RU2705399C2 - Сополимер и медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, включающее этот сополимер - Google Patents

Сополимер и медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, включающее этот сополимер Download PDF

Info

Publication number
RU2705399C2
RU2705399C2 RU2017132153A RU2017132153A RU2705399C2 RU 2705399 C2 RU2705399 C2 RU 2705399C2 RU 2017132153 A RU2017132153 A RU 2017132153A RU 2017132153 A RU2017132153 A RU 2017132153A RU 2705399 C2 RU2705399 C2 RU 2705399C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
copolymer
blood
unit
medical
albumin
Prior art date
Application number
RU2017132153A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017132153A3 (ru
RU2017132153A (ru
Inventor
Сугуру УСИРО
Хироси ТАКАХАСИ
Йосиюки УЕНО
Original Assignee
Торэй Индастриз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Торэй Индастриз, Инк. filed Critical Торэй Индастриз, Инк.
Publication of RU2017132153A publication Critical patent/RU2017132153A/ru
Publication of RU2017132153A3 publication Critical patent/RU2017132153A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2705399C2 publication Critical patent/RU2705399C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/064—Use of macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1621—Constructional aspects thereof
    • A61M1/1623—Disposition or location of membranes relative to fluids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/009—After-treatment of organic or inorganic membranes with wave-energy, particle-radiation or plasma
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/06—Flat membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/10—Supported membranes; Membrane supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/12—Composite membranes; Ultra-thin membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/38—Polyalkenylalcohols; Polyalkenylesters; Polyalkenylethers; Polyalkenylaldehydes; Polyalkenylketones; Polyalkenylacetals; Polyalkenylketals
    • B01D71/381—Polyvinylalcohol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
    • B01D71/441—Polyvinylpyrrolidone
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/76—Macromolecular material not specifically provided for in a single one of groups B01D71/08 - B01D71/74
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C08F218/10—Vinyl esters of monocarboxylic acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L39/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L39/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C08L39/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D139/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D139/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C09D139/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
    • A61M2205/7563—General characteristics of the apparatus with filters with means preventing clogging of filters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)

Abstract

Изобретение относится к сополимерам, способным предотвращать адгезию тромбоцитов и белков при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени. Предложен сополимер, включающий гидрофильное звено, выбранное из винилпирролидона и винилкапролактама, и гидрофобное звено, включающее по меньшей мере одно винилкарбоксилатное звено, имеющее от 2 до 7 атомов углерода в боковой цепи. Предложенный сополимер имеет среднечисленную молекулярную массу 2000 или более, и мольная доля гидрофильного звена в расчете на весь сополимер в целом составляет 50-80%. Предложены также медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, содержащие предложенный сополимер. Технический результат – предложенный сополимер характеризуется высокой совместимостью с кровью и его использование предотвращает засорение и порчу соответствующих устройств медицинского назначения. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 пр., 3 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится к сополимеру, способному предотвращать адгезию тромбоцитов и белков при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени, и к медицинскому устройству, разделительному мембранному модулю медицинского назначения и к устройству для очистки крови, включающему этот сополимер.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
При контакте биологического компонента, такого как кровь или биологическая жидкость, с поверхностью материала, используемого в медицинском устройстве, материал распознается организмом как инородное тело, что вызывает адгезию тромбоцитов и белков, ухудшение характеристик материала и даже биологические реакции, приводящие к серьезным проблемам. Например, в устройстве для очистки крови, адгезия белков и тромбоцитов ухудшает эффективность фракционного разделения и водопроницаемость. В частности, в устройстве для очистки крови, используемом для непрерывной заместительной почечной терапии при лечении острой почечной недостаточности, важно предотвратить адгезию тромбоцитов и белков и продлить время эксплуатации устройства для очистки крови, так как устройство для очистки крови непрерывно используют в течение от одного до нескольких дней. Для решения этой задачи были предприняты попытки сделать поверхность материала, используемого в медицинском устройстве, гидрофильной, и, в связи с чем, были проведены различные исследования.
[0003]
Например, известен способ, в котором поливинилпирролидон, являющийся гидрофильным полимером, добавляют к полисульфону на стадии приготовления исходного раствора для получения мембраны, и полученную смесь подвергают формованию, в результате чего мембрана становится гидрофильной и предотвращается ее засорение. Однако этот способ имеет ограничения, обусловленные тем, что для придания поверхности гидрофильных свойств требуется вводить в исходный раствор для получения мембраны большое количество гидрофильного полимера, и выбор гидрофильного полимера ограничивается только теми полимерами, которые совместимы с базовым полимером.
[0004]
При этом в патентном документе 1 раскрывается способ контактирования разделительной мембраны на основе полисульфона с раствором гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон, и затем формирования слоя покрытия, которое делают нерастворимым в результате применения радиационного сшивания.
[0005]
Кроме того, в патентных документах 2 и 3 раскрыт способ введения сополимера, состоящего из гидрофильного звена и гидрофобного звена, примером которого является образующий поверхностный слой сополимер винилпирролидона и винилацетата.
ДОКУМЕНТЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
[0006]
Патентный документ 1: Japanese Patent Laid-open Publication No. 6-238139
Патентный документ 2: Japanese Patent Laid-open Publication No. 2009-262147
Патентный документ 3: Published Japanese Translation No. 2005-518841
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
[0007]
Однако способ, описанный в патентном документе 1, имеет недостаток, который выражается в сложности формирования слоя покрытия, так как взаимодействие между гидрофильным полимером, таким как поливинилпирролидон, и полимером на основе полисульфона, который является гидрофобным полимером, является слабым.
[0008]
С другой стороны, в способах, описанных в патентных документах 2 и 3, гидрофобное звено взаимодействует с гидрофобным базовым материалом, в результате чего увеличивается эффективность введения сополимера и может быть эффективно гидрофилизирована поверхность. Поэтому, очевидно, что эти способы позволяют предотвращать адгезию тромбоцитов и белков по сравнению со случаем, когда на поверхность наносят только слой гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон.
[0009]
Тем не менее, даже в способах, описанных в патентных документах 2 и 3, при использовании сополимера в медицинском устройстве, контактирующим в течение длительного времени с биологическим компонентом, таким как кровь, например, в устройстве для очистки крови, используемом для непрерывной заместительной почечной терапии, с течением времени начинает прогрессировать коагуляция крови и адгезия белка, обусловленные длительным контактом с биологическим компонентом, таким как кровь, что, в конечном счете, может приводить к засорению и невозможности использования медицинского устройства.
[0010]
Задачей настоящего изобретения является устранение этих недостатков, присущих традиционным способам, и создание антитромботического сополимера, способного предотвращать адгезию тромбоцитов и белков при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного времени, и медицинского устройства, разделительного мембранного модуля медицинского назначения и устройства для очистки крови, включающего сополимер, который характеризуется высокой совместимостью с кровью.
РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ
[0011]
Белки, содержащиеся в биологических компонентах, таких как кровь, способны прилипать к гидрофобным поверхностям. Соответственно, считается важным, чтобы вся поверхность контакта медицинского устройства была гидрофильной. По-видимому, это обусловлено тем, что адгезия белков к поверхности материала изменяет структуру белков более высокого порядка с обнажением присутствующей внутри гидрофобной области, и эта гидрофобная область гидрофобно взаимодействует с поверхностью материала.
[0012]
Тем не менее, даже если на поверхность нанесен слой гидрофильного полимера, такого как полиэтиленгликоль или поливиниловый спирт, не удается предотвратить адгезию белков и других подобных веществ. По-видимому, это обусловлено тем, что если поверхность медицинского устройства является слишком гидрофильной, присутствующая на поверхности адсорбируемая вода с низкой текучестью нарушает структуру белков, и белки захватываются поверхностью, и, поэтому, не удается в достаточной степени предотвратить адгезию белков.
[0013]
Исходя из вышеизложенного, разработан способ, в котором на поверхности присутствует сополимер, полученный сополимеризацией гидрофильного мономера, такого как винилпирролидон или поливиниловый спирт, с гидрофобным мономером, таким как полиэтилен или винилацетат. Известно, что этот способ позволяет эффективно предотвращать адгезию белков и тромбоцитов. Однако, даже в случае применении такого сополимера в медицинском устройстве, используемом в течение длительного времени в контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, например, в устройстве для очистки крови, используемом для непрерывной заместительной почечной терапии, устойчивость к коагуляции крови или адгезии белка является недостаточной.
[0014]
В связи с упомянутыми выше проблемами, авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования и обнаружили, что для предотвращения коагуляции крови и адгезии белка в течение длительного времени важным моментом является строение боковой цепи сополимера. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование объемного заместителя в боковой цепи гидрофобного звена позволяет подавлять взаимодействие между гидрофильным звеном и водой вокруг сополимера и предотвращать адгезию белков в течение длительного времени.
[0015]
А именно, они обнаружили, что антитромботический сополимер по настоящему изобретению, который совместим с кровью и предотвращает адгезию белков, и медицинское устройство, включающее этот сополимер, могут быть созданы в соответствии со следующими положениями (1) - (11).
(1) Сополимер, включающий гидрофильное звено и гидрофобное звено,
в котором гидрофобное звено включает, по меньшей мере, одно винилкарбоксилатное звено, и
винилкарбоксилатное звено имеет 2 или более и 7 или менее углеродных атомов на конце его боковой цепи.
(2) Сополимер по пункту (1), в котором гидрофильное звено включает винилпирролидоновое звено.
(3) Сополимер по пункту (1) или (2), имеющий среднечисленную молекулярную массу 2000 или более.
(4) Сополимер по любому одному из пунктов (1)-(3), в котором гидрофильное звено составляет мольную долю 30% или более и 90% или менее в расчете на сополимер в целом.
(5) Сополимер по любому одному из пунктов (1)-(4), в котором гидрофильное звено и гидрофобное звено расположены в произвольном порядке или поочередно.
(6) Сополимер по любому одному из пунктов (1)-(5), который применяют в медицинском устройстве.
(7) Медицинское устройство, включающее сополимер по любому одному из пунктов (1)-(6).
(8) Медицинское устройство по пункту (7), включающее сополимер, вводимый, по меньшей мере, на часть поверхности устройства, которая находится в контакте с биологическим компонентом.
(9) Разделительный мембранный модуль медицинского назначения, включающий разделительную мембрану, содержащую сополимер по любому одному из пунктов (1)-(6).
(10) Разделительный мембранный модуль медицинского назначения по пункту (9), в котором разделительная мембрана содержит полимер на основе полисульфона в качестве основного исходного материала.
(11) Устройство для очистки крови, содержащее сополимер по любому одному из пунктов (1)-(6).
(12) Устройство для очистки крови по пункту (11), которое представляет собой устройство для непрерывной заместительной почечной терапии.
(13) Устройство для очистки крови по пункту (11) или (12), содержащее сополимер, введенный, по меньшей мере, на часть поверхности устройства, которая находится в контакте с кровью или биологическим компонентом.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016]
Сополимер по настоящему изобретению способен предотвращать адгезию тромбоцитов и белков даже в случае его контакта с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного времени. Кроме того, медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови по настоящему изобретению предотвращают постепенную адгезию тромбоцитов и белков даже при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, и могут применяться в течение длительного времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
[0017]
На фигуре 1 приведена схема установки, используемой для измерения изменений во времени коэффициента просеивания альбумина.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0018]
Сополимер по настоящему изобретению представляет собой сополимер, включающий гидрофильное звено и гидрофобное звено, где гидрофобное звено включает, по меньшей мере, одно винилкарбоксилатное звено, и винилкарбоксилатное звено имеет 2 или более и 7 или менее углеродных атомов в конце его боковой цепи.
[0019]
В изобретении, число углеродных атомов на конце боковой цепи означает число углеродных атомов концевой углеводородной группы, присоединенной к углеродному атому эфирной связи боковой цепи винилкарбоксилатного звена. Например, вещество, для которого число углеродных атомов составляет 1, представляет собой винилацетат, а вещество, для которого число углеродных атомов составляет 2, представляет винилпропаноат. Концевая углеводородная группа может включать не только линейную структуру, но и разветвленную структуру, такую как изопропильная группа или третбутильная группа, циклическую структуру, такую как циклогексильная группа или фенильная группа, или гетероатом, такой как атом азота или атом кислорода.
[0020]
Используемый в изобретении термин "звено" обозначает повторяющееся звено в (со)полимере, полученном полимеризацией мономеров. Например, гидрофобное звено обозначает повторяющееся звено в (со)полимере, полученном полимеризацией гидрофобных мономеров. Винилкарбоксилатное звено обозначает повторяющееся звено в (со)полимере, полученном полимеризацией винилкарбоксилатных мономеров.
[0021]
Используемый в изобретении термин "гидрофобное звено" обозначает повторяющееся звено, гомополимер которого (имеющий среднечисленную молекулярную массу 30000 или более и 50000 или менее) является труднорастворимым или нерастворимым в воде. В изобретении, выражение "труднорастворимый или нерастворимый в воде" означает, что соответствующее вещество имеет растворимость 1 г или менее в 100 г чистой воды 20°C.
[0022]
Термин "гидрофильное звено" обозначает повторяющееся звено, гомополимер которого (имеющий среднечисленную молекулярную массу 30000 или более и 50000 или менее) является хорошо растворимым в воде. В изобретении, выражение "хорошо растворимый в воде" означает, что соответствующее вещество имеет растворимость, превышающую 1 г, предпочтительно, 10 г или более в 100 г чистой воды 20°C.
[0023]
На гидрофильное звено не накладывают конкретных ограничений, и его примеры включают повторяющиеся звенья, полученные из метакриловой кислоты, акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилметакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата, винилпирролидона, винилового спирта и этиленгликоля. Из них, повторяющееся звено, полученное из винилпирролидона, является предпочтительным в силу его не слишком сильного взаимодействия с адсорбированной водой и хорошей совместимости с гидрофобным звеном по сравнению со звеном, имеющим гидроксильную группу или группу карбоновой кислоты.
[0024]
Может быть проведена сополимеризация с другим мономером, таким как мономер, включающий реакционно-способную группу, такую как гидроксильная группа, карбоксильная группа или глицидильная группа, при условии, что это негативно не влияет на эксплуатационные и функциональные характеристики сополимера.
[0025]
Гидрофобное звено сополимера по настоящему изобретению включает, по меньшей мере, одно винилкарбоксилатное звено.
[0026]
Число углеродных атомов на конце боковой цепи винилкарбоксилатного звена составляет 2 или более и 7 или менее. Выбор числа углеродных атомов на конце боковой цепи винилкарбоксилатного звена в диапазоне 2 или более и 7 или менее, предпочтительно, 2 или более и 6 или менее, более предпочтительно, 2 или более и 4 или менее, дает возможность регулировать текучесть адсорбированной воды и значительно улучшать антитромбогенность сополимера. Если число углеродных атомов на конце боковой цепи винилкарбоксилатного звена является слишком большим, сополимер в целом характеризуется высокой гидрофобностью, вследствие чего может возникать явление слипания тромбоцитов и белков. С другой стороны, если число углеродных атомов является слишком малым, с течением времени может происходить коагуляция крови и адгезия белка при применении сополимера в медицинском устройстве, используемом в течение длительного времени при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, например, в устройстве для очистки крови при непрерывной заместительной почечной терапии. Более предпочтительными в качестве винилкарбоксилата, используемого в винилкарбоксилатном звене, являются винилпропаноат (число углеродных атомов 2), винилбутират (число углеродных атомов 3), винилпентаноат (число углеродных атомов 4) и винилпивалат (число углеродных атомов 4). Используемый в изобретении термин "биологический компонент" обозначает вещество, содержащее белки, жиры и углеводы живого организма, наряду с кровью и жидкостями организма, из которых состоит живой организм.
[0027]
В случае, когда среднечисленная молекулярная масса сополимера по настоящему изобретению является слишком малой, не может в достаточной степени проявляться положительный эффект сополимера, и при введении сополимера на поверхность медицинского устройства, становится затруднительным предотвращение адгезии тромбоцитов и белков. Поэтому, предпочтительно, чтобы среднечисленная молекулярная масса составляла 2000 или более, более предпочтительно, 3000 или более. С другой стороны, на верхний предел среднечисленной молекулярной массы сополимера по настоящему изобретению не накладывают конкретных ограничений, но, предпочтительно, чтобы среднечисленная молекулярная масса составляла 1000000 или менее, более предпочтительно, 100000 или менее, еще более предпочтительно, 50000 или менее, так как эффективность введения сополимера на поверхность медицинского устройства может понижаться при слишком высокой среднечисленной молекулярной массе. Среднечисленную молекулярную массу сополимера по настоящему изобретению измеряют методом гель-проникающей хроматографии (GPC), описанным далее.
[0028]
В сополимере по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы мольная доля гидрофильного звена составляла 30% или более и 90% или менее в расчете на сополимер в целом, более предпочтительно, 40% или более и 80% или менее, еще более предпочтительно, 50% или более и 70% или менее. Диапазон может представлять собой любую комбинацию упомянутого выше верхнего предела и нижнего предела. При слишком низкой мольной доле гидрофильного звена, становится высокой гидрофобность сополимера в целом, что делает затруднительным предотвращение адгезии тромбоцитов и белков. С другой стороны, при слишком высокой мольной доле, становится высокой гидрофильность сополимера в целом, уменьшается текучесть адсорбированной воды вокруг сополимера, и становится нестабильной структура тромбоцитов и белков, в результате чего не удается предотвратить адгезию. В настоящем изобретении, мольную долю гидрофильного звена в расчете на сополимер в целом рассчитывают по площади пика, измеренной методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР), описанным далее. Если мольную долю не удается рассчитать методом ЯМР в силу перекрытия пиков, то мольную долю можно рассчитать на основе данных по элементному анализу.
[0029]
Примеры компоновки гидрофильного звена и гидрофобного звена в сополимере по настоящему изобретению включают графт-сополимер, блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер. Предпочтительными из них, с точки зрения высокой способности предотвращать адгезию белков и тромбоцитов, являются блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер, и более предпочтительными, с точки зрения соответствующего баланса между гидрофильностью и гидрофобностью в одной молекуле, являются статистический сополимер и чередующийся сополимер. Причина, в связи с которой блок-сополимер, чередующийся сополимер и статистический сополимер превосходят по высокой способности предотвращать адгезию белков и тромбоцитов графт-сополимер, например, графт-сополимер, имеющий основную цепь, образованную из гидрофильного звена, и боковую цепь, образованную из гидрофобного звена, может быть объяснена следующим образом. В силу того, что в графт-сополимере часть звена, привитого к основной цепи, имеет возможность контактировать с белками или другими подобными веществами, свойства части привитой цепи оказывают большее влияние, чем свойства сополимеризованного полимера. Причина, в связи с которой чередующийся сополимер и статистический сополимер являются более предпочтительными, с точки зрения соответствующего баланса между гидрофильностью и гидрофобностью, чем блок-сополимер, заключается в том, что в блок-сополимере более четко разделяются свойства звеньев (гидрофильной части и гидрофобной части).
[0030]
Сополимер по настоящему изобретению может быть синтезирован, например, методом цепной полимеризации, типичным примером которого является метод радикальной полимеризации с использованием азоинициатора, но на метод синтеза не накладывают конкретных ограничений.
[0031]
Медицинское устройство по настоящему изобретению используют в основном при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь или жидкость организма. Конкретные примеры такого медицинского устройства включают разделительные мембранные модули медицинского назначения, которые используют в устройстве для очистки крови, плазмасепараторе и в искусственном органе с встроенной разделительной мембраной, кровопроводящем контуре, резервуаре для хранения крови, катетере и стенте.
[0032]
Медицинское устройство содержит сополимер по настоящему изобретению. Несмотря на то, что возможны различные формы использования сополимера, тем не менее, предпочтительно вводить сополимер, по меньшей мере, на часть поверхности, которая находится в контакте с биологическим компонентом, таким как кровь (далее в изобретении иногда называемым кровью или другим подобным веществом).
[0033]
Например, погружение плоской мембраны из полиэтилентерефталата, используемой в искусственном кровеносном сосуде или другом подобном искусственном органе, в водный раствор сополимера по настоящему изобретению позволяет предотвращать адгезию тромбоцитов. С точки зрения предотвращения образования тромбов на поверхности мембраны, предпочтительно, чтобы число слипшихся тромбоцитов на площади 4,3 × 103 мкм2 составляло 20 или менее, более предпочтительно, 10 или менее. Предпочтительно, чтобы концентрация водного раствора сополимера составляла 0,01 ppm или более, более предпочтительно, 0,1 ppm или более. Число слипшихся тромбоцитов измеряют методом, описанным далее.
[0034]
Кроме того, сополимер по настоящему изобретению в качестве компонента при приготовлении разделительной мембраны может быть введен на поверхность разделительной мембраны (в частности, на внутреннюю поверхность, которая часто контактирует с кровью) с целью предотвращения адгезии компонентов крови, и разделительная мембрана может быть введена в корпус и использована в виде разделительного мембранного модуля. Предпочтительно, чтобы разделительная мембрана представляла собой половолоконную мембрану. В изобретении, разделительная мембрана представляет собой мембрану, которая селективно удаляет конкретные вещества, содержащиеся в подвергаемой обработке жидкости, такой как кровь или водный раствор, в результате адсорбции или на основе размера веществ. Кроме того, в случае кровопроводящего контура, предпочтительно, чтобы сополимер вводили на внутреннюю поверхность трубочки или другого подобного компонента, составляющего контур, которые в основном контактируют с кровью или другим подобным веществом. В катетере, стенте или другом подобном устройстве, можно вводить сополимер на поверхность (металла) материала, который в основном контактирует с кровью или другим подобным веществом. В изобретении, выражение "вводить сополимер на поверхность" означает размещение сополимера на поверхности объекта таким методом, как нанесение покрытия или погружение. Например, в случае разделительной мембраны, предпочтительно использовать метод приготовления мембраны и затем нанесения покрытия из сополимера, и метод контактирования сополимера в виде раствора (предпочтительно, водного раствора) с поверхностью мембраны. Более конкретно, следует упомянуть метод полива раствора сополимера при заданном расходе и метод погружения мембраны в раствор. Кроме того, в методе добавления сополимера к исходному раствору для приготовления мембраны и быстрого вращения исходного раствора, известен также метод создания специальных условий, при которых сополимер накапливается на поверхности мембраны.
[0035]
Кроме того, в качестве метода введения сополимера по настоящему изобретению на поверхность медицинского устройства может использоваться ковалентное связывание в результате проведения химической реакции. В частности, сополимер может быть введен на поверхность медицинского устройства в результате реакции реакционно-способной группы на поверхности материала основы медицинского устройства, такой как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, группа сульфоновой кислоты или галогенированная алкильная группа, с реакционно-способной группой, вводимой на конце основной цепи или в боковую цепь сополимера.
[0036]
В качестве метода введения реакционно-способной группы на поверхности материала основы, известен, например, метод полимеризации мономера, имеющего реакционно-способную группу, с получением материала основы, имеющего реакционно-способную группу на поверхности, и метод введения реакционно-способной группы путем озонирования или плазменной обработки после полимеризации.
[0037]
В качестве метода введения реакционно-способной группы на конце основной цепи сополимера, известен, например, метод использования инициатора, имеющего реакционно-способную группу, такого как 2,2'-азобис[2-метил-N-(2-нидроксиэтил)пропионамид] или 4,4'-азо- бис(4-циановалериановая кислота).
[0038]
В качестве метода введения реакционно-способной группы в боковую цепь сополимера, известен, например, метод сополимеризации мономера, имеющего реакционно-способную группу, такого как глицидилметакрилат или эфир N-гидроксисукцинимида и метакриловой кислоты, при условии, что это негативно не влияет на эксплуатационные и функциональные характеристики сополимера.
[0039]
Примеры полимера, который может служить в качестве материала медицинского устройства, включают, но этим не ограничивая, полимер на основе полисульфона, полистирол, полиуретан, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, поливинилиденфторид, полиакрилонитрил, полиметилметакрилат, поливинилхлорид и полиэфир. Из них, удобно использовать полимер на основе полисульфона и полиметилметакрилат, так как они легко образуют половолоконную мембрану и на них легко наносить слой сополимера по настоящему изобретению, то есть, содержащий эфирную группу полимер.
[0040]
В настоящем изобретении, более предпочтительно, чтобы половолоконная мембрана включала в качестве основного исходного материала полимер на основе полисульфона. В изобретении, полимер на основе полисульфона представляет собой полимер, имеющий ароматическое кольцо, сульфонильную группу и эфирную группу в основной цепи, и его примеры включают полисульфон, полиэфирсульфон и полиаллилэфирсульфон. Выражение "основной исходный материал" означает исходный материал, содержание которого составляет 90% по массе или более в расчете на весь полимер на основе полисульфона.
[0041]
В качестве основного исходного материала половолоконной мембраны, в настоящем изобретении удобно использовать, например, полимер на основе полисульфона, представленный следующими химическими формулами (1) и/или (2), но этим полимером основной исходный материал не ограничивается. В формулах, n представляет собой целое число, равное 1 или более, предпочтительно, от 50 до 80. Когда n имеет разброс значений, n представляет собой среднее значение.
[0042]
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
[0043]
Удобно, чтобы полимер на основе полисульфона, который может быть использован в разделительном мембранном модуле медицинского назначения по настоящему изобретению, представлял собой полимер, состоящий только из повторяющихся звеньев, представленных формулами (1) и/или (2), но полимер на основе полисульфона может быть сополимеризован с другим мономером или может представлять собой модифицированный продукт, при условии, что это не оказывает отрицательного влияния на эффект по настоящему изобретению. В случае сополимеризации полимера на основе полисульфона с другим мономером, предпочтительно, чтобы соотношение другого мономера при сополимеризации составляло 10% по массе или менее в расчете на весь полимер на основе полисульфона.
[0044]
Конкретные примеры полимера на основе полисульфона, который может быть использован в разделительном мембранном модуле медицинского назначения по настоящему изобретению, включают полимеры на основе полисульфона, такие как Udel Polysulfone P-1700 и P-3500 (фирмы SOLVAY), Ultrason S3010 и S6010 (фирмы BASF), VICTREX (фирмы Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel A (фирмы SOLVAY) и Ultrason E (фирмы BASF).
[0045]
Что касается метода изготовления разделительного мембранного модуля медицинского назначения по настоящему изобретению, то известны различные методы, выбор которых зависит от конкретного использования модуля. Что касается последовательности проведения процессов, то метод изготовления может быть подразделен на стадию получения разделительной мембраны и стадию введения разделительной мембраны в модуль. Кроме того, перед стадией введения разделительной мембраны в модуль или после стадии введения разделительной мембраны в модуль может быть использована обработка радиационным облучением. Проведение обработки облучением γ-лучами в качестве обработки радиационным облучением после стадии введения разделительной мембраны в модуль является предпочтительным в силу того, что одновременно может быть осуществлена стерилизация, так как разделительный мембранный модуль в настоящем изобретении предназначен для медицинского применения.
[0046]
Далее будет описан пример метода изготовления половолоконного мембранного модуля, используемого в устройстве для очистки крови.
[0047]
Одним примером метода изготовления половолоконной мембраны, вставляемой в устройство для очистки крови, является следующий метод. А именно, исходный раствор (предпочтительно, имеющий концентрацию от 10 до 30% по массе, более предпочтительно, от 15 до 25% по массе), полученный растворением полисульфона и поливинилпирролидона (предпочтительно, при массовом отношении от 20: 1 до 1: 5, более предпочтительно, от 5: 1 до 1: 1) в смешанном растворе хорошо растворяющего полисульфон растворителя (предпочтительно, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, диметилформамида, N-метилпирролидона или диоксана) и плохо растворяющего полисульфон растворителя, выпускают из двойной кольцевой фильеры при одновременном протекании внутри фильеры впрыскиваемого раствора, и исходный раствор и впрыскиваемый раствор подают в сухую часть и затем в коагуляционную ванну. В этот момент, так как влажность сухой части оказывает некоторое воздействие, можно также ускорить разделение фаз вблизи внешней поверхности мембраны путем подачи влаги с внешней поверхности во время перемещения мембраны в сухую часть с целью увеличения диаметра пор и, следовательно, уменьшения сопротивления проницаемости/диффузии в процессе диализа. Однако, если относительная влажность является слишком высокой, начинает преобладать коагуляция исходного раствора на внешней поверхности, и диаметр пор наоборот уменьшается, что в результате приводит к увеличению сопротивления проницаемости/диффузии в процессе диализа. Поэтому, желательно, чтобы относительная влажность составляла от 60 до 90%. Что касается композиции впрыскиваемого раствора, то, с точки зрения технологичности, предпочтительно использовать раствор, имеющий композицию на основе растворителя, используемого для исходного раствора. Что касается концентрации впрыскиваемого раствора, например, в случае применения диметилацетамида, удобно использовать водный раствор с концентрацией от 45 до 80% по массе, более предпочтительно, от 60 до 75% по массе.
[0048]
На метод введения половолоконной мембраны в модуль не накладывают конкретных ограничений, и одним примером является следующий. Сначала, отрезают половолоконную мембрану требуемой длины, объединяют необходимое число мембран в пачку, и пачку помещают в цилиндрический корпус. Затем корпус с обоих концов временно закрывают, и на оба конца половолоконных мембран наносят герметизирующее средство. В этом случае, предпочтительным методом является метод нанесения герметизирующего средства в процессе вращения модуля в центрифуге, так как в этом случае герметизирующее средство равномерно заполняет корпус. После затвердевания герметизирующего средства, оба конца половолоконных мембран обрезают, для того чтобы они стали открытыми, с получением половолоконного мембранного модуля.
[0049]
В настоящем изобретении, так как полимер на основе полисульфона, используемый в качестве основного исходного материала половолоконной мембраны, обычно характеризуется высокой гидрофобностью, органические вещества, такие как белки, способны слипаться при использовании полимера в чистом виде в качестве половолоконной мембраны. Поэтому, в разделительном мембранном модуле медицинского назначения по настоящему изобретению, целесообразно использовать половолоконную мембрану, включающую сополимер по настоящему изобретению, вводимый на ее поверхность. Что касается метода введения сополимера на поверхность, то известен метод контактирования раствора, в котором растворен сополимер, с половолоконной мембраной в модуле, и метод контактирования впрыскиваемого раствора, содержащего сополимер, внутрь половолоконной мембраны в процессе вращения половолоконной мембраны.
[0050]
Когда водный раствор, в котором растворен сополимер по настоящему изобретению, пропускают через половолоконную мембрану в модуле с целью введения сополимера на поверхность половолоконной мембраны, не удается вводить достаточного количества сополимера на поверхность, если концентрация сополимера в водном растворе является слишком низкой. Поэтому, предпочтительно, чтобы концентрация сополимера в водном растворе составляла 10 ppm или более, более предпочтительно, 100 ppm или более, еще более предпочтительно, 300 ppm или более. Однако, если концентрация сополимера в водном растворе является слишком высокой, существует опасение, что будет увеличиваться количество вымываемого из модуля сополимера. Поэтому, предпочтительно, чтобы концентрация сополимера в водном растворе составляла 100000 ppm или менее, более предпочтительно, 10000 ppm или менее.
[0051]
Когда сополимер является плохо растворимым или нерастворимым в воде, сополимер можно растворить в органическом растворителе, который не растворяет полое волокно, или в смешанном растворителе из воды и органического растворителя, который совместим с водой и не растворяет полое волокно. Конкретные примеры органического растворителя или органического растворителя, который может быть использован в смешанном растворителе, включают, но этим не ограничивая, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол.
[0052]
Кроме того, если содержание органического растворителя в смешанном растворителе является высоким, происходит набухание полых волокон, сополимер диффундирует в половолоконную мембрану, и становится затруднительным эффективное введение сополимера только на поверхность. Поэтому, предпочтительно, чтобы массовая доля органического растворителя в смешанном растворителе составляла 60% или менее, более предпочтительно, 10% или менее, еще более предпочтительно, 1% или менее.
[0053]
В разделительном мембранном модуле медицинского назначения по настоящему изобретению, для предотвращения вымывания вводимого сополимера в процессе использовании модуля, предпочтительно, чтобы сополимер после введения его на поверхность был подвергнут действию радиационного облучения или тепловой обработке с целью перевода его в нерастворимую форму.
[0054]
Для радиационного облучения, может быть использовано α-излучение, β-излучение, γ-излучение, рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение, электронные пучки или другие подобные излучения. Для устройств для очистки крови, таких как аппараты искусственной почки, перед их транспортировкой в обязательном порядке должна быть проведена стерилизация. В последние годы, часто используют радиационную стерилизацию с использованием γ-излучения или электронных пучков, что обусловлено низкой остаточной токсичностью и удобством этого метода. Поэтому, предпочтительным является использование метода радиационной стерилизации в тот момент, когда водный раствор, в котором растворен сополимер по настоящему изобретению, контактируют с половолоконной мембраной в разделительном мембранном модуле медицинского назначения, так как перевод сополимера в нерастворимую форму может осуществляться одновременно со стерилизацией.
[0055]
В случае одновременного осуществления стерилизации и улучшения качества половолоконной мембраны в разделительном мембранном модуле медицинского назначения по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы доза облучения составляла 15 кГр или более, более предпочтительно, 25 кГр или более. Это объясняется тем, что доза облучения 15 кГр или более является эффективной для стерилизации модуля для очистки крови или другого подобного устройства с помощью γ-излучения. Предпочтительно, чтобы доза облучения составляла 100 кГр или менее. Если доза облучения превышает 100 кГр, в сополимере может происходить трехмерное сшивание и разложение фрагмента эфирной группы в винилкарбоксилатном звене, в результате чего может понижаться совместимость сополимера с кровью.
[0056]
В настоящем изобретении, для подавления протекания реакции сшивания при радиационном облучении, может быть использован антиоксидант. Антиоксидант представляет собой молекулу, обладающую свойством легко отдавать электроны другим молекулам. Конкретные примеры антиоксиданта включают, но этим не ограничивая, водорастворимые витамины, такие как витамин C, полифенолы и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол. Эти антиоксиданты могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них. В случае использования антиоксиданта в разделительном мембранном модуле медицинского назначения по настоящему изобретению, следует принимать во внимание вопросы безопасности. Поэтому, целесообразно использовать антиоксидант с низкой токсичностью.
[0057]
Количество сополимера по настоящему изобретению, введенное на поверхность половолоконной мембраны, может быть количественно определено методом инфракрасной спектроскопии нарушенного полного отражения (ATR-IR), описанным далее. Кроме того, при необходимости, количество может быть также определено методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) или другим подобным методом. В изобретении, под поверхностью половолоконной мембраны подразумевают внутреннюю поверхность половолоконной мембраны, которая находится в контакте с кровью.
[0058]
В настоящем изобретении, при количественном определении количества сополимера, вводимого на поверхность мембраны, методом ATR-IR, рассчитывают для трех различных мест на поверхности мембраны отношение площади пика поглощения в инфракрасной области (AC=O), соответствующего эфирной группе C=O около 1730 см-1, к площади пика поглощения в инфракрасной области (AC=C), соответствующего бензольному кольцу C=C полисульфона около 1580 см-1, то есть, (AC=O)/(AC=C). Измерение проводят в трех произвольных местах в одной половолоконной мембраны, и считают, что среднее значение соответствует введенному количеству сополимера на поверхность мембраны. Метод ATR-IR позволяет проводить измерение на поверхности на глубине до нескольких микрон.
[0059]
Для предотвращения в достаточной степени адгезии белков и тромбоцитов в разделительном мембранном модуле медицинского назначения, предпочтительно, чтобы введенное количество сополимера на поверхность мембраны составляло 0,001 или более, более предпочтительно, 0,01 или более, еще более предпочтительно, 0,03 или более.
[0060]
Устройство для очистки крови по настоящему изобретению включает сополимер по настоящему изобретению, и, предпочтительно, чтобы разделительный мембранный модуль медицинского назначения использовали в качестве устройства для очистки крови. Устройство для очистки крови относится к медицинскому устройству, которое позволяет осуществлять циркуляцию крови вне организма с целью удаления продуктов жизнедеятельности и вредных для здоровья веществ из крови, и его примеры включают аппарат искусственной почки и колонку для адсорбции экзотоксина.
[0061]
Устройство для очистки крови по настоящему изобретению характеризуется отличной совместимостью с кровью и может сохранять способность предотвращать адгезию тромбоцитов и белка в течение длительного времени в результате использования сополимера по настоящему изобретению. Поэтому, при использовании сополимера по настоящему изобретению в устройстве для очистки крови для непрерывной заместительной почечной терапии, может быть подтвержден значительный положительный эффект сополимера. Кроме того, предпочтительно, чтобы в такое устройство для очистки крови, сополимер вводили, по меньшей мере, на часть поверхности, контактирующей с биологическим компонентом, таким как кровь.
[0062]
В изобретении, устройство для очистки крови для непрерывной заместительной почечной терапии относится к устройству для очистки крови, с помощью которого осуществляют гемофильтрацию, гемодиализ или гемодиафильтрацию в течение 8 часов или более.
[0063]
Сополимер по настоящему изобретению получают следующим методом, но этот метод не является ограничением.
[0064]
Заданное количество гидрофильного полимера и гидрофобного полимера, растворителя для проведения полимеризации и инициатора полимеризации смешивают при перемешивании при заданной температуре в течение заданного периода времени в атмосфере азота, в результате чего протекает реакция полимеризации. Количественное отношение гидрофильного мономера к гидрофобному мономеру может быть определено по мольной доле гидрофильного звена в сополимере. Реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры для прерывания реакции полимеризации, и жидкость загружают в растворитель, такой как гексан. Выпавший осадок собирают и сушат при пониженном давлении с получением сополимера.
[0065]
Реакцию полимеризации предпочтительно проводить в диапазоне температур от 30°C до 150°C, более предпочтительно, от 50°C до 100°C, еще более предпочтительно, от 70°C до 80°C. Предпочтительным давлением является нормальное давление.
[0066]
Предпочтительно, чтобы время проведения реакции полимеризации составляло 1 час или более, предпочтительно, 3 часа или более, более предпочтительно, 5 часов или более. Если время проведения реакции будет коротким, в сополимере может оставаться большое количество непрореагировавшего мономера. С другой стороны, предпочтительно, чтобы время проведения реакции составляло 24 часа или менее, предпочтительно, 12 часов или менее. Если время проведения реакции будет продолжительным, могут протекать побочные реакции, такие как образование димеров, что может затруднять регулирование величины молекулярной массы.
[0067]
В реакции полимеризации, предпочтительно, чтобы растворитель для проведения полимеризации был совместим с мономерами. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как диоксан и тетрагидрофуран, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, сульфоксидные растворители, такие как диметилсульфоксид, ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, амиловый спирт и гексанол, и воду. Среди этих растворителей, предпочтительно использовать спиртовой растворитель или воду в силу их низкой токсичности.
[0068]
Инициатор полимеризации для реакции полимеризации может представлять собой инициатор фотополимеризации или инициатор термической полимеризации. Может быть использован инициатор полимеризации, который генерирует какой-либо радикал, катион и анион, но удобнее использовать инициатор радикальной полимеризации, так как он не вызывает разложения мономеров. Примеры инициатора радикальной полимеризации включают азоинициаторы, такие как азобисизобутиронитрил, азобисдиметилвалеронитрил и диметилазобис(изобутират), и пероксидные инициаторы, такие как пероксид водорода, пероксид бензоила, дитретбутилпероксид и пероксид дикумила.
[0069]
Предпочтительно, чтобы растворитель, в который загружают реакционный раствор после прерывания реакции полимеризации, представлял собой растворитель, в котором происходит осаждение полимера. В частности, могут быть использованы углеводородные растворители, такие как пентан, гексан, гептан, октан, нонан и декан, и сильногидрофобные эфирные растворители, такие как диметиловый эфир, этилметиловый эфир, диэтиловый эфир и дифениловый эфир.
[0070]
В настоящем изобретении, для количественной оценки адгезии тромбоцитов и белков, описанной далее, измеряют изменение во времени коэффициента просеивания альбумина. Коэффициент просеивания альбумина определяют путем перфузии крови крупного рогатого скота в разделительный мембранный модуль медицинского назначения, включающий нанесенный на него сополимер. Адгезия тромбоцитов и белков приводит к засорению пор полых волокон, в результате чего уменьшается коэффициент просеивания альбумина.
[0071]
В устройствах для очистки крови, таких как аппараты искусственной почки, адгезия белков и тромбоцитов не только ухудшает характеристику разделения и водопроницаемость, но также замедляет циркуляцию крови внутри полых волокон вследствие коагуляции крови, и в некоторых случаях это делает невозможным продолжение проведения экстракорпорального кровообращения. Адгезия тромбоцитов и белков происходит особенно интенсивно в течение 60 минут после контакта с кровью. Поэтому, в настоящем изобретении, коэффициенты просеивания альбумина измеряют через 10 минут и 60 минут от момента начала циркуляции крови и рассчитывают уменьшение коэффициента.
[0072]
Изменение во времени коэффициента просеивания альбумина измеряют следующим образом. Сначала, соединяют половолоконный мембранный модуль (1) и кровопроводящий контур, как показано на фигуре 1. Корректируют кровь крупного рогатого скота, дополненную гепарином, таким образом, чтобы гематокрит составлял 30% и общая концентрация белка составляла от 6 до 7 г/дл, и помещают ее в циркуляционный стакан (4). Циркуляционный стакан (4), содержащий кровь крупного рогатого скота, выдерживают при 37°C в водяной бане (9), оборудованной нагревателем (8).
[0073]
Вход контура Bi (5), выход контура Bo (6) и выход контур F (7) помещают в циркуляционный стакан (4), содержащий 2 л крови крупного рогатого скота, скорректированной, как описано выше, и включают насос Bi (2) при скорости циркуляционного потока 100 мл/мин.
[0074]
Контур Bi (5) представляет собой путь течения крови, поток которой выходит из циркуляционного стакана (4), проходит через насос Bi (2) и поступает в боковой вход для крови половолоконного модуля(1). Контур Bo (6) представляет собой путь течения крови, поток которой выходит из бокового выхода для крови половолоконного модуля (1) и поступает в циркуляционный стакан (4). Контур F (7) представляет собой путь течения крови, поток которой выходит из бокового выхода диализата половолоконного модуля(1), проходит через насос F (3) и поступает в циркуляционный стакан(4). Насос Bi (2) представляет собой насос, используемый для прокачки крови через контур Bi (5).
[0075]
Затем включают насос F (3) при скорости фильтрации потока 10 мл/мин, и отбирают образцы крови через определенное время на входе контура Bi (5), на выходе из контура Bo (6) и на выходе из контура F (7). Следует отметить, что насос F (3) представляет собой насос, используемый для прокачивания крови через контур F (7).
[0076]
Измеряют концентрацию альбумина через каждый промежуток времени после включения насоса F (3) и рассчитывают коэффициент просеивания альбумина (ScAlb) для каждого промежутка времени в соответствии со следующей формулой.
ScAlb (%)=CF/(CBi + CBo) × 100
[0077]
В приведенной выше формуле, CF представляет собой концентрацию альбумина (г/мл) на выходе из контура F (7), CBo представляет собой концентрацию альбумина (г/мл) на выходе из контура Bo (6), и CBi представляет собой концентрацию альбумина (г/мл) на входе в контур Bi (5).
[0078]
В настоящем изобретении, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут (ScAlb60) в сопоставлении с коэффициентом просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут (ScAlb10) рассчитывали по следующей формуле.
[0079]
Скорость снижения (%)=(ScAlb10 - ScAlb60)/ScAlb10 × 100
В месте, в котором используют устройство для очистки крови для непрерывной заместительной почечной терапии, желательно, чтобы устройство для очистки крови заменяли каждые 24 часа или 48 часов для снижения нагрузки на медицинский персонал. Поэтому, предпочтительно, чтобы устройство для очистки крови можно было непрерывно использовать в течение 24 часов, предпочтительно, в течение 48 часов.
[0080]
В разделительном мембранном модуле медицинского назначения, в который вводят сополимер по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут по отношению к коэффициенту просеивания альбумина после перфузии в течение10 минут составляла 10% или менее, для того чтобы можно было непрерывно использовать устройство для очистки крови в течение 24 часов. Кроме того, для того чтобы можно было непрерывно использовать устройство для очистки крови в течение 48 часов или более, более предпочтительно, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина составляла 5% или менее.
[0081]
Так как сополимер по настоящему изобретению характеризуется отличной совместимостью с кровью и может сохранять способность предотвращения адгезии белка в течение длительного времени, он может применятся в медицинских устройствах. В частности, сополимер может применяться в устройстве для очистки крови, более конкретно, в устройстве для очистки крови для непрерывной заместительной почечной терапии.
ПРИМЕРЫ
[0082]
Далее, настоящее изобретение будет более подробно описано с помощью примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[0083]
<Методы анализа>
(1) Среднечисленная молекулярная масса
Готовили 0,1 N раствор LiNO3 в смеси вода/метанол=50/50 (объемное отношение) и использовали его в качестве проявляющего раствора для гель-проникающей хроматографии. В 2 мл этого раствора растворяли 2 мг сополимера. В прибор для гель-проникающей хроматографии, соединенный с колонкой (Tosoh GMPWXL), вводили 100 мкл раствора сополимера. Расход составлял 0,5 мл/мин, и время измерения составляло 30 минут. Детектирование осуществляли с помощью дифференциального рефрактометрического детектора, и среднечисленную молекулярную массу рассчитывали по пику сополимера, который проявлялся приблизительно через 15 минут элюирования. Среднечисленную молекулярную массу рассчитывали, округляя численное значение до тысяч. Для получения калибровочной кривой использовали стандартный образец полиэтиленоксида (от 0,1 кДа до 1258 кДа) фирмы Agilent.
[0084]
(2) Мольная доля гидрофильного звена
В 2 мл хлороформа-D, 99,7% (содержащего 0,05 об.% TMS, фирмы Wako Pure Chemical Industries), растворяли 2 мг сополимера, и раствор помещали в ампулу для образцов и проводили анализ методом ЯМР. Температуру устанавливали на уровне комнатной температуры, и время интегрирования устанавливали для усиления сигнала в 32 раза. В результате этого измерения, используя площадь пика от протона (3H), связанного с углеродным атомом, смежным с атомом азота винилпирролидона, наблюдаемого между 2,7 и 4,3 ppm, и линией фона: 3APVP, и площадь пика от протона (1H), связанного с углеродом в α-положении винилкарбоксилата, наблюдаемого между 4,3 и 5,2 ppm и линией фона: AVC, рассчитывали величину APVP/(APVP + AVC) × 100 и рассматривали ее в качестве мольной доли винилпирролидонового звена. Этот метод является примером определения мольной доли винилпирролидона и винилкарбоксилата в сополимере. В случае сополимера, полученного из комбинации других мономеров, для определения мольной доли выбирают пики соответствующих протонов. Мольную долю рассчитывали, округляя численное значения до десяток.
[0085]
(3) Количество введенного сополимера на поверхность полого волокна
Половолоконную мембрану обрезали с помощью микротомa для придания ей полуцилиндрической формы и закрепляли на предметном столике. Измерение проводили под углом наблюдения, который представляет собой область, облучаемую инфракрасным излучением (апертуру), 100 мкм × 100 мкм, и времени интегрирования 30 раз на точку. Рассчитывали отношение площади пика AC=C двойной связи бензольного кольца полисульфона около 1590 см-1 к площади пика AC=O эфирной связи винилкарбоксилатного звена сополимера около 1730 см-1, то есть, AC=O/AC=C. Измеряли три положения одного полого волокна в полых волокнах одного модуля, и среднюю величину считали количеством сополимера, введенного на поверхность полого волокна. Среднюю величину рассчитывали, округляя численное значение до второго знака после запятой.
[0086]
(4) Скорость снижения коэффициента просеивания альбумина
Скорость снижения коэффициента просеивания альбумина измеряли следующим образом. Сначала, соединяли половолоконный мембранный модуль (1) и кровопроводящий контур, как показано на фигуре 1. Корректировали кровь крупного рогатого скота, дополненную гепарином, таким образом, чтобы гематокрит составлял 30% и общая концентрация белка составляла от 6 до 7 г/дл, и помещали ее в циркуляционный стакан (4). Циркуляционный стакан (4), содержащий кровь крупного рогатого скота, выдерживали при 37°C в водяной бане (9), оборудованной нагревателем (8).
[0087]
Вход контура Bi (5), выход контура Bo (6) и выход контур F (7) помещали в циркуляционный стакан (4), содержащий 2 л крови крупного рогатого скота, скорректированной, как описано выше, и включали насос Bi (2) при скорости циркуляционного потока 100 мл/мин.
[0088]
Затем включали насос F (3) при скорости фильтрации потока 10 мл/мин, и отбирали образцы крови через определенное время на входе контура Bi (5), на выходе из контура Bo (6) и на выходе из контура F (7).
[0089]
Измеряли концентрацию альбумина через каждый промежуток времени после включения насоса F (3) и рассчитывали коэффициент просеивания альбумина (ScAlb) для каждого промежутка времени в соответствии со следующей формулой.
[0090]
ScAlb (%)=CF/(CBi + CBo) × 100
В приведенной выше формуле, CF представляет собой концентрацию альбумина (г/мл) на выходе из контура F (7), CBo представляет собой концентрацию альбумина (г/мл) на выходе из контура Bo (6), и CBi представляет собой концентрацию альбумина (г/мл) на входе в контур Bi (5).
[0091]
Скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут (ScAlb60) в сопоставлении с коэффициентом просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут (ScAlb10) рассчитывали по следующей формуле. Рассчитывали величину скорости снижения, округляя численное значение до ближайшего целого числа.
[0092]
Скорость снижения(%)=(ScAlb10 - ScAlb60)/ScAlb10 × 100
(5) Метод исследования адгезии тромбоцитов на плоской мембране медицинского назначения
Двустороннюю клейкую ленту приклеивали к круглой пластинке диаметром 18 мм, изготовленной из полистирола, и закрепляли на ней плоскую мембрану, разрезанную на квадраты со стороной 0,5 см. Использовали плоскую мембрану без каких-либо загрязнений, царапин или вмятин, так как тромбоциты могли бы прилипать к поверхности плоской мембраны и искажать правильность оценки в случае наличия каких-либо загрязнений, царапин или вмятин. Круглую пластинку присоединяли к цилиндрически обрезанной ножом Falcon (зарегистрированный товарный знак) трубке (18 мм в диаметре, No. 2051), так чтобы поверхность, к которой была прикреплена плоская мембрана, находилась внутри цилиндра, и зазор заполняли герметизирующей пленкой Parafilm. Внутреннюю поверхность этой цилиндрической трубки промывали физиологическим раствором, и затем трубку заполняли физиологическим раствором. Собирали венозную кровь человека и немедленно добавляли в нее гепарин, чтобы его концентрация составляла 50 единиц/мл. Удаляли из цилиндрической трубки физиологический раствор, и затем помещали в цилиндрическую трубку 1,0 мл крови в течение 10 минут после сбора крови и встряхивали при 37°C в течение 1 часа. Затем, плоскую мембрану промывали 10 мл физиологического раствора, и компоненты крови фиксировали с помощью 2,5% глутаральдегида в физиологическом растворе и промывали 20 мл дистиллированной воды. Промытую плоскую мембрану сушили при пониженном давлении при 20°C и 0,5 мм. рт.ст. в течение 10 часов. Эту плоскую мембрану закрепляли на предметном столе сканирующего электронного микроскопа с помощью двусторонней клейкой ленты. После чего, для приготовления образца формировали напылением на поверхности плоской мембране тонкую пленку Pt-Pd. Внутреннюю поверхность образца плоской мембраны исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа с холодной эмиссией (S800 фирмы Hitachi, Ltd.) при увеличении 1500 раз и подсчитывали число слипнувшихся тромбоцитов в одном поле зрения (4,3 × 103 мкм2). Предполагалось, что при слипании 50 или более тромбоцитов, эффект предотвращения адгезии тромбоцитов отсутствовал, и число слипнувшихся тромбоцитов принимали равным 50. Среднее число слипнувшихся тромбоцитов в 20 различных полях зрения вблизи центра плоской мембраны принимали за число слипнувшихся тромбоцитов (число/4,3 × 103 мкм2).
[0093]
<Метод изготовления половолоконного мембранного модуля>
К 72 частям по массе N,N-диметилацетамида и 1 части по массе воды добавляли 18 частей по массе полисульфона (Udel P-3500 фирмы Teijin Amoco) и 9 частей по массе поливинилпирролидона (K30 фирмы BASF), и смесь нагревали при 90°C в течение 14 часов для ее растворения. Этот исходный раствор для формирования мембраны выпускали из двойной цилиндрической фильеры дроссельного типа, имеющей внешний диаметр 0,3 мм и внутренний диаметр 0,2 мм, и в качестве жидкости для сердцевины выпускали раствор 57,5 частей по массе N,N-диметилацетамида и 42,5 частей по массе воды, исходный раствор для формирования мембраны и жидкость для сердцевины пропускали через сухую часть, имеющую длину 350 мм, и направляли в коагуляционную ванну со 100% водой с получением полого волокна. Полученное полое волокно имело внутренний диаметр 200 мкм и толщину 40 мкм. Половолоконную мембрану вставляли в корпус, в результате чего она имела площадь внутренней поверхности 1,0 м2, герметизировали и открывали концы с обеих сторон с получением половолоконного мембранного модуля.
[0094]
(Пример 1)
Статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат получали следующим методом. А именно, смешивали 19,5 г мономера винилпирролидона, 17,5 г мономера винилпропаноата, 56 г третичного амилового спирта в качестве растворителя для проведения полимеризации и 0,175 г 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) в качестве инициатора полимеризации, и смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры для прерывания реакции, концентрировали и затем загружали в гексан. Выпавший белый осадок собирали и сушили при пониженном давлении с получением 21,0 г сополимера. По результатам 1H-ЯМР было обнаружено, что мольная доля винилпирролидонового звена составляет 60%. Кроме того, в соответствии с результатами гель-проникающей хроматографии, среднечисленная молекулярная масса Mn сополимера составляла 16500.
[0095]
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения, в который вводили полученный статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат на поверхность полисульфонового полого волокна, изготавливали следующим методом. Водный раствор 1,0 масс.% этанола, в котором растворяли 300 ppm сополимера, пропускали из бокового впуска крови в боковой впуск диализата половолоконного мембранного модуля, изготовленного упомянутым выше методом. Помимо этого, Водный раствор 0,1 масс.% этанола пропускали из бокового впуска крови в боковой впуск диализата половолоконного мембранного модуля и из бокового впуска крови в боковой выпуск крови модуля, и модуль подвергали облучению γ-излучением с дозой 25 кГр с получением разделительного мембранного модуля медицинского назначения. Из результатов измерений ATR-IR было обнаружено, что введенное количество (отношение площадей) сополимера на внутреннюю поверхность полого волокна в среднем составляло 0,06. Для полученного разделительного мембранного модуля медицинского назначения определяли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 2%.
[0096]
[Таблица 1]
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7
Гидрофильное звено Винил-пирролидон Винил-пирролидон Винил-пирролидон Винил-пирролидон Винил-капролактам Винил-пирролидон Винил-пирролидон
Гидрофобное звено Винил-пропаноат Винил-пропаноат Винил-пивалат Винил-бутират Винил-пропаноат Винил- бензоат Винил-2-этил-гексаноат
Число углеродных атомов на конце боковой цепи 2 2 4 3 2 6 7
Среднечисленная молекулярная масса 16500 16500 3900 2100 20800 2900 4500
Мольная доля винил-пирролидонового звена (%) 60 60 70 60 70 80 80
Концентрация сополимера в водимом растворе (ppm) 300 200 300 300 300 300 300
Скорость снижения коэффициента просеивания альбумина
(%)		 2 4 3 9 7 8 8
[0097]
(Пример 2)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что концентрацию статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат в водном этанольном растворе изменяли на 200 ppm, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 4%. Кроме того, по результатам измерений методом ATR-IR было обнаружено, что введенное количество (отношение площадей) сополимера на внутреннюю поверхность полого волокна в среднем составляло 0,05.
[0098]
(Пример 3)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилпивалат (мольная доля винилпирролидонового звена 70%, среднечисленная молекулярная масса 3900) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 3%.
[0099]
(Пример 4)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля винилпирролидонового звена 60%, среднечисленная молекулярная масса 2100) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 9%.
[0100]
(Пример 5)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилкапролактам/винилпропаноат (мольная доля винилкапролактама 70%, среднечисленная молекулярная масса 20800) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 7%.
[0101]
(Пример 6)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилбензоат (мольная доля винилпирролидонового звена 80%, среднечисленная молекулярная масса 2900) вместо статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 8%.
[0102]
(Пример 7)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винил- 2-этилгексаноат (мольная доля винилпирролидонового звена 80%, среднечисленная молекулярная масса 4500) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 1, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 8%.
[0103]
(Сравнительный пример 1)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что не осуществляли введение сополимера, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 2, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 70%.
[0104]
[Таблица 2]
Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6
Гидрофильное звено - Винил-пирролидон Винил-пирролидон Винил-пирролидон Винил-пирролидон Винил-пирролидон
Гидрофобное звено - - Винилацетат Винилацетат Винилдеканоат Винилнонаноат
Число углеродных атомов на конце боковой цепи - 0 1 1 9 8
Среднечисленная молекулярная масса - 360 000 3900 3900 19000 4400
Мольная доля винил-пирролидонового звена (%) - 100 60 60 80 80
Концентрация сополимера в водимом растворе (ppm) - 300 300 200 300 300
Скорость снижения коэффициента просеивания альбумина
(%)		 70 60 15 23 17 25
[0105]
(Сравнительный пример 2)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали поливинилпирролидон ("K90" фирмы BASF) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 2, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 60%.
[0106]
(Сравнительный пример 3)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилацетат ("Kollidon VA64" фирмы BASF) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 2, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 15%.
[0107]
(Сравнительный пример 4)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в сравнительном примере 3, за исключением того, что концентрацию статистического сополимера винилпирролидон/винилацетат ("Kollidon VA64" фирмы BASF) изменяли на 200 ppm, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 2, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 23%.
[0108]
(Сравнительный пример 5)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилдеканоат (мольная доля винилпирролидонового звена 80%, среднечисленная молекулярная масса 19000) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 2, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 17%.
[0109]
(Сравнительный пример 6)
Разделительный мембранный модуль медицинского назначения изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилнаноат (мольная доля винилпирролидонового звена 80%, среднечисленная молекулярная масса 4400) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и измеряли коэффициент просеивания альбумина. В результате, как показано в таблице 2, скорость снижения коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 60 минут относительно коэффициента просеивания альбумина после перфузии в течение 10 минут составляла 25%.
[0110]
<Метод изготовления плоской мембраны>
Из полиэтилентерефталатной пленки (фирмы Toray Industries, Inc.) толщиной 5 мкм вырезали кусочек с площадью 5 см 2 и помещали в центрифужную пробирку объемом 15 мл (фирмы AS ONE Corporation). В центрифужную пробирку добавляли водный раствор сополимера с концентрацией 0,1 ppm, пробирку закрывали крышкой, и пленку подвергали облучению γ-лучами с дозой 25 кГр с получением плоской мембраны.
[0111]
(Пример 8)
Плоскую мембрану изготавливали путем использования в качестве сополимера статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (мольная доля винилпирролидонового звена 60%, среднечисленная молекулярная масса 16500) в соответствии с упомянутым выше методом изготовления плоской мембраны. В результате испытания полученной плоской мембраны на адгезию тромбоцитов, приведенных в таблице 3, число слипшихся тромбоцитов составляло 9, и было обнаружено, что в значительной степени предотвращалась адгезия тромбоцитов.
[0112]
[Таблица 3]
Пример 8 Сравнительный пример 7 Сравнительный пример 8 Сравнительный пример 9
Гидрофильное звено Винил-пирролидон - Винил-пирролидон Винил-пирролидон
Гидрофобное звено Винилпропаноат - - Винилацетат
Число углеродных атомов на конце боковой цепи 2 - 0 1
Среднечисленная молекулярная масса 16500 - 12000 3900
Мольная доля винилпирролидонового звена (%) 60 - 100 60
Число слипшихся тромбоцитов (число) 9 46 42 38
[0113]
(Сравнительный пример 7)
Плоскую мембрану изготавливали таким же методом, как в примере 8, за исключением того, что сополимер не использовался, и проводили испытание на адгезию тромбоцитов. В результате, как показано в таблице 3, число слипшихся тромбоцитов составляло 46, и было обнаружено большое количество слипшихся тромбоцитов.
[0114]
(Сравнительный пример 8)
Плоскую мембрану изготавливали таким же методом, как в примере 8, за исключением того, что использовали поливинилпирролидон ("K30" фирмы BASF) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и проводили испытание на адгезию тромбоцитов. В результате, как показано в таблице 3, число слипшихся тромбоцитов составляло 42, и было обнаружено большое количество слипшихся тромбоцитов.
[0115]
(Сравнительный пример 9)
Плоскую мембрану изготавливали таким же методом, как в примере 8, за исключением того, что использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилацетат ("Kollidon VA64" фирмы BASF) вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат, и проводили испытание на адгезию тромбоцитов. В результате, как показано в таблице 3, число слипшихся тромбоцитов составляло 38, и было обнаружено большое количество слипшихся тромбоцитов.
ОПИСАНИЕ СПРАВОЧНЫХ ЗНАКОВ
[0116]
1: Половолоконный мембранный модуль
2: Насос Bi
3: Насос F
4: Циркуляционный стакан
5: Контур Bi
6: Контур Bo
7: Контур F
8: Нагреватель
9: Водяная баня.

Claims (14)

1. Сополимер, включающий гидрофильное звено и гидрофобное звено, имеющий среднечисленную молекулярную массу 2000 или более,
где гидрофильное звено выбрано из винилпирролидона и винилкапролактама,
где гидрофобное звено включает, по меньшей мере, одно винилкарбоксилатное звено,
винилкарбоксилатное звено имеет 2 или более и 7 или менее углеродных атомов на конце его боковой цепи, и
где мольная доля гидрофильного звена в расчете на сополимер в целом составляет 50% или более и 80% или менее.
2. Сополимер по п. 1, в котором гидрофильное звено включает винилпирролидоновое звено.
3. Сополимер по п. 1 или 2, в котором гидрофильное звено и гидрофобное звено расположены в произвольном порядке или поочередно.
4. Сополимер по любому одному из пп. 1-3, который применяют в медицинском устройстве.
5. Медицинское устройство, содержащее сополимер по любому одному из пп. 1-4, где сополимер вводится по меньшей мере на часть поверхности устройства, которая находится в контакте с биологическим компонентом.
6. Разделительный мембранный модуль медицинского назначения, включающий разделительную мембрану, содержащую сополимер по любому одному из пп. 1-4.
7. Разделительный мембранный модуль медицинского назначения по п. 6, в котором разделительная мембрана содержит полимер на основе полисульфона в качестве основного исходного материала.
8. Устройство для очистки крови, содержащее сополимер по любому одному из пп. 1-4.
9. Устройство для очистки крови по п. 8, которое представляет собой устройство для непрерывной заместительной почечной терапии.
10. Устройство для очистки крови по п. 8 или 9, содержащее сополимер, вводимый по меньшей мере на часть поверхности устройства, которая находится в контакте с кровью или биологическим компонентом.
RU2017132153A 2015-03-31 2016-03-15 Сополимер и медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, включающее этот сополимер RU2705399C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015072340 2015-03-31
JP2015-072340 2015-03-31
PCT/JP2016/058162 WO2016158388A1 (ja) 2015-03-31 2016-03-15 共重合体並びにそれを用いた医療デバイス、医療用分離膜モジュール、および血液浄化器

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017132153A RU2017132153A (ru) 2019-04-05
RU2017132153A3 RU2017132153A3 (ru) 2019-06-14
RU2705399C2 true RU2705399C2 (ru) 2019-11-07

Family

ID=57006759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017132153A RU2705399C2 (ru) 2015-03-31 2016-03-15 Сополимер и медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, включающее этот сополимер

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10308745B2 (ru)
EP (1) EP3279227B1 (ru)
JP (1) JP6874371B2 (ru)
KR (1) KR102496897B1 (ru)
CN (1) CN107406551B (ru)
CA (1) CA2975588C (ru)
ES (1) ES2751578T3 (ru)
RU (1) RU2705399C2 (ru)
TW (1) TWI686216B (ru)
WO (1) WO2016158388A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735601C2 (ru) * 2016-08-05 2020-11-05 Торэй Индастриз, Инк. Сополимер и разделительная мембрана, устройство медицинского назначения и устройство для очистки крови, в котором используют этот сополимер
WO2018025772A1 (ja) * 2016-08-05 2018-02-08 東レ株式会社 生体成分付着抑制材料
US10912868B2 (en) 2016-08-31 2021-02-09 Toray Industries, Inc. Medical material, medical separation membrane, and blood purifier
TWI749071B (zh) * 2016-09-30 2021-12-11 日商東麗股份有限公司 分離膜模組
CN109790259B (zh) * 2016-09-30 2021-12-07 东丽株式会社 共聚物和使用其的医疗材料
JP2019130522A (ja) * 2018-02-02 2019-08-08 東レ株式会社 中空糸膜、中空糸膜の製造方法、および中空糸膜を用いたビール、ワインまたは日本酒の製造方法
CN112074340A (zh) * 2018-05-24 2020-12-11 东丽株式会社 多孔质中空纤维膜
KR20210119410A (ko) * 2019-01-29 2021-10-05 도레이 카부시키가이샤 분리막 모듈
JP7397857B2 (ja) * 2019-03-29 2023-12-13 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器
EP4119587A4 (en) 2020-03-12 2024-03-20 Toray Industries, Inc. COATING AGENTS AND MEDICAL MATERIAL THEREOF

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086296C1 (ru) * 1991-04-12 1997-08-10 Миннтек Корпорейшн Способ получения асимметричного микропористого полого волокна и асимметричное микропористое полое волокно
US20040127390A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Polymers and laundry detergent compositions containing them
EP1905417A2 (de) * 2004-08-27 2008-04-02 MERCK PATENT GmbH Verwendung von statistischen Copolymeren
CA2789068A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-06 Basf Se Block copolymers and their use
WO2012176861A1 (ja) * 2011-06-23 2012-12-27 東レ株式会社 医療材料

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6353465A (ja) 1986-08-25 1988-03-07 Konica Corp 分析素子
JP3366040B2 (ja) 1993-02-16 2003-01-14 旭メディカル株式会社 ポリスルホン系半透膜およびその製造方法
JPH08254833A (ja) 1995-03-15 1996-10-01 Shin Etsu Chem Co Ltd フォトレジストオーバーコート材料及びレジストパターン形成方法
JPH09141070A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Kuraray Co Ltd 分離膜およびその製造方法
US6440571B1 (en) * 1999-05-20 2002-08-27 Bausch & Lomb Incorporated Surface treatment of silicone medical devices with reactive hydrophilic polymers
ATE323517T1 (de) * 2000-08-15 2006-05-15 Surmodics Inc Matrix zur aufnahme von arzneimitteln
US6756449B2 (en) 2002-02-27 2004-06-29 Medtronic, Inc. AnB block copolymers containing poly (vinyl pyrrolidone) units, medical devices, and methods
CA2496096A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Toray Industries, Inc. Modified substrate comprising hydrophilic polymer and produced via irradiation
US8613361B2 (en) 2008-03-31 2013-12-24 Toray Industries, Inc. Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane
JP5338431B2 (ja) 2008-03-31 2013-11-13 東レ株式会社 ポリスルホン系分離膜およびポリスルホン系分離膜モジュールの製造方法
WO2012091028A1 (ja) * 2010-12-28 2012-07-05 東レ株式会社 医療材料および中空糸膜モジュール
EP2737916B1 (en) * 2011-07-27 2020-05-27 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Hollow fiber membrane blood purification device
CN102898594B (zh) * 2012-09-03 2015-07-01 西达（无锡）生物科技有限公司 脂肪族水性聚酯接枝共聚物、改善淀粉浆料对涤纶纤维粘合强度的粘合促进剂及制备方法
CN103816816B (zh) * 2014-02-28 2016-02-03 中国科学院长春应用化学研究所 一种聚合物膜材料及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086296C1 (ru) * 1991-04-12 1997-08-10 Миннтек Корпорейшн Способ получения асимметричного микропористого полого волокна и асимметричное микропористое полое волокно
US20040127390A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Polymers and laundry detergent compositions containing them
EP1905417A2 (de) * 2004-08-27 2008-04-02 MERCK PATENT GmbH Verwendung von statistischen Copolymeren
CA2789068A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-06 Basf Se Block copolymers and their use
WO2012176861A1 (ja) * 2011-06-23 2012-12-27 東レ株式会社 医療材料

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W0 2012176861 A1, 27.12.2012. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017132153A3 (ru) 2019-06-14
US10308745B2 (en) 2019-06-04
EP3279227A1 (en) 2018-02-07
CA2975588A1 (en) 2016-10-06
ES2751578T3 (es) 2020-04-01
CA2975588C (en) 2022-08-30
TWI686216B (zh) 2020-03-01
JPWO2016158388A1 (ja) 2018-01-25
JP6874371B2 (ja) 2021-05-19
KR20170133341A (ko) 2017-12-05
RU2017132153A (ru) 2019-04-05
TW201642913A (zh) 2016-12-16
WO2016158388A1 (ja) 2016-10-06
EP3279227A4 (en) 2018-10-10
EP3279227B1 (en) 2019-08-07
US20180162977A1 (en) 2018-06-14
CN107406551B (zh) 2020-01-07
CN107406551A (zh) 2017-11-28
KR102496897B1 (ko) 2023-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2705399C2 (ru) Сополимер и медицинское устройство, разделительный мембранный модуль медицинского назначения и устройство для очистки крови, включающее этот сополимер
RU2735601C2 (ru) Сополимер и разделительная мембрана, устройство медицинского назначения и устройство для очистки крови, в котором используют этот сополимер
RU2748752C2 (ru) Материал медицинского назначения, разделительная мембрана медицинского назначения и устройство для очистки крови
JP5664732B2 (ja) 分離膜及び分離膜モジュール
RU2738372C2 (ru) Подавляющий адгезию биологического компонента материал
RU2747972C2 (ru) Модуль разделительной мембраны