JPS62284652A

JPS62284652A - 抗血栓性医療用成形体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS62284652A
Application number: JP61130015A
Authority: JP
Inventors: 高信須郷; 次郎岡本; 田崎　誠亮; 芳明渡辺
Original assignee: Japan Atomic Energy Research Institute; Sumitomo Bakelite Co Ltd
Current assignee: Japan Atomic Energy Agency; Sumitomo Bakelite Co Ltd
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1987-12-10
Anticipated expiration: 2009-02-16
Also published as: JPH0611306B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３、発明の詳細な説明〕〈産業上の利用分野〉本発明はポリウレタン成形体表面をヘパリン化して得ら
れる抗血栓性医用材料とその製造方法に関するものであ
る。

〈従来の技術〉医用材料として高分子材料は各種用いられているが、中
でもポリウレタンは、その可撓性や延伸性など力学的特
性が、血管壁や臓器膜などに近いため、人工血管や人工
臓器用の素材としての展開が図られている。これらの利
用においては血液と直接接触する部分に使用される場合
が多いため、血液の凝固や血栓形成が素材上で起こらな
いことが不可欠であるが、十分な抗血栓性を実現するこ
とは非常に困難である。ポリウレタンの抗血栓性の向上
の試みは、親水・疎水性のミクロ相分離構造の導入等各
種付なわれており、その成果も報告されている。しかし
、実際の使用の際は、手術等の侵襲的手段を伴うため、
適用初期の血栓形成が起こり易く、これを防止するため
に、抗血液凝固剤の投与が必要とされる場合が多い。そ
のため、出血傾向等の副作用が現れるなど未だ問題点が
多く残されている。

一方、医用材料に抗血液凝固剤であるヘパリンを担持さ
せ、抗血栓性を付与する試みが各種付なわれている。ヘ
パリンを成形体に、直接コーティングする方法では、血
液中に直ちに溶出して効果が無くなるため、溶出期間を
長期化し、担持量を多くする必要がある。そのため、ヘ
パリンをイオン結合や化学結合を形成して保持できる官
能基を導入し、ヘパリン化の効果を持続させる方法が検
討されている。官能基を導入する方法としては、成形体
に各種反応を行うことにより化学的に導入する方法や、
官能基を有するポリマーをコーティングする方法等が検
討されている。

〈発明が解決しようとする問題点〉ポリウレタン成形体にコーティングを行った例としては
、親水性成分、疎水性成分および、第４級アンモニウム
塩からなるカチオン活性共重合体を用いる特開昭４９−
４４５９０号公報、特開昭５１−１９４号公報や、第３
級アミノ基またはその第４級塩を側鎖に含む、親水性モ
ノマーと塩化ビニルの共重合体を用いる特開昭５７−１
１９７５６号公報、塩化ビニル系または、アクリロニト
リル系のポリマーに３級アミノビニル化合物をグラフト
重合した共重合体を用いる特開昭４８−６６１８７号公
報、特開昭４９−８５８２号公報、特開昭４９−８５８
３号公報等が開示されている。しかし、官能基を有する
ポリマーをコーティングする方法は、ポリマー作成に伴
う精製過程や、複雑な形状の成形体に対して均一にコー
ティングを行う場合において、複雑な工程を必要とし、
またコーティングしたポリマーの剥離や溶出右起こり易
いなどの問題点が多く存在している。

官能基を成形体に化学的に導入する方法としては、成形
体表面への官能基変換反応等により導入する方法や官能
基を有するモノマーのグラフト重合による導入等の検討
が行なわれている。前者の方法では、不均一系による表
面反応にて導入を行うため、官能基を大量に導入するこ
とは非常に困難であり、ヘパリン担持量の拡大は期待で
きない。

一方、後者の方法では、官能基を有するモノマーの重合
を伴うため、官能基の大量導入が可能であり、グラフト
重合の容易な炭化水素系ポリマーに対しては、！涛開昭
５０−１３３２６９号公報、特開昭５０−１４３８７３
号公報に開示されている。

しかし、成形体の材質によっては、グラフト重合の進行
が困難な場合があり、また、グラフト重合は進行しても
、生成したグラフト共重合体層の状態により、ヘパリン
化の効率が非常に低下する場合があるという問題点が存
在している。そのため、医用材料としてより応用範囲の
広いポリウレタンに対しては未だ、成功していない。

く問題点を解決するための手段〉本発明は、ポリウレタン成形体のヘパリン化方法に関し
て種々検討を重ね、ジメチルアミノプロピルアクリルア
ミドまたはジエチルアミノプロピルアクリルアミドと、
親水基を有する（メタ）アクリレートとを共グラフト重
合させ４級塩化した後にヘパリン化を行うことにより、
従来困難であった、ポリウレタン成形体に効率よくヘパ
リンを担持させることを可能にしたもので、その目的と
するところは医用材料として用途の広いポリウレタン成
形体に、効率よくヘパリンを担持させた抗血栓性医用材
料とその製造方法を提供することにある。

即ち、本発明はポリウレタン成形体の表面に、ジメチル
アミノプロピルアクリルアミドまたは、ジエチルアミノ
プロピルアクリルアミドと親水基を有する（メタ）アク
リレートとよりなるグラフト共重合体層を有し、該グラ
フト共重合体層にヘパリンが結合されていることを特徴
とする特許性医療用成形体、および該グラフト共重合体
層の３級アミノ基１ｒ：４級塩化させた後、ヘパリン塩
と反応させることを特徴とする抗血栓性医療用成形体の
製造方法である。

〈作　用〉本発明において使用されるポリウレタン成形体は、ウレ
タン結合を分子間結合の中核として重合反応を行った高
分子であるポリウレタンを用いて、フィルム、チューブ
、ブロック等の形状や、各種カテーテル、各種カニュー
ラ、モニタリングチューブ、ドレナージチューブ、人工
血管、人工弁、人工朦器等の使用形態に合致した形状に
予め成形したものである。ポリウレタンの種類はポリエ
ーテル型、ポリエステル型を問わず、成形可能であれば
、使用することができる。また、成形体の構成は成形体
の全体にポリウレタンが使用されているが部分的である
かを問わず、成形体の血液と接する可能性を持つ表層部
分がポリウレタンにて構成されていれば、本発明におい
て使用することができる。

本発明において使用されるジメチルアミノプロピルアク
リルアミドまたはジエチルアミノプロピルアクリルアミ
ドは３級アミノ基を側鎖部に含有するアクリルアミド誘
導体であり、アクリレート誘導体に比べて化学的に安定
である。また、４級化反応も効率良く進行し、本発明の
目的に好適なモノマーである。しかし、単体では、ポリ
ウレタンに対するグラフト重合性は低く、ヘハＩＪン化
において十分な効果を上げられない。そこで、本発明で
は、親水基を有する（メタ）アクリレートと共にグラフ
ト重合を行い、成形体へのグラフト重合を促進すると伴
如、ヘパリン化の効率全高めている。親水基を有する（
メタ）アクリレートとしては、ジメチルアミノプロピル
アクリルアミドまたはジエチルアミノプロピルアクリル
アミドと共グラフト重合可能であれば、いかなるモノマ
ーも使用可能である。しかし、親水基として水酸基また
はポリオキシエチレンｌ基を有する（メタ）アクリレー
トモノマーがヘパリン化において好適であり、具体的に
はヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、ジヒドロ
キシアルキル（メタ）アクリレート、ジエチレングリコ
ール（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコール
（メタ）アクリレート、メトキシテトラエチレングリコ
ール（メタ）アクリレート等を使用することが望ましい
Ｏ本発明におけるグラフト共重合体層は、基材であるポリ
ウレタン成形体に、ジメチルアミノプロピルアクリルア
ミドまたは、ジエチルアミノプロピルアクリルアミドと
親水基を有する（メタ）アクリレートを同時に共グラフ
ト重合を行うことにより生成され、両モノマーにより構
成されるグラフト鎖を含有する層である。グラフト重合
においては、重合方法と反応条件により、グラフト鎖が
主に基材表面より外部に対して成長する場合と、主に基
材内部に浸透して成長する場合があり、グラフト共重合
体層中における基材であるポリウレタンの構成比が大き
く異なる。しかし、本発明においては、ジメチルアミノ
プロピルアクリルアミドまたは、ジエチルアミノプロピ
ルアクリルアミドと親水基を有する（メタ）アクリレー
トとよりなるグラフト鎖が、ポリウレタン成形体の表層
に存在することが重要であり、グラフト共重合体層中の
ポリウレタンの構成比に係わりなく、本発明を適用する
ことができる。

グラフト重合法は、各種の方法が知られており、セリウ
ム塩等の試薬による方法、オゾンプラスマ等の活性化分
子種による方法、電子線、ガンマ線等の放射線による方
法等により行なわれている。

本発明においては、ポリウレタンに対して適用可能な方
法であれば使用できる力ｒ１グラフト重合の効率や成形
体への透過性に優れた、電子線やガンマ線等の電離性放
射線によるグラフト重合法が望ましい。また、電離性放
射線によるグラフト重合法では、反応条件の選定により
、主にポリウレタン内部にグラフト鎖の導入を行うこと
が可能であり、このような反応例では、ポリウレタン自
体の抗血栓性の劣化を招くことなくヘパリン化すること
が可能である。

本発明において行なわれる４級塩化は、グラフト共重合
体層中の３級アミノをアルキル化剤にて４級塩化する反
応である。この反応に関しては数多くの方法、反応例が
知られており、それらの方法にて行うことが可能である
。具体的には臭化エチノペヨウ化メチル等の単独または
反応溶剤と混合した溶液中に浸漬して反応する方法等を
挙げることができる。また、ヘパリン化は、４級塩とヘ
パリン塩とを反応させることにより、イオン結合にてヘ
パリンを担持させる方法である。この反応に関しても、
多くの反応例が有り、それらの方法にて行うことが可能
である。具体的にはヘパリン塩水溶液中に浸漬し、反応
させる方法等がある。

〈発明の効果〉本発明に従うと、力学的特性が医用材料として好適で、
利用範囲の広いポリウレタンの成形体に対して、高効率
にてヘパリン化を行うことができ、抗血栓性に優れ医療
上有用性の高い、チューブ、カテーテル、カニューラ、
生体埋込材料、人工臓器等を提供することが可能である
。

（実施例）以下忙実施例を示す。

実施例１゜ポリエーテル型ポリウレタン（武田薬品工業（株）製タ
ケラック■Ｔ　８−９５　）を押出成形した厚さ１００
μｍのシートを密閉可能なガラス製反応容器中にて１０
　　　ＷＩｍＨｇまで減圧し、酸素の除去を行った。反
応溶液は以下の組成に従って調整し、脱気槽中にて超高
純度窒素ガスを通気して脱酸素を行った後、反応容器に
吸引させ、ポリウレタンシートラ浸漬させた。反応容器
は密閉状態にてコバルト６０のガンマ線を０．１　Ｍ″
ｒａｄ　／　ｈ　ｒの線量率にて４時間の照射を行い共
グラフト重合反応を行った。反応終了後、反応容器を開
封し、メタノール洗浄、純水にて洗浄した後に減圧乾燥
を行った０グラフト率は１５チであり、テトラヒドロフランに溶解
後、酢酸中退塩素酸にてアミノ基量を測定した結果は、
グラフトポリマー中の４０チがジメチルアミノプロピル
アクリルアミドテアった。

反応溶液組成（実施例１．）ジメチルアミノプロピルアクリルアミド　　６０ｇメト
キシテトラエチレングリコールメタクリレート０ｇエタノール　　　　　　　　　　　　１２０ｇ実施例２
゜反応溶液組成を以下の通りとし、実施例１と同様に反応
を行った。なお、ガンマ線の照射時間は３時間として行
った。後処理、洗浄等は実施例１と同様である。グラフ
ト率は３８％であり、グラフトポリマー中のジメチルア
ミノプロピルアクリルアミドは３３チであった。

反応溶液組成（実施例２．）ジメチルアミノプロピルアクリルアミド　　４０ｇヒド
ロキシエチルメタクリレート　　　　　　２０ｇエタノ
ール　　　　　　　　　　　　１４０．９比較例１゜反応溶液組成を以下の通りとし、実施例１と同様に反応
を行った。なお、ガンマ線の照射時間は５時間として行
った、後処理、洗浄等は実施例１と同様である。グラフ
ト率は６．６％であった。

反応溶液組成（比較例１．）ジメチルアミノプロピルアクリルアミド　　８０ｇエタ
ノール　　　　　　　　　　　　１２０ｇ４級化及びヘ
パリン化処理実施例１，２、及び比較例１の試料をヨウ化メチルの２
０係エタノール溶液中に浸漬して１８時間４級化反応を
行った。反応後エタノール及び純水にて洗浄後、減圧乾
燥を行い試料の重量を秤量した。ヘパリン化はヘパリン
Ｎα塩の１％水溶液に浸漬し、５０℃にて１８時間の反
応を行った。

純水洗浄した後に減圧乾燥を行い、ヘパリン化処理前後
の乾燥重量の増加よりヘパリン化量を決定した。

第１表抗血栓性測定次に、合弁法により、ヘパリン化を行った各試料の血液
凝固の阻止性能の測定を行った。新鮮ウサギＡＣＤ血２
５０　μｉ　Ｋｏ、８％ＣａＣ１！２液２５μｌ！ヲ添
刀口した血液を各試料のシート間に保持し、３７°Ｃの
恒温槽上にて血液凝固を進行させた。各測定毎に、標準
試料としてＰＶＣ（塩化ビニル樹脂）のシートについて
も同時に行い、標準試料の血餅の生成率が５０〜８０係
になるように血液凝固の時間を設定した。測定試料にお
いて生成した血餅重量と標準試料の血餅重量との比を評
価土用いることにより、測定に使用した血液の凝固性の
違いを消去した。

各試料の血餅重量比の測定結果は第２表の通りであり、
ジメチルアミノプロピルアクリルアミド単体（比較例１
）では、ヘパリン化の効果が現れていないが、親水基を
有する（メタ）アクリレートと共グラフト重合を行った
試料では、実施例２において、グラフト重合の促進とヘ
パリン化量の増大が見られ、また、実施例１に見られろ
ようにヘパリン化量が少ない場合でも、ヘパリンの効果
は現れており、ヘパリン化の効率と有効性が高まってい
ることが分かる。

第　　２　表

Claims

【特許請求の範囲】１、ポリウレタン成形体の表面に、ジメチルアミノプロ
ピルアクリルアミドまたはジエチルアミノプロピルアク
リルアミドと親水基を有する（メタ）アクリレートとよ
りなるグラフト共重合体層を有し、該グラフト共重合体
層にヘパリンが結合されていることを特徴とする抗血栓
性医療用成形体。２、（メタ）アクリレートの有する親水基が水酸基また
はポリオキシエチレン基であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の抗血栓性医療用成形体。３、ポリウレタン成形体の表面に、ジメチルアミノプロ
ピルアクリルアミドまたはジエチルアミノプロピルアク
リルアミドと親水基を有する（メタ）アクリレートとを
共グラフト重合させ一グラフト共重合体層の３級アミノ
基を４級塩化させた後、ヘパリン塩と反応させることを
特徴とする抗血栓性医療用成形体の製造方法。４、ジメチルアミノプロピルアクリルアミドまたはジエ
チルアミノプロピルアクリルアミドと親水基を有する（
メタ）アクリレートとを電離性放射線を用いて共グラフ
ト重合させることを特徴とする特許請求の範囲第３項記
載の抗血栓性医療用成形体の製造方法。