KR102400741B1 - 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기 - Google Patents

의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기 Download PDF

Info

Publication number
KR102400741B1
KR102400741B1 KR1020197000136A KR20197000136A KR102400741B1 KR 102400741 B1 KR102400741 B1 KR 102400741B1 KR 1020197000136 A KR1020197000136 A KR 1020197000136A KR 20197000136 A KR20197000136 A KR 20197000136A KR 102400741 B1 KR102400741 B1 KR 102400741B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
copolymer
unit
medical
polymer
blood
Prior art date
Application number
KR1020197000136A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190046754A (ko
Inventor
스구루 우시로
아키히로 하야시
요시유키 우에노
Original Assignee
도레이 카부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도레이 카부시키가이샤 filed Critical 도레이 카부시키가이샤
Publication of KR20190046754A publication Critical patent/KR20190046754A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102400741B1 publication Critical patent/KR102400741B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/28—Polymers of vinyl aromatic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
    • B01D71/441—Polyvinylpyrrolidone
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C08F218/10—Vinyl esters of monocarboxylic acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/02—Treatment of implants to prevent calcification or mineralisation in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
    • A61M2205/7563—General characteristics of the apparatus with filters with means preventing clogging of filters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
    • C08F220/18—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms with acrylic or methacrylic acids
    • C08F220/1802—C2-(meth)acrylate, e.g. ethyl (meth)acrylate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은 장시간, 혈액 등 생체 성분과 접촉해도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제 가능한 의료용 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 소수성 유닛과 친수성 유닛으로 이루어지는 공중합체이며, 상기 소수성 유닛은 측쇄에 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖고, 상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 30도 이상 70도 미만이며, 상기 공중합체의 유리전이온도는 45℃ 이상 90℃ 미만의 범위에 1점만 존재하는 의료용 재료를 제공한다.

Description

의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기
본 발명은 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기에 관한 것이다.
종래의 의료 디바이스는 생체 성분에 있어서 이물로서 인식되어, 혈소판이나 단백질의 부착, 또한 생체 반응을 야기하여 심각한 문제가 되고 있었다. 예를 들면, 종래의 인공신장용 모듈 등의 혈액 정화기에서는 혈소판이나 단백질이 혈액 정화기 중의 재료 표면에 부착됨으로써, 분획성능이나 투수성능의 저하가 일어나고 있었다. 또한, 스텐트나 인공혈관에서는 반영구적인 연속 사용이 필요하게 되기 때문에, 혈소판이나 단백질의 부착을 억제하여 장시간의 사용에 견딜 수 있는 사양으로 하는 것이 중요하다.
특허문헌 1에는, 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈을 함유시켜, 필름 표면의 물의 정적 접촉각을 10도 이상 65도 이하로 제어함으로써 오염을 억제한 폴리술폰계 친수성 필름이 개시되어 있다.
특허문헌 2에는, 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자 용액과 접촉시킨 후, 방사선 가교에 의해 불용화한 피막층을 형성시킨 폴리술폰계 고분자의 분리막이 개시되어 있다.
특허문헌 3에는, 폴리비닐피롤리돈과 폴리아세트산 비닐의 공중합체로 대표되는, 유리전이온도가 90℃ 이상인 수용성 고분자를 함유시킨 분리막이 개시되어 있고, 아세트산 비닐 유닛이 소수성의 기재와 상호작용함으로써 공중합체의 도입 효율이 높아지고, 효율적으로 친수화할 수 있는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 4에는, 알킬(메타)아크릴레이트와 메톡시폴리에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트 공중합체를 표면에 도입한 의료용 재료가 개시되어 있고, 알킬(메타)아크릴레이트와 메톡시폴리에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트 공중합체의 도입에 의해 혈액 적합성이 향상하는 것이 기재되어 있다.
일본 특허공개 2004-59621호 공보 일본 특허공개 평 6-238139호 공보 일본 특허공개 2011-72987호 공보 일본 특허 제4100452호 명세서
그러나, 특허문헌 1 및 2에서는 재료 표면의 친수화만을 행하고 있고, 재료 표면의 고분자의 운동성에 대해서는 검토가 행하여져 있지 않다. 본 발명자들이 특허문헌 1 및 2에 기재된 필름이나 분리막을 제작한 결과, 해당 필름이나 해당 분리막은 모두 혈액과 접촉했을 때의 혈소판이나 단백질의 부착 억제에 뒤떨어지는 것을 알 수 있었다.
또한, 특허문헌 3의 분리막에서는 시판 고분자인 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체가 사용되어 있고, 혈소판이나 단백질의 부착을 억제하는데 적합한 구조설계가 전혀 검토되어 있지 않다. 본 발명자들이 특허문헌 3에 기재된 분리막을 제작한 결과, 해당 분리막은 장시간, 혈액 등 생체 성분과 접촉하면 단백질이 부착되는 것을 알 수 있었다.
또한, 특허문헌 4의 의료용 재료는 공중합체의 유리전이온도가 -100℃∼20℃의 범위이기 때문에, 실온에 있어서의 고분자 형태의 안정성이 부족하고, 취급성에 과제가 있는 것이 현재의 상태이다.
그래서, 본 발명은 장시간, 혈액 등 생체 성분과 접촉해도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제 가능한 의료용 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
혈액 등 생체 성분에 포함되는 단백질은 소수성 표면에 부착되기 쉽기 때문에, 의료 디바이스의 접촉 표면 전체가 친수성을 갖고 있는 것이 중요하게 되어 있다. 이것은 재료 표면에 단백질이 접근함으로써 단백질의 고차구조가 변화하여 단백질 내부에 있는 소수성 부위가 노출되고, 이러한 소수성 부위가 재료 표면과 소수성 상호작용하는 것이 원인으로 생각된다.
한편으로, 폴리에틸렌글리콜이나 폴리비닐알콜과 같은 친수성 고분자로 의료 디바이스의 접촉 표면을 피복했을 경우, 단백질 등의 부착은 억제할 수 없는 것을 알 수 있다. 이것은 의료 디바이스의 접촉 표면의 친수성이 지나치게 강하면, 단백질의 구조가 불안정화하기 때문에 단백질의 부착을 충분히 억제할 수 없기 때문으로 생각된다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 진행시킨 결과, 혈소판이나 단백질의 부착이 크게 억제되어 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해도 사용 가능하게 되는, 이하의 의료용 재료, 상기 의료용 재료를 사용한 의료용 분리막 및 상기 의료용 분리막을 구비하는 혈액 정화기를 발견했다.
(1) 소수성 유닛과 친수성 유닛으로 이루어지는 공중합체이며, 상기 소수성 유닛은 측쇄에 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖고, 상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 30도 이상 70도 미만이며, 상기 공중합체의 유리전이온도는 45℃ 이상 90℃ 미만의 범위에 1점만 존재하는 의료용 재료.
(2) 상기 소수성 유닛은 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛인 (1) 기재의 의료용 재료.
(3) 상기 친수성 유닛은 비닐피롤리돈 유닛인 (1) 또는 (2) 기재의 의료용 재료.
(4) 상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 34도 이상 50도 미만이며, 상기 공중합체의 유리전이온도는 70℃ 이상 88℃ 미만의 범위에 1점만 존재하는 (1)∼(3) 중 어느 1항의 의료용 재료.
(5) (1)∼(4) 중 어느 1항에 기재된 의료용 재료가 소수성 고분자로 이루어지는 막이 표면에 결합 또는 접착되어 있는 의료용 분리막.
(6) 상기 소수성 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각은 70도 이상 160도 미만이며, 상기 소수성 고분자의 유리전이온도는 50℃ 이상 250℃ 미만인 (5) 기재의 의료용 분리막.
(7) 상기 소수성 고분자는 폴리술폰계 고분자, 폴리메타크릴레이트계 고분자, 폴리아크릴레이트계 고분자, 폴리에스테르계 고분자 및 폴리스티렌계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 고분자를 포함하는 (5) 또는 (6) 기재의 의료용 분리막.
(8) (5)∼(7) 중 어느 1항에 기재된 의료용 분리막을 구비하는 혈액 정화기.
(발명의 효과)
본 발명의 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기는 장시간 혈액 등 생체 성분과 접촉해도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제할 수 있다.
도 1은 물의 정적 접촉각의 측정의 개략도이다.
도 2는 DSC 곡선과 유리전이온도의 개략도이다.
도 3은 중공사막 모듈의 개략도이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 의료용 재료는 소수성 유닛과 친수성 유닛으로 이루어지는 공중합체이며, 상기 소수성 유닛은 측쇄에 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖고, 상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 30도 이상 70도 미만이며, 상기 공중합체의 유리전이온도는 45℃ 이상 90℃ 미만의 범위에 1점만 존재한다.
「의료용 재료」란, 생체 성분과 접촉해서 사용되는 재료를 의미한다. 이러한 의료용 재료로서, 예를 들면 분체 재료, 미립자 재료 또는 의료 디바이스 표면에 결합 또는 접착시키는 피복용의 재료를 들 수 있고, 바람직하게는 피복용의 재료이다. 이러한 재료를 피복용의 재료로서 사용하는 방법으로서는, 예를 들면 평막이나 중공사막 등의 분리막의 표면을 상기 의료용 재료로 피복하는 방법을 들 수 있다. 그리고, 상기 의료용 재료를 사용한 의료 디바이스로서는, 예를 들면 상기 분리막을 내장한, 인공신장 모듈 또는 혈장 분리기로 대표되는 혈액 정화기, 혈액 회로, 혈액 보존백, 카테터, 스텐트 또는 콘택트렌즈, 바이오센서 등을 들 수 있고, 바람직하게는 혈액 정화기이다. 상기 의료용 재료를 사용한 의료 디바이스의 예로서, 또한, 당 단백질과 접촉해서 사용되는 식품용 및 음료용의 분리막이나, 항체의약의 정제에 사용되는 분리막을 들 수 있다.
「생체 성분」이란, 당, 단백질, 혈소판, 항체 등 생물 유래 성분의 물질을 의미한다. 생체 성분은, 바람직하게는 혈액, 누액, 수액 등 체액에 포함되는 물질이며, 특히, 혈액에 포함되는 물질이 대상으로서 바람직하다.
「유닛」이란, 모노머를 중합해서 얻어지는 단독중합체 또는 공중합체 중의 반복단위를 가리킨다. 예를 들면, 카르복실산 비닐에스테르 유닛이란, 카르복실산 비닐에스테르 모노머를 중합해서 얻어지는 단독중합체 중의 반복단위 또는 카르복실산 비닐 모노머를 공중합해서 얻어지는 공중합체 중의 카르복실산 비닐에스테르 모노머 유래의 반복단위를 가리킨다.
「소수성 유닛」이란, 그것 단독의 중합체(수 평균 분자량이 1,000 이상 50,000 이하)에서는 물에 난용 또는 불용인 반복단위로 정의한다. 여기에서, 물에 난용 또는 불용이란, 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g 이하인 것을 말한다.
「친수성 유닛」이란, 그것 단독의 중합체(수 평균 분자량이 1,000 이상 50,000 이하)에서 물에 이용(易容)인 반복단위로 정의한다. 여기에서, 물에 이용이란 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g을 초과하는 것을 말하고, 바람직하게는 10g 이상이다.
「측쇄」란, 해당하는 고분자의 유닛의 주쇄로부터 분기되어 있는 분자쇄를 의미한다. 예를 들면, 부티르산 비닐 유닛이면, CH3CH2CH2COO를 가리키고, 메타크릴산 메틸 유닛이면 CH3 및 CH3OCO를 가리킨다.
「탄소수 2∼20의 말단 알킬기」란, 주쇄로부터 분기되어 있는 분자쇄의 말단에 존재하는 탄소수가 2∼20의 직쇄상, 분기상 또는 환상의 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 부티르산 비닐 유닛이면 CH3CH2CH2를 가리키고, 메타크릴산 메틸 유닛이면 CH3 및 (OCO)에 결합한 CH3을 가리킨다. 또한, 직쇄상 알킬기 뿐만 아니라 분기 상 알킬기, 환상 알킬기라도 좋지만, 입수성의 관점으로부터 직쇄상 알킬기가 바람직하다. 알킬기의 소수성이 지나치게 높지 않은 것으로부터, 말단 알킬기는 바람직하게는 탄소수 2∼9의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 공중합체의 운동성을 향상시키는 것으로부터 탄소수 2∼9의 직쇄상 알킬기이며, 더 바람직하게는 탄소수 2∼5의 알킬기이며, 가장 바람직하게는 탄소수 2∼5의 직쇄상 알킬기이다.
「탄소수」란, 해당하는 관능기, 여기에서는 말단 알킬기를 구성하는 탄소원자의 수를 가리킨다. 예를 들면, 아세트산 비닐에스테르 유닛에서는 탄소수 1, 부티르산 비닐에스테르 유닛에서는 탄소수 3, 아크릴산 메틸 유닛에서는 탄소수 1, 아크릴산 헥실 유닛에서는 탄소수 6, 1-펜텐 유닛에서는 탄소수 3의 말단 알킬기를 각각 갖게 된다. 한편, 2-히드록시에틸아크릴레이트 유닛에서는 측쇄에 에틸렌기가 존재하지만 말단에는 존재하고 있지 않으므로 말단 알킬기를 갖지 않게 된다.
또한, 1개의 유닛 내에 복수의 측쇄 알킬기가 존재할 경우, 「탄소수」는 각각의 알킬기의 탄소수를 가리킨다. 이러한 경우, 복수의 측쇄 알킬기 중 적어도 1개의 측쇄 알킬기의 탄소수가 2∼20이면, 「탄소수 2∼20의 말단 알킬기」를 갖는 것으로 간주한다. 예를 들면, 메타크릴산 에틸 유닛에서는 탄소수 1과 2이므로, 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖게 되지만, 아세트산 이소프로페닐 유닛에서는 탄소수 1과 1이므로, 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖지 않게 된다.
측쇄에 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖는 소수성 유닛으로서는, 예를 들면 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛, 아크릴산 알킬에스테르 유닛, 메타크릴산 알킬에스테르 유닛 등을 들 수 있다.
「물의 정적 접촉각」이란, 공중합체 등의 고분자를 필름 형상으로 제막하고, 물방울을 적하했을 때의 고분자-물방울의 계면과 물방울-공기의 계면이 이루는 각을 의미한다.
폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드나 그것들로 이루어지는 공중합체와 같이 친수성이 높은 고분자는 물의 접촉각이 작고, 일반적으로는 30도 미만으로 된다. 한편으로, 폴리스티렌이나 폴리프로필렌이나 그것들로 이루어지는 소수성이 높은 고분자는 물의 접촉각이 크고, 일반적으로는 70도 이상으로 된다.
상기 공중합체는 친수성과 소수성의 밸런스가 잡혀 있는 것이 중요하다. 고분자의 친수성이 지나치게 높으면 혈소판이나 단백질의 구조가 불안정화된다. 한편, 고분자의 소수성이 지나치게 높으면 혈소판이나 단백질의 소수성 부위와 상호작용을 일으켜서 부착이 많아진다. 상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 30도 이상 70도 미만이며, 바람직하게는 32도 이상 60도 미만, 더 바람직하게는 34도 이상 50도 미만이다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다.
「유리전이온도」란, 고분자가 유리 상태로부터 고무 상태로 연화되는 온도를 나타내고, 고분자의 운동성의 지표가 된다. 직쇄 알킬쇄나 에틸렌글리콜쇄, 실록산쇄를 함유하는 고분자는, 그 운동성이 높기 때문에 유리전이온도는 30℃ 이하, 경우에 따라서는 0℃ 이하가 된다. 한편으로, 나프틸기나 비페닐기와 같은 강직쇄를 함유하는 고분자는, 그 운동성이 낮기 때문에 유리전이온도는 90℃ 이상, 경우에 따라서는 100℃ 이상으로 된다.
상기 공중합체의 운동성이 낮을 경우, 혈소판이나 단백질이 접근해도 배제할 수 없기 때문에, 상기 공중합체에 혈소판이나 단백질이 부착되기 쉬워진다고 생각된다. 한편, 운동성이 지나치게 높은 것, 즉, 유리전이온도가 지나치게 낮은 것도 바람직하지 못하다. 공중합체의 운동성이 높으면 단백질의 구조를 불안정화시킬 뿐만 아니라, 실온에서 공중합체 자체의 변형, 응집이 일어나서 재료 본래의 성능을 발휘할 수 없다. 상기 공중합체의 유리전이온도는 45℃ 이상 90℃ 미만이며, 바람직하게는 50℃ 이상 89℃ 미만, 더 바람직하게는 70℃ 이상 80℃ 미만이다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다. 또한, 상기 바람직한 물의 정적 접촉각과 상기의 바람직한 유리전이온도는 임의로 조합시킬 수 있다.
「1점만 존재한다」란, 그 1점 이외의 온도에 있어서 유리전이가 일어나지 않는 것을 의미한다. 상기 유리전이온도는 공중합체 전체에서 협동적으로 운동하고 있는 것이 중요하다. 고분자의 운동성에 분포가 있으면 운동성이 높은 부위 또는 낮은 부위를 기점으로 해서 혈소판이나 단백질의 부착이 일어나 버리기 때문이라고 추측된다. 따라서, 공중합체는 그래프트 공중합체나 블록 공중합체보다 랜덤 공중합체나 교호 공중합체가 바람직하다.
또한, 같은 이유에 의해 공중합체의 공중합 비율도 편차가 적은 것이 바람직하다. 구체적으로는, 1종류의 유닛의 몰분율은 5% 이상 95% 이하가 바람직하고, 10% 이상 90% 이하가 보다 바람직하고, 20% 이상 80% 이하가 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 공중합체 전체에 대한 유닛의 몰분율은 핵자기 공명(NMR) 측정이나 원소 분석에 의해 산출할 수 있다.
본 발명의 의료용 재료는 상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 34도 이상 50도 미만이며, 상기 공중합체의 유리전이온도는 70℃ 이상 88℃ 미만의 범위에 1점만 존재하는 것이 보다 바람직하다. 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각 및 공중합체의 유리전이온도가 어느 것이나 상기 범위임으로써, 공중합체의 친소수성의 밸런스가 잡히고, 공중합체의 운동성도 적절하게 유지되기 쉽다.
상기 공중합체의 수 평균 분자량은, 지나치게 작으면 혈소판이나 단백질의 부착 억제 효과가 충분히 발휘되지 않을 경우가 있기 때문에 1,000 이상이 바람직하고, 5,000 이상이 보다 바람직하다. 한편, 공중합체의 수 평균 분자량의 상한에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 수 평균 분자량이 지나치게 크면 용해성이 저하할 경우가 있기 때문에 1,000,000 이하가 바람직하고, 500,000 이하가 보다 바람직하고, 100,000 이하가 더욱 바람직하다. 또, 공중합체의 수 평균 분자량은, 후술과 같이 겔 침투 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정할 수 있다.
상기 공중합체는 비닐 모노머의 연쇄 중합에 의해 합성되어도, 2관능성 모노머의 축차 중합에 의해 합성되어도 좋다. 소수성 유닛과 친수성 유닛의 공중합 비율의 조제가 용이한 것으로부터, 상기 공중합체는 비닐 모노머의 연쇄 중합에 의해 합성되는 것이 바람직하다. 여기에서, 비닐 모노머란 비닐기를 갖는 모노머를 의미한다.
상기 소수성 유닛은 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛인 것이 바람직하다. 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛이란, 에스테르기의 탄소원자에 알킬기가 결합한 카르복실산 비닐에스테르 모노머를 중합해서 얻어지는 단독중합체 또는 공중합체 중의 반복단위를 가리킨다. 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛을 포함하는 공중합체는 혈소판이나 단백질의 부착이 억제되는 것에 추가해, 생물학적인 안전성도 향상시키기 쉽다.
상기 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛으로서는, 예를 들면 프로판산 비닐에스테르 유닛(측쇄의 말단 알킬기의 탄소수 2), 부티르산 비닐에스테르 유닛(측쇄의 말단 알킬기의 탄소수 3), 펜탄산 비닐에스테르 유닛(측쇄의 말단 알킬기의 탄소수 4), 피발산 비닐에스테르 유닛(측쇄의 말단 알킬기의 탄소수 4), 2-에틸헥산산 비닐에스테르 유닛(측쇄의 말단 알킬기의 탄소수 7), 팔미트산 비닐에스테르 유닛(측쇄의 말단 알킬기의 탄소수 15) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 프로판산 비닐에스테르 유닛, 부티르산 비닐에스테르 유닛, 펜탄산 비닐에스테르 유닛, 피발산 비닐에스테르 유닛, 2-에틸헥산산 비닐에스테르 유닛이 바람직하고, 프로판산 비닐에스테르 유닛, 부티르산 비닐에스테르 유닛, 펜탄산 비닐에스테르 유닛, 피발산 비닐에스테르 유닛이 보다 바람직하고, 프로판산 비닐에스테르 유닛, 부티르산 비닐에스테르 유닛이 더욱 바람직하다.
친수성 유닛으로서는 특별하게 한정하지 않지만, 예를 들면 메타크릴산 유닛, 아크릴산 유닛, 2-히드록시에틸메타크릴레이트 유닛, 2-히드록시에틸아크릴레이트 유닛, 비닐피롤리돈 유닛, 비닐알콜 유닛, 아크릴아미드 유닛, 알킬아크릴아미드 유닛, 비닐아미드 유닛, 에틸렌글리콜 유닛을 들 수 있다. 이들 중, 친수성이 지나치게 강하지 않고, 카르복실산 비닐에스테르 유닛과 공중합 반응을 하기 쉬운 것으로부터, 알킬아크릴아미드 유닛, 비닐아미드 유닛, 비닐피롤리돈 유닛이 바람직하고, 생물학적인 안전성을 보다 향상시키기 쉬운 관점으로부터, 비닐피롤리돈 유닛이 더욱 바람직하다. 여기에서, 알킬아크릴아미드 유닛이란 아크릴아미드의 질소원자에 결합한 수소원자가 알킬기로 치환된 유닛을 가리킨다. 알킬아크릴아미드 유닛으로서, 예를 들면 N-이소프로필아크릴아미드 유닛, N,N-디메틸아크릴아미드 유닛 등을 들 수 있다. 한편, 비닐아미드 유닛으로서는 N-비닐아세트아미드 유닛, N-메틸-N-비닐아세트아미드 유닛 등을 들 수 있다.
상기 소수성 유닛 및 상기 친수성 유닛은 술폰산기와 같은 음이온성기나, 아미노기와 같은 양이온성기를 갖지 않는 것이 바람직하다. 음이온성기나 양이온성기는 보체활성화 등, 생체 성분을 활성화·변성시킬 가능성이 있기 때문이다. 한편으로, 아미드기나 에스테르기, 에테르기와 같은 비이온성기는, 생체에의 영향을 보다 저감할 수 있기 때문에, 소수성 유닛 및 상기 친수성 유닛은 상기 비이온성기를 갖는 것이 바람직하다. 상기 공중합체에 있어서 상기 바람직한 소수성 유닛과 상기의 바람직한 친수성 유닛은 임의로 조합시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 소수성 유닛이 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛이며, 상기 친수성 유닛이 비닐피롤리돈 유닛인 것이 바람직하다. 또한, 상기 소수성 유닛이 아크릴산 알킬에스테르 유닛이며, 상기 친수성 유닛이 아크릴아미드 유닛 또는 알킬아크릴아미드 유닛이라도 된다.
상기 공중합체는 물, 에탄올, 이소프로판올 중 어느 하나에 10중량% 이상 용해되는 것이 바람직하다. 이것은 공중합체의 소수성이 지나치게 높지 않고, 혈소판이나 단백질의 부착이 적은 것을 의미함과 아울러, 공중합체를 용액에 용해해서 성형할 때에 생체 성분에 자극이 적은 용액을 조제할 수 있기 때문이다.
상기 공중합체는 비결정성이여도, 결정성이여도 좋지만, 결정성에서는 공중합체의 고차구조에 의해 혈소판이나 단백질의 부착 억제 효과가 변화되고, 구조의 제어가 필요하게 되는 일이 있기 때문에, 비결정성인 것이 바람직하다. 「결정성」이란, 공중합체를 융해한 상태로부터 강온했을 때에 융점 이하에서 결정이 형성되는 것을 의미한다. 결정성의 중합체로서, 예를 들면 폴리에틸렌이나 폴리에틸렌테레프탈레이트를 들 수 있다. 「비결정성」이란, 결정이 형성되지 않는 것을 의미한다. 비결정성의 중합체로서, 예를 들면 폴리아세트산 비닐이나 폴리부티르산 비닐, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
상기 공중합체는 비생분해성이여도, 생분해성이여도 좋지만, 생분해성에서는 공중합체의 장기보관 안정성이 떨어질 경우가 있기 때문에 비생분해성인 것이 바람직하다. 「생분해성」이란 미생물에 의해 분해되는 것을 의미한다. 생분해성의 중합체로서, 예를 들면 폴리락트산을 들 수 있다. 「비생분해성」이란 미생물에 의해 분해되지 않는 것을 의미한다. 비생분해성의 중합체로서, 예를 들면 폴리헥산산 비닐이나 폴리부티르산 비닐, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
또, 공중합체의 작용·기능을 저해하지 않는 정도에 있어서, 다른 모노머, 예를 들면 히드록시기나 카르복시기, 글리시딜기와 같은 반응성기를 포함하는 모노머가 공중합되어 있어도 된다.
상기 공중합체는, 예를 들면 아조계 개시제를 사용한 라디칼 중합법으로 대표되는 연쇄 중합법에 의해 합성할 수 있지만, 합성법은 이것에 한정되는 것은 아니다.
상기 공중합체는, 예를 들면 이하의 제조 방법에 의해 제조되지만, 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
모노머와 중합용매 및 중합개시제를 혼합하고, 질소분위기 하에서 소정 온도에서 소정 시간, 교반하면서 혼합하여 중합반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각해서 중합반응을 정지하고, 헥산 등의 용매에 투입한다. 석출된 침전물을 회수하고, 감압 건조함으로써 공중합체를 얻을 수 있다.
상기 중합반응의 반응 온도는 30∼150℃가 바람직하고, 50∼100℃가 보다 바람직하고, 70∼80℃가 더욱 바람직하다.
상기 중합반응의 압력은 상압인 것이 바람직하다.
상기 중합반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1시간 이상이 바람직하고, 3시간 이상이 보다 바람직하고, 5시간 이상이 더욱 바람직하다. 반응 시간이 짧으면 고분자에 대량의 미반응 모노머가 잔존하기 쉬워질 경우가 있다. 한편, 반응 시간은 24시간 이하가 바람직하고, 12시간 이하가 보다 바람직하다. 반응 시간이 길어지면 2량체의 생성 등의 부반응이 일어나기 쉬워져 분자량의 제어가 곤란해질 경우가 있다.
상기 중합반응에 사용하는 중합용매는 모노머와 상용하는 용매이면 특별하게 한정은 되지 않고, 예를 들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아밀알콜 또는 헥산올 등의 알콜계 용매 또는 물 등이 사용되지만, 독성의 점으로부터 알콜계 용매 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 중합반응의 중합개시제로서는, 예를 들면 광중합 개시제나 열중합 개시제를 사용할 수 있다. 라디칼, 양이온, 음이온의 어느 것을 발생하는 중합개시제를 사용해도 좋지만, 모노머의 분해를 일으키기 어렵다고 하는 점으로부터 라디칼 중합개시제가 적합하게 사용된다. 라디칼 중합개시제로서는, 예를 들면 아조비스이소부틸로니트릴, 아조비스디메틸발레로니트릴 또는 아조비스(이소부티르산)디메틸 등의 아조계 개시제 또는 과산화수소, 과산화벤조일, 디-tert-부틸퍼옥사이드 또는 디쿠밀퍼옥사이드 등의 과산화물 개시제가 사용된다.
중합반응 정지 후, 중합반응 용액을 투입하는 용매로서는, 공중합체가 침전되는 용매이면 특별하게 한정은 되지 않고, 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 또는 데칸 등의 탄화수소계 용매 또는 디메틸에테르, 에틸메틸에테르, 디에틸에테르 또는 디페닐에테르 등의 에테르계 용매가 사용된다.
본 발명에 있어서 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 후술의 액적법에 의해 측정한다. 예를 들면, 액적법에 의해 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각의 측정을 행할 경우, 이하의 순서로 행한다. 공중합체를 클로로포름에 용해하고, 1중량% 용액을 조정한다. 2㎝×2㎝의 크기의 커버유리(도 1의 11) 위에 1000rpm, 30초간으로 스핀코트를 행하고, 도 1의 12로 나타낸 바와 같이 공중합체를 도포한다. 자동 접촉각계에 의해, 착수부터 2초 후의 순수의 접촉각을 커브피팅법에 의해 화상해석하고, 물방울 단부에 있어서의 공중합체(12)-물방울(13)의 계면(14)과, 물방울(13)-공기(15)의 계면(16)이 이루는 각 θ(17)를 구한다. 착수로부터의 시간이 길어지면 공중합체가 순수에 용해될 경우가 있어 주의를 요한다. 25℃의 공기 중에 있어서 동일 시료에서 3점 측정을 행하고, 각 θ의 평균값을 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각으로서 산출한다.
본 발명에 있어서, 유리전이온도는 후술의 시차 주사 열량분석(DSC)에 의해 측정한다. 예를 들면, 공중합체의 유리전이온도를 DSC에 의해 측정을 행할 경우, 이하의 순서로 행한다. 공중합체 약 10㎎을 알루미늄제 시료 용기에 넣어서 밀폐하고, 측정 샘플로 한다. 참조로서 빈 알루미늄제 용기를 준비했다. 승온 과정과 냉각 과정을 2사이클 행한다. 도 2의 21은 DSC 곡선을 나타내고 있고, 도 2의 가로축은 시료 용기의 온도를 나타내고, 세로축은 단위시간당의 측정 샘플과 참조에 가한 열량의 차 DSC(mW)를 나타낸다. 2사이클째의 승온 과정에 있어서 DSC 곡선의 베이스라인의 연장선(22)과, 베이스라인이 시프트하는 곡선의 접선(23)의 교점인 개시지점(24)의 온도를 고분자의 유리전이온도로 한다.
또한, 본 발명의 의료용 분리막에 있어서는 본 발명의 의료용 재료가 소수성 고분자로 이루어지는 막이 표면에 결합 또는 접착되어 있다.
「분리막」이란, 혈액이나 수용액 등의 처리하는 액체에 포함되는 특정의 물질을, 흡착 또는 물질의 크기 등에 따라 선택적으로 제거하는 막을 의미한다. 분리막의 형태로서는 평막, 중공사막 등을 들 수 있지만, 혈액 정화의 효율의 관점으로부터 의료용 분리막으로서는 중공사막이 바람직하다.
상기 의료용 재료의 사용 방법은 다양하지만, 소수성 고분자로 이루어지는 막의 표면에 결합 또는 접착되어 있는 것이 바람직하다. 즉, 혈액 등의 생체 성분과 접촉하는 면에 결합 또는 접착되어 있음으로써 혈소판이나 단백질의 부착 억제 효과가 발휘된다. 여기에서, 생체 성분과 접촉하는 면이란 혈액 등의 생체 성분과 접촉하는 깊이 10㎚까지의 최표면을 가리킨다.
상기 의료용 재료는 단체로 의료용 분리막으로서 사용해도 좋지만, 상기 의료용 재료의 친수성이 높은 경우에는 혈액 등에 용출될 가능성이 있으므로, 소수성 고분자나 금속 등의 표면에 상기 의료용 재료를 상용, 결합 또는 접착시켜서 사용하는 것이 바람직하다. 이 중, 소수성 고분자는 성형이 용이하고, 상기 의료용 재료의 결합 또는 접착도 하기 쉬워 용출의 걱정이 적기 때문에, 상기 의료용 재료는, 예를 들면 소수성 고분자로 이루어지는 막의 표면에 결합 또는 접착되어 있는 것이 바람직하다.
또, 상기 의료용 재료가 소수성 고분자로 이루어지는 막이 표면에 결합 또는 접착되어 있는 것은, XPS 측정이나 TOF-SIMS 측정 등의 표면 분석에 의해 해석 가능하다.
「소수성 고분자」란 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g 이하인 고분자를 가리킨다.
「결합 또는 접착되어 있다」는 것은, 조성 분석 등을 행했을 때에 해당하는 의료용 재료 중의 공중합체 유래의 시그널이 검출되는 것을 의미한다. 예를 들면, 에스테르기를 함유하는 공중합체가 존재하는 표면을 X선 광전자 분광법(XPS)에 의해 분석했을 경우에 있어서, 에스테르기 유래의 탄소 피크가 검출되었을 경우 존재한다고 할 수 있다. 상기 공중합체는 생체 성분과 접촉하는 면에 존재하기 때문에, XPS나 비행 시간형 2차 이온 질량 분석(TOF-SIMS)에 의해 분석하고, 검출되는 것이 바람직하다. 또, 복수의 방법으로 분석했을 경우에는 그들 방법 중 적어도 하나의 방법으로, 해당하는 의료용 재료 중의 공중합체 유래의 시그널이 검출되면, 「결합 또는 접착되어 있다」라고 판단한다.
상기 소수성 고분자의 혈액 등으로의 용출을 적게 하기 위해서는, 상기 소수성 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각은 70도 이상 160도 미만이 바람직하고, 80도 이상 140도 미만이 보다 바람직하고, 90도 이상 120도 미만이 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다. 또한, 상기 공중합체의 상용, 결합 또는 접착의 하기 쉬움으로부터, 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각과 소수성 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각의 차는 100도 미만이 바람직하고, 90도 미만이 보다 바람직하고, 80도 미만이 더욱 바람직하다.
상기 소수성 고분자의 유리전이온도가 낮으면 충분한 강도가 유지되지 않는 경우가 있다. 한편으로, 유리전이온도가 지나치게 높으면 고분자의 용해성이나 성형성이 악화한다. 상기 소수성 고분자의 유리전이온도는 50℃ 이상 250℃ 미만이 바람직하고, 70℃ 이상 200℃ 미만이 보다 바람직하고, 90℃ 이상 150℃ 미만이 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다.
본 발명의 의료용 분리막에 있어서, 상기 소수성 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각은 70도 이상 160도 미만이며, 상기 소수성 고분자의 유리전이온도는 50℃ 이상 250℃ 미만인 것이 바람직하다. 상기 소수성 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각 및 상기 소수성 고분자의 유리전이온도가 어느 것이나 상기 범위에 있음으로써, 혈액 등으로의 비용출성과 충분한 역학적 강도를 양립할 수 있기 때문이다.
상기 소수성 고분자로서는 폴리술폰계 고분자, 폴리메타크릴레이트계 고분자, 폴리아크릴레이트계 고분자, 폴리에스테르계 고분자 및 폴리스티렌계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 고분자를 포함하는 것이 바람직하다. 여기에서, 폴리술폰계 고분자란, 주쇄에 방향환, 술포닐기 및 에테르기를 갖는 고분자이며, 예를 들면 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴에테르술폰 등을 들 수 있다. 폴리메타크릴레이트계 고분자에는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리헥실메타크릴레이트 등을 들 수 있다. 폴리아크릴레이트계 고분자에는 폴리에틸아크릴레이트, 폴리옥틸아크릴레이트 등을 들 수 있다. 폴리에스테르계 고분자에는 폴리에틸렌테레프탈레이트나 폴리부틸렌테레프탈레이트 등을 들 수 있다. 폴리스티렌계 고분자에는 폴리스티렌, 폴리(p-메틸스티렌), 폴리α-메틸스티렌 등을 들 수 있다.
특히, 폴리술폰계 고분자는 성형성이 좋고, 또한 상기 의료용 재료를 결합 또는 접착하기 쉽기 때문에 적합하게 사용된다.
상기 소수성 고분자로 이루어지는 막의 주원료로서는, 예를 들면 다음 식 (1) 및/또는 (2)의 화학식으로 나타내어지는 폴리술폰계 고분자가 적합하게 사용되지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 식 중의 n은 1 이상의 정수이며, 30∼100이 바람직하고, 50∼80이 보다 바람직하다. 또한, n이 분포를 가질 경우에는, 그 평균값을 n으로 한다. 여기에서, 「주원료」란 의료용 분리막 전체에 대하여 90중량% 이상 포함되는 원료를 의미한다.
Figure 112019000550385-pct00001
[식 중, n은 1 이상의 정수를 나타낸다.]
상기 의료용 분리막에 사용할 수 있는 폴리술폰계 고분자는 상기 식 (1) 및/또는 (2)로 나타내어지는 반복단위만으로 이루어지는 고분자가 적합하지만, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 상기 식 (1) 및/또는 (2)로 나타내어지는 반복단위에 유래하는 모노머 이외의 다른 모노머와 공중합한 공중합체나, 변성체라도 좋다. 상기 다른 모노머와 공중합한 공중합체에 있어서의 상기 다른 모노머의 공중합 비율은, 폴리술폰계 고분자 전체에 대하여 10중량% 이하인 것이 바람직하다.
상기 의료용 분리막에 사용할 수 있는 폴리술폰계 고분자로서는, 예를 들면유델 폴리술폰 P-1700, P-3500(솔베이사 제품), 울트라손(등록상표) S3010, S6010(BASF사 제품), 빅트렉스(스미토모 카가쿠사 제품), 레이델(등록상표) A(솔베이사 제품) 또는 울트라손(등록상표) E(BASF사 제품) 등의 폴리술폰계 고분자를 들 수 있다.
상기 소수성 고분자는 소수성이 높기 때문에 분리막에 상기 공중합체와는 별도로, 친수성 고분자를 더 함유시켜 의료용 분리막으로 하는 경우가 있다. 상기 친수성 고분자는 의료용 분리막의 성형시에 함유시켜도 좋고, 의료용 분리막의 성형 후에 함유시켜도 좋다.
상기 친수성 고분자는 그 반복단위의 구조에 아미드 결합을 포함하는 것이 바람직하다.
아미드 결합을 포함하는 친수성 고분자로서는, 예를 들면 폴리비닐카프로락탐, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세트아미드, 폴리아크릴아미드 또는 그것들의 유도체를 들 수 있다. 이 중, 폴리술폰계 고분자 등과의 성형성·방사성이 좋고, 중공사막을 형성시킬 때에는 조공제(造孔劑)의 역할도 하기 때문에 폴리비닐피롤리돈이 적합하게 사용된다.
여기에서, 「친수성 고분자」란 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g을 초과하는 고분자를 말하고, 10g 이상이 바람직하다.
아미드 결합을 포함하는 친수성 고분자가 존재하는 것은, 예를 들면 ATR-IR 측정에 있어서 1617∼1710㎝-1의 범위에 피크가 관측됨으로써 확인 가능하다.
상기 의료용 재료는 분체 재료, 미립자 재료로서 사용해도 좋고, 평막 또는 중공사막 등의 분리막 등의 의료 디바이스의 표면에 결합 또는 접착시키기 위한 피복용의 재료로서 사용해도 좋다. 예를 들면, 인공혈관 등에 사용되는 폴리에틸렌테레프탈레이트의 평막에 의료용 재료인 공중합체의 수용액을 침지하고, 방사선 조사를 행함으로써 가교 고정화되어 의료용 분리막으로서 사용된다. 혈소판의 부착을 억제하는 관점으로부터, 상기 공중합체의 수용액의 농도는 0.01ppm 이상인 것이 바람직하고, 0.1ppm 이상인 것이 보다 바람직하다. 혈소판의 부착수는 4.3×103㎛2 면적당 20개 이하인 것이 바람직하고, 10개 이하인 것이 보다 바람직하다. 혈소판 부착수의 측정은 후술하는 방법에 의해 행할 수 있다. 또한, 혈액회로의 경우에는 회로를 구성하는 튜브 등에 있어서의, 주로 혈액 등이 접촉하는 내표면에 의료용 재료를 결합 또는 접착해서 사용하는 것이 바람직하다. 카테터, 스텐트 등에 있어서도, 주로 혈액 등이 접촉하는 (금속)재료의 표면에 의료용 재료를 결합 또는 접착하는 것이 고려된다.
또한, 의료용 분리막을 형성하는 1성분으로서, 혈액 성분의 부착을 억제하기 위해서 막의 표면(특히, 혈액과 접촉시키는 경우가 많은 내표면)에 상기 의료용 재료를 결합 또는 접착하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 의료용 분리막을 구비하는 의료 디바이스, 특히, 혈액 정화기를 제공한다. 즉, 본 발명의 혈액 정화기는 본 발명의 의료용 분리막을 구비한다.
「혈액 정화기」란 혈액을 체외로 순환시켜서 혈액 중의 노폐물이나 유해물질을 제거하는 것을 목적으로 하는 의료용 분리막을 갖는 제품을 말한다. 혈액 정화기로서, 예를 들면, 만성신부전의 치료에 사용되는 인공신장용 모듈이나, 급성신부전의 치료에 사용되는 지속 완서식 혈액여과기, 외독소 흡착 컬럼 등을 들 수 있다.
「모듈」이란 케이싱에 내장된 디바이스를 의미한다. 예를 들면, 의료용 분리막 모듈이란 의료용 분리막이 케이싱에 내장된 디바이스이다.
혈액 정화기는 만성신부전의 치료에 사용되는 인공신장 모듈이면 약 4시간, 급성신부전의 치료에 사용되는 지속 완서식 혈액여과기이면 1일 내지 수일간으로, 장시간 혈액에 접촉한 상태에서 사용된다. 이 때문에, 혈소판이나 단백질의 부착에 의해 분획성능이나 투수성능의 저하가 생긴다. 또한, 인공신장 모듈이나 지속 완서식 혈액여과기는 혈액 중의 노폐물이나 유해물질을 제거하는 것을 목적으로, 중공사막의 내측으로부터 외측으로 여과가 이루어지기 때문에 혈소판이나 단백질의 부착이 특히 일어나기 쉽다.
의료용 분리막에 상기 공중합체를 결합 또는 접착하는 방법으로서는, 예를 들면 막을 형성한 후에 상기 공중합체를 결합 또는 접착하는 방법이 바람직하고, 공중합체를 용액(바람직하게는 수용액)으로 해서 막의 표면에 접촉시키는 방법이 사용된다. 보다 구체적으로는, 공중합체의 용액을 소정 유량으로 흘려보내는 방법, 상기 용액에 막을 침지시키는 방법을 들 수 있다. 그 밖에, 막을 형성하는 원액에 공중합체를 첨가하여 방사하는 방법에 있어서, 의도적으로 공중합체가 막 표면에 모이도록 조건 설정하는 방법도 들 수 있다.
상기 의료용 분리막 모듈을 제조하는 방법으로서는, 그 용도에 따라 여러 가지 방법이 있다. 그 1형태로서, 의료용 분리막의 제조 공정과, 상기 의료용 분리막을 모듈에 장착하는 공정으로 나눌 수 있다. 의료용 분리막 모듈의 제조에 있어서, 방사선 조사에 의한 처리는 의료용 분리막을 모듈에 장착하는 공정 전에 행해도 좋고, 의료용 분리막을 모듈에 장착하는 공정의 뒤에 행해도 좋다. 본 발명에 있어서의 의료용 분리막 모듈은 의료용이기 때문에, 모듈에 장착하는 공정의 뒤에 방사선 조사에 의한 처리로서 γ선 조사에 의한 처리를 행하는 것은, 멸균도 동시에 행할 수 있는 점에서 바람직하다.
도 3에, 상기 의료용 분리막 모듈의 형태의 하나인 중공사막 모듈(47)의, 길이 방향에 대하여 수평한 단면을 나타내는 개략도를 나타낸다. 중공사막 모듈은 소정의 길이로 절단된 복수개의 중공사막(42)이 통형상의 케이스(41) 내에 묶여진 상태로 존재하고, 그 양단이 각각 포팅제(46)로 고정된 구조를 갖고 있다. 중공사막(42)의 양단부는 개구되어 있다. 중공사막 모듈의 양단은 헤더(43A 및 43B)가 부착되어 있고, 헤더는 중공사막 혈액측 입구(44A) 및 중공사막 혈액측 출구(44B)를 구비하고 있다. 또한, 통형상의 케이스(41)는 중공사막 투석액측 입구(45A) 및 중공사막 투석액측 출구(45B)를 구비하고 있다.
의료용 분리막 모듈을 제조하는 방법의 구체예로서, 혈액 정화기에 사용되는 중공사막 모듈의 제조 방법에 대한 일례를 나타낸다.
혈액 정화기에 내장되는 중공사막의 제조 방법으로서는, 예를 들면 다음의 방법이 있다. 즉, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈(중량비율 20:1∼1:5가 바람직하고, 5:1∼1:1이 보다 바람직하다)을 폴리술폰의 양용매(N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산 등이 바람직하다) 및 빈용매(물, 에탄올, 메탄올, 글리세린 등이 바람직하다)의 혼합 용액에 용해시킨 원액(농도는 10∼30중량%가 바람직하고, 15∼25중량%가 보다 바람직하다)을 2중 환상 구금으로부터 토출할 때에 내측에 주입액을 흘리고, 건식부를 주행시킨 후 응고욕으로 안내한다. 이 때, 건식부의 습도가 영향을 주기 때문에 건식부 주행 중에 막 외표면으로부터의 수분 보급에 의해서 외표면 근방에서의 상분리 거동을 빠르게 하여 구멍지름 확대하고, 결과적으로 투석시의 투과·확산 저항을 줄이는 것도 가능하다. 단, 상대습도가 지나치게 높으면 외표면에서의 원액 응고가 지배적으로 되어 오히려 구멍지름이 작아지고, 결과적으로 투석시의 투과·확산 저항을 증대하는 경향이 있다. 그 때문에 상대습도로서는 60∼90%가 적합하다. 또한, 주입액 조성으로서는 프로세스 적성으로부터 원액에 사용한 용매를 기본으로 하는 조성으로 이루어지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 주입액 농도로서는, 예를 들면 N,N-디메틸아세트아미드를 사용했을 때는 45∼80중량%가 적합하게 사용되고, 60∼75중량%의 수용액이 보다 적합하게 사용된다.
여기에서, 양용매란 20℃에 있어서 대상으로 하는 고분자가 10중량% 이상 용해되는 용매를 의미한다. 빈용매란 20℃에 있어서 대상으로 하는 고분자가 10중량% 미만 용해되는 용매를 의미한다.
중공사막을 모듈에 내장하는 방법으로서는 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 다음의 방법이 있다. 우선, 중공사막을 필요한 길이로 절단하고, 필요 개수를 묶은 후, 통형상 케이스에 넣는다. 그 후 양단에 임시 캡을 하고, 중공사막 양단부에 포팅제를 넣는다. 이 때 원심기로 모듈을 회전시키면서 포팅제를 넣는 방법은, 포팅제가 균일하게 충전되기 때문에 바람직한 방법이다. 포팅제가 고화한 후, 중공사막의 양단이 개구되도록 양단부를 절단하여 중공사막 모듈을 얻는다.
중공사막의 주원료에 사용되는 폴리술폰계 고분자는, 대개 소수성이 강하기 때문에, 그대로 중공사막으로서 사용하면 단백질 등의 유기물이 부착되기 쉬워진다. 그래서, 상기 공중합체를 내표면에 도입한 중공사막이 적합하게 사용된다. 특히, 내표면의 친수성을 향상시키는 관점으로부터, 카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 공중합체가 적합하게 사용된다. 내표면에의 공중합체의 결합 방법 또는 접착 방법으로서는, 예를 들면 공중합체를 용해한 용액을 모듈 내의 중공사막에 접촉시키는 방법이나, 중공사막 방사시에 공중합체를 포함한 주입액을 중공사막 내측에 접촉시키는 방법을 들 수 있다.
상기 공중합체를 용해한 수용액을 모듈 내의 중공사막에 통액시켜 표면에 결합 또는 접착할 경우, 수용액의 공중합체의 농도가 지나치게 작으면 충분한 양의 공중합체가 표면에 결합 또는 접착되지 않는다. 따라서, 상기 수용액 중의 공중합체 농도는 10ppm 이상이 바람직하고, 100ppm 이상이 보다 바람직하고, 300ppm 이상이 더욱 바람직하다. 단, 수용액의 공중합체 농도가 지나치게 크면 모듈로부터의 용출물의 증가가 염려되기 때문에, 상기 수용액 중의 공중합체 농도는 100,000ppm 이하가 바람직하고, 10,000ppm 이하가 보다 바람직하다.
또, 상기 공중합체가 물에 소정의 농도 용해되지 않는 경우에는, 중공사막을 용해하지 않는 유기용매, 또는, 물과 상용하고, 또한 중공사막을 용해하지 않는 유기용매와 물의 혼합 용매에 용해시켜도 좋다. 상기 유기용매 또는 혼합 용매에 사용하는 유기용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알콜계 용매를 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 혼합 용매 중의 유기용매의 비율이 많아지면 중공사막이 팽윤하여 강도가 저하할 경우가 있다. 따라서, 상기 혼합 용매 중의 유기용매의 중량분율은 60% 이하가 바람직하고, 10% 이하가 보다 바람직하고, 1% 이하가 더욱 바람직하다.
또한, 중공사막 전체의 친수성을 향상시키는 관점으로부터, 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자를 혼합시켜 방사하는 것이 바람직하다.
상기 의료용 분리막은 결합 또는 접착한 공중합체가 사용시에 용출하는 것을 막기 위해서, 공중합체를 표면에 결합 또는 접착 후, 방사선 조사나 열처리를 행해 불용화시키는 것이 바람직하다.
상기 방사선 조사에는 α선, β선, γ선, X선, 자외선 또는 전자선 등을 사용할 수 있다. 여기에서, 인공신장 등의 혈액 정화기에서는 출하 전에 멸균하는 것을 의무로 하고 있으며, 그 멸균에는 최근, 잔류 독성의 적음이나 간편함의 점으로부터 γ선이나 전자선을 사용한 방사선 멸균법이 많이 사용되고 있다. 따라서, 의료용 분리막 모듈 내의 중공사막에 공중합체를 용해한 수용액을 접촉시킨 상태에서 방사선 멸균법을 사용하는 것은, 멸균과 동시에 상기 공중합체의 불용화도 달성할 수 있기 때문에 바람직하다.
상기 의료 디바이스의 멸균과 개질을 동시에 행할 경우, 방사선의 조사선량은 15kGy 이상이 바람직하고, 25kGy 이상이 보다 바람직하다. 혈액 정화용 모듈 등을 γ선으로 멸균하기 위해서는 15kGy 이상이 효과적이기 때문이다. 또한, 상기 조사선량은 100kGy 이하가 바람직하다. 조사선량이 100kGy를 초과하면, 공중합체가 3차원 가교나 분해 등을 일으키기 쉬워져 혈액 적합성이 저하할 경우가 있기 때문이다.
방사선을 조사할 때의 가교반응을 억제하기 위해서 항산화제를 사용해도 된다. 항산화제란 다른 분자에 전자를 주기 쉬운 성질을 가지는 물질을 의미하고, 예를 들면 비타민 C 등의 수용성 비타민류, 폴리페놀류 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알콜계 용매를 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 이들 항산화제는 단독으로 사용해도 좋고, 2종류 이상 혼합해서 사용해도 좋다. 항산화제를 상기 의료용 분리막 모듈에 사용할 경우, 안전성을 고려할 필요가 있기 때문에 에탄올이나 프로판올 등, 독성이 낮은 항산화제가 적합하게 사용된다.
인공신장용 모듈 등의 혈액 정화기에서는 혈소판이나 단백질이 부착됨으로써 분획성능이나 투수성능이 저하할 뿐만 아니라, 혈액응고가 원인으로 중공사막 내부에 혈액을 유통할 수 없게 되어 체외순환을 계속할 수 없게 될 경우가 있다. 혈소판이나 단백질의 중공사막 내부로의 부착은 혈액을 순환시킨 후의 중공사막 내표면으로의 총 단백질 상대부착량을 측정함으로써 그 성능을 평가할 수 있다.
혈액 정화기의 성능 저하는 특히 단백질 부착이 관여하고 있고, 총 단백질 상대부착량이 적을수록 성능저하가 적은 것을 의미한다.
본 발명에 있어서 총 단백질 상대부착량은 후술의 방법에 의해 측정할 수 있다. 총 단백질 부착량은 혈액에 의한 편차가 생기지 않도록 하기 위해서, 컨트롤로서 도레이사 제품 인공신장 도레이라이트(등록상표) CX의 중공사막의 측정도 동시에 행하고, 그 상대부착률(%)로서 산출을 행한다.
장시간 사용되는 의료 디바이스에의 혈소판이나 단백질의 부착은, 특히 혈액에 접하고나서 60분 이내에 현저하게 일어나기 때문에 혈액을 60분간 순환시킨 후의 총 단백질 부착량을 측정함으로써 그 성능을 평가할 수 있다. 의료 디바이스의 총 단백질 상대부착량은 성능 저하를 억제하는 관점으로부터, 40% 이하가 바람직하고, 30% 이하가 보다 바람직하고, 20% 이하가 더욱 바람직하다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<평가 방법>
(1) 수 평균 분자량
물/메탄올=50/50(체적비)의 0.1N LiNO3 용액을 조정하고, GPC 전개 용액으로 했다. 이 용액 2ml에 고분자 2㎎을 용해시켰다. 이 고분자 용액 100μL를, 컬럼(토소사 제품, GMPWXL, 내경 7.8㎜×30㎝, 입자지름 13㎛)을 접속한 GPC에 주입했다. GPC의 장치 구성은 이하와 같다.
펌프: LC-20AD
오토샘플러: SIL-20AHT
컬럼 오븐: CTO-20A
유속 0.5mL/min으로 하고, 측정 시간은 30분간으로 했다. 검출은 시차 굴절률 검출기 RID-10A(시마즈 세이사쿠쇼사 제품)에 의해 행하고, 용출 시간 15분 부근에 드러나는 고분자 유래의 피크로부터 수 평균 분자량을 산출했다. 수 평균 분자량은 십의 자리를 사사오입해서 산출했다. 검량선 작성에는 Agilent사 제품 폴리에틸렌옥사이드 표준 샘플(0.1kD∼1258kD)을 사용했다.
(2) 친수성 유닛의 몰분율
공중합체 2㎎을 클로로포름-D, 99.7%(와코 준야쿠 고교사 제품, 0.05V/V% TMS 유) 2ml에 용해하고, NMR 샘플 튜브에 넣어 NMR(JEOL사 제품, 초전도 FTNMR EX-270) 측정을 행하였다. 온도는 실온으로 하고, 적산 횟수는 32회로 했다. 이 측정 결과로부터, 2.7∼4.3ppm 사이에 확인되는 비닐피롤리돈의 질소원자에 인접한 탄소원자에 결합한 프로톤(3H) 유래의 피크와 베이스라인으로 둘러싸여진 영역의 면적: 3APVP와, 4.3∼5.2ppm 사이에 확인되는 카르복실산 비닐의 α위치의 탄소에 결합한 프로톤(1H) 유래의 피크와 베이스라인으로 둘러싸여진 영역의 면적: AVC로부터, APVP/(APVP+AVC)×100의 값을 산출하고, 친수성 유닛의 몰분율로 했다. 또, 본 방법은 비닐피롤리돈과 카르복실산 비닐에스테르의 공중합체에 있어서 몰분율을 산출할 경우의 예이며, 다른 모노머의 조합으로 이루어지는 공중합체의 경우에는, 적당하게 적절한 프로톤 유래의 피크를 선택해서 몰분율을 구한다. 몰분율은 일의 자리를 사사오입해서 산출했다.
(3) 물의 정적 접촉각
공중합체 또는 소수성 고분자(이하, 고분자로 총칭한다)를 클로로포름(와코 준야쿠 고교사 제품)에 용해하고, 1중량% 용액을 조정했다. 2㎝×2㎝의 크기의 커버유리(도 1의 11) 위에 1000rpm, 30초간으로 스핀코트를 행하고, 도 1의 12로 나타내는 바와 같이 고분자를 도포했다. 자동 접촉각계 Drop Master DM 500(쿄와 케이멘 카가쿠사 제품)에 의해, 착수로부터 2초 후의 순수의 접촉각을 커브피팅법에 의해 화상해석하고, 물방울 단부에 있어서의 고분자(12)-물방울(13)의 계면(14)과, 물방울(13)-공기(15)의 계면(16)이 이루는 각 θ(17)를 구했다. 착수로부터의 시간이 길어지면 고분자가 순수에 용해될 경우가 있어 주의를 요한다. 25℃의 공기 중에 있어서 동일 시료에서 3점 측정을 행하고, 각 θ의 평균값을 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각으로서 산출했다.
(4) 유리전이온도
공중합체 또는 소수성 고분자(이하, 고분자로 총칭한다) 약 10㎎을 알루미늄제 시료 용기에 넣어서 밀폐하고, 측정 샘플로 했다. 참조로서 빈 알루미늄제 용기를 준비했다. 승온 과정과 냉각 과정을 2사이클 행하였다. 도 2의 21은 DSC 곡선을 나타내고 있고, 도 2의 가로축은 시료 용기의 온도를 나타내고, 세로축은 단위시간당의 측정 샘플과 참조에 가한 열량의 차 DSC(mW)를 나타낸다. 2사이클째의 승온 과정에 있어서 DSC 곡선의 베이스라인의 연장선(22)과, 베이스라인이 시프트하는 곡선의 접선(23)의 교점인 개시지점(24)의 온도를 고분자의 유리전이온도로 했다. 측정 조건은 이하와 같다.
DSC 장치: SII EXSTAR6000 시차 주사 열량계 DSC6200
측정 온도 범위: -20∼200℃
승온 속도: 10℃/min
(5) 평막의 혈소판 부착시험 방법
18mmφ의 폴리스티렌제의 원형판에 양면 테이프를 붙이고, 거기에 0.5㎝×0.5㎝로 잘라낸 평막을 고정했다. 평막 표면에 오염이나 상처, 접은 자국 등이 있으면, 그 부분에 혈소판이 부착되어 바른 평가를 할 수 없는 경우가 있으므로, 오염, 상처, 접은 자국이 없는 평막을 사용했다. 통형상으로 자른 Falcon(등록상표) 튜브 (18mmφ, No.2051)에 상기 원형판을, 평막을 붙인 면이 원통 내부로 오도록 부착하고, 파라필름으로 간극을 메웠다. 이 원통관 내를 생리식염수로 세정 후, 생리식염수로 채웠다. 인간의 정맥혈을 채혈 후, 즉시 헤파린을 50U/ml로 되도록 첨가했다. 상기 원통관 내의 생리식염수를 폐기 후, 상기 혈액을 채혈 후 10분 이내에 원통관 내에 1.0ml 넣어서 37℃에서 1시간 진탕시켰다. 그 후에 평막을 10ml의 생리식염수로 세정하고, 2.5% 글루타르알데히드 생리식염수로 혈액 성분의 고정을 행하고, 20ml의 증류수로 세정했다. 세정한 평막을 20℃, 0.5Torr에서 10시간 감압 건조했다. 이 평막을 주사형 전자현미경의 시료대에 양면 테이프로 붙였다. 그 후에 스퍼터링에 의해, Pt-Pd의 박막을 평막 표면에 형성시켜서 시료로 했다. 이 평막의 표면을 필드 에미션형 주사형 전자현미경(히타치사 제품, S800)으로, 배율 1500배로 시료의 내표면을 관찰하고, 1시야 중(4.3×103㎛2)의 부착 혈소판수를 카운트했다. 50개 이상 부착되어 있는 경우에는, 혈소판 부착 억제 효과가 없는 것으로 해서 부착수는 50개로 했다. 평막 중앙 부근에서 다른 20시야에서의 부착 혈소판수의 평균값을 혈소판 부착수(개/4.3×103㎛2)로 했다. 또, 평막 이외의 경우도 적당하게 재료의 표면을 노출하고, 상기 혈액을 접촉시켜 혈소판 부착수를 카운트하면 좋다. 또한, 시야 면적이 다른 전자현미경을 사용하는 경우에는, 적당하게 혈소판 부착수(개/4.3×103㎛2)로 되도록 환산하면 좋다.
(6) 총 단백질 상대부착량 측정
ACD-A액 15% 첨가 인간 신선혈액 4mL를 유속 1mL/min으로 중공사막 모듈에 1시간 순환시켰다. 인산 완충용액(PBS)을 통액해서 20분간 세정한 후, 중공사막 모듈로부터 중공사막을 10㎝상당 잘라내고, 약 2㎜ 길이로 세절하여 에펜도르프 튜브에 넣었다. PBS로 세정했다(1mL×3회, 혈액이 남아 있을 경우에는 반복했다). 수분을 제거 후, BCA 시약을 1mL 첨가하고, 곧 마이크로 믹서에 의해 실온 하에서 2시간 교반했다. 발색한 BCA 시약을 피펫맨에 의해 큐벳에 인출하고, 562㎚의 흡광도를 측정했다. 검량선 샘플(Albumin standard(와코 준야쿠 고교사 제품)을 생식으로 희석하고, 31.25∼2000μg/ｍl로 조정)에 대해서도 마찬가지로 측정을 행하였다. 검량선 샘플의 흡광도로부터, 대상 샘플의 총 단백질 부착량 Tps를 구했다.
컨트롤(도레이라이트(등록상표) CX)의 부착량 Tpc와 대상 샘플의 부착량 Tps로부터, 총 단백질 상대부착량(%)을 하기 식에 의해 구했다.
총 단백질 상대부착량(%)=Tps/Tpc×100
또, 중공사막 이외의 총 단백질의 상대부착량 측정을 행할 경우에는, 혈액 중에의 침지 등의 방법에 의해 샘플의 기능층에 인간 신선혈 4mL를 1시간 접촉시켜, 인산 완충용액(PBS)을 이용하여 샘플을 세정한다. 그 후, 중공사막과 마찬가지로 흡광도를 측정하고, 총 단백질의 상대부착량을 산출한다. 컨트롤에는 표면에 본 발명의 공중합체를 고정화하기 전의 재료를 사용한다.
<평막의 제조 방법>
막두께 5㎛의 폴리스티렌의 필름(PS 재팬사 제품)을 핫플레이트 상에서 반경 1㎝의 원반 형상으로 정형하고, 15mL의 원침관(아즈원사 제품) 속에 넣었다. 원침관 내를 농도 10ppm의 공중합체 또는 고분자 수용액으로 채우고, 뚜껑을 덮어서 25kGy의 γ선을 조사하고, 평막을 얻었다. 소수성 고분자에 상당하는 폴리스티렌의 물의 정적 접촉각은 90도이며, 유리전이온도는 100℃이었다.
(실시예 1)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체를 이하의 방법으로 제작했다. 비닐피롤리돈 모노머(와코 준야쿠 고교사 제품) 16.2g, 헥산산 비닐 모노머(토쿄 카세이 고교사 제품) 20.8g, 중합용매로서 이소프로판올(와코 준야쿠 고교사 제품) 56g, 중합개시제로서 아조비스디메틸부틸로니트릴 0.35g을 혼합하고, 질소분위기 하, 70℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 농축 후, 농축 잔사를 헥산에 투입했다. 석출된 백색 침전물을 회수하고, 50℃에서 12시간 감압 건조를 행하여 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 25.0g을 얻었다. 1H-NMR의 측정 결과로부터 비닐피롤리돈 유닛의 몰분율은 60%이었다. GPC의 측정 결과로부터 수 평균 분자량이 2,200이었다. 제작한 공중합체의 물의 정적 접촉각은 65도이며, 유리전이온도는 50℃이었다. 제작한 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체를 이용하여 평막을 제작한 결과, 혈소판 부착수는 2개이었다. 또, 진탕 시간을 6시간으로 연장하여 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 3개이었다.
(실시예 2)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 60%, 수 평균 분자량 11,900, 물의 정적 접촉각 38도, 유리전이온도는 84℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행하였다. 혈소판 부착수는 1개이었다. 또, 진탕 시간을 6시간으로 연장하여 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 1개이었다.
(실시예 3)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 비닐피롤리돈/부티르산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 60%, 수 평균 분자량 2,100, 물의 정적 접촉각 50도, 유리전이온도는 55℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행하였다. 혈소판 부착수는 0개이었다.
(실시예 4)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 비닐피롤리돈/2-에틸헥산산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 80%, 수 평균 분자량 4,500, 물의 정적 접촉각 63도, 유리전이온도는 75℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행하였다. 혈소판 부착수는 3개이었다.
(실시예 5)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, N-이소프로필아크릴아미드/아크릴산 에틸 랜덤 공중합체(N-이소프로필아크릴아미드 유닛의 몰분율 50%, 수 평균 분자량, 물의 정적 접촉각 45도, 유리전이온도는 72℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행하였다. 혈소판 부착수는 1개이었다. 또, 진탕 시간을 6시간으로 연장하여 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 2개이었다.
(비교예 1)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 수용액 대신에, 순수를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행하였다. 그 결과, 혈소판 부착수는 50개이었다. 또, 진탕 시간을 6시간으로 연장하여 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 50개이었다.
(비교예 2)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 폴리비닐피롤리돈(BASF사 제품, K90, 물의 정적 접촉각 11도, 유리전이온도 176℃)을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 40개이었다.
(비교예 3)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF사 제품, LUVISKOL(등록상표) VA73W, 비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 70%, 물의 정적 접촉각 15도, 유리전이온도 117℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 30개이었다.
(비교예 4)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 비닐피롤리돈/스티렌 랜덤 공중합체(ISP사 제품, 비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 90%, 물의 정적 접촉각 40도, 유리전이온도 161℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 50개이었다.
(비교예 5)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 비닐피롤리돈/스티렌 그래프트 공중합체(니폰 쇼쿠바이사 제품, 비닐피롤리돈 유닛의 몰분율 50%, 물의 정적 접촉각 65도, 유리전이온도 100℃)를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 평막을 제작하고, 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 50개이었다.
(비교예 6)
폴리염화비닐(와코 준야쿠 고교사 제품, 물의 정적 접촉각 83도, 유리전이온도 87℃)의 0.1중량%의 농도의 클로로포름 용액을 상기 폴리스티렌 필름에 침지 후 인출하고, 순수를 채운 원침관 내에 넣어 뚜껑을 덮고, 25kGy의 γ선을 조사하여 평막을 얻었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 혈소판 부착수는 30개이었다.
(비교예 7)
폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)(시그마 알드리치사 제품, P3932, culture tested, 물의 정적 접촉각 26도, 유리전이온도 55℃)의 0.1중량%의 농도의 메탄올 용액을 상기 폴리스티렌 필름에 침지 후 인출하고, 순수를 채운 원침관 내에 넣어 뚜껑을 덮고, 25kGy의 γ선을 조사하여 평막을 얻었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 혈소판 부착수는 24개이었다.
(비교예 8)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에, 폴리아세트산 비닐(수 평균 분자량 4,600, 물의 정적 접촉각 60도, 유리전이온도 34℃)의 50중량%의 농도의 메탄올 용액을 상기 폴리스티렌 필름에 침지 후 인출하고, 순수를 채운 원침관 내에 넣어 뚜껑을 덮고, 25kGy의 γ선을 조사하여 평막을 얻었다. 혈소판 부착수 측정을 행한 결과, 혈소판 부착수는 23개이었다.
Figure 112019000550385-pct00002
<중공사막 모듈의 제조 방법>
폴리술폰(아모코사 제품 Udel-P3500) 16중량부, 폴리비닐피롤리돈(인터네셔널 스페셜 프로덕츠사 제품; 이하, ISP사 제품으로 줄인다) K30 2중량부, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 제품, K90) 2중량부를 N,N-디메틸아세트아미드 79부, 물 1부를 가열 용해하여 제막 원액으로 했다.
이 제막 원액을 환상 슬릿부의 외경 0.3㎜, 내경 0.2㎜의 오리피스형 이중 원통형 구금의 외측의 관으로부터 토출했다. 주입액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 60중량부 및 물 40중량부로 이루어지는 용액을 내측의 관으로부터 토출했다. 토출된 제막 원액은 건식 길이 350㎜, 온도 30℃, 상대습도 78% RH의 드라이 존 분위기를 통과한 후, 물 100%, 온도 40℃의 응고욕에 안내되어, 60∼75℃에서 90초의 수세 공정, 130℃에서 2분의 건조 공정을 통과시켜, 160℃의 크림프 공정을 거쳐서 얻어진 중공사막을 권취다발로 했다. 중공사막의 내경은 200㎛, 외경은 280㎛이었다. 플라스틱관에 중공사를 50개 통과시키고, 양단을 접착제로 고정한 유효 길이 100㎜의 중공사막 모듈을 제작했다. 소수성 고분자에 상당하는 폴리술폰의 물의 정적 접촉각은 90도이며, 유리전이온도는 190℃이었다.
상기 공중합체(300ppm)를 용해한 에탄올 수용액을, 상기 중공사막 모듈(도 3)의 혈액측 입구(44A)로부터 투석액측 입구(45A)로 통액시켰다. 그 후에 25kGy의 γ선을 조사해서 얻어진 중공사막 모듈을 중공사막 모듈로 했다.
(실시예 6)
실시예 1에 기재된 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 9%이며, 단백질의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 7)
실시예 2에 기재된 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 5%이며, 단백질의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 8)
실시예 3에 기재된 비닐피롤리돈/부티르산 비닐 랜덤 공중합체를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 19%이며, 단백질의 부착이 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 9)
비닐피롤리돈/부티르산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛 비율 70%, 수 평균 분자량 3,600, 물의 정적 접촉각 39도, 유리전이온도 66℃)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 15%이며, 단백질의 부착이 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 10)
실시예 5에 기재된 N-이소프로필아크릴아미드/아크릴산 에틸 랜덤 공중합체(100ppm)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 10%이며, 단백질의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(비교예 9)
비교예 2에 기재된 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 88%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 10)
비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF사 제품, 비닐피롤리돈 유닛 비율 50%, 물의 정적 접촉각 25도, 유리전이온도 96℃)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 65%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 11)
비닐피롤리돈/아세트산 비닐 블록 공중합체(비닐피롤리돈 유닛 비율 60%, 수 평균 분자량 4,600, 물의 정적 접촉각 55도, 유리전이온도 35℃와 140℃의 2점)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 78%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 12)
비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF사 제품, 비닐피롤리돈 유닛 비율 60%, 수 평균 분자량 3,900, 물의 정적 접촉각 18도, 유리전이온도 110℃) 10ppm의 수용액을 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 80%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 13)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 블록 공중합체(비닐피롤리돈 유닛 비율 60%, 수 평균 분자량 4,100, 물의 정적 접촉각 57도, 유리전이온도 20℃와 135℃의 2점)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 48%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 14)
비닐피롤리돈/부티르산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛 비율 60%, 수 평균 분자량 600, 물의 정적 접촉각 41도, 유리전이온도 25℃)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 73%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
(비교예 15)
비닐피롤리돈/부티르산 비닐 랜덤 공중합체(비닐피롤리돈 유닛 비율 90%, 수 평균 분자량 8,600, 물의 정적 접촉각 29도, 유리전이온도 146℃)를 사용하여 중공사막 모듈을 제작했다. 얻어진 중공사막 모듈에 혈액을 1시간 통액하고, 막에 부착된 총 단백질 상대부착량을 측정했다. 표 2에 나타내는 바와 같이, 총 단백질 상대부착량은 81%이며, 단백질의 부착이 많은 것을 알 수 있었다.
Figure 112019000550385-pct00003
표 2 중, 「물의 정적 접촉각」은 단독중합체 또는 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각을 나타내고, 「유리전이온도」는 단독중합체 또는 공중합체의 유리전이온도를 나타낸다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 의료용 재료는 생체 적합성이 뛰어나고, 혈소판이나 단백질의 부착을 억제할 수 있기 때문에 장시간 사용할 수 있다. 그 때문에, 혈액 정화기 등의 의료 디바이스에 사용하는 의료용 분리막으로서 이용할 수 있다.
11 : 커버유리
12 : 공중합체 또는 소수성 고분자
13 : 물방울
14 : 공중합체 또는 소수성 고분자와 물방울의 계면
15 : 공기
16 : 물방울과 공기의 계면
17 : 각 θ
21 : DSC 곡선
22 : 베이스라인의 연장선
23 : 베이스라인이 시프트하는 곡선의 접선
24 : 개시지점
41 : 통형상의 케이스
42 : 중공사막
43A : 헤더
43B : 헤더
44A : 혈액측 입구
44B : 혈액측 출구
45A : 투석액측 입구
45B : 투석액측 출구
46 : 포팅제
47 : 중공사막 모듈

Claims (8)

  1. 소수성 유닛과 친수성 유닛으로 이루어지는 공중합체이며,
    상기 소수성 유닛은 측쇄에 탄소수 2∼20의 말단 알킬기를 갖고,
    상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 30도 이상 70도 미만이며,
    상기 공중합체의 유리전이온도는 45℃ 이상 90℃ 미만의 범위에 1점만 존재하는 의료용 재료.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 유닛은 알킬카르복실산 비닐에스테르 유닛인 의료용 재료.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 친수성 유닛은 비닐피롤리돈 유닛인 의료용 재료.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 공중합체에 있어서의 물의 정적 접촉각은 34도 이상 50도 미만이며,
    상기 공중합체의 유리전이온도는 70℃ 이상 88℃ 미만의 범위에 1점만 존재하는 의료용 재료.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 의료용 재료가 소수성 고분자로 이루어지는 막이 표면에 결합 또는 접착되어 있는 의료용 분리막.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 소수성 고분자에 있어서의 물의 정적 접촉각은 70도 이상 160도 미만이며,
    상기 소수성 고분자의 유리전이온도는 50℃ 이상 250℃ 미만인 의료용 분리막.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 소수성 고분자는 폴리술폰계 고분자, 폴리메타크릴레이트계 고분자, 폴리아크릴레이트계 고분자, 폴리에스테르계 고분자 및 폴리스티렌계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 고분자를 포함하는 의료용 분리막.
  8. 제 5 항에 기재된 의료용 분리막을 구비하는 혈액 정화기.
KR1020197000136A 2016-08-31 2017-08-22 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기 KR102400741B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-169559 2016-08-31
JP2016169559 2016-08-31
PCT/JP2017/029938 WO2018043209A1 (ja) 2016-08-31 2017-08-22 医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190046754A KR20190046754A (ko) 2019-05-07
KR102400741B1 true KR102400741B1 (ko) 2022-05-23

Family

ID=61300646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197000136A KR102400741B1 (ko) 2016-08-31 2017-08-22 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10912868B2 (ko)
EP (1) EP3508232A4 (ko)
JP (1) JP6958357B2 (ko)
KR (1) KR102400741B1 (ko)
CN (1) CN109641097B (ko)
RU (1) RU2748752C2 (ko)
TW (1) TWI725223B (ko)
WO (1) WO2018043209A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012151482A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Cornell University Multiblock copolymer films, methods of making same, and uses thereof
SG10202010709UA (en) 2016-04-28 2020-11-27 Terapore Tech Inc Charged isoporous materials for electrostatic separations
WO2018062451A1 (ja) * 2016-09-30 2018-04-05 東レ株式会社 分離膜モジュール
MX2019005774A (es) 2016-11-17 2020-02-07 Terapore Tech Inc Películas isoporosas de copolímero de bloques autoensamblados que contienen aditivos hidrofílicos de alto peso molecular y métodos para hacer las mismas.
JP7053678B2 (ja) 2017-02-22 2022-04-12 テラポア テクノロジーズ，インコーポレイテッド リガンド結合ｍｂｐ膜、使用及び製造方法
EP3621722A1 (en) 2017-05-12 2020-03-18 Terapore Technologies, Inc. Chemically resistant fluorinated multiblock polymer structures, methods of manufacturing and use
CA3093316A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Terapore Technologies, Inc. Isoporous mesoporous asymmetric block copolymer materials with macrovoids and method of making the same
JPWO2021182608A1 (ko) * 2020-03-12 2021-09-16
US20210346580A1 (en) * 2020-05-11 2021-11-11 Qisda Corporation Hemodialyzer and hemodialysis system
CN115746475B (zh) * 2022-11-10 2023-12-19 河南驼人医疗器械研究院有限公司 一种抗黏附高分子材料及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110017654A1 (en) 2008-03-31 2011-01-27 Toray Industries, Inc. Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane
JP2011092931A (ja) * 2009-09-30 2011-05-12 Toray Ind Inc 中空糸膜モジュールおよび中空糸膜モジュールの製造方法
JP2014097465A (ja) 2012-11-15 2014-05-29 Toyobo Co Ltd 多孔質中空糸膜
JP2016047240A (ja) 2014-08-27 2016-04-07 東レ株式会社 中空糸膜モジュール及びその製造方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE563573A (ko) * 1956-12-28
FR2448549A1 (fr) * 1979-02-08 1980-09-05 Oreal Copolymeres de n-vinyl pyrrolidone et d'un ester vinylique, allylique ou methallylique d'un acide carboxylique a ou b-cyclique, et leur utilisation en cosmetique
JPS6353465A (ja) 1986-08-25 1988-03-07 Konica Corp 分析素子
DE3931681A1 (de) * 1989-09-22 1991-04-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von in wasser klaren copolymerisaten
FR2656234B1 (fr) * 1989-12-22 1992-03-20 Hospal Ind Membrane semi-permeable asymetrique pour le traitement des liquides biologiques.
JP3026316B2 (ja) 1991-09-25 2000-03-27 テルモ株式会社 創傷被覆用ヒドロゲル
US5340480A (en) * 1992-04-29 1994-08-23 Kuraray Co., Ltd. Polysulfone-based hollow fiber membrane and process for manufacturing the same
EP0614923B1 (en) * 1992-09-29 2000-01-12 Toray Industries, Inc. Hydrophilic material and semipermeable membrane made therefrom
JP3366040B2 (ja) 1993-02-16 2003-01-14 旭メディカル株式会社 ポリスルホン系半透膜およびその製造方法
JPH08254833A (ja) 1995-03-15 1996-10-01 Shin Etsu Chem Co Ltd フォトレジストオーバーコート材料及びレジストパターン形成方法
JP4245597B2 (ja) 1996-09-30 2009-03-25 日機装株式会社 血液浄化器
JP2003320229A (ja) * 2002-04-30 2003-11-11 Asahi Kasei Corp 改質された中空糸膜
JP2004059621A (ja) 2002-07-25 2004-02-26 Toray Ind Inc ポリスルホン系親水性フィルム
GB0229146D0 (en) 2002-12-13 2003-01-15 Unilever Plc Polymers and laundry detergent compositions containing them
DE102004041536A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Merck Patent Gmbh Verwendung von statistischen Copolymeren
WO2006025352A1 (ja) * 2004-08-30 2006-03-09 Toray Industries, Inc. 分画装置
KR100952519B1 (ko) * 2005-05-09 2010-04-12 다이킨 고교 가부시키가이샤 플루오로실리콘 및 불소- 및 규소-함유 표면 처리제
CN101547708A (zh) * 2006-12-07 2009-09-30 东洋纺织株式会社 (甲基)丙烯酸酯共聚物及其制造方法以及医疗用具
JP4100452B1 (ja) 2007-04-20 2008-06-11 東洋紡績株式会社 医用材料の処理液および医用材料
JP4046146B1 (ja) * 2007-04-23 2008-02-13 東洋紡績株式会社 中空糸膜型人工肺および処理方法
AU2009257361A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 3M Innovative Properties Company Biocompatible hydrophilic compositions
CN101434708B (zh) * 2008-12-19 2012-01-11 成都中科来方能源科技有限公司 水性聚合物改性微孔聚烯烃隔膜及其制备方法和用途
JP5714852B2 (ja) 2009-09-01 2015-05-07 東レ株式会社 分離膜および分離膜モジュール並びに分離膜の製造方法および分離膜モジュールの製造方法
ES2807501T3 (es) * 2010-12-28 2021-02-23 Toray Industries Módulo de membranas de fibra hueca
TW201311774A (zh) 2011-06-23 2013-03-16 Toray Industries 具有抗血液凝固作用的疏水性高分子化合物
KR20140115297A (ko) * 2011-12-19 2014-09-30 도레이 카부시키가이샤 중공사막 모듈 및 이것에 사용되는 케이싱 통
EP2934679B1 (en) * 2012-12-20 2017-10-11 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Irritation mitigating polymers and uses therefor
KR102496897B1 (ko) * 2015-03-31 2023-02-07 도레이 카부시키가이샤 공중합체 및 그것을 사용한 의료 디바이스, 의료용 분리막 모듈, 및 혈액 정화기
CN105820455B (zh) * 2016-04-26 2018-06-08 武汉理工大学 一种抑制蛋白质吸附的聚合物共混薄膜及其制备方法和应用
JP7367369B2 (ja) * 2019-03-18 2023-10-24 東レ株式会社 加湿用中空糸膜およびこれを用いた加湿用中空糸膜モジュール

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110017654A1 (en) 2008-03-31 2011-01-27 Toray Industries, Inc. Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane
JP2011092931A (ja) * 2009-09-30 2011-05-12 Toray Ind Inc 中空糸膜モジュールおよび中空糸膜モジュールの製造方法
JP2014097465A (ja) 2012-11-15 2014-05-29 Toyobo Co Ltd 多孔質中空糸膜
JP2016047240A (ja) 2014-08-27 2016-04-07 東レ株式会社 中空糸膜モジュール及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190046754A (ko) 2019-05-07
RU2019104892A (ru) 2020-10-01
US20190209744A1 (en) 2019-07-11
RU2748752C2 (ru) 2021-05-31
WO2018043209A1 (ja) 2018-03-08
TWI725223B (zh) 2021-04-21
JPWO2018043209A1 (ja) 2019-06-24
US10912868B2 (en) 2021-02-09
CN109641097B (zh) 2022-04-26
TW201811380A (zh) 2018-04-01
RU2019104892A3 (ko) 2020-12-09
JP6958357B2 (ja) 2021-11-02
EP3508232A4 (en) 2020-02-26
CN109641097A (zh) 2019-04-16
EP3508232A1 (en) 2019-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102400741B1 (ko) 의료용 재료, 의료용 분리막, 및 혈액 정화기
CA2975588C (en) Copolymer and medical device, separation membrane module for medical use, and blood purifier including the same
KR102426319B1 (ko) 생체성분 부착 억제 재료
KR102320469B1 (ko) 공중합체 및 그것을 이용한 분리막, 의료 디바이스 및 혈액 정화기
JP7035537B2 (ja) 分離膜モジュール

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant