CN109790259B - 共聚物和使用其的医疗材料 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供不向表面导入肝素、抗凝固药也能够在维持持续且高的抗血栓性的同时固定在基材上的共聚物和使用其的医疗材料。本发明提供共聚物，其包含以下所代表的单体单元A、单体单元B和单体单元C，上述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数为0.5~40%。

Description

共聚物和使用其的医疗材料
技术领域
本发明涉及共聚物和使用其的医疗材料。
背景技术
与血液接触的医疗材料和医疗设备(例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、斯藤特氏移植物、导管、血栓捕捉设备、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、插管、血液包和注射器等)为了防止因血液的凝固而导致的功能降低，要求高抗血栓性。迄今，为了提高医疗材料和医疗设备的抗血栓性，使用对基材的表面赋予抗凝固药的肝素或肝素的衍生物的手段。
作为对基材的表面赋予肝素或肝素的衍生物的方法，报告了例如通过与向基材的表面导入的带正电荷的阳离子性化合物进行离子键合而固定化的方法(专利文献1~3)。
另一方面，作为使肝素或肝素衍生物之外的具有抗血栓性的化合物与基材的表面结合的方法，报告了将具有抗凝血酶活化性能的化合物固定在基材的表面上的方法(专利文献4和5)。
进一步，报告了在包含中空纤维膜的基材的表面上，通过在水中的放射线照射而将具有血小板附着抑制性能的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的共聚物进行交联固定的方法(专利文献6和7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4152075号公报
专利文献2：日本专利第3497612号公报
专利文献3：日本专利第4273965号公报
专利文献4：国际公开2012/176861号公报
专利文献5：国际公开2015/080176号公报
专利文献6：日本专利第4888559号公报
专利文献7：日本专利第5857407号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，如专利文献1~3那样对基材的表面赋予肝素或肝素的衍生物的方法中，无法用于肝素诱导血小板减少症的患者、存在出血的患者。进一步，肝素或肝素的衍生物是源自动物的成分，其管理、处理需要注意。
此外，针对专利文献4和5中记载的对基材的表面赋予具有抗凝血酶活化性能的化合物的方法，在化合物溶出的情况中，有时难以在治疗中止血，因此难以用于存在出血的患者。进一步，具有抗凝血酶活化性能的化合物是抗凝固药，因此与高分子化合物等相比，非常昂贵。
专利文献6和7中记载的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的共聚物在应用于例如支架、导管等可能在体内使用1天以上的医疗设备时，因长时间的使用而有时在基材的表面上引发血栓的形成。除此之外，只能通过利用放射线照射的交联固定化而将共聚物固定在基材的表面上。因此，因发生共聚物的三维交联、改性，有可能无法充分发挥抗血栓性。
因此，本发明的目的在于，提供不向表面导入肝素、抗凝固药也能够在维持持续且高的抗血栓性的同时固定在基材上的共聚物和使用其的医疗材料。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复深入研究的结果是，发现了下述(1)~(11)的发明。
(1)共聚物，其包含下述通式(I)所示的单体单元A、单体单元B和单体单元C，上述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数为0.5~40%；
[化1]
Figure 270367DEST_PATH_IMAGE001
[式中，RA表示具有酰胺键的官能团，RB表示碳原子数为2~20的烷基或烯基，RC表示任意氢原子被选自氨基、叠氮基、亚氨基、羧基、酰氯基、酸酐基、醛基、羟基、磷酸基、硫醇基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基和亚硝基以及它们的离子化官能团中的1种以上官能团替代的烷基或烯基(其中，RC所具有的烷基或烯基中的任意碳原子任选被氮原子、氧原子或硫原子替代)，X1、X2和X3分别表示氢原子或甲基]。
(2)根据(1)所述的共聚物，其中，上述单体单元A为下述通式(II)~(IV)中任一项所示；
Figure 187507DEST_PATH_IMAGE002
Figure 29561DEST_PATH_IMAGE003
[式中，m表示1~5的整数]。
(3)根据(1)或(2)所述的共聚物，其中，上述单体单元A、上述单体单元B和上述单体单元C无规排列。
(4)根据(1)~(3)中任一项所述的共聚物，其中，数均分子量为1,000~100,000。
(5)根据(1)~(4)中任一项所述的共聚物，其中，上述RC为任意氢原子被氨基、异氰酸酯基或环氧基中任一种以上的官能团替代的烷基。
(6)医疗材料，其具有(1)~(5)中任一项所述的共聚物、和与上述共聚物结合的基材。
(7)根据(6)所述的医疗材料，其中，上述基材是在主链中具有包含酯键的重复单元的聚合物。
(8)根据(6)所述的医疗材料，其还具有膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物，上述基材包含金属，上述共聚物与上述膦酸衍生物或上述邻苯二酚衍生物结合，上述膦酸衍生物经由本身的膦酸基而与上述基材结合，上述邻苯二酚衍生物经由本身的邻苯二酚基而与上述基材结合。
(9)血栓捕捉设备，其使用(6)~(8)中任一项所述的医疗材料。
(10)根据(6)所述的医疗材料，其中，上述基材包含部分导入了羟基或羧基且主链的至少一个氢原子被氯原子替代的聚合物、或部分导入了羟基或羧基且至少部分具有硅氧烷键的聚合物，上述共聚物经由上述羟基或羧基而与上述基材结合。
(11)血液回路，其使用(10)所述的医疗材料。
此外，本发明人等为了解决上述课题而反复深入研究的结果是，发现了下述(12)~(20)的发明。
(12)共聚物，其包含下述通式(I)所示的单体单元A、单体单元B和单体单元C，上述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数为0.5~40%；
[化5]
Figure 424771DEST_PATH_IMAGE004
[式中，RA表示具有酰胺键的官能团，RB表示碳原子数为2~20的烷基或烯基，RC表示任意氢原子被选自氨基、叠氮基、亚氨基、羧基、酰氯基、酸酐基、醛基、羟基、磷酸基、硫醇基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基或亚硝基或它们的离子化的官能团中的1种以上的官能团替代的烷基或烯基(其中，RC所具有的烷基或烯基中的任意碳原子任选被氮原子、氧原子或硫原子替代)]。
(13)根据(12)所述的共聚物，其中，上述单体单元A为下述通式(II)~(IV)所示。
Figure 239143DEST_PATH_IMAGE005
Figure 61605DEST_PATH_IMAGE006
Figure 328639DEST_PATH_IMAGE007
[式中，m表示1~5的整数]。
(14)根据(12)或(13)所述的共聚物，其中，上述单体单元A、上述单体单元B和上述单体单元C无规排列。
(15)根据(12)~(14)中任一项所述的共聚物，其中，数均分子量为1,000~100,000。
(16)根据(12)~(15)中任一项所述的共聚物，其中，上述RC为氨基。
(17)医疗材料，其具有(1)~(5)中任一项所述的共聚物、和与上述共聚物结合的基材。
(18)根据(17)所述的医疗材料，其中，上述基材为聚酯系聚合物。
(19)医疗材料，其具有(12)~(16)中任一项所述的共聚物、膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物、和包含金属的基材，上述共聚物与上述膦酸衍生物或上述邻苯二酚衍生物结合，上述膦酸衍生物经由本身的膦酸基而与上述基材结合，上述邻苯二酚衍生物经由本身的邻苯二酚基而与上述基材结合。
(20)血栓捕捉设备，其使用(17)~(19)中任一项所述的医疗材料。
发明效果
本发明的共聚物能够在维持持续且高的抗血栓性的同时固定于基材上，因此能够适合地用于需要抗血栓性的医疗材料和血栓捕捉设备。
附图说明
图1是使用本发明的共聚物的血栓捕捉设备的第1实施方式。
图2是使用本发明的共聚物的血栓捕捉设备的第2实施方式。
图3是血液循环试验的概略图。
具体实施方式
本发明的共聚物包含下述通式(I)所示的单体单元A、单体单元B和单体单元C，上述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数为0.5~40%。
Figure 340588DEST_PATH_IMAGE008
式中，RA表示具有酰胺键的官能团，RB表示碳原子数为2~20的烷基或烯基，RC表示任意氢原子被选自氨基、叠氮基、亚氨基、羧基、酰氯基、酸酐基、醛基、羟基、磷酸基、硫醇基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基和亚硝基以及它们的离子化的官能团中的1种以上的官能团替代的烷基或烯基(其中，RC所具有的烷基或烯基中的任意碳原子任选被氮原子、氧原子或硫原子替代)，X1、X2、X3各自表示氢原子或甲基。
本说明书中使用的术语在没有特别记载的情况下使用下述示出的定义。
“共聚物”是指将2种以上的单体共聚而得到的高分子化合物。
“单体单元”是指将单体聚合而得到的均聚物或共聚物中的重复单元。
上述共聚物可以分别包含单体单元A、单体单元B和单体单元C中的一种，也可以包含二种以上。
本发明中，从亲水性不会过强的观点出发，作为上述单体单元A，优选使用N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-甲基乙烯基乙酰胺、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、或(甲基)丙烯酸酰胺基烷基酯等具有酰胺键的亲水性的单体。其理由在于，为了抑制血小板、蛋白质的附着，将医疗材料的基材亲水化是有效的，但如果亲水性过强，则血小板、蛋白质的结构变得不稳定，有时引起血栓的形成。
在此，亲水性的单体被定义为其均聚物(数均分子量1,000以上且50,000以下)的情况中易溶于水的单体。在此，易溶于水是指在20℃的纯水100g中的溶解度大于1g，优选为10g以上。
其中，从能够通过自由基聚合而合成、亲水性和疏水性均不会过强的观点出发，上述单体单元A优选为下述通式(II)~(IV)中任一项所示。
Figure 9467DEST_PATH_IMAGE009
Figure 2831DEST_PATH_IMAGE010
Figure 757160DEST_PATH_IMAGE011
式中，m表示1~5的整数。
为了使得亲水性和疏水性均不会过强，m优选为1~5的整数。
作为上述通式(II)的单体单元的例子，可以举出乙烯基吡咯烷酮(m=3)、乙烯基己内酰胺(m=5)等。
作为上述通式(III)的单体单元的例子，可以举出N-乙烯基乙酰胺(m=1)、N-乙烯基丙酰胺(m=2)等。
作为上述通式(IV)的单体单元的例子，可以举出N-甲基丙烯酰胺(m=1)、N-丁基丙烯酰胺(m=4)等。
特别地，上述单体单元A从容易与上述单体单元B共聚的观点出发，优选为上述通式(II)或(III)所示的单体单元，从对人体的安全性高的观点出发，进一步优选为乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基乙酰胺。
此外，上述单体单元B作为RB而具有碳原子数为2~20的烷基或烯基。如果碳原子数少，则共聚物整体的运动性低，无法发挥抑制血小板、蛋白质附着的性能。另一方面，如果碳原子数多，则共聚物整体的疏水性变强，引起血小板、蛋白质的附着。RB的碳原子数更优选为2~9、进一步优选为2~5。
RB表示与在单体单元B的侧链上存在的酯基的碳原子结合的直链状、支链状或环状的烷基、或者直链状、支链状或环状的烯基。例如，如果是乙酸乙烯酯，则是指CH3-，如果是丁酸乙烯酯，则是指CH3CH2CH2-。RB不仅可以是乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等直链状，还可以是异丙基、叔丁基那样的支链状、环丙基、环丁基、苯基那样的环状，从获取性的观点出发，优选为直链状。此外，RB可以为脂肪族、芳族中任一者，但从抗血栓性的观点出发，优选为脂肪族。进一步，RB可以具有氮原子、氧原子那样的杂原子，从获取性的观点出发，优选仅由碳原子和氢原子构成。
“碳原子数”是指构成RB的碳原子的数量。例如，乙酸乙烯酯中，碳原子数为1，丁酸乙烯酯中，碳原子数为3。
进一步，本发明的共聚物含有上述单体单元C。上述单体单元C中，Rc表示任意氢原子被选自氨基、叠氮基、亚氨基、羧基、酰氯基、酸酐基、醛基、羟基、磷酸基、硫醇基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基和亚硝基以及它们的离子化的官能团中的1种以上的官能团替代的烷基或烯基。Rc所具有的烷基或烯基中的任意碳原子任选被氮原子、氧原子或硫原子替代。除此之外，Rc所具有的烷基或烯基可以是直链状、支链状或包含芳香环的环状。
其中，从上述共聚物的合成时的稳定性出发，上述单体单元C中的Rc所具有的官能团优选为氨基、羧基或环氧基。此外，在医疗材料的基材的表面上容易通过臭氧处理、等离子体处理而导入羟基、羧基。因此，从向基材表面导入上述共聚物的容易性的观点出发，上述单体单元C中的Rc所具有的官能团优选为氨基、异氰酸酯基或环氧基。其理由在于，氨基能够与羧基形成酰胺键。此外，其理由在于，异氰酸酯基能够与羟基形成氨基甲酸酯键。其理由在于，环氧基能够与羟基形成醚键。
从将上述官能团配置于远离共聚物的主链的位置从而减少因主链而导致的空间位阻、使上述官能团与基材的反应容易进行的观点出发，上述共聚物中，上述Rc更优选为被氨基、异氰酸酯基或环氧基中任意1种以上的官能团取代的烷基。
上述单体单元C中的Rc所具有的官能团为氨基时，可以为脂肪族氨基、芳族氨基中任一者，但由于反应性高，因此优选为脂肪族氨基。作为在侧链上具有脂肪族氨基的单体单元，可以举出例如乙烯基胺、烯丙基胺、亚烷基胺、对氨基烷基苯乙烯、(甲基)丙烯酸氨基烷基酯等。
上述单体单元C中的Rc所具有的官能团为羧基时，可以为脂肪族羧基或芳族羧基中任一者，但由于反应性高，因此优选为芳族羧基。作为在侧链上具有羧基的单体单元，可以举出例如(甲基)丙烯酸、3-丁烯酸和对羧基苯乙烯等，其中，优选为具有芳族羧基的对羧基苯乙烯。
上述共聚物并非嵌段共聚物那样单体的排列中存在不均匀的结构，而是消除单体的排列中的不均匀，防止部分亲水性或疏水性的不均匀，防止以该部位作为起点的凝固系统的反应，从上述观点出发，上述单体单元A、上述单体单元B和上述单体单元C优选无规排列。在此，嵌段共聚物是指重复单元不同的至少2种以上的聚合物以共价键连接，形成长的连续链那样的分子结构的共聚物。无规排列是指共聚物未形成嵌段共聚物。
在能够维持本发明的效果的范围，也可以共聚有上述单体单元A、上述单体单元B和上述单体单元C之外的成分。相对于全部构成单体单元的上述单体单元A、上述单体单元B和上述单体单元C的总计摩尔分数优选为70%以上、更优选为80%以上。上限为100%。
上述单体单元A的摩尔分数优选小至防止因共聚物整体的亲水性变得过强而导致血小板、蛋白质的结构变得不稳定的程度，且大至不过度提高共聚物整体的疏水性的程度。因此，上述单体单元A相对于全部构成单体单元的摩尔分数优选为10~90%，更优选为30~85%，进一步优选为45~80%。
此外，上述单体单元B的摩尔分数优选小至不会过度提高共聚物整体的疏水性的程度，且大至不会降低共聚物整体的运动性的程度。因此，上述单体单元B相对于全部构成单体单元的摩尔分数优选为10~90%，更优选为20~75%，进一步优选为25~60%。
此外，上述单体单元C中的Rc所具有的官能团大多具有极性，因此如果单体单元C的摩尔分数过多，则引起血小板、蛋白质的结构变得不稳定。例如，具有氨基的聚乙烯亚胺均聚物已知使血小板活化。另一方面，如果单体单元C的摩尔分数过少，则在医疗材料的基材的表面无法使充分量的共聚物固定化，抗血栓性变得不充分。因此，上述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数优选为0.5~40%，更优选为1~25%，进一步优选为1.5~10%。
应予说明，对于上述摩尔分数的算出方法，例如进行核磁共振(NMR)测定，由单体单元的峰面积相对于构成共聚物的全部单体单元的峰面积之比而算出。由于峰彼此重叠的等理由而无法利用NMR测定来算出上述摩尔分数时，也可以通过元素分析算出上述摩尔分数。
上述共聚物中，数均分子量优选为1,000~100,000。上述数均分子量如果过小，则有时无法充分发挥抑制血小板、蛋白质附着的效果，因此优选为1,000以上、更优选为2,000以上、进一步优选为4,000以上。另一方面，针对共聚物的数均分子量的上限，没有特别限制，但如果数均分子量过大，则有时溶解性降低。因此，上述数均分子量优选为100,000以下、更优选为50,000以下、进一步优选为20,000以下。应予说明，共聚物的数均分子量如后述那样，可以通过凝胶渗透色谱(GPC)而测定。应予说明，本发明中，以不阻碍共聚物的作用·功能的程度，可以共聚有其它单体。
上述共聚物例如通过以下的制造方法而制造，但不限于该方法。
将构成共聚物的单体、聚合溶剂和聚合引发剂混合，在氮气氛围下、在规定温度下在搅拌的同时混合规定时间，进行聚合反应。将反应液冷却至室温而停止聚合反应，投入己烷等溶剂中。回收析出的沉淀物，减压干燥，由此可以得到共聚物。
上述聚合反应的反应温度优选为30~150℃、更优选为50~100℃、进一步优选为70~80℃。
此外，上述聚合反应的压力优选为常压。
上述聚合反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1小时以上、更优选为3小时以上、进一步优选为5小时以上。反应时间不会过短，由此防止二聚体的生成等副反应，能够更容易地控制分子量。另一方面，反应时间优选为24小时以下、更优选为12小时以下。反应时间不会过长，由此能够防止聚合反应后的单体的残留。
上述聚合反应中使用的聚合溶剂只要是与单体相容的溶剂，则没有特别限定，可以使用例如二氧杂环己烷或四氢呋喃等醚系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂、二甲基亚砜等亚砜系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇或己醇等醇系溶剂、或者水等，从毒性少的观点出发，优选使用醇系溶剂或水。
作为上述聚合反应的聚合引发剂，使用例如光聚合引发剂、热聚合引发剂。可以使用产生自由基、阳离子或阴离子中任一者的聚合引发剂，从难以与上述单体单元C中的Rc所具有的官能团发生副反应的观点出发，适合使用自由基聚合引发剂。作为自由基聚合引发剂，使用例如偶氮双异丁腈、偶氮双二甲基戊腈或偶氮双(异丁酸)二甲基酯等偶氮系引发剂或过氧化氢、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物或过氧化二异丙苯等过氧化物引发剂。
聚合反应停止后，作为投入聚合反应溶液的溶剂，只要是共聚物沉淀的溶剂则没有特别限制，可以使用例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或癸烷等烃系溶剂、或者二甲基醚、乙基甲基醚、二乙基醚或二苯基醚等醚系溶剂。
应予说明，上述单体单元C中的Rc所具有的官能团的反应性高时，可以通过预先用保护基将官能团封端，聚合后，脱保护而合成共聚物。
本发明的医疗材料具有上述共聚物、和与上述共聚物结合的基材。
共聚物相对于基材的固定位置多种多样，可以在医疗材料的基材整体中分布，也可以偏重存在于基材的表面上，但从医疗材料的制造简便性出发，优选以使得共聚物在基材的表面上偏重存在的方式固定。
上述医疗材料通过例如上述共聚物的单体单元C中的Rc所具有的官能团与在基材的表面上具有的官能团形成键，将上述共聚物和基材固定，从而制造。应予说明，上述医疗材料中，也可以通过共聚物的单体单元C中的Rc所具有的官能团与别的分子形成键，进一步上述分子与在基材的表面上具有的官能团形成键，从而将上述共聚物和基材固定。
在此，形成键是指即使用溶解上述共聚物的溶剂清洗医疗材料也不溶出。结合可以举出共价键、离子键、配位键等，由于结合的强度强，优选为共价键。
共价键是指原子彼此通过共有相互的电子而产生的键。本发明中，是上述共聚物和基材的表面所具有的碳、氮、氧、硫等原子彼此的共价键，可以是单键也可以是多重键。共价键的种类没有限定，可以举出例如二硫醚键、酰胺键、叠氮键、酯键、氨基甲酸酯键等。其中，特别地从共价键合的形成容易性、结合后的稳定性等观点出发，更优选为酰胺键。
“基材”是指构成医疗材料的成分之中体积含量最高的物质。本发明中的基材没有特别限定，从使医疗材料具有充分的强度的观点出发，作为基材优选为金属或疏水性聚合物。
在医疗材料的基材的表面上存在共聚物可以通过飞行时间型二次离子质谱(TOF-SIMS)和X射线光电子能谱法(XPS)而确认。通过TOF-SIMS测定而进行基材的表面的组成分析时，检测到源自上述单体单元B的羧酸乙烯酯的羧酸离子。此外，进行XPS测定时，表示碳原子的存在的C1s峰中，检测到源自上述单体单元A的酰胺键的碳原子和源自羧酸乙烯酯的酯基的碳原子的峰。表面是指通过TOF-SIMS和XPS测定的深度至10nm。
基材为疏水性聚合物时，作为基材，优选为例如聚酯系聚合物、拉伸多孔质聚四氟乙烯(以下称为“ePTFE”)、聚氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚酰胺、氯乙烯系聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯等。其中，优选为聚酯系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯等具有酯基的聚合物。从通用性高的观点出发，本发明的医疗材料的第一适合方式中，上述基材更优选为聚酯系聚合物、即在主链中具有包含酯键的重复单元的聚合物。可以举出例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下称为“PET”)、聚对苯二甲酸三亚甲基酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯和聚萘二甲酸丁二醇酯等，其中，PET作为抗血栓性材料的基材的通用性高，是更优选的。应予说明，聚酯系聚合物是指在主链中具有包含酯键的重复单元的聚合物。
疏水性聚合物是指将该聚合物的数均分子量设为1,000以上且50,000以下时，在20℃的纯水100g中的溶解度为0.1g以下的聚合物。
例如，上述疏水性聚合物具有氨基甲酸酯基等官能团时，可以使包含具有羟基等的单体单元C的共聚物进行共价键合，在基材的表面上固定化。
疏水性聚合物不具有官能团时，通过等离子体、电晕等对基材的表面进行处理，导入官能团，由此同样地可以将共聚物固定在基材的表面上。
此外，在由聚酯系聚合物制造的基材的情况中，没有特别限定，还可以通过酸或碱处理而使基材的表面的酯键水解，使在基材的表面上生成的羧基与共聚物的上述单体单元C中的Rc所具有的官能团进行缩合反应，从而共价键合。此时，上述单体单元C中的Rc所具有的官能团只要为氨基，则形成酰胺键，从而共聚物与基材共价键合。此外，这些方法中，可以使共聚物与基材的表面接触而反应，也可以在溶解于溶剂中的状态接触而反应。
本发明中，更优选将由聚酯系聚合物制造的基材的表面进行水解和氧化。如果将由聚酯系聚合物制造的基材的表面进行水解和氧化，则由于酯键水解和氧化，因此更容易将共聚物固定化。作为水解和氧化的方法，具体而言，适合使用通过酸或碱和氧化剂而处理的方法。水解和氧化方法可以仅用酸或碱进行处理，由能够防止因酯键的水解而产生的羟基与羧基混合存在，能够以良好的效率与共聚物的上述单体单元C中的Rc所具有的官能团进行缩合反应，进一步减少羟基的存在，与血液接触时能够防止补体活化的角度考虑，为了提高共聚物的导入量而提高抗血栓性，特别适合使用通过酸或碱和氧化剂进行处理的方法。
通过本发明中的酸或碱和氧化剂，作为将由聚酯系聚合物制造的基材的表面的酯键进行水解和氧化的步骤的组合，优选为通过酸和氧化剂进行处理的方法。此外，也可以在通过碱对基材表面进行处理之后，通过酸与氧化剂进行处理。
所使用的酸的种类没有特别限定，可以举出例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、次氯酸、亚氯酸、高氯酸、硫酸、氟磺酸、硝酸、磷酸、六氟锑酸、四氟硼酸、铬酸和硼酸等无机酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和聚苯乙烯磺酸钠等磺酸、乙酸、柠檬酸、甲酸、葡糖酸、乳酸、草酸和酒石酸等羧酸、抗坏血酸和麦氏酸(Meldrum's acid)等乙烯基性羧酸、脱氧核糖核酸和核糖核酸等核酸等。其中，从处理性等观点出发，更优选为盐酸、硫酸等。
所使用的碱的种类没有特别限定，可以举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯等碱金属的氢氧化物、四甲基氢氧化铵和四乙基氢氧化铵等四烷基铵的氢氧化物、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化铕和氢氧化铊等碱土金属的氢氧化物、胍化合物、二氨合银(I)氢氧化物和四氨合铜(II)氢氧化物等氨合络合物的氢氧化物、三甲基氢氧化锍和二苯基氢氧化碘鎓等。其中，从处理性等观点出发，更优选为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等。
所使用的氧化剂的种类没有特别限定，可以举出例如硝酸钾、次氯酸、亚氯酸、高氯酸、氟、氯、溴和碘等卤素、高锰酸钾、高锰酸钠三水合物、高锰酸铵、高锰酸银、高锰酸锌六水合物、高锰酸镁、高锰酸钙和高锰酸钡等高锰酸盐、硝酸铈铵、铬酸、二铬酸、过氧化氢水等过氧化物、土伦试剂和二氧化硫等，其中，从氧化剂的强度、能够适度地防止材料的劣化等观点出发，更优选为高锰酸盐。
本发明的医疗材料的第二适合方式中，还具有膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物，前述基材由金属制造，前述共聚物与前述膦酸衍生物或前述邻苯二酚衍生物结合，前述膦酸衍生物经由本身的膦酸基而与前述基材结合，前述邻苯二酚衍生物经由本身的邻苯二酚基而与前述基材结合。即，本发明的医疗材料的第二适合方式具有上述共聚物、膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物、和由金属制造的基材，上述共聚物与上述膦酸衍生物或上述邻苯二酚衍生物结合，上述膦酸衍生物经由本身的膦酸基而与上述基材结合，上述邻苯二酚衍生物经由本身的邻苯二酚基而与上述基材结合。
金属是指包含金属元素的材料。作为所使用的金属，具体而言，优选选自铁、钛、铝、锡、金、银、铜、铂、铬、钴、镍、锌、钨、镁和钽以及它们的合金、金属氧化物和氢氧化物。其中，更优选为选自因生物适应性高而已知的不锈钢、钴-铬合金、镍-钛合金、钽、钛、钛合金和镁合金中的金属。此外，上述金属的形状没有特别限定，包括例如板、片材、棒、线、包含微粒的粉体和薄膜。
由金属制造的基材的情况中，上述共聚物的固定化的方法没有特别限定，优选上述共聚物与膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物结合，膦酸衍生物经由本身的膦酸基而与前述基材结合，邻苯二酚衍生物经由本身的邻苯二酚基而与由金属制造的基材结合。其理由在于，通过该方法，能够以高密度将共聚物导入至金属表面。更具体而言，金属与膦酸基中，优选经由氧原子而将金属原子与磷原子共价键合(金属-O-P)，金属与邻苯二酚基中，优选经由氧原子而将金属原子与苯环中的碳原子共价键合(金属-O-Ph)。
其中，膦酸衍生物的分子间的相互作用(例如范德华力、亲疏水性相互作用)强，对使用良溶剂的超声清洗和模拟生理环境的磷酸缓冲液中的浸渍具有高耐性，因此难以脱离，故而适合使用。
上述膦酸衍生物是指以下的式(V)的化学式所示的在烷基的一端具有膦酸基、且另一端具有任意的官能团的化合物。
Figure 556489DEST_PATH_IMAGE012
上述的(V)的化学式中的X和Y的优选具体例示于以下。
作为X，为了将其它物质等固定化，优选为反应性高的官能团，具体而言，优选为氨基、羧基、醛基、羟基、硫醇基、异氰酸酯基和异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、乙烯基。由此，在金属的表面上能够配置上述膦酸衍生物所具有的反应性高的官能团，因此能够以高密度将上述共聚物固定化。上述单体单元C中的Rc所具有的官能团为氨基时，能够形成酰胺基，因此X优选为羧基。
进一步，作为Y，优选为碳原子数为5~20的亚烷基(亚烷基上的氢原子中的一部分或全部任选被氟原子替代)。Y只要为碳原子数为5以上的亚烷基，则上述膦酸衍生物彼此的分子间力发挥强烈作用，容易提高表面密度，故而优选，Y只要为碳原子数为20以下的亚烷基，则容易合成，处理也并非特别困难，故而优选。
从上述理由出发，作为膦酸衍生物，优选为例如羧基烷基膦酸或氨基烷基膦酸，更优选为羧基烷基膦酸。上述羧基烷基膦酸衍生物的碳原子的数没有特别限定，可以举出例如以下的通式(VI)和(VII)所示的化合物。
Figure 79874DEST_PATH_IMAGE013
上述邻苯二酚衍生物是指在化合物中的碳原子上结合了以下的通式(VIII)所示的邻苯二酚基而得到的有机化合物。
[化16]
Figure 509718DEST_PATH_IMAGE014
[式中，n表示2~5的整数]。
R是在末端具有反应性的官能团的烷基。应予说明，在烷基内，可以包含酰胺键、酯键。
邻苯二酚衍生物只要是在化合物中的碳原子上结合了上述通式(VIII)所示的邻苯二酚基而得到的化合物，则没有特别限定，作为具体结构，可以举出例如以下的通式(IX)~(XII)所示的化合物。
Figure 751344DEST_PATH_IMAGE015
Figure 26467DEST_PATH_IMAGE016
Figure 482988DEST_PATH_IMAGE017
Figure 818154DEST_PATH_IMAGE018
将膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物固定在金属表面上前，优选进行表面的清洗。其理由在于，能够去除阻碍上述膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物的固定化的二氧化碳、水或有机物等吸附物，使上述膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物的固定化容易进行。作为清洗方法，可以举出在有机溶剂中的超声清洗、Ar蚀刻、紫外线照射等。此外，可以组合多种清洗方法。进一步，上述清洗方法优选使用食人鱼溶液而对金属表面进行清洗。食人鱼溶液是过氧化氢和硫酸的混合溶液，具有极强的氧化能力，因此不仅能够进一步去除金属表面的有机物，还能够增加金属表面的羟基的量，从而增加上述膦酸衍生物的固定化量。
使膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物与金属表面共价键合的方法可以使用例如以下的方法。在膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物的四氢呋喃(以下称为THF)溶液中，在室温下浸渍后，用蒸发仪浓缩后，进行真空干燥。120℃下加热后，放置冷却后用甲醇超声清洗后，用水清洗，然后真空干燥。或者，将经清洗的金属材料在膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物的乙醇溶液中，在37℃下浸渍过夜，然后用乙醇和水清洗后，真空干燥。
接着，使上述共聚物与膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物共价键合。具体而言，使用膦酸衍生物时，使上述单体单元C中的Rc所具有的官能团与膦酸衍生物所具有的本身的膦酸基共价键合，使用邻苯二酚衍生物时，使上述单体单元C中的Rc所具有的官能团与邻苯二酚衍生物所具有的本身的邻苯二酚基共价键合。以这样的方式，能够将共聚物固定在金属表面上。
金属的表面中的膦酸衍生物的存在通过利用TOF-SIMS观测的选自负2次离子的31P-峰、47PO-峰、63PO2 -峰、79PO3 -峰、94CH3PO3 -峰、107C2H4PO3 -峰、265C11H22PO5 -峰、正2次离子的65PH2O2 +峰、82PH3O3 +峰、96CH5PO3 +峰、249C11H22PO4 +峰、277C12H22PO5 +峰中的至少一种峰而确认。
金属的表面中的邻苯二酚衍生物的存在可以根据利用GCIB-TOF-SIMS观测的选自负2次离子的98C4H4NO2 -峰、116C4H6NO3 -峰、122C7H6O2 -峰、135C8H7O2 -峰、252C12H14NO5 -峰、正2次离子的137C8H9O2 +峰、154C8H12NO2 +峰、208C12H18NO2 +峰和254C12H16NO5 +峰中的至少一种峰的检测而确认。
由金属制造的基材的情况中，可以适合地用于需要抗血栓性的金属材料制的医疗设备、具体而言作为用于体内留置的医疗设备的支架、斯藤特氏移植物和血栓捕捉设备等。
作为使上述与金属结合的膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物的羧基、氨基、羟基、通过上述聚酯系聚合物的水解而导入的羧基、或对后述的氯乙烯系聚合物的一部分导入的羟基或羧基、与共聚物的上述单体单元C中的Rc所具有的官能团发生化学反应的方法，有例如使用脱水缩合剂等而进行缩合反应的方法。
所使用的脱水缩合剂的种类没有特别限定，可以举出例如N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-醚-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-醚-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下称为“EDC”)、1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)碳二亚胺、N-{3-(二甲基氨基)丙基-}-N'-乙基碳二亚胺、N-{3-(二甲基氨基)丙基-}-N'-乙基碳二亚胺甲碘化物、N-叔丁基-N'-乙基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺 间-对甲苯磺酸盐、N,N'-二叔丁基碳二亚胺或N,N'-二对三碳二亚胺等碳二亚胺系化合物；4(-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n水合物(以下称为“DMT-MM”)等三嗪系化合物。
脱水缩合剂可以与脱水缩合促进剂一同使用。所使用的脱水缩合促进剂没有特别限定，可以举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶(以下称为“DMAP”)、三乙基胺、异丙基胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺。
共聚物、金属或聚酯系聚合物、脱水缩合剂和脱水缩合促进剂可以制成混合水溶液而反应，也可以按顺序添加而进行反应。
共聚物在基材表面上的固定化量可以通过XPS测定而算出。具体而言，表示存在源自上述单体单元A的酰胺基的氮原子的N1s峰在结合能值为396eV~403eV附近被观察到，N1s峰相对于全部峰的面积比优选为1.0~20.0原子数%，更优选为1.5~12.0原子数%，进一步优选为3.0~10.0原子数%。如果共聚物的固定化量少，则医疗材料的抗血栓性不充分，如果固定化量过多，则血小板、蛋白质有时被捕获于共聚物的分子链内。应予说明，相对于全部原子的存在量而言的氮原子的存在比率将小数点第2位进行四舍五入而算出。
本发明的医疗材料的第三适合方式中，前述基材由部分导入了羟基或羧基且主链中的至少一个氢原子被氯原子替代的聚合物、或部分导入了羟基或羧基且至少部分具有硅氧烷键的聚合物制造，上述共聚物经由上述羟基或羧基而与前述基材结合。即，本发明的第三适合方式具有上述共聚物和基材，所述基材由部分导入了羟基或羧基的氯乙烯系聚合物或部分导入了羟基或羧基的硅酮系聚合物制造，上述共聚物经由上述羟基或羧基而与上述基材结合。
应予说明，氯乙烯系聚合物是指主链中的至少一个氢原子被氯原子替代的聚合物，可以举出聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚四氯乙烯等。此外，在不妨碍氯乙烯系聚合物的性能的范围，可以共聚其它单体。硅酮系聚合物是指至少部分具有硅氧烷键的聚合物。
上述第三适合方式中，优选向由氯乙烯系聚合物制造的基材的至少一部分导入羟基或羧基，与共聚物的上述单体单元C中的Rc所具有的官能团进行缩合反应而共价键合。
以氯乙烯系聚合物作为基材的医疗材料的制作方法多种多样，可以举出例如将包含具有羟基或羧基的单体单元和氯乙烯系单体单元的共聚物涂布在基材的表面上，与上述Rc所具有的官能团进行缩合反应，从而将上述共聚物固定化的方法。此外，还可以通过首先使包含具有羟基或羧基的单体单元和氯乙烯系单体单元的共聚物与具有上述Rc的共聚物共价键合而合成接枝聚合物，涂布在由氯乙烯系聚合物制造的基材的表面上，从而得到。作为上述具有羟基或羧基的单体单元，可以举出乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟基乙酯等。
本发明的医疗材料可以适合地用于医疗设备(例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、斯藤特氏移植物、导管、血栓捕捉设备、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、插管、血液包和注射器等)，特别优选用于血栓捕捉设备。
本发明的血栓捕捉设备使用上述医疗材料。本发明的血栓捕捉设备优选使用本发明的医疗材料的第一适合方式或第二适合方式。上述血栓捕捉设备在高剪切速度下与血液接触，因此优选为与上述共聚物结合的基材、或包含上述共聚物、膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物、和金属的基材。
血栓捕捉设备是指用于捕获游离的血栓的具有由网或多孔质膜形成的过滤器的医疗设备。作为基材、即过滤器的原材料，优选为不锈钢、钴-铬合金、镍-钛合金、钽、钛、钛合金和镁合金、聚酯系聚合物、聚(甲基)丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸酯、氯乙烯系聚合物、聚碳酸酯和聚四氟乙烯，尤其是从柔软性、生物体内稳定性高的观点出发，优选为聚酯系聚合物、特别是PET。这些原材料可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
为了提高游离的血栓的捕捉精度，过滤器为网状时，构成网的纤维的单丝直径优选为10~50μm、更优选为20~40μm。此外，网的网眼优选为10~200μm、更优选为50~150μm。
上述血栓捕捉设备中，在过滤器中，血液的剪切速度最快，此外，容易发生血液的湍流，因此重要的是提高过滤器的抗血栓性。
作为上述血栓捕捉设备的形态，可以举出例如如图1所示的第1血栓捕捉设备那样包含加工为袋状的过滤器11、用于保持过滤器的形状的环状部分12和支撑线部分13、和芯材部分14的形态；如图2所示的第2血栓捕捉设备那样包含过滤器21、圆筒状的支撑部分22、和芯材部分23的形态。
作为环状部分12、支撑线部分13、芯材部分14、圆筒状的支撑部分22、芯材部分23，没有特别限制，优选为不锈钢、钴-铬合金、镍-钛合金、钽、钛、钛合金和镁合金、聚酯系聚合物、聚(甲基)丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸酯、氯乙烯系聚合物和聚碳酸酯、聚四氟乙烯。
血栓捕捉设备可以在上述过滤器上将上述共聚物固定化后组装为图1或图2所示的形态，也可以在组装后在过滤器上固定共聚物。
本发明的血液回路使用上述医疗材料的第三适合方式。血液回路是指利用血液体外循环进行治疗时，在内部流通血液的管，与人工肾脏、人工肺连接使用。上述血液回路的使用时间根据治疗的种类而多种多样，但还有时连续数日使用，因此要求高度的抗血栓性。
作为上述血液回路的基材，优选为氯乙烯系聚合物或硅酮系聚合物，由于具有通用性，更优选为氯乙烯系聚合物。因此，优选使用上述医疗材料的第三适合方式。
实施例
以下，举出实施例来说明本发明，但本发明不因这些例子而受到限定。
＜评价方法＞
(1)NMR测定
将共聚物2mg溶解于氘代氯仿、99.7%(和光纯药工业株式会社制，具有0.05V/V%TMS)2ml中，装入NMR样品管，进行NMR测定(超导FTNMR EX-270：JEOL公司制)。温度设为室温，累算次数设为32次。
(2)数均分子量
制备水/甲醇=50/50(体积比)的0.1N LiNO3溶液，作为GPC洗脱溶液。在该溶液2ml中，溶解共聚物2mg。将该溶液100μL注入岛津制作所公司制Prominence GPC系统中并进行测定。装置构成如下所述。
泵：LC-20AD
自动采样器：SIL-20AHT
柱烘箱：CTO-20A、
柱：东ソー公司制GMPWXL(内径7.8mm×30cm，粒径13μm)。
将流速设为0.5mL/min，测定时间设为30分钟。检测通过差示折射率检测器RID-10A(岛津制作所公司制)而进行，由溶出时间在15分钟附近出现的源自共聚物的峰，算出共聚物的数均分子量。共聚物的数均分子量将十位四舍五入而算出。制作标准曲线时使用Agilent公司制聚环氧乙烷标准样品(0.1kD~1258kD)。
(3)XPS测定
将固定了共聚物的医疗材料(例如PET网)裁切为横宽1cm、纵宽1cm的尺寸，在下述条件下实施XPS测定，算出医疗材料的表面中的相对于全部原子的存在量而言的氮原子的存在比率。
[测定条件]
装置：ESCALAB220iXL(VG Scientific公司制)
激发X射线：单色AlKα1,2线(1486.6eV)
X射线直径：1mm
X光电子逃逸角度 ：90°(检测器相对于医疗材料的表面的倾斜度)。
(4)血液凝固试验
将聚乙烯制的离心沉淀管的盖(アズワン公司制)用作试验容器。将裁切为应用的大小的医疗材料装入试验容器，接着添加未加入抗凝固剂的人血液1mL，在100rpm下振荡30分钟。回收医疗材料，用生理食盐水清洗10秒后，算出血栓附着的面积相对于所回收的医疗材料的表面整体的比例。血栓附着的面积的比例通过对拍摄所回收的医疗材料而得到的图像进行二值化为白色或黑色的处理并算出黑色的面积比例，从而求出。
(5)血液循环试验
将聚丙烯制的微型试管(エッペンドルフ公司制，容量0.5mL)以形成长度1cm的圆柱状的方式裁切两个端部，在其单面上通过瞬间粘接剂粘接PET网，制作血栓捕捉设备。如图3那样，组成包含血栓捕捉设备31、氯乙烯制的血液回路32、泵33和用于储存血液34的离心沉淀管35的试验体系，将添加肝素达到0.5U/mL的人血液24mL以50mL/分钟的流速循环60分钟。回收PET网，算出以与上述血液凝固试验相同的方式回收的PET网的血栓附着的面积相对于表面整体的比例。
＜共聚物的制造方法＞
(实施例1)
单体、聚合溶剂、聚合引发剂全部使用东京化成工业株式会社制。将乙烯基吡咯烷酮19.5g、丙酸乙烯酯17.5g、烯丙基胺盐酸盐1.0g、作为聚合溶剂的叔戊醇56g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.175g混合，在氮气氛围下，在80℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温而停止反应，投入己烷中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时。其后，在pH调节为8的碳酸氢钠(和光纯药工业株式会社制)水溶液中溶解共聚物，去除盐酸，通过蒸发仪去除水分，由此得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 72.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为25.0%，烯丙基胺的摩尔分数为3.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为4,300。将其记作共聚物A。
(实施例2)
将烯丙基胺盐酸盐的投料量设为0.33g，除此之外，通过与共聚物A相同的合成流程，得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 58.8%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为40.0%，烯丙基胺的摩尔分数为1.2%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为11,000。将其记作共聚物B。
(实施例3)
将烯丙基胺盐酸盐的投料量设为2.33g，除此之外，通过与共聚物A相同的合成流程，得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 48.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为20.0%，烯丙基胺的摩尔分数为32.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为2,700。将其记作共聚物C。
(实施例4)
单体、聚合溶剂、聚合引发剂全部使用东京化成工业株式会社制。将N-乙烯基乙酰胺4.1g、特戊酸乙烯酯15.0g、烯丙基胺盐酸盐0.18g、作为聚合溶剂的叔戊醇30g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.107g混合，在氮气氛围下，在80℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温而停止反应，投入己烷中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时。其后，在pH调节为8的碳酸氢钠(和光纯药工业株式会社制)水溶液中溶解共聚物，去除盐酸，通过蒸发仪去除水分，由此得到N-乙烯基乙酰胺/特戊酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，N-乙烯基乙酰胺的摩尔分数为48.0%，特戊酸乙烯酯的摩尔分数为50.0%，烯丙基胺的摩尔分数为2.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为4,600。将其记作共聚物D。
(实施例5)
单体、聚合溶剂、聚合引发剂全部使用东京化成工业株式会社制。将乙烯基吡咯烷酮18.7g、肉豆蔻酸乙烯酯18.3g、烯丙基胺盐酸盐0.18g、作为聚合溶剂的叔戊醇56g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.120g混合，在氮气氛围下，在80℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温而停止反应，投入己烷中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时。其后，在pH调节为8的碳酸氢钠(和光纯药工业株式会社制)水溶液中溶解共聚物，去除盐酸，通过蒸发仪去除水分，由此得到N-乙烯基吡咯烷酮/肉豆蔻酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 78.0%，肉豆蔻酸乙烯酯的摩尔分数为20.0%，烯丙基胺的摩尔分数为2.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为3,800。将其记作共聚物E。
(实施例6)
单体、聚合溶剂、聚合引发剂全部使用东京化成工业株式会社制。将乙烯基吡咯烷酮9.5g、丙酸乙烯酯9.5g、丙烯酸2-异氰酸基乙酯0.7g、作为聚合溶剂的四氢呋喃40g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.1g混合，在氮气氛围下，在70℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温而停止反应，投入己烷中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时，由此得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/丙烯酸2-异氰酸基乙酯无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 75.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为23.0%，丙烯酸2-异氰酸基乙酯的摩尔分数为2.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为3,500。将其记作共聚物F。
(实施例7)
使用甲基丙烯酸缩水甘油基酯替代丙烯酸2-异氰酸基乙酯，除此之外，通过与共聚物F相同的合成流程，得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/甲基丙烯酸缩水甘油基酯无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 71.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为26.0%，甲基丙烯酸缩水甘油基酯的摩尔分数为3.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为15,200。将其记作共聚物G。
(比较例1)
将乙烯基吡咯烷酮19.5g、丙酸乙烯酯17.5g、作为聚合溶剂的叔戊醇56g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.175g混合，在氮气氛围下，在80℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温而停止反应，投入己烷中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时，由此得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 60.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为40.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为12,500。将其记作共聚物F。应予说明，共聚物H不具有上述单体单元C。
(比较例2)
将烯丙基胺盐酸盐的投料量设为8.33g，除此之外，通过与共聚物A相同的合成流程，得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 37.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为18.0%，烯丙基胺的摩尔分数为45.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为1,200。将其记作共聚物I。
(比较例3)
将烯丙基胺盐酸盐的投料量设为0.03g，除此之外，通过与共聚物A相同的合成流程，得到乙烯基吡咯烷酮/丙酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 56.0%，丙酸乙烯酯的摩尔分数为43.6%，烯丙基胺的摩尔分数为0.4%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为10,600。将其记作共聚物J。
(比较例4)
将乙烯基吡咯烷酮10.8g、乙酸乙烯酯11.5g、烯丙基胺盐酸盐1.0g、作为聚合溶剂的叔戊醇56g、作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)0.175g混合，在氮气氛围下，在70℃下搅拌6小时。将反应液冷却至室温而停止反应，投入己烷中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时。其后，在pH调节为8的碳酸氢钠水溶液中溶解共聚物，去除盐酸，通过蒸发仪去除水分，由此得到乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯/烯丙基胺无规共聚物。
根据1H-NMR的测定结果，相对于全部构成单体单元而言，乙烯基吡咯烷酮的摩尔分数为 58.0%，乙酸乙烯酯的摩尔分数为40.0%，烯丙基胺的摩尔分数为2.0%。此外，由GPC的测定结果算出的共聚物的数均分子量为3,700。将其记作共聚物K。应予说明，共聚物K中，羧酸乙烯酯所具有的侧链末端的碳原子数为1。
针对实施例1~7和比较例1~4的碳原子数、各单体单元的摩尔分数和数均分子量，总结示于以下的表1。
[表1]
Figure 547076DEST_PATH_IMAGE019
(实施例8)
作为金属，使用SUS304的板材(纵：1cm×横0.5cm，以下称为“SUS板”)。作为金属的清洗步骤，实施超声清洗和利用食人鱼溶液的清洗。首先，将SUS板按顺序用己烷、丙酮、甲醇、蒸馏水(2次)进行超声清洗，真空干燥。接着，在食人鱼溶液中浸渍1小时，用蒸馏水超声清洗5次后，真空干燥。使用上述的通式(VI)所示的化合物、即10-羧基癸基膦酸(以下称为“10-CDPA”)，在二甲苯中超声处理，由此制备包含1mM的10-CDPA的悬浮液。作为浸渍步骤，将金属的清洗步骤后的SUS板在包含10-CDPA的二甲苯悬浮液中，在37℃下浸渍6小时，取出。真空干燥后，在130℃下加热48小时，使金属与10-CDPA化学结合。用四氢呋喃、甲醇超声清洗，去除未与金属化学结合的10-CDPA后，真空干燥。
接着，将SUS板浸渍于0.5重量%DMT-MM(和光纯药工业株式会社制)、5.0重量%共聚物A的水溶液中，在50℃下反应2小时，使10-CDPA的羧基与共聚物A共价键合。去除反应后的水溶液，用蒸馏水清洗。进行血液凝固试验的结果是，未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(比较例5)
准备未处理的SUS板，进行血液凝固试验。在SUS板的表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。
(实施例9)
作为基材，使用聚丙烯制的板材(纵：1cm×横1cm，以下称为“PP板”)。对PP板的表面实施等离子体处理，形成羧基。将上述PP板浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%共聚物A的水溶液中，在50℃下反应2小时，使PP板的表面的羧基与共聚物A共价键合。去除反应后的水溶液，用蒸馏水清洗。进行血液凝固试验的结果是，未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(比较例6)
准备未处理的PP板，进行血液凝固试验。在PP板的表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。
(实施例10)
将作为基材的PET网(纵：1cm×横1cm，单丝直径：27μm，网眼：100μm)浸渍于3.0重量%高锰酸钾(和光纯药工业株式会社制)、0.6mol/L硫酸(和光纯药工业株式会社制)的水溶液中，在60℃下反应3小时，将PET网水解和氧化。去除反应后的水溶液，用6当量浓度盐酸(和光纯药工业株式会社制)和蒸馏水清洗。
接着，将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%共聚物A的水溶液中，在50℃下反应2小时，使PET网与共聚物A共价键合。去除反应后的水溶液，用蒸馏水清洗。进行XPS测定的结果是，氮原子的存在比率为4.6原子数%。此外，进行血液凝固试验的结果是，未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(实施例11)
除了使用共聚物B替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式，对PET网实施处理。进行XPS测定的结果是，氮原子的存在比率为1.8原子数%。此外，进行血液凝固试验的结果是，几乎未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为5%。
(实施例12)
实施例9的步骤后，将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM(和光纯药工业株式会社制)、5.0重量%共聚物B的水溶液中，在50℃下反应2小时，使PET网与共聚物B共价键合。去除反应后的水溶液，用蒸馏水清洗。进行XPS测定的结果是，氮原子的存在比率为4.0原子数%。此外，进行血液凝固试验的结果是，未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(实施例13)
除了使用共聚物C替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式，对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，几乎未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为10%。
(实施例14)
除了使用共聚物D替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式，对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(实施例15)
除了使用共聚物E替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式，对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，血栓附着的面积的比例为15%。
(比较例7)
准备未处理的PET网，进行血液凝固试验的结果是，在表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。
(比较例8)
制备乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64(注册商标)；BASF公司制)的10ppm水溶液，浸渍未处理的PET网，照射25kGy的γ射线，使乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物交联固定化。将PET网用蒸馏水清洗后，进行血液凝固试验的结果是，在表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。可以认为理由在于，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物中，上述单体单元B所具有的侧链末端的碳原子数为1，而且被交联固定化，抗血栓性不充分。
(比较例9)
除了使用共聚物H替代乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物而之外，以与比较例8相同的方式，对PET网进行交联固定化。进行血液凝固试验的结果是，血栓附着的面积的比例为95%。可以认为理由在于，共聚物H被交联固定化，未充分发挥抗血栓性。
(比较例10)
使用聚乙烯亚胺(LUPASOL(注册商标)；BASF公司制)替代共聚物A，除此之外，以与实施例10相同的方式，对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，在表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。其理由可以认为在于，聚乙烯亚胺不具有上述单体单元A和单体单元B，抗血栓性不优异。
(比较例11)
除了使用共聚物H替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，在表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。可以认为理由在于，共聚物E在上述单体单元C中不具有反应性的官能团，未在表面上固定化。
(比较例12)
除了使用共聚物I替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，血栓附着的面积的比例为95%。可以认为理由在于，共聚物I中，烯丙基胺相对于全部构成单体单元的摩尔分数多，抗血栓性不充分。
(比较例13)
除了使用共聚物J替代共聚物A之外，以与实施例10相同的方式对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，在表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。可以认为理由在于，共聚物J中，烯丙基胺相对于全部构成单体单元的摩尔分数少，在表面上固定化的量少。
(比较例14)
除了使用共聚物K替代共聚物A而之外，以与实施例10相同的方式对PET网实施处理。进行血液凝固试验的结果是，血栓附着的面积的比例为80%。可以认为理由在于，共聚物I中，上述单体单元B所具有的侧链末端的碳原子数为1，抗血栓性不充分。
(实施例16)
将实施例10中制作的PET网裁切为直径1.0cm的圆形，用作过滤器，制作血栓捕捉设备，进行血液循环试验。在由共聚物A共价键合的PET网形成的过滤器的表面上未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(比较例15)
将未处理的PET网裁切为直径1.0cm的圆形，用作过滤器，制作血栓捕捉设备，进行血液循环试验。在由PET网形成的过滤器的表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。
(实施例17)
作为基材，使用聚氯乙烯制的板材(纵：1cm×横1cm，以下称为“氯乙烯板”)。将氯乙烯板在1.0重量%氯乙烯/乙烯醇无规共聚物(VINNOL E15/48A(注册商标)；巴工业公司制)的四氢呋喃溶液中浸渍3分钟，进行涂布，由此在表面上导入羟基。接着，在5.0重量%共聚物F的四氢呋喃液中浸渍3分钟，真空干燥后，在50℃下反应2小时，进行共价键合。进行血液凝固试验的结果是，血栓附着的面积的比例为10%。
(实施例18)
制备5重量%共聚物F、1.5重量%氯乙烯/乙烯醇无规共聚物(VINNOL E15/48A(注册商标)；巴工业公司制)的四氢呋喃溶液，在70℃下反应2小时，投入纯水中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时，由此得到包含氯乙烯/乙烯醇无规共聚物和共聚物F的接枝共聚物。将上述氯乙烯板在5.0重量%接枝共聚物的四氢呋喃液中浸渍3分钟，由此将共聚物F以接枝共聚物的状态导入基材的表面。进行血液凝固试验的结果是，未发现血栓的形成，血栓附着的面积的比例为0%。
(实施例19)
制备5重量%共聚物G、1.5重量%氯乙烯/乙烯醇无规共聚物(VINNOL E15/48A(注册商标)；巴工业公司制)的四氢呋喃溶液，在80℃下反应5小时，投入纯水中。回收所析出的白色沉淀物，在20℃下减压干燥12小时，由此得到包含氯乙烯/乙烯醇无规共聚物和共聚物G的接枝共聚物。将上述氯乙烯板在5.0重量%接枝共聚物的四氢呋喃液中浸渍3分钟，由此将共聚物G以接枝共聚物的状态导入基材的表面。进行血液凝固试验的结果是，血栓附着的面积的比例为5%。
(比较例16)
准备未处理的氯乙烯板，进行血液凝固试验的结果是，在表面整体上形成血栓，血栓附着的面积的比例为100%。
针对实施例8~15、实施例17~19、比较例5~14和比较例16的血液凝固试验，总结示于以下的表2。此外，针对实施例16和比较例15的血液循环试验，总结示于以下的表3。
[表2]
固定的材料 基材 血栓附着面积(%)
实施例8 共聚物A SUS板 0
比较例5 - SUS板 100
实施例9 共聚物A PP板 0
比较例6 - PP板 100
实施例10 共聚物A PET网 0
实施例11 共聚物B PET网 5
实施例12 共聚物A、共聚物B PET网 0
实施例13 共聚物C PET网 10
实施例14 共聚物D PET网 0
实施例15 共聚物E PET网 15
比较例7 - PET网 100
比较例8 乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物 PET网 100
比较例9 共聚物H PET网 95
比较例10 聚乙烯亚胺 PET网 100
比较例11 共聚物H PET网 100
比较例12 共聚物I PET网 95
比较例13 共聚物J PET网 100
比较例14 共聚物K PET网 80
实施例17 共聚物F 氯乙烯板 10
实施例18 共聚物F 氯乙烯板 0
实施例19 共聚物G 氯乙烯板 5
比较例16 - 氯乙烯板 100
[表3]
固定的材料 基材 血栓附着面积(%)
实施例16 共聚物A PET网 0
比较例15 - PET网 100
工业实用性
本发明的共聚物具有高抗血栓性，能够固定在医疗材料的表面，因此能够用于广泛的医疗材料、医疗设备。
附图标记说明
11 过滤器
12 环状部分
13 支撑线部分
14 芯材部分
21 过滤器
22 圆筒状的支撑部分
23 芯材部分
31 血栓捕捉设备
32 血液回路
33 泵
34 血液
35 离心沉淀管

Claims (11)

1.共聚物，其包含下述通式(I)所示的单体单元A、单体单元B和单体单元C，
所述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数为0.5~40%；
[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，RA表示具有酰胺键的官能团，RB表示碳原子数为2~20的烷基或烯基，RC表示任意氢原子被选自能够与羧基形成酰胺键的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氯基、酸酐基、醛基、磷酸基、硫醇基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基和亚硝基以及它们的离子化的官能团中的1种以上的官能团替代的烷基或烯基，X1、X2和X3分别表示氢原子或甲基，其中，RC所具有的烷基或烯基中的任意碳原子任选被氮原子、氧原子或硫原子替代。
2.根据权利要求1所述的共聚物，其中，所述单体单元A为下述通式(II)~(IV)中任一者所示；
[化2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
[化4]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，m表示1~5的整数。
3.根据权利要求1或2所述的共聚物，其中，所述单体单元A、所述单体单元B和所述单体单元C无规排列。
4.根据权利要求1或2所述的共聚物，其中，数均分子量为1,000~100,000。
5.根据权利要求1或2所述的共聚物，其中，所述RC为任意氢原子被能够与羧基形成酰胺键的氨基、异氰酸酯基或环氧基中任一种以上的官能团替代的烷基。
6.医疗材料，其具有共聚物、和与所述共聚物结合的基材，
所述共聚物包含下述通式(I)所示的单体单元A、单体单元B和单体单元C，
所述单体单元C相对于全部构成单体单元的摩尔分数为0.5~40%；
[化1]
Figure 37380DEST_PATH_IMAGE001
式中，RA表示具有酰胺键的官能团，RB表示碳原子数为2~20的烷基或烯基，RC表示任意氢原子被选自氨基、叠氮基、亚氨基、羧基、酰氯基、酸酐基、醛基、羟基、磷酸基、硫醇基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、卤代烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基和亚硝基以及它们的离子化的官能团中的1种以上的官能团替代的烷基或烯基，X1、X2和X3分别表示氢原子或甲基，其中，RC所具有的烷基或烯基中的任意碳原子任选被氮原子、氧原子或硫原子替代。
7.根据权利要求6所述的医疗材料，其中，所述基材是在主链中具有包含酯键的重复单元的聚合物。
8.根据权利要求6所述的医疗材料，其还具有膦酸衍生物或邻苯二酚衍生物，
所述基材包含金属，
所述共聚物与所述膦酸衍生物或所述邻苯二酚衍生物结合，
所述膦酸衍生物经由本身的膦酸基而与所述基材结合，
所述邻苯二酚衍生物经由本身的邻苯二酚基而与所述基材结合。
9.血栓捕捉设备，其使用权利要求6~8中任一项所述的医疗材料。
10.根据权利要求6所述的医疗材料，其中，所述基材包含部分导入了羟基或羧基且主链中的至少一个氢原子被氯原子替代的聚合物、或部分导入了羟基或羧基且至少部分具有硅氧烷键的聚合物，所述共聚物经由所述羟基或羧基而与所述基材结合。
11.血液回路，其使用权利要求10所述的医疗材料。
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