TWI725223B - 醫療用材料、醫療用分離膜、及血液淨化器 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種即使長時間與血液等生物體成分接觸也能抑制血小板或蛋白質的附著的醫療用材料為目的。本發明係提供一種醫療用材料，其為包含疏水性單元與親水性單元的共聚物，上述疏水性單元係於側鏈具有碳數2~20的末端烷基，上述共聚物之水的靜態接觸角為30度以上且小於70度，上述共聚物的玻璃轉移溫度係於45℃以上且小於90℃的範圍僅存在一點。

Description

醫療用材料、醫療用分離膜、及血液淨化器
本發明係有關於醫療用材料、醫療用分離膜、及血液淨化器。
習知醫療裝置中，對生物體成分而言常被辨識為雜質，引起血小板或蛋白質的附著，甚而引起生物體反應，而成嚴重問題。舉例而言，就習知人工腎臟用模組等的血液淨化器，因血小板或蛋白質附著於血液淨化器中的材料表面，而引起分級(fractionation)性能或透水性能劣化。再者，就支架或人工血管，由於需要半永久性地連續使用，因此重要的是抑制血小板或蛋白質的附著，作成可耐受長時間使用的規格。
專利文獻1中揭露一種聚碸系親水性薄膜，其係藉由使其含有屬親水性高分子的聚乙烯吡咯啶酮，並將薄膜表面之水的靜態接觸角控制成10度以上65度以下，來抑制汙垢。
專利文獻2中揭露一種聚碸系高分子之分離膜，其係形成使其與聚乙烯吡咯啶酮等的親水性高分子溶液接觸後，藉由放射線交聯而成不溶化的被膜層。
專利文獻3中揭露一種分離膜，其係使其含有聚乙烯吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯的共聚物所代表之玻 璃轉移溫度為90℃以上的水溶性高分子；透過乙酸乙烯酯單元與疏水性之基材相互作用，可提高共聚物的導入效率，而能夠有效地進行親水化。
專利文獻4中揭露一種醫療用材料，其係於表面導入有(甲基)丙烯酸烷基酯與甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物；藉由(甲基)丙烯酸烷基酯與甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物的導入，可提升血液相容性。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 日本特開2004-59621號公報
專利文獻2 日本特開平6-238139號公報
專利文獻3 日本特開2011-72987號公報
專利文獻4 日本專利第4100452號說明書
然而，就專利文獻1及2，其僅進行材料表面的親水化，並未針對材料表面之高分子的運動性進行研究。本案發明人等製作專利文獻1及2所記載之薄膜或分離膜的結果，得知該薄膜或該分離膜，與血液接觸時之血小板或蛋白質的附著抑制性均較差。
又，就專利文獻3之分離膜，其中使用屬市售高分子的乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物，完全未探討適於抑制血小板或蛋白質的附著的結構設計。本案發 明人等製作專利文獻3所記載之分離膜的結果，得知該分離膜若長時間與血液等生物體成分接觸時則會附著蛋白質。
再者，專利文獻4之醫療用材料，由於共聚物的玻璃轉移溫度為-100℃~20℃的範圍，而缺乏室溫下的高分子形態之穩定性，現況在於有操作性方面的課題。
因此，本發明係以提供一種即使長時間與血液等生物體成分接觸也能抑制血小板或蛋白質的附著的醫療用材料為目的。
血液等生物體成分所含的蛋白質，由於容易附著於疏水性表面，因此重要的是醫療裝置的接觸表面全體具有親水性。茲認為其原因在於，因蛋白質接近材料表面，導致蛋白質的高階結構發生變化，使位於蛋白質內部的疏水性部位露出，所述疏水性部位與材料表面進行疏水性相互作用所致。
另一方面，以如聚乙二醇或聚乙烯醇之親水性高分子被覆於醫療裝置的接觸表面時，已知無法抑制蛋白質等的附著。茲認為這是因為，醫療裝置之接觸表面的親水性過強的話，則會使蛋白質的結構呈不穩定，而無法充分抑制蛋白質的附著之故。
本案發明人等為解決上述課題而致力進行研究的結果，發現一種可大幅抑制血小板或蛋白質的附著，即使長時間與血液等生物體成分接觸也能使用的以 下之醫療用材料、使用該醫療用材料之醫療用分離膜及該具備醫療用分離膜之血液淨化器。
(1)一種醫療用材料，其為包含疏水性單元與親水性單元的共聚物，上述疏水性單元係於側鏈具有碳數2~20的末端烷基，上述共聚物之水的靜態接觸角為30度以上且小於70度，上述共聚物的玻璃轉移溫度係於45℃以上且小於90℃的範圍僅存在一點。
(2)如(1)之醫療用材料，其中上述疏水性單元為烷基羧酸乙烯酯單元。
(3)如(1)或(2)之醫療用材料，其中上述親水性單元為乙烯吡咯啶酮單元。
(4)如(1)至(3)中任一項之醫療用材料，其中上述共聚物之水的靜態接觸角為34度以上且小於50度，上述共聚物的玻璃轉移溫度係於70℃以上且小於88℃的範圍僅存在一點。
(5)一種醫療用分離膜，其中如(1)至(4)中任一項之醫療用材料係結合或接著於包含疏水性高分子之膜的表面。
(6)如(5)之醫療用分離膜，其中上述疏水性高分子之水的靜態接觸角為70度以上且小於160度，上述疏水性高分子的玻璃轉移溫度為50℃以上且小於250℃。
(7)如(5)或(6)之醫療用分離膜，其中上述疏水性高分子係包括選自包含聚碸系高分子、聚甲基丙烯酸酯系高分子、聚丙烯酸酯系高分子、聚酯系高分子及聚苯乙烯系高分子之群組的高分子。
(8)一種血液淨化器，其係具備如(5)至(7)中任一項之醫療用分離膜。
本發明之醫療用材料、醫療用分離膜、及血液淨化器，即使長時間與血液等生物體成分接觸，也能抑制血小板或蛋白質的附著。
11‧‧‧蓋玻片
12‧‧‧共聚物或疏水性高分子
13‧‧‧水滴
14‧‧‧共聚物或疏水性高分子與水滴的界面
15‧‧‧空氣
16‧‧‧水滴與空氣的界面
17‧‧‧角θ
21‧‧‧DSC曲線
22‧‧‧基線的延長線
23‧‧‧基線位移之曲線的切線
24‧‧‧起始點
41‧‧‧筒狀之殼體
42‧‧‧中空絲膜
43A‧‧‧頭座
43B‧‧‧頭座
44A‧‧‧血液側入口
44B‧‧‧血液側出口
45A‧‧‧透析液側入口
45B‧‧‧透析液側出口
46‧‧‧灌封劑
47‧‧‧中空絲膜模組
圖1為水的靜態接觸角之測定的示意圖。
圖2為DSC曲線與玻璃轉移溫度的示意圖。
圖3為中空絲膜模組的示意圖。
實施發明之形態
以下，就本發明詳細加以說明。
本發明之醫療用材料為包含疏水性單元與親水性單元的共聚物，上述疏水性單元係於側鏈具有碳數2~20的末端烷基，上述共聚物之水的靜態接觸角為30度以上且小於70度，上述共聚物的玻璃轉移溫度係於45℃以上且小於90℃的範圍僅存在一點。
所稱「醫療用材料」，係指與生物體成分接觸而使用的材料。作為所述醫療用材料，可舉出例如粉體材料、微粒子材料或使其結合或者接著於醫療裝置表面的被覆用之材料，較佳為被覆用之材料。將所述材料作為被覆用之材料使用的方法，可舉出例如以上述醫療用材料被覆於扁平膜或中空絲膜等分離膜的表面的方 法。而且，作為使用該醫療用材料之醫療裝置，可舉出例如內建有上述分離膜之以人工腎臟模組或者血漿分離器為代表的血液淨化器、血液迴路、血液保存袋、導管、支架或隱形眼鏡、生物感測器等，較佳為血液淨化器。作為使用該醫療用材料之醫療裝置之實例，可進一步舉出與糖蛋白質接觸而使用的食品用及飲料用之分離膜、或使用於抗體醫藥之純化的分離膜。
所稱「生物體成分」，係指糖、蛋白質、血小板、抗體等源自生物之成分的物質。生物體成分較佳為含於血液、淚液、脊髓液等體液的物質，特佳的是以含於血液的物質為對象。
所稱「單元(unit)」，係指將單體聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。例如，羧酸乙烯酯單元係指將羧酸乙烯酯單體經聚合而得之均聚物中的重複單元或羧酸乙烯酯單體共聚合而得之共聚物中源自羧酸乙烯酯單體的重複單元。
所稱「疏水性單元」，係定義為其均聚物(數量平均分子量為1,000以上50,000以下)中難溶或不溶於水的重複單元。此處所稱難溶或不溶於水，係指對20℃之純水100g的溶解度為1g以下者。
所稱「親水性單元」，係定義為其均聚物(數量平均分子量為1,000以上50,000以下)中易溶於水的重複單元。此處所稱易溶於水，係指對20℃之純水100g的溶解度超過1g者，較佳為10g以上。
所稱「側鏈」，係指由該當的高分子的單元的主鏈分歧之分子鏈。例如，若為丁酸乙烯酯單元，係指CH3CH2CH2COO；若為甲基丙烯酸甲酯單元，則指CH3及CH3OCO。
所稱「碳數2~20的末端烷基」，係指存在於由主鏈分歧之分子鏈的末端之碳數為2~20的直鏈狀、分支狀或環狀的烷基。例如，若為丁酸乙烯酯單元，係指CH3CH2CH2；若為甲基丙烯酸甲酯單元，則指鍵結於CH3及(OCO)的CH3。又，非僅為直鏈狀烷基，亦可為分支狀烷基、環狀烷基，而基於取得性觀點，較佳為直鏈狀烷基。由烷基的疏水性不會過高而言，末端烷基較佳為碳數2~9的烷基，由提升共聚物的運動性而言更佳為碳數2~9的直鏈狀烷基，再更佳為碳數2~5的烷基，最佳為碳數2~5的直鏈狀烷基。
所稱「碳數」，係指構成該當的官能基，此處為末端烷基的碳原子數。例如，乙酸乙烯酯單元具有碳數1、丁酸乙烯酯單元具有碳數3、丙烯酸甲酯單元具有碳數1、丙烯酸己酯單元具有碳數6、1-戊烯單元具有碳數3的末端烷基。另一方面，由於丙烯酸2-羥乙酯單元中側鏈存在乙烯基而末端不存在乙烯基，從而不具有末端烷基。
此外，當1個單元內存在複數個側鏈烷基時，「碳數」係指各烷基的碳數。在所述情況下，複數個側鏈烷基當中，若至少1個側鏈烷基的碳數為2~20，則視為具有「碳數2~20的末端烷基」者。例如，在甲 基丙烯酸乙酯單元中由於碳數為1與2，從而具有碳數2~20的末端烷基；在乙酸異丙烯酯單元中由於碳數為1與1，從而不具有碳數2~20的末端烷基。
作為側鏈具有碳數2~20的末端烷基的疏水性單元，可舉出例如烷基羧酸乙烯酯單元、丙烯酸烷基酯單元、甲基丙烯酸烷基酯單元等。
所稱「水的靜態接觸角」，係指將共聚物等的高分子製成薄膜狀，滴下水滴時高分子-水滴的界面與水滴-空氣的界面所夾的角度。
如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醯胺或包含彼等的共聚物般親水性較高的高分子其水的接觸角較小，一般而言係小於30度。另一方面，聚苯乙烯或聚丙烯或包含彼等之疏水性較高的高分子其水的接觸角較大，一般而言為70度以上。
就上述共聚物而言，重要的是取得親水性與疏水性的平衡。高分子的親水性過高的話，血小板或蛋白質的結構會不穩定。另一方面，高分子的疏水性過高的話，則會與血小板或蛋白質的疏水性部位發生相互作用，而使附著增加。上述共聚物之水的靜態接觸角為30度以上且小於70度，較佳為32度以上且小於60度，更佳為34度以上且小於50度。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
所稱「玻璃轉移溫度」，係表示高分子由玻璃狀態朝橡膠狀態軟化的溫度，為高分子的運動性之指標。含有直鏈烷基鏈或乙二醇鏈、矽氧烷鏈的高分子由 於其運動性較高，因此玻璃轉移溫度為30℃以下，視情況為0℃以下。另一方面，如萘基或聯苯基之含有剛性鏈的高分子由於其運動性較低，因此玻璃轉移溫度為90℃以上，視情況為100℃以上。
上述共聚物的運動性較低時，即使血小板或蛋白質靠近也無法加以排除，因此，茲認為上述共聚物容易附著血小板或蛋白質。另一方面，運動性過高，亦即玻璃轉移溫度過低亦較為不佳。共聚物的運動性較高時，則不僅會使蛋白質的結構不穩定，還會在室溫下引起共聚物本身的變形、凝聚，而無法發揮材料原本的性能。上述共聚物的玻璃轉移溫度為45℃以上且小於90℃，較佳為50℃以上且小於89℃，更佳為70℃以上且小於88℃。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。此外，上述較佳之水的靜態接觸角與上述較佳之玻璃轉移溫度可任意地組合。
所稱「僅存在一點」，係指在此一點以外的溫度不會發生玻璃轉移之意。上述玻璃轉移溫度，重要的是共聚物全體協同性地運動。茲推測這是因為，高分子的運動性有分布時，會以運動性較高的部位或較低的部位為起點，引起血小板或蛋白質的附著。從而，就共聚物而言，比起接枝共聚物或嵌段共聚物，更理想為隨機共聚物或交互共聚物。
又，根據同樣的理由，共聚物的共聚合比率亦以分布較均勻為佳。具體而言，一種單元的莫耳分率較佳為5%以上95%以下，更佳為10%以上90%以下，再 更佳為20%以上80%以下。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
此外，於本發明中，相對於共聚物全體之單元的莫耳分率可藉由核磁共振(NMR)測定或元素分析來算出。
本發明之醫療用材料，更佳的是上述共聚物之水的靜態接觸角為34度以上且小於50度，上述共聚物的玻璃轉移溫度係於70℃以上且小於88℃的範圍僅存在一點。透過共聚物之水的靜態接觸角及共聚物的玻璃轉移溫度皆為上述範圍，可達共聚物之親疏水性的平衡，且亦容易適度地保有共聚物的運動性。
上述共聚物的數量平均分子量過小的話，則無法充分發揮血小板或蛋白質的附著抑制效果，因此較佳為1,000以上，更佳為5,000以上。另一方面，就共聚物的數量平均分子量的上限不特別限制，數量平均分子量過大的話則溶解性會降低，因此較佳為1,000,000以下，更佳為500,000以下，再更佳為100,000以下。此外，共聚物的數量平均分子量係如後述，可藉由凝膠滲透層析(GPC)來測定。
上述共聚物可藉由乙烯基單體的連鎖聚合來合成，亦可藉由二官能性單體的逐次聚合來合成。由容易調整疏水性單元與親水性單元的共聚合比率而言，上述共聚物較佳藉由乙烯基單體的連鎖聚合來合成。於此，乙烯基單體係指具有乙烯基的單體。
上述疏水性單元較佳為烷基羧酸乙烯酯單元。烷基羧酸乙烯酯單元係指將烷基鍵結於酯基之碳原子的羧酸乙烯酯單體聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。包含烷基羧酸乙烯酯單元的共聚物，除可抑制血小板或蛋白質的附著外，亦容易提升生物學安全性。
作為上述烷基羧酸乙烯酯單元，可舉出例如丙酸乙烯酯單元(側鏈之末端烷基的碳數2)、丁酸乙烯酯單元(側鏈之末端烷基的碳數3)、戊酸乙烯酯單元(側鏈之末端烷基的碳數4)、三甲基乙酸乙烯酯單元(側鏈之末端烷基的碳數4)、2-乙基己酸乙烯酯單元(側鏈之末端烷基的碳數7)、棕櫚酸乙烯酯單元(側鏈之末端烷基的碳數15)等。其中，較佳為丙酸乙烯酯單元、丁酸乙烯酯單元、戊酸乙烯酯單元、三甲基乙酸乙烯酯單元、2-乙基己酸乙烯酯單元，更佳為丙酸乙烯酯單元、丁酸乙烯酯單元、戊酸乙烯酯單元、三甲基乙酸乙烯酯單元，再更佳為丙酸乙烯酯單元、丁酸乙烯酯單元。
作為親水性單元，不特別限定，可舉出例如甲基丙烯酸單元、丙烯酸單元、甲基丙烯酸2-羥乙酯單元、丙烯酸2-羥乙酯單元、乙烯吡咯啶酮單元、乙烯醇單元、丙烯醯胺單元、烷基丙烯醯胺單元、乙烯醯胺單元、乙二醇單元。此等當中，由親水性不會過強，容易進行羧酸乙烯酯單元與共聚合反應來看，較佳為烷基丙烯醯胺單元、乙烯醯胺單元、乙烯吡咯啶酮單元；基於更容易提升生物學安全性觀點，更佳為乙烯吡咯啶酮單元。於此，烷基丙烯醯胺單元係指鍵結於丙烯醯胺之氮 原子的氫原子經烷基取代而成的單元。作為烷基丙烯醯胺單元，可舉出例如N-異丙基丙烯醯胺單元、N,N-二甲基丙烯醯胺單元等。另一方面，作為乙烯醯胺單元，可舉出N-乙烯基乙醯胺單元、N-甲基-N-乙烯基乙醯胺單元等。
上述疏水性單元及上述親水性單元較佳不具有如磺酸基之陰離子性基、或如胺基之陽離子性基。此係因陰離子性基或陽離子性基有可能使補體活化等、使生物體成分活化‧改性之故。另一方面，如醯胺基或酯基、醚基之非離子性基，由於可減少對生物體的影響，因此疏水性單元及上述親水性單元較佳具有上述非離子性基。上述共聚物中，上述較佳之疏水性單元與上述較佳之親水性單元可任意地組合。例如，較佳的是上述疏水性單元為烷基羧酸乙烯酯單元、上述親水性單元為乙烯吡咯啶酮單元。又，亦可為上述疏水性單元為丙烯酸烷基酯單元、上述親水性單元為丙烯醯胺單元或者烷基丙烯醯胺單元。
上述共聚物較佳為可溶解於水、乙醇、異丙醇之任一者成10重量%以上。這是因為，其意指共聚物的疏水性不會過高，血小板或蛋白質的附著較少；同時，在將共聚物溶解於溶液進行成形時，可調製對生物體成分刺激較少的溶液。
上述共聚物可為非晶性或結晶性；若為結晶性，則因共聚物的高階結構，使抑制血小板或蛋白質附著之效果發生變化，而需進行結構控制，因此較佳為非 晶性。所稱「結晶性」，係指將共聚物由熔解狀態降溫之際，於熔點以下形成結晶之意。作為結晶性聚合物，可舉出例如聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二酯。所稱「非晶性」，則指未形成結晶之意。作為非晶性聚合物，可舉出例如聚乙酸乙烯酯或聚丁酸乙烯酯、聚乙烯吡咯啶酮。
上述共聚物可為非生物分解性或生物分解性；若為生物分解性則共聚物的長期保存穩定性較差，因此較佳為非生物分解性。所稱「生物分解性」，係指可由微生物分解之意。作為生物分解性聚合物，可舉出例如聚乳酸。所稱「非生物分解性」，則指無法由微生物分解之意。作為非生物分解性聚合物，可舉出例如聚己酸乙烯酯或聚丁酸乙烯酯、聚乙烯吡咯啶酮。
此外，在不阻礙共聚物的作用‧機能的程度下，亦可共聚合其他單體，例如包含如羥基或羧基、環氧丙基之反應性基的單體。
上述共聚物可藉由例如使用偶氮系起始劑之自由基聚合法所代表的連鎖聚合法來合成，惟合成法非限定於此。
上述共聚物可例如藉由以下之製造方法來製造，但不限於此方法。
將單體與聚合溶媒及聚合起始劑混合，在氮氣環境下以既定溫度、既定時間一面攪拌一面混合，使其進行聚合反應。將反應液冷卻至室溫而停止聚合反應，投入於己烷等溶媒中。回收析出之沉澱物，進行減壓乾燥，可得到共聚物。
上述聚合反應的反應溫度較佳為30~150℃，更佳為50~100℃，再更佳為70~80℃。
上述聚合反應的壓力較佳為常壓。
上述聚合反應的反應時間可依據反應溫度等條件適宜選擇，較佳為1小時以上，更佳為3小時以上，再更佳為5小時以上。反應時間愈短，則高分子中愈容易殘留大量的未反應單體。另一方面，反應時間較佳為24小時以下，更佳為12小時以下。反應時間愈長，愈容易引起二聚物的生成等的副反應，而不易控制分子量。
用於上述聚合反應的聚合溶媒，只要是與單體相溶的溶媒則不特別限定，可使用例如二
Figure 106129093-A0202-12-0014-8
烷或者四氫呋喃等的醚系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺等的醯胺系溶媒；二甲基亞碸等的亞碸系溶媒；苯或者甲苯等的芳香族烴系溶媒；甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇或者己醇等的醇系溶媒或水等，而基於毒性觀點，則較佳使用醇系溶媒或水。
作為上述聚合反應的聚合起始劑，可使用例如光聚合起始劑或熱聚合起始劑。可使用可產生自由基、陽離子、陰離子之任一種的聚合起始劑，而基於不易引起單體的分解的觀點，較佳使用自由基聚合起始劑。作為自由基聚合起始劑，可使用例如偶氮雙異丁腈、偶氮雙二甲基戊腈或者偶氮雙(異丁酸)二甲酯等的偶氮系起始劑或過氧化氫、過氧化苯甲醯、過氧化二(三級丁基)或者過氧化二異丙苯等的過氧化物起始劑。
作為聚合反應停止後，投入聚合反應溶液的溶媒，只要是可使共聚物沉澱的溶媒則不特別限定，可使用例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或者癸烷等的烴系溶媒或二甲醚、乙基甲基醚、二乙醚或者二苯醚等的醚系溶媒。
於本發明中，共聚物之水的靜態接觸角係藉由後述之液滴法來測定。例如，藉由液滴法進行共聚物之水的靜態接觸角的測定時，係依以下程序進行。將共聚物溶解於氯仿，調製1重量%溶液。在大小2cm×2cm的蓋玻片(圖1之11)上，以1000rpm、30秒進行旋轉塗布，而如圖1之12所示塗布共聚物。藉由自動接觸角計，對自觸水起2秒後的純水的接觸角根據曲線擬合法進行影像解析，求取水滴端部之共聚物(12)-水滴(13)之界面(14)、與水滴(13)-空氣(15)之界面(16)所夾的角θ(17)。觸水後的時間愈長則共聚物會逐漸溶解於純水，而需留意。在25℃的空氣中，以同一試料進行3點測定，算出角θ的平均值作為共聚物之水的靜態接觸角。
於本發明中，玻璃轉移溫度係藉由後述之差示掃描熱量分析(DSC)來測定。例如，藉由DSC進行共聚物的玻璃轉移溫度之測定時，係依以下程序進行。將約10mg的共聚物裝入鋁製試料容器中並予以密閉，作成測定試樣。作為參考物，係準備空的鋁製容器。進行昇溫過程與冷卻過程2次循環。圖2之21係表示DSC曲線，圖2之橫軸表示試料容器的溫度，縱軸則表示每單位時間對測定試樣與參考物施加之熱量的差 DSC(mW)。於第2循環之昇溫過程中，以屬DSC曲線之基線的延長線(22)、與基線位移之曲線的切線(23)之交點的起始點(24)的溫度作為高分子的玻璃轉移溫度。
又，於本發明之醫療用分離膜中，本發明之醫療用材料係結合或接著於包含疏水性高分子之膜的表面。
所稱「分離膜」，係指將血液或水溶液等待處理之液體所含的特定物質，根據吸附或物質的大小等選擇性地予以去除的膜。作為分離膜的形態，可舉出扁平膜、中空絲膜等；基於血液淨化的效率觀點，作為醫療用分離膜，較佳為中空絲膜。
上述醫療用材料的使用方法有各種形式，惟較佳結合或接著於包含疏水性高分子之膜的表面。亦即，藉由結合或接著於與血液等生物體成分接觸的面，可發揮血小板或蛋白質的附著抑制效果。於此，所稱與生物體成分接觸的面，係指與血液等生物體成分接觸之深度至10nm的最表面。
上述醫療用材料能以單質作成醫療用分離膜使用，惟上述醫療用材料的親水性較高時有可能向血液等溶出，因此，較佳使上述醫療用材料相溶、結合或接著於疏水性高分子或金屬等的表面來使用。其中，疏水性高分子由於容易成形，易與上述醫療用材料結合或接著且較無溶出之虞，因此，上述醫療用材料較佳為例如結合或接著於包含疏水性高分子之膜的表面。
此外，上述醫療用材料結合或接著於包含疏水性高分子之膜的表面，可藉由XPS測定或TOF-SIMS測定等的表面分析來解析。
「疏水性高分子」係指對20℃之純水100g的溶解度為1g以下的高分子。
所稱「結合或接著」，係指進行組成分析等時，檢測出源自該當的醫療用材料中的共聚物的訊號之意。例如，對存在含有酯基之共聚物的表面藉由X射線光電子分光法(XPS)進行分析時，若檢測出源自酯基的碳峰時，則可謂存在酯基。上述共聚物由於係存在於與生物體成分接觸的面，因此較佳藉由XPS或飛行時間型二次離子質譜(TOF-SIMS)進行分析而檢測出來。此外，以多種方法進行分析時，若以該等方法中至少一種方法檢測出源自該當的醫療用材料中的共聚物的訊號，則判斷為「結合或接著」。
為減少上述疏水性高分子向血液等的溶出，上述疏水性高分子之水的靜態接觸角較佳為70度以上且小於160度，更佳為80度以上且小於140度，再更佳為90度以上且小於120度。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。又，由上述共聚物的相溶、結合或接著難易度而言，共聚物之水的靜態接觸角與疏水性高分子之水的靜態接觸角的差較佳小於100度，更佳小於90度，再更佳小於80度。
上述疏水性高分子的玻璃轉移溫度愈低則愈無法保持充分的強度。另一方面，玻璃轉移溫度過高的 話，則高分子的溶解性或成形性會惡化。上述疏水性高分子的玻璃轉移溫度較佳為50℃以上且小於250℃，更佳為70℃以上且小於200℃，再更佳為90℃以上且小於150℃。任一較佳下限值皆可與任一較佳上限值組合。
於本發明之醫療用分離膜中，上述疏水性高分子之水的靜態接觸角為70度以上且小於160度，上述疏水性高分子的玻璃轉移溫度為50℃以上且小於250℃。這是因為，透過上述疏水性高分子之水的靜態接觸角及上述疏水性高分子的玻璃轉移溫度皆處於上述範圍，可兼具向血液等的非溶出性與充分的力學強度。
作為上述疏水性高分子，較佳包括選自包含聚碸系高分子、聚甲基丙烯酸酯系高分子、聚丙烯酸酯系高分子、聚酯系高分子及聚苯乙烯系高分子之群組的高分子。於此，聚碸系高分子係指主鏈具有芳香環、磺醯基及醚基的高分子，可舉出例如聚碸、聚醚碸、聚芳基醚碸等。聚甲基丙烯酸酯系高分子可舉出聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸己酯等。聚丙烯酸酯系高分子可舉出聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸辛酯等。聚酯系高分子可舉出聚對苯二甲酸乙二酯或聚對苯二甲酸丁二酯等。聚苯乙烯系高分子可舉出聚苯乙烯、聚(對甲基苯乙烯)、聚α-甲基苯乙烯等。
尤為聚碸系高分子因成形性佳，且容易結合或接著上述醫療用材料而適宜使用。
作為包含上述疏水性高分子之膜的主原料，適宜使用例如下式(1)及/或(2)之化學式所示之聚碸系高 分子，但不限定於此等。式中的n為1以上之整數，較佳為30~100，更佳為50~80。此外，當n具有分布時，係以其平均值作為n。於此，「主原料」係指相對於醫療用分離膜全體，含有90重量%以上的原料；
Figure 106129093-A0202-12-0019-1
Figure 106129093-A0202-12-0019-2
[式中，n表示1以上之整數]。
可用於上述醫療用分離膜的聚碸系高分子係較佳為僅包含上述式(1)及/或(2)所示之重複單元的高分子，但在不妨礙本發明之效果的範圍內亦可為與源自上述式(1)及/或(2)所示之重複單元之單體以外的其他單體共聚合而成的共聚物、或改性體。相對於聚碸系高分子全體，與上述其他單體共聚合而成的共聚物中之上述其他單體的共聚合比率較佳為10重量%以下。
作為可用於上述醫療用分離膜的聚碸系高分子，可舉出例如Udel PSU P-1700、P-3500(Solvay公司製)、ULTRAZONE(註冊商標)S3010、S6010(BASF公司製)、VICTREX(住友化學公司製)、Radel(註冊商標)A(Solvay公司製)或ULTRAZONE(註冊商標)E(BASF公司製)等的聚碸系高分子。
上述疏水性高分子由於疏水性較高，有時會使分離膜，有別於上述共聚物地進一步含有親水性高分子，而作成醫療用分離膜。上述親水性高分子可於醫療用分離膜的成形時使其含有，亦可於醫療用分離膜的成形後使其含有。
上述親水性高分子較佳於其重複單元之結構中包含醯胺鍵。
作為包含醯胺鍵的親水性高分子，可舉出例如聚乙烯基己內醯胺、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯基乙醯胺、聚丙烯醯胺或彼等之衍生物。其中，由與聚碸系高分子等的成形性‧紡絲性佳，在使中空絲膜形成時亦可發揮造孔劑之作用而言，宜使用聚乙烯吡咯啶酮。
此處所稱「親水性高分子」，係指對20℃之純水100g的溶解度超過1g的高分子，較佳為10g以上。
存在包含醯胺鍵的親水性高分子，例如可藉由在ATR-IR測定中於1617~1710cm-1的範圍觀測到峰來確認。
上述醫療用材料可作成粉體材料、微粒子材料來使用，亦可作成用來使其結合或接著於扁平膜或中空絲膜等的分離膜等醫療裝置的表面的被覆用之材料來使用。例如，對人工血管等所使用的聚對苯二甲酸乙二酯之扁平膜浸漬屬醫療用材料之共聚物的水溶液，藉由進行放射線照射予以交聯固定，作成醫療用分離膜而使用。基於抑制血小板的附著之觀點，上述共聚物的水溶液的濃度較佳為0.01ppm以上，更佳為0.1ppm以上。血 小板的附著數，按每單位4.3×103μm2面積較佳為20個以下，更佳為10個以下。血小板附著數的測定可藉由後述方法來進行。又，若為血液迴路時，較佳將醫療用材料結合或接著於構成迴路之管材等當中主要接觸血液等的內表面來使用。在導管、支架等中，亦設計將醫療用材料結合或接著於主要接觸血液等的(金屬)材料的表面。
又，作為形成醫療用分離膜之一成分，為抑制血液成分的附著，較佳將上述醫療用材料結合或接著於膜的表面(尤為常使其與血液接觸的內表面)。
又，本發明係提供一種具備本發明之醫療用分離膜之醫療裝置，尤為血液淨化器。亦即，本發明之血液淨化器係具備本發明之醫療用分離膜。
所稱「血液淨化器」，係指具有以使血液向體外循環，而去除血液中的新陳代謝廢物或有害物質為目的之醫療用分離膜的製品。作為血液淨化器，可舉出例如用於慢性腎衰竭之治療的人工腎臟用模組、或用於急性腎衰竭之治療的持續徐緩式血液過濾器、外毒素吸附管柱等。
所稱「模組」，係指內建於殼體的裝置。例如，醫療用分離膜模組係指醫療用分離膜內建於殼體的裝置。
血液淨化器，若為用於慢性腎衰竭之治療的人工腎臟模組，係以約4小時，若為用於急性腎衰竭之治療的持續徐緩式血液過濾器，則以1日至數日之長時 間接觸血液的狀態使用。從而，因血小板或蛋白質的附著，而發生區分性能或透水性能的劣化。再者，人工腎臟模組或持續徐緩式血液過濾器係以去除血液中的新陳代謝廢物或有害物質為目的，從中空絲膜的內側向外側進行過濾，因而特別容易引起血小板或蛋白質的附著。
作為將上述共聚物結合或接著於醫療用分離膜之方法，例如較佳為在形成膜後結合或接著上述共聚物的方法，可採用將共聚物調成溶液(較佳為水溶液)而使其接觸膜的表面的方法。更具體而言，可舉出以既定流量流通共聚物之溶液的方法、使膜浸漬於上述溶液的方法。此外，在對形成膜的原液添加共聚物並進行紡絲的方法中，亦可舉出進行條件設定而刻意性地使共聚物聚集於膜表面的方法。
作為製造上述醫療用分離膜模組之方法，視其用途有各種方法。就其一形態，可分成醫療用分離膜之製造步驟、與將該醫療用分離膜裝入模組之步驟。在醫療用分離膜模組的製造中，照射放射線之處理可在將醫療用分離膜裝入模組之步驟前進行，亦可在將醫療用分離膜裝入模組之步驟後進行。本發明中的醫療用分離膜模組由於為醫療用，在裝入模組之步驟後，進行照射γ射線之處理作為照射放射線之處理，由亦可同時進行滅菌而言係較佳。
圖3示出表示屬上述醫療用分離膜模組的形態之一的中空絲膜模組(47)之與長度方向呈水平的剖面的示意圖。中空絲膜模組係具有切成既定長度的多根中 空絲膜(42)以在筒狀的殼體(41)內綑紮成束的狀態存在，且其兩端分別以灌封劑(46)固定的結構。中空絲膜(42)的兩端部係敞開。中空絲膜模組的兩端安裝有頭座(header)(43A及43B)，頭座係具備中空絲膜血液側入口(44A)及中空絲膜血液側出口(44B)。又，筒狀的殼體(41)係具備中空絲膜透析液側入口(45A)及中空絲膜透析液側出口(45B)。
作為製造醫療用分離膜模組之方法的具體例，針對用於血液淨化器之中空絲膜模組的製造方法示出其一例。
作為內建於血液淨化器之中空絲膜的製造方法，例如有以下方法。亦即，將使聚碸與聚乙烯吡咯啶酮(重量比率較佳為20：1~1：5，更佳為5：1~1：1)溶解於聚碸之良溶劑(較佳為N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二
Figure 106129093-A0202-12-0023-9
烷等)及不良溶劑(較佳為水、乙醇、甲醇、甘油等)的混合溶液而成的原液(濃度較佳為10~30重量%，更佳為15~25重量%)由雙重環狀金屬口排出時向內側流通注入液，使乾式部行進後導向凝固浴。此時，由於乾式部的濕度會造成影響，而在乾式部行進中藉由來自膜外表面的水分補給，加速在外表面附近的相分離行為，孔徑擴大，結果亦可減少透析時的穿透、擴散阻力。惟，相對濕度過高的話，在外表面的原液凝固為主控性，反而使孔徑變小，結果有增大透析時的穿透、擴散阻力的傾向。因此，相對濕度較適宜為60~90%。又，就注入液組成而言，基於製程適用性，較佳使用包含以用於原液之溶 媒為基本之組成者。就注入液濃度，例如使用N,N-二甲基乙醯胺時，較佳使用45~80重量%，更佳使用60~75重量%的水溶液。
於此，良溶劑係指在20℃下可溶解10重量%以上的對象高分子之溶劑。不良溶劑係指在20℃下可溶解小於10重量%的對象高分子之溶劑。
作為將中空絲膜內建於模組的方法，不特別限定，例如有以下方法。首先，將中空絲膜切成所需長度，將所需根數綑紮成束後，裝入筒狀殼體內。其後對兩端蓋上暫用端蓋，對中空絲膜兩端部封入灌封劑。此時一面以離心機使模組旋轉一面封入灌封劑的方法為較佳用於使灌封劑均勻地填充的方法。灌封劑固化後，將兩端部切斷使中空絲膜的兩端敞開，而得到中空絲膜模組。
用於中空絲膜之主原料的聚碸系高分子，一般而言由於疏水性較強，若直接用作中空絲膜則蛋白質等的有機物會容易附著。因此，較佳使用將上述共聚物導入至內表面的中空絲膜。尤其是基於提升內表面的親水性觀點，較佳使用含有羧酸乙烯酯單元的共聚物。作為共聚物向內表面的結合方法或接著方法，可舉出例如使溶有共聚物的溶液接觸模組內的中空絲膜的方法、或進行中空絲膜紡絲之際，使含有共聚物的注入液接觸中空絲膜內側的方法。
使上述溶解共聚物的水溶液通過模組內的中空絲膜而向表面結合或接著時，水溶液的共聚物的濃度 過小的話則無法使足量的共聚物結合或接著於表面。從而，上述水溶液中的共聚物濃度較佳為10ppm以上，更佳為100ppm以上，再更佳為300ppm以上。惟，水溶液的共聚物濃度過大的話，則有從模組的溶出物增加之虞，因此上述水溶液中的共聚物濃度較佳為100,000ppm以下，更佳為10,000ppm以下。
此外，當上述共聚物無法溶解於水成既定濃度時，亦可使其溶解於不會溶解中空絲膜的有機溶媒、或可與水相溶且不會溶解中空絲膜的有機溶媒與水的混合溶媒。作為用於上述有機溶媒或混合溶媒的有機溶媒，可舉出例如甲醇、乙醇或丙醇等的醇系溶媒，但不限定於此等。
又，上述混合溶媒中之有機溶媒的比例一增加，則中空絲膜會膨潤，而使強度降低。從而，上述混合溶媒中之有機溶媒的重量分率較佳為60%以下，更佳為10%以下，再更佳為1%以下。
再者，基於提升中空絲膜全體的親水性觀點，較佳使聚碸系高分子與親水性高分子混合來進行紡絲。
上述醫療用分離膜，為防止結合或接著之共聚物於使用時溶出，較佳為將共聚物結合或接著於表面後，進行放射線照射或熱處理而使其不會溶化。
上述放射線照射可使用α射線、β射線、γ射線、X射線、紫外線或電子束等。於此，人工腎臟等的血液淨化器規定必須在出貨前進行滅菌，而就此滅 菌，近年來基於殘留毒性少或簡便性觀點，係常用採γ射線或電子束的放射線滅菌法。因此，在使溶解共聚物的水溶液接觸醫療用分離膜模組內的中空絲膜的狀態下採用放射線滅菌法，亦可與滅菌同時達到該共聚物的不溶化，因而較佳。
與上述醫療裝置的滅菌同時進行改質時，放射線的照射線量較佳為15kGy以上，更佳為25kGy以上。這是因為，要對血液淨化用模組等以γ射線進行滅菌，15kGy以上係屬有效。又，上述照射線量較佳為100kGy以下。這是因為，照射線量若超過100kGy，則共聚物易發生三維交聯或分解等，而使血液相容性變差之故。
為抑制照射放射線時的交聯反應，亦可使用抗氧化劑。抗氧化劑係指具有容易對其他分子提供電子之性質的物質，可舉出例如維生素C等的水溶性維生素類、多酚類或甲醇、乙醇或者丙醇等的醇系溶媒，但不限定於此等。此等抗氧化劑可單獨使用，亦可混合2種以上使用。將抗氧化劑用於上述醫療用分離膜模組時，由於需考量到安全性，因此較佳使用乙醇或丙醇等低毒性的抗氧化劑。
在人工腎臟用模組等的血液淨化器中，由於血小板或蛋白質的附著，不僅使區分性能或透水性能劣化，且因血液凝固而使血液無法在中空絲膜內部流通，而無法持續進行體外循環。血小板或蛋白質對中空絲膜內部的附著，可藉由測定使血液循環後之對中空絲膜內表面的總蛋白質相對附著量，來評定其性能。
血液淨化器的性能劣化，尤其是與蛋白質附著有關；其意指總蛋白質相對附著量愈少，則性能愈不會劣化。
於本發明中，總蛋白質相對附著量可藉由後述方法來測定。總蛋白質附著量，為防止血液所引起的偏差產生，作為對照組亦同時進行Toray公司製人工腎臟Toraylight(註冊商標)CX之中空絲膜的測定，以其相對附著率(%)進行算出。
長時間使用之血小板或蛋白質對醫療裝置的附著，尤其是在接觸血液後60分鐘以內會顯著地發生，因此，藉由測定使血液循環60分鐘後的總蛋白質附著量，可評定其性能。基於抑制性能劣化觀點，醫療裝置的總蛋白質相對附著量較佳為40%以下，更佳為30%以下，再更佳為20%以下。
[實施例]
以下，舉出實施例對本發明加以說明，惟本發明不受此等實例所限定。
<評定方法> (1)數量平均分子量
調製水/甲醇=50/50(體積比)的0.1N LiNO3溶液，作為GPC展開溶液。使2mg的高分子溶解於此溶液2ml。將此高分子溶液100μL注入至連接於管柱(TOSOH公司製，GMPWXL，內徑7.8mm×30cm，粒徑13μm)的GPC。GPC的裝置構成如下： 泵：LC-20AD
自動取樣器：SIL-20AHT
管柱烘箱：CTO-20A
設流速0.5mL/min，測定時間設為30分鐘。檢測係藉由差示折射率檢測器RID-10A(島津製作所公司製)來進行，由出現於溶出時間15分鐘附近之源自高分子的峰，算出數量平均分子量。數量平均分子量係將十位四捨五入來算出。檢量線作成係使用Agilent公司製聚環氧乙烷標準試樣(0.1kD~1258kD)。
(2)親水性單元的莫耳分率
將2mg的共聚物溶解於氯仿-D、99.7%(和光純藥工業公司製，0.05V/V%TMS有)2ml，裝入NMR試樣管，進行NMR(JEOL公司製，超導FTNMR EX-270)測定。溫度係設為室溫、累計次數設為32次。基於此測定結果，由2.7~4.3ppm間所看出之源自鍵結於與乙烯吡咯啶酮的氮原子相鄰之碳原子的質子(3H)的峰與基線所包圍的區域的面積：3APVP、及4.3~5.2ppm間所見之源自鍵結於羧酸乙烯酯之α位的碳的質子(1H)的峰與基線所包圍之區域的面積：AVC，算出APVP/(APVP+AVC)×100的值，作為親水性單元的莫耳分率。此外，本方法為針對乙烯吡咯啶酮與羧酸乙烯酯的共聚物算出莫耳分率時的實例，若為包含其他單體之組合的共聚物時，係適當選擇適切之源自質子的峰來求取莫耳分率。莫耳分率係將個位四捨五入來算出。
(3)水的靜態接觸角
將共聚物或疏水性高分子(以下總稱為高分子)溶解於氯仿(和光純藥工業公司製)，調製1重量%溶液。在大小2cm×2cm的蓋玻片(圖1之11)上，以1000rpm、30秒進行旋轉塗布，而如圖1之12所示塗布共聚物。藉由自動接觸角計Drop Master DM 500(協和界面科學公司製)，對自觸水起2秒後的純水之接觸角根據曲線擬合法進行影像解析，求取水滴端部之高分子(12)-水滴(13)之界面(14)、與水滴(13)-空氣(15)之界面(16)所夾的角θ(17)。觸水後的時間愈長則共聚物會逐漸溶解於純水，而需留意。在25℃的空氣中，以同一試料進行3點測定，算出角θ的平均值作為高分子之水的靜態接觸角。
(4)玻璃轉移溫度
將約10mg的共聚物或疏水性高分子(以下總稱為高分子)裝入鋁製試料容器中並予以密閉，作成測定試樣。作為參考物，係準備空的鋁製容器。進行昇溫過程與冷卻過程達2循環。圖2之21係表示DSC曲線，圖2之橫軸表示試料容器的溫度，縱軸則表示每單位時間對測定試樣與參考物施加之熱量的差DSC(mW)。於第2循環之昇溫過程中，以屬DSC曲線之基線的延長線(22)、與基線位移之曲線的切線(23)之交點的起始點(24)的溫度作為高分子的玻璃轉移溫度。測定條件如下： DSC裝置：SII EXSTAR6000差示掃描熱量計DSC6200
測定溫度範圍：-20~200℃
昇溫速度：10℃/min
(5)扁平膜的血小板附著試驗方法
對18mm
Figure 106129093-A0202-12-0030-10
的聚苯乙烯製圓形板黏貼雙面膠帶，對其固定切成0.5cm見方的扁平膜。扁平膜表面若有汙垢、刮傷或折痕等時，則血小板會附著於該部分而無法正確地評定，故使用無汙垢、刮傷、折痕的扁平膜。將該圓形板，以黏貼有扁平膜的面朝向圓筒內部的方式安裝於切成筒狀的Falcon(註冊商標)管(18mm
Figure 106129093-A0202-12-0030-11
、No.2051)，用Parafilm填補間隙。將此圓筒管內以生理食鹽水洗淨後，裝滿生理食鹽水。抽取人體的靜脈血後，隨即添加肝素達50U/ml。捨棄上述圓筒管內的生理食鹽水後，將上述血液，在抽血後10分鐘以內以1.0ml裝入圓筒管內，於37℃使其振盪1小時。其後，將扁平膜以10ml的生理食鹽水洗淨，以2.5%戊二醛生理食鹽水進行血液成分的固定，並以20ml的蒸餾水加以洗淨。將洗淨之扁平膜以20℃、0.5Torr進行10小時減壓乾燥。將此扁平膜以雙面膠帶黏貼於掃描型電子顯微鏡的試料台上。其後，藉由濺鍍，使Pt-Pd的薄膜形成於扁平膜表面，作成試料。對此扁平膜的表面使用場發射型掃描型電子顯微鏡(日立公司製，S800)，以倍率1500倍觀察試料的內表面，計數1視野中(4.3×103μm2)的附著血小板數。附著有50個以上時，係視為無血小板附著抑制效果，附著數係定為50個。於扁平膜中央附近，以在不同20視野之附著血小板數的平均值作為血小板附著數(個 /4.3×103μm2)。此外，若為扁平膜以外者時，亦只要適宜使材料的表面露出，使其接觸上述血液，並計數血小板附著數即可。又，使用視野面積不同的電子顯微鏡時，只要適當換算成血小板附著數(個/4.3×103μm2)即可。
(6)總蛋白質相對附著量測定
使添加有15%之ACD-A液的人體新鮮血液4mL以流速1mL/min在中空絲膜模組中循環1小時。流通磷酸緩衝溶液(PBS)清洗20分鐘後，由中空絲膜模組切出對應10cm的中空絲膜，細切成約2mm長並裝入微量離心管中。以PBS加以洗淨(1mL×3次，若血液殘留時則重複進行)。去除水分後，添加1mL的BCA試劑，隨即藉由微混合器在室溫下攪拌2小時。將發色之BCA試劑藉由PIPETMAN取出至比色管中，測定562nm的吸光度。對於檢量線試樣(將Albumin standard(和光純藥工業公司製)以生理食鹽水稀釋，調整成31.25~2000μg/ml)，亦同樣地進行測定。由檢量線試樣的吸光度，求出對象試樣的總蛋白質附著量Tps。
由對照組(Toraylight(註冊商標)CX)的附著量Tpc與對象試樣的附著量Tps，依下述式求出總蛋白質相對附著量(%)：總蛋白質相對附著量(%)=Tps/Tpc×100
此外，進行中空絲膜以外之總蛋白質的相對附著量測定時，係藉由浸漬於血液中等方法，使人體新鮮血4mL接觸試樣之機能層1小時，並使用磷酸緩衝溶液(PBS)洗淨試樣。其後，與中空絲膜同樣地測定吸光度，算出 總蛋白質的相對附著量。對照組係使用表面固定有本發明之共聚物的前述材料。
<扁平膜的製造方法>
將膜厚5μm的聚苯乙烯薄膜(PS Japan公司製)於熱板上調整形狀成半徑1cm的圓盤狀，裝入15mL的離心管(AS ONE公司製)中。將離心管內充滿濃度10ppm的共聚物或高分子水溶液，蓋上蓋子，照射25kGy的γ射線，而得到扁平膜。相當於疏水性高分子之聚苯乙烯之水的靜態接觸角為90度，玻璃轉移溫度為100℃。
(實施例1)
依以下方法製作乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物。混合乙烯吡咯啶酮單體(和光純藥工業公司製)16.2g、己酸乙烯酯單體(東京化成工業公司製)20.8g、作為聚合溶媒之異丙醇(和光純藥工業公司製)56g、作為聚合起始劑之偶氮雙二甲基丁腈0.35g，在氮氣環境下、70℃下攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮後，將濃縮殘渣投入己烷中。回收析出之白色沉澱物，於50℃進行12小時減壓乾燥，而得到乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物25.0g。由1H-NMR的測定結果，乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率為60%。由GPC的測定結果，數量平均分子量為2,200。製作之共聚物之水的靜態接觸角為65度，玻璃轉移溫度為50℃。使用製作之乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物製作扁平膜的結果，血小板附著數為2個。此外，將震盪時間延長至6小時，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為3個。
(實施例2)
除使用乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物(乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率60%、數量平均分子量11,900、水的靜態接觸角38度、玻璃轉移溫度為84℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定。血小板附著數為1個。此外，將震盪時間延長至6小時，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為1個。
(實施例3)
除使用乙烯吡咯啶酮/丁酸乙烯酯隨機共聚物(乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率60%、數量平均分子量2,100、水的靜態接觸角50度、玻璃轉移溫度為55℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定。血小板附著數為0個。
(實施例4)
除使用乙烯吡咯啶酮/2-乙基己酸乙烯酯隨機共聚物(乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率80%、數量平均分子量4,500、水的靜態接觸角63度、玻璃轉移溫度為75℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定。血小板附著數為3個。
(實施例5)
除使用N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸乙酯隨機共聚物(N-異丙基丙烯醯胺單元的莫耳分率50%、數量平均分子量、水的靜態接觸角45度、玻璃轉移溫度為72℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定。血小板附著數為1個。此外，將震盪時間延長至6小時，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為2個。
(比較例1)
除使用純水來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物水溶液以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定。其結果，血小板附著數為50個。此外，將震盪時間延長至6小時，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為50個。
(比較例2)
除使用聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製、K90、水的靜態接觸角11度、玻璃轉移溫度176℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為40個。
(比較例3)
除使用乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯隨機共聚物(BASF公司製、LUVISKOL(註冊商標)VA73W、乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率70%、水的靜態接觸角15度、玻璃轉移溫度117℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物 以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為30個。
(比較例4)
除使用乙烯吡咯啶酮/苯乙烯隨機共聚物(ISP公司製、乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率90%、水的靜態接觸角40度、玻璃轉移溫度161℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為50個。
(比較例5)
除使用乙烯吡咯啶酮/苯乙烯接枝共聚物(日本觸媒公司製、乙烯吡咯啶酮單元的莫耳分率50%、水的靜態接觸角65度、玻璃轉移溫度100℃)來替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物以外，係與實施例1同樣地製作扁平膜，並進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為50個。
(比較例6)
將聚氯乙烯(和光純藥工業公司製、水的靜態接觸角83度、玻璃轉移溫度87℃)之濃度0.1重量%的氯仿溶液向上述聚苯乙烯薄膜浸漬後，予以取出，置入裝滿純水的離心管內，蓋上蓋子，照射25kGy的γ射線，而得到扁平膜。進行血小板附著試驗的結果，血小板附著數為30個。
(比較例7)
將聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)(Sigma-Aldrich公司製、P3932,culture tested、水的靜態接觸角26度、玻璃轉移溫度55℃)之濃度0.1重量%的甲醇溶液向上述聚苯乙烯薄膜浸漬後，予以取出，置入裝滿純水的離心管內，蓋上蓋子，照射25kGy的γ射線，而得到扁平膜。進行血小板附著試驗的結果，血小板附著數為24個。
(比較例8)
替代乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物，而將聚乙酸乙烯酯(數量平均分子量4,600、水的靜態接觸角60度、玻璃轉移溫度34℃)之濃度50重量%的甲醇溶液向上述聚苯乙烯薄膜浸漬後，予以取出，置入裝滿純水的離心管內，蓋上蓋子，照射25kGy的γ射線，而得到扁平膜。進行血小板附著數測定的結果，血小板附著數為23個。
<中空絲膜模組的製造方法>
將16重量份的聚碸(Amoco公司製Udel-P3500)、2重量份的聚乙烯吡咯啶酮(International Special Products公司製；以下簡稱為ISP公司製)K30、2重量份的聚乙烯吡咯啶酮(ISP公司製、K90)加熱溶解於79份的N,N-二甲基乙醯胺、1份的水中，調成製膜原液。
將此製膜原液由環狀狹縫部之外徑0.3mm、內徑0.2mm之孔口型雙重圓筒型金屬口的外側管排出。將作為注入液之包含60重量份的N,N-二甲基乙醯胺及40重量份的水的溶液由內側管排出。排出之製膜原液通過乾式長350mm、溫度30℃、相對濕度78%RH的乾燥區環境後，導向水100%、溫度40℃的凝固浴，使其通過60~75℃、90秒之水洗步驟及130℃、2分鐘之乾燥步驟，再經過160℃之捲曲步驟而得到中空絲膜，予以綑捲成束。中空絲膜的內徑為200μm、外徑為280μm。在塑膠管中穿通50根中空絲，將兩端以接著劑固定而製成有效長度100mm的中空絲膜模組。相當於疏水性高分子之聚碸之水的靜態接觸角為90度，玻璃轉移溫度為190℃。
使溶有上述共聚物(300ppm)的乙醇水溶液，由上述中空絲膜模組(圖3)之血液側入口(44A)向透析液側入口(45A)流通。其後，以照射25kGy的γ射線而得到的中空絲膜模組作為中空絲膜模組。
(實施例6)
使用實施例1所記載之乙烯吡咯啶酮/己酸乙烯酯隨機共聚物，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為9%，可知能大幅抑制蛋白質的附著。
(實施例7)
使用實施例2所記載之乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為5%，可知能大幅抑制蛋白質的附著。
(實施例8)
使用實施例3所記載之乙烯吡咯啶酮/丁酸乙烯酯隨機共聚物，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為19%，可知能抑制蛋白質的附著。
(實施例9)
使用乙烯吡咯啶酮/丁酸乙烯酯隨機共聚物(乙烯吡咯啶酮單元比率70%、數量平均分子量3,600、水的靜態接觸角39度、玻璃轉移溫度66℃)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為15%，可知能抑制蛋白質的附著。
(實施例10)
使用實施例5所記載之N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸乙酯隨機共聚物(100ppm)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為10%，可知能大幅抑制蛋白質的附著。
(比較例9)
使用比較例2所記載之聚乙烯吡咯啶酮，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為88%，可知蛋白質的附著極多。
(比較例10)
使用乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯隨機共聚物(BASF公司製、乙烯吡咯啶酮單元比率50%、水的靜態接觸角25度、玻璃轉移溫度96℃)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為65%，可知蛋白質的附著極多。
(比較例11)
使用乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯嵌段共聚物(乙烯吡咯啶酮單元比率60%、數量平均分子量4,600、水的靜態接觸角55度、玻璃轉移溫度35℃與140℃此2點)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為78%，可知蛋白質的附著極多。
(比較例12)
使用乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯隨機共聚物(BASF公司製、乙烯吡咯啶酮單元比率60%、數量平均分子量3,900、水的靜態接觸角18度、玻璃轉移溫度110℃)10ppm的水溶液，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為80%，可知蛋白質的附著極多。
(比較例13)
使用乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯嵌段共聚物(乙烯吡咯啶酮單元比率60%、數量平均分子量4,100、水的靜態接觸角57度、玻璃轉移溫度20℃與135℃此2點)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為48%，可知蛋白質的附著極多。
(比較例14)
使用乙烯吡咯啶酮/丁酸乙烯酯隨機共聚物(乙烯吡咯啶酮單元比率60%、數量平均分子量600、水的靜態接觸角41度、玻璃轉移溫度25℃)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為73%，可知蛋白質的附著極多。
(比較例15)
使用乙烯吡咯啶酮/丁酸乙烯酯隨機共聚物(乙烯吡咯啶酮單元比率90%、數量平均分子量8,600、水的靜態 接觸角29度、玻璃轉移溫度146℃)，製作中空絲膜模組。對所得中空絲膜模組流通血液1小時，測定附著於膜的總蛋白質相對附著量。如表2所示，總蛋白質相對附著量為81%，可知蛋白質的附著極多。
表2中，「水的靜態接觸角」係表示均聚物或共聚物之水的靜態接觸角；「玻璃轉移溫度」係表示均聚物或共聚物的玻璃轉移溫度。
產業上可利用性
本發明之醫療用材料，由於生物體適合性優良，可抑制血小板或蛋白質的附著，而能夠長時間使用。因此，可作為使用於血液淨化器等醫療裝置的醫療用分離膜利用。

Claims (9)

  1. 一種醫療用材料，其為包含疏水性單元與親水性單元的共聚物，前述疏水性單元係於側鏈具有碳數2~20的末端烷基，前述共聚物之水的靜態接觸角為30度以上且小於70度，前述共聚物的玻璃轉移溫度係於45℃以上且小於90℃的範圍僅存在一點。
  2. 如請求項1之醫療用材料，其中前述疏水性單元為烷基羧酸乙烯酯單元。
  3. 如請求項1或2之醫療用材料，其中前述親水性單元為乙烯吡咯啶酮單元。
  4. 如請求項3之醫療用材料，其中前述共聚物之水的靜態接觸角為34度以上且小於50度，前述共聚物的玻璃轉移溫度係於70℃以上且小於88℃的範圍僅存在一點。
  5. 如請求項1或2之醫療用材料，其中前述共聚物之水的靜態接觸角為34度以上且小於50度，前述共聚物的玻璃轉移溫度係於70℃以上且小於88℃的範圍僅存在一點。
  6. 一種醫療用分離膜，其中如請求項1至5中任一項之醫療用材料係結合或接著於包含疏水性高分子之膜的表面。
  7. 如請求項6之醫療用分離膜，其中前述疏水性高分子之水的靜態接觸角為70度以上且小於160度，前述疏水性高分子的玻璃轉移溫度為50℃以上且小於250℃。
  8. 如請求項6或7之醫療用分離膜，其中前述疏水性高分子係包括選自包含聚碸系高分子、聚甲基丙烯酸酯系高分子、聚丙烯酸酯系高分子、聚酯系高分子及聚苯乙烯系高分子之群組的高分子。
  9. 一種血液淨化器，其係具備如請求項6至8中任一項之醫療用分離膜。
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