１に振動を与えるなどの泡抜き操作は実施しなかった。

その後、透析液を透析液側に流量５００ｍｌ／分で流した後、牛血液を血液側に１００ｍｌ／分で導血し、透析を開始した。牛血液はヘパリンを添加し、ヘマトクリットが３０％、総蛋白量が６．５ｇ／ｄＬとなるように調整したものを用いた。牛血液が中空糸膜を通って血液出口ヘッダー２３に現れたのを確認してから、流量を２００ｍｌ／分に変更し、血液処理器１を上下反転させ、血液が上から下に流れるようにした。この状態で５分間流した。なお、除水量は０とした。返血は生理食塩水を用いて上から下に流量１００ｍｌ／分で合計３００ｍｌ流して洗浄した。その後、血液処理器１に残っている残血した中空糸膜４１の本数を数えた。なお、牛血液は、新鮮血ではないので、血小板の機能が低下している。したがって、材料の抗血栓性を評価する際には、本試験と下記（１１）に示すような材料への血小板付着性との両方で評価する必要がある。
（８）ふるい係数測定
血液槽に温度３７℃で保温したヘマトクリット３０％、総蛋白量６．５ｇ／ｄＬの牛血液（ヘパリン処理血）を用いて、中空糸内側にポンプで２００ｍｌ／ｍｉｎで送った。その際、モジュール出口側の圧力を調整して、濾過量が膜面積１ｍ^２当たり１０ｍｌ／ｍｉｎ（すなわち１．６ｍ^２では１６ｍｌ／ｍｉｎ）掛かるようにし、濾液、出口血液は血液槽に戻した。環流開始後５分および２０分後に中空糸側入口、出口の血液、濾液をサンプリングし、血液は遠心分離により血清に分離した後、商品名Ａ／Ｇ
Ｂ−テストワコー（和光純薬）のＢＣＧ（ブロムクレゾールグリーン）法キットによって分析し、その濃度からアルブミン透過率（％）を算出した。また、濾液の濃度算出に当たって、アルブミンの検量線については、良好な感度を得るため、低濃度での検量線を作成する目的で、キット付属の血清アルブミンを適宜希釈して作成した。

各液の濃度からふるい係数を下式によって算出した。

ふるい係数（Ｓｃ）＝ＣＦ／（ＣＢｉ／２＋ＣＢｏ／２）×１００
上式において、ＣＦ：Ｆ液における溶質濃度、ＣＢｉ：Ｂｉ液における溶質濃度、ＣＢ_ｏ：Ｂｏ液における溶質濃度である。
（９）水系の尿素性能測定
実験は、昭和５７年９月発行日本人工臓器学会編ダイアライザー性能評価基準に基づいて行った。この中で測定方法が２種類あるが、本実験はＴＭＰ０ｍｍＨｇを基準とした。クリアランス（Ｃ_Ｌ）は以下の式を用いて計算した。

Ｃ_Ｌ（ｍＬ／ｍｉｎ）＝｛（ＣＢｉ−ＣＢｏ）／ＣＢｉ｝×Ｑ_Ｂ
ここで、ＣＢｉ：尿素のモジュール入口側濃度、ＣＢｏ：尿素のモジュール出口側濃度、Ｑ_Ｂ：血液側流量（ｍＬ／ｍｉｎ）である。

クリアランスから総括物質移動係数（Ｋｏ）は下記の式により算出できる。

ここで、Ｋｏ：総括物質移動係数（ｃｍ／ｍｉｎ）、Ａ：膜面積（ｃｍ^２）、Ｑ_Ｄ：透析液流量（ｍＬ／ｍｉｎ）である。
（１０）牛血漿系の尿素およびβ_２−ＭＧ性能測定
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを添加した牛血液について、ヘマトクリットが３０％、総タンパク量が６．５ｇ／ｄＬとなるように調整した。

次に、尿素１ｇ／Ｌ、β_２−ＭＧ濃度が１ｍｇ／Ｌになるように加え、撹拌した。かかる牛血液について、その２Ｌを循環用に、１．５Ｌをクリアランス測定用として分けた。

図６のように回路を組立て、中空糸膜モジュールをセットした。透析装置としては、東レメディカル株式会社製 ＴＲ２０００Ｓを用いた。ＴＲ２０００Ｓは、図６のうち、Ｂｉポンプ、Ｆポンプ、および透析装置にあたる。

透析装置に、透析液（キンダリー液ＡＦ２号 扶桑薬品工業株式会社製）Ａ液およびＢ液をセットした。透析液側から血液側に向けてＲＯ水を流した。透析液濃度１３〜１５ｍＳ／ｃｍ、温度３４℃以上、透析液側流量（Ｑ_Ｄ）を５００ｍＬ／ｍｉｎに設定した。

透水装置の除水速度（Ｑ_Ｆ）を１０ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ^２）に設定した。Ｂｉ回路入口部を上記で調整した牛血液２Ｌ（３７℃）の入った循環用ビーカーに入れ、Ｂｉポンプをスタートし、Ｂｏ回路出口部から排出される液体９０秒間分を廃棄後、ただちにＢｏ回路出口部および、Ｄｏ回路出口部を循環用ビーカーに入れて循環状態とした。血液側流量（Ｑ_Ｂ）は２００ｍＬ／ｍｉｎとした。

続いて透析装置のＦポンプを動かし、循環を１時間行った後、ＢｉポンプおよびＦポンプを停止した。

次に、Ｂｉ回路入口部を上記で調整したクリアランス測定用の牛血液に入れ、Ｂｏ回路出口部を廃棄用ビーカーに入れた。Ｄｏ回路出口部から流出する液体は廃棄した。

Ｄｉポンプをスタートした。また、血液ポンプをスタートするとともに、トラップとＢｉチャンバーの間を開放した（Ｑ_Ｂ２００ｍＬ／ｍｉｎ、Ｑ_Ｄ５００ｍＬ／ｍｉｎ、Ｑ_Ｆ１０ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ^２））。

スタートから２分経過後、クリアランス測定用の牛血液（３７℃）からサンプルを１０ｍＬ採取し、Ｂｉ液とした。スタートから４分３０秒経過後に、Ｂｏ回路出口部からサンプルを１０ｍＬ採取し、Ｂｏ液とした。これらのサンプルは、−２０℃以下の冷凍庫で保存した。

上記と同様に各液の濃度からクリアランスを算出した。尿素について総括物質移動係数を求めた。
（１１）中空糸膜のヒト血小板付着試験方法
１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸内表面に汚れや傷、折り目などがあると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので注意を要する。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に該円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。人間の静脈血を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍＬになるように添加した。前記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、前記血液を、採血後１０分以内に、円筒管内に１．０ｍＬ入れて３７℃にて１時間振盪させた。その後、中空糸膜を１０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、２．５体積％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、２０ｍＬの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を常温０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製Ｓ８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野中（４．３×１０³μｍ²）の付着血小板数を数えた。中空糸長手方向における中央付近で、異なる１０視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数（個／（４．３×１０³μｍ²））とした。１視野で１００（個／（４．３×１０³μｍ²））を超えた場合は、１００としてカウントした。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいため付着数の計測対象からはずした。なお、血小板付着数は２０（個／（４．３×１０³μｍ²））以下であることが好ましい。
（１２）中空糸膜内表面の柔軟層測定
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、内表面を原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）にて測定した。測定サンプルは、超純水でリンスした後、室温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させた後、測定に供した。

中空糸膜を試料台に貼り付けた後、水滴を垂らして膜を濡らし、含水率が６５重量％以上の湿潤状態にした。その状態で、コンタクトモードでフォースカーブ測定を行った。なお、測定中に試料表面が乾燥しないように注意した。カンチレバーを試料にアプローチする際に表面に柔軟層がある場合には、湾曲部が認められるはずである。この湾曲部の距離を柔軟層とした。測定は２０カ所で行い平均値を採用した。なお、平均値は小数点第一位を四捨五入したものを採用した。

ＡＦＭ観察条件として装置に走査型プローブ顕微鏡ＳＰＭ ９５００−Ｊ３（ＳＨＩＭＡＤＺＵ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）、観察モードはコンタクトモード、プローブはＮＰ−Ｓ（１２０
ｍｍ， ｗｉｄｅ）（Ｎｉｈｏｎ ＶＥＥＣＯ ＫＫ， Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ），スキャン範囲は５μｍ ｘ ５μｍ、スキャン速度は１ Ｈｚ の条件にて行った。
（中空糸膜１−１の作成）
ポリスルホン（アモコ社 Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１６重量部、ＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ９０ ２重量部、ＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ３０ ４重量部をＤＭＡｃ７７重量部、水１重量部とともに撹拌翼で５０ｒｐｍの撹拌を行いながら９０℃で１０時間加熱溶解し、製膜原液とした。この原液を６０℃で４８時間保管した後、紡糸を行った。

製膜原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの２重スリット管から吐出し、芯液としてＤＭＡｃ６５重量部、水３５重量部からなる溶液を円間部より吐出させた。中空糸膜を形成させた後、温度３０℃、相対湿度７５％ＲＨ、３５０ｍｍのドライゾーン雰囲気を経て、ＤＭＡｃ１４重量％、水８６重量％からなる温度４０℃の凝固浴を通過させ、８５℃の水洗工程を１２０秒通過させ、１３０℃の乾燥工程を２分通過させ、クリンプ工程を経て得られた中空糸膜（１−１）を巻き取り束とした。乾燥工程に入る直前の張力は６７ｇ／ｍｍ^２であった。中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は４０μｍであった。クリンプ形状を測定したところ、波高が０．３ｍｍ（振幅０．１５ｍｍ）、波長（ピッチ）が８．０ｍｍであった。
（中空糸膜１−２の作成）
中空糸膜１−１と同様の条件で紡糸した。ただし、中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．２ｍｍ（振幅０．１ｍｍ）、波長（ピッチ）が８．０ｍｍであった。
（中空糸膜２−１の作成）
ポリスルホン（アモコ社 Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１６重量部、ＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ９０ ２重量部、ＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ３０ ４重量部をＤＭＡｃ７７重量部、水１重量部とともに加熱溶解し、撹拌翼で５０ｒｐｍの撹拌を行いながら８０℃で１０時間加熱溶解し、製膜原液とした。この原液を６０℃で４８時間保管した後、紡糸を行った。

製膜原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの２重スリット管から吐出し、芯液としてＤＭＡｃ６３重量部、水３７重量部の溶液にビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー（６０／４０（重量比）） １０重量部を溶解させた溶液を円間部より吐出させた。中空糸膜を形成させた後、温度２８℃、相対湿度９５％ＲＨ、３５０ｍｍのドライゾーン雰囲気を経て、ＤＭＡｃ１４重量％、水８６重量％からなる温度４０℃の凝固浴を通過させ、次いで８０℃の水洗工程を１２０秒通過させ、その後１３０℃の乾燥工程を２分通過させ、クリンプ工程を経て得られた中空糸膜（２）を巻き取り束とした。乾燥工程に入る直前の張力は１１３ｇ／ｍｍ^２であった。中空糸膜の内径は１８５μｍ、膜厚は３８μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．４ｍｍ（振幅０．２ｍｍ）、波長（ピッチ）が８．０ｍｍであった。
（中空糸膜２−２の作成）
中空糸膜２−１と同様の条件で紡糸した。ただし、中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．２ｍｍ（振幅０．１ｍｍ）、波長（ピッチ）が８．０ｍｍであった。
（中空糸膜２−３の作成）
中空糸膜２−１と同様の条件で紡糸した。ただし、中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。クリンプ形状としては、波高が１．７ｍｍ（振幅０．８５ｍｍ）、波長（ピッチ）が１７ｍｍであった。
（中空糸膜３の作成）
ポリスルホン（アモコ社 Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１８重量％およびビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー（６０／４０（重量比））９重量％、ＤＭＡｃ７２重量％、水１重量％とともに加熱溶解し、撹拌翼で５０ｒｐｍの撹拌を行いながら、９０℃で１０時間加熱して溶解し、製膜原液とした。この原液を６０℃で４８時間保管した後、紡糸を行った。

製膜原液を温度４５℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの２重スリット管から吐出し、芯液としてＤＭＡｃ６０重量％および水４０重量％からなる溶液を円間部より吐出した。中空糸膜を形成させた後、温度３０℃、湿度７０％ＲＨ、３５０ｍｍのドライゾーン雰囲気を経て、ＤＭＡｃ１４重量％、水８６重量％からなる４０℃の凝固浴を通過させ、次いで８０℃の水洗工程を１２０秒通過させ、その後１３０℃の乾燥工程を２分通過させ、クリンプ工程を経て得られた中空糸膜（３）を巻き取り束とした。乾燥工程に入る直前の張力は３３ｇ／ｍｍ^２であった。中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．３ｍｍ（振幅０．１５ｍｍ）、波長（ピッチ）が７．０ｍｍであった。
（中空糸膜４の作成）
ポリスルホン（アモコ社 Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１７重量部、ＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ９０ ５重量部をＤＭＡｃ７７重量部、水１重量部とともに撹拌翼で１０ｒｐｍの撹拌を行いながら５０℃で４８時間加熱溶解し、製膜原液とした。この原液を５５℃で４８時間保管した後、紡糸を行った。

製膜原液を温度７０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの２重スリット管から芯液としてＤＭＡｃ５７重量部、水４３重量部からなる溶液を吐出させ、中空糸膜を形成させた後、温度５５℃、相対湿度７５％ＲＨ、３５０ｍｍのドライゾーン雰囲気を経て、ＤＭＡｃ１４重量％、水８６重量％からなる温度６５℃の凝固浴を通過させ、８５℃の水洗工程を１２０秒通過させ、集束した。該中空糸膜を８０℃で７時間乾燥させた。その後、クリンプを付与し、得られた中空糸膜（４）を巻き取り束とした。中空糸膜の内径は１９０μｍ、膜厚は４５μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．３ｍｍ（振幅０．１５ｍｍ）、波長（ピッチ）が８．０ｍｍであった。
（中空糸膜５の作成）
ポリスルホン（アモコ社 Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１８重量％をＤＭＡｃ８１重量％、水１重量％を加熱溶解し、撹拌翼で５０ｒｐｍの撹拌を行いながら、９０℃で１０時間加熱して溶解し、製膜原液とした。この原液を６０℃で４８時間保管した後、紡糸を行った。

製膜原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの２重スリット管から注入液としてＤＭＡｃ６３重量％および水３７重量％からなる溶液を円間部より吐出した。中空糸膜を形成させた後、温度３０℃、湿度７０％ＲＨ、３５０ｍｍのドライゾーン雰囲気を経て、ＤＭＡｃ２０重量％、水８０重量％からなる温度４０℃の凝固浴を通過させ、次いで６０℃の水洗工程を９０秒通過させ、クリンプ工程を経て中空糸膜（５）を巻き取り束とした。中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は４０μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．３ｍｍ（振幅０．１５ｍｍ）、波長（ピッチ）が８．０ｍｍであった。
（実施例１）
中空糸膜１−１について、９７００本を内径３６ｍｍのケースに挿入した後、端面部分をブローし、中空糸膜を分散させた。中空糸膜の両端をポッティング材によりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を開口させた。中空糸膜の有効長は２６．４ｃｍであった。ヘッダー部を取り付け、中空糸膜モジュール（ａ）とした。端面部の最外周から内周に向けて１ｍｍの範囲内の中空糸膜充填率は４７％、中央部分の中空糸膜充填率は６２％であり、その差は１５％であった。端面部のＲａは０．２μｍ、ヘッダー内面のＲａは０．５μｍであった。

親水性共重合ポリマーとしてビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー（７０／３０（重量比））を用いた。該ポリマーの−４０℃での緩和時間は２．２×１０^−８秒であった。該ポリマー０．０１重量％をｎ−プロパノール０．１重量との混合水溶液として調整し、中空糸膜モジュールの血液側入口Ｂｉ（２２）から血液側出口Ｂｏ（２４）に５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液した。次に血液側入口Ｂｉ（２２）から透析液側入口Ｄｉ（１２）に５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液した。このとき、溶存酸素を脱気させた水溶液を用いた。１００ｋＰａの圧空で透析液側から血液側へ充填液を押し出し、モジュールケース内には、中空糸膜が湿潤された状態であることを除いて、上記混合水溶液が残らないようにした。中空糸膜に含まれる水分量は、中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。

この後、窒素で透析液側、血液側それぞれを１０ｎＬ／ｍｉｎの流量で各１分間ブローし、モジュール内を窒素で置換した後、栓をし、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。モジュール内の酸素濃度は１％であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。なお、親水性共重合ポリマーとして、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマーを使用しているため、ＥＳＣＡでは、エステル基由来の炭素量が観測できる。エステル基由来の炭素としては、Ｃ１ｓのＣＨやＣ−Ｃのメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０〜４．２ｅＶに現れるピークがエステル基（ＣＯＯ）由来のピークであるため、ピーク分割を行った後、全元素（水素原子は検出できないので、水素原子以外の全元素）に対する該ピーク面積の割合を算出し、エステル基由来の炭素量（原子数％）を求めることができる。したがって、窒素原子はＰＶＰ由来とビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー由来の２つがあるが、エステル基由来の炭素量から、この２つの比率を算出することができる。さらに硫黄原子は全てポリスルホンに由来である。これらの結果から、表面のビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー量を算出することができる。なお、ビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合ポリマーや、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合ポリマーの場合は、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の量から算出することが可能である。
（実施例２）
実施例１と同様の方法で得られた中空糸膜モジュール（ａ）を用い、親水性共重合ポリマーとしてビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー（６０／４０（重量比））を用いた。該ポリマーの−４０℃での緩和時間は１．６×１０^−８秒であった。該ポリマー０．０１重量％の水溶液を調整し、実施例１と同様に中空糸膜を湿潤し、窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙのγ線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は中空糸膜の乾燥重量の２．７倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（実施例３）
中空糸膜モジュール（ａ）を用い、親水性共重合ポリマーとしてビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー（５０／５０（重量比））を用いた。該ポリマーの−４０℃での緩和時間は１．４×１０^−８秒であった。該ポリマー０．０１重量％、エタノール０．１重量の混合水溶液を調整し、実施例１と同様に、中空糸膜を湿潤し、窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙのγ線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（実施例４）
中空糸膜２−１について、１００００本を内径３６ｍｍのケースに挿入した後、端面部分をブローし、中空糸膜を分散させた。中空糸膜の両端をポッティング材によりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を開口させた。中空糸膜の有効長は２６．８ｃｍであった。ヘッダー部を取り付け、中空糸膜モジュール（ｂ）とした。端面部の最外周から内周に向けて１ｍｍの範囲内の中空糸膜充填率は３０％、中央部分の中空糸膜充填率は５８％であり、その差は２８％であった。なお全体の充填率は５３％であった。端面部のＲａは０．２μｍ、ヘッダー内面のＲａは０．５μｍであった。

この後、湿潤化は行わず、実施例１と同様にモジュール内を窒素で置換した後、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙの電子線を照射した。モジュール内の酸素濃度は１％であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（実施例５）
中空糸膜３について、中空糸膜９６００本を内径３６ｍｍのケースに挿入した後、端面部分をブローし、中空糸膜を分散させた。中空糸膜の両端をポッティング材によりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を開口させた。中空糸膜の有効長は２６．３ｃｍであった。ヘッダー部を取り付け、中空糸膜モジュール（ｃ）とした。端面部の最外周から内周に向けて１ｍｍの範囲内の中空糸膜充填率は４８％、中央部分の中空糸膜充填率は６３％であり、その差は１５％であった。なお全体の充填率は５８％であった。端面部のＲａは０．２μｍ、ヘッダー内面のＲａは０．５μｍであった。

この後、湿潤化は行わず、実施例１と同様にモジュール内を窒素で置換した後、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。モジュール内の酸素濃度は１％であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（実施例６）
中空糸膜２−２を用い、約９６００本束ねた中空糸膜束４０を、全長が２８２ｍｍ、胴部内径Ｄ１が３５．１ｍｍ、端部内径が３９．３ｍｍ、胴部長が２３７ｍｍのポリプロピレン製ケース（本体ケース１０）に、両端がはみ出るように挿入した。本体ケース胴部における中空糸膜の充填率は６１．１％であった。その後、本体ケース１０からはみ出している中空糸膜束４０の両端の外周付近を、タスランノズルを用いて流量１．５Ｌ／分でエアブローし、拡散させた。ついで、中空糸膜束の両端を、半円状の切り欠き部を有する２枚の板を合わせて形成される円の直径が３８ｍｍである遮蔽板で集束し、端面に出力８０Ｗの炭酸ガスレーザをデフォーカスさせ、所定のパターンで照射し、中空糸膜４１の中空部を封止した。その後、中空糸膜束の端面中央部に突き刺さる長さであって、かつ、後に形成される隔壁端面３１、３３には届かない長さの、先端が鋭利な突起を備えたキャップを本体ケース１０の両端に装着し、遠心下で透析液入口ポート１２および透析液出口ポート１３からウレタン樹脂を注入／硬化させて隔壁３０、３２を形成し、中空糸膜束４０を本体ケース１０の両端部の内壁に固定させた。このようにして形成した隔壁３０、３２を本体ケース１０の端から１．５ｍｍの位置で鋭利な刃物で切断し、隔壁端面３１、３３を形成するとともに、中空糸膜４１を開口させた。隔壁端面３１、３３をカメラで撮像し、領域Ａ〜Ｈの中空糸膜充填率を算出した。その後、端部内径Ｄ０が３７．３ｍｍのヘッダー２１、２３を本体ケース１０に超音波溶着し、栓を取り付け梱包し、２５ｋＧｙのγ線滅菌を行って中空糸膜モジュール（ｄ−１）を完成させた。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。
（実施例７）
中空糸膜２−３を用いたこと以外は実施例６と同様に中空糸膜モジュール（ｄ−２）を製作した。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。
（実施例８）
中空部の封止時に、半円状の切り欠き部を有する２枚の板を合わせて形成される円の直径が３３．８ｍｍである遮蔽板を用いたこと、ヘッダー内径Ｄ０が３５．１ｍｍのヘッダー２１、２３を用いたこと以外は実施例６と同様に中空糸膜モジュール（ｅ）を製作した。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。
（実施例９）
中空糸膜１−２を用いたこと以外は実施例６と同様に中空糸膜モジュール（ｄ−３）を作成した。ただし、γ線照射前に、親水性共重合ポリマーとしてビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合ポリマー（５０／５０（重量比））０．０１重量％を用いてエタノール０．１重量との混合水溶液として調整し、中空糸膜モジュールの血液側入口Ｂｉ（２２）から血液側出口Ｂｏ（２４）に５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液した。次に血液側入口Ｂｉ（２２）から透析液側入口Ｄｉ（１２）に５００ｍＬ／ｍｉｎの流量で１分間通液した。このとき、溶存酸素を脱気させた水溶液を用いた。次いで１００ｋＰａの圧空で透析液側から血液側へ充填液を押し出した後、透析液側を加圧状態にしたまま血液側の液をブローし、モジュールケース内には、中空糸膜が湿潤された状態であることを除いて、上記混合水溶液が残らないようにした。中空糸膜に含まれる水分量は、中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。

この後、窒素で透析液側、血液側それぞれを１０ｎＬ／ｍｉｎの流量で各１分間ブローし、モジュール内を窒素で置換した後、栓をし、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。モジュール内の酸素濃度は１％であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（実施例１０）
中空糸膜１−２を用い、親水性共重合ポリマーとしてエチレングリコール・プロピレングリコール共重合ポリマー（２０／８０（重量比））を用いた以外は、実施例９と同様の方法でγ線照射した中空糸膜モジュールを制作した。該ポリマーの−４０℃での緩和時間は１．５×１０^−８秒であった。該ポリマー０．０１重量％、エタノール０．１重量の混合水溶液を調整し、実施例１と同様に、中空糸膜を湿潤し、窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙのγ線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（実施例１１）
親水性共重合ポリマーとしてビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合ポリマー（５０／５０（重量比））１重量％を用いてｎ−プロパノール０．１重量％との混合水溶液とした以外は、実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作成し、同様の操作を行った。ただし、０．２ＭＰａの圧空で透析液側から血液側へ充填液を押し出した後、透析液側の圧力を０．２ＭＰａに保持したまま、血液側の液を最大圧力０．２ＭＰａ、最小圧力０．１ＭＰａ、流量２０Ｌ（Ｎｏｒｍａｌ）／ｍｉｎでエアを１回／ｓｅｃの頻度で５ｓｅｃブロー（５秒間で５回エアブローの最大圧／最小圧、すなわち０．５秒最大圧ブローし、０．５秒最小圧ブロー）することで、余分な共重合ポリマーを排出し、モジュールケース内では中空糸膜のみが湿潤された状態にした。中空糸膜に含まれる水分量は、中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。

この後、窒素で透析液側、血液側それぞれを１０ｎＬ／ｍｉｎの流量で各１分間ブローし、モジュール内を窒素で置換した後、栓をし、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。モジュール内の酸素濃度は１％であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（比較例１）
実施例１と同様の方法で得られた中空糸膜モジュール（ａ）を用いたが、親水性共重合ポリマーの代わりにＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ９０を用いた点のみが異なっていた。該ＰＶＰの−４０℃での緩和時間は２．６×１０^−８秒であった。該ＰＶＰ０．０１重量％の水溶液を調整し、実施例１と同様に中空糸膜を湿潤し、窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙの電子線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は、中空糸膜の乾燥重量の２．７倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（比較例２）
中空糸膜４について、中空糸膜１００００本を内径４０ｍｍのケースに挿入した後、端面部分をブローし、中空糸膜を分散させた。中空糸膜の両端をポッティング材によりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を開口させた。中空糸膜の有効長は２６．４ｃｍであった。ヘッダー部を取り付け、中空糸膜モジュール（ｇ）とした。端面部の最外周１ｍｍの中空糸膜充填率は２２％、中央部分の中空糸膜充填率は５２％であり、その差は３０％であった。なお全体の充填率は４９％であった。端面部のＲａは０．９μｍ、ヘッダー内面のＲａは０．５μｍであった。

親水性共重合ポリマーとしては、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合ポリマー（７０／３０（重量比））を用いた。該ポリマー０．０１重量％水溶液を調整し、実施例１と同様に中空糸膜を湿潤し、窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙのγ線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は、中空糸膜の乾燥重量の２．７倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（比較例３）
中空部の封止時に、半円状の切り欠き部を有する２枚の板を合わせて形成される円の直径が３６ｍｍである遮蔽板を用いたこと以外は実施例６と同様に中空糸膜モジュール（ｄ−４）を製作した。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。
（比較例４）
エアブローをしなかったこと以外は実施例６と同様に中空糸膜モジュール（ｄ−５）を製作した。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。
（比較例５）
中空部の封止時に、半円状の切り欠き部を有する２枚の板を合わせて形成される円の直径が４５ｍｍである遮蔽板を用いたこと、ヘッダー内径Ｄ０が４４．３ｍｍのヘッダー２１，２３を用いたこと、端部内径が４６．３ｍｍの本体ケース１０を用いたこと以外は実施例６と同様に中空糸膜モジュール（ｈ）を製作した。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。
（比較例６）
中空糸膜１−２を用い、親水性共重合ポリマーの代わりにＰＶＰ（ＩＳＰ社）Ｋ９０を用いた以外は、実施例９と同様の方法でγ線照射した中空糸膜モジュールを制作した。実施例１と同様に、中空糸膜を湿潤し、窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙのγ線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。
（比較例７）
親水性共重合ポリマーとしてビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合ポリマー（５０／５０（重量比））を用いて濃度を１重量％とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。水溶液の排出も実施例１と同様にしたため、ムラが生じやすい条件であった。窒素置換させて１週間以内に２５ｋＧｙのγ線を照射した。中空糸膜に含まれる水分量は中空糸膜の乾燥重量の２．８倍量であった。該モジュールについて、各種試験を実施した。

１ 血液処理器
２ ケース
３ ポッティング剤
４ 血液側入口（Ｂｉ）
５ 血液側出口(Ｄｏ)
６ 透析液側入口（Ｄｉ）
７ 透析液側出口（Ｄｏ）
８ 中空糸膜
１０ 本体ケース
１１ バッフル
１２ 透析液入口ポート
１３ 透析液出口ポート
２１ 血液入口ヘッダー
２２ 血液入口ポート
２３ 血液出口ヘッダー
２４ 血液出口ポート
２５ ヘッダーの隔壁への当接面
２７、２８ ヘッダー内部空間
３０、３２ 隔壁
３１、３３ 隔壁端面
４０ 中空糸膜束
４１ 中空糸膜
５８ 基準線
５９ 透析装置
６１ Ｂｉポンプ
６２ Ｆポンプ
６３ 廃棄用容器
６４ 循環用血液
６５ クリアランス測定用血液
６６ Ｂｉ回路
６７ Ｂｏ回路
６８ Ｄｉ回路
６９ Ｄｏ回路
７０ 温水槽

Claims (11)

1. 血液と接触する表面において親水性共重合ポリマーが存在し、前記血液接触面には粒径５０ｎｍ以上の粒子状突起物が３個／μｍ^２以下存在し、前記親水性共重合ポリマーの吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０^−８秒以下、５．０×１０^−１０秒以上である医療材料。
2. 前記血液接触面において、湿潤状態で柔軟層が存在し、その厚みが７ｎｍ以上である請求項１に記載の医療材料。
3. 前記血液接触面における親水性共重合ポリマー量が５重量％以上、３０重量％以下である請求項１または２に記載の医療材料。
4. 中空糸膜形態である請求項１〜３のいずれかに記載の医療材料。
5. ポリスルホン系ポリマーを用いる請求項１〜４のいずれかに記載の医療材料。
6. 請求項４または５に記載の医療材料が内蔵された中空糸膜モジュール。
7. 端面部における最外周から内周に向けて１ｍｍの距離の範囲における中空糸膜充填率が１５％以上であり、前記範囲における中空糸膜充填率と中央部分における中空糸膜充填率の差が４０％以内であることを特徴とする請求項６に記載の中空糸膜モジュール。
8. 吸着水の−４０℃での緩和時間が２．５×１０^−８秒以下、５．０×１０^−１０である親水性共重合ポリマーを血液と接触する表面に有している中空糸膜からなる中空糸膜束と、前記中空糸膜束が収納される本体ケースと、前記中空糸膜束を前記中空部端面を開口せしめた状態で前記本体ケースの両端部で液密に保持する隔壁と、前記本体ケースの両端に取り付けられる血液を導入、導出するヘッダーと、を備えた中空糸膜モジュールであって、前記隔壁の前記ヘッダーに対向する側の端面において、前記ヘッダーの内径Ｄ０に相当する位置から内周方向に向かって１ｍｍの領域を、前記本体ケースの軸心を中心に等角度で８分割した領域Ａ〜Ｈの前記中空糸膜の充填率が、いずれも１３〜４０％の範囲内である中空糸膜モジュール。
9. 前記中空糸膜の血液接触面において、粒径５０μｍ以上の粒子状突起物が３個／μｍ^２以下存在する請求項８に記載の中空糸膜モジュール。
10. 前記中空糸膜の血液接触面において、湿潤状態で柔軟層が存在し、その厚みが７ｎｍ以上である請求項８または９に記載の中空糸膜モジュール。
11. 前記中空糸膜の血液接触面における親水性共重合ポリマー量が５重量％以上、３０重量％以下である請求項８〜１０のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。