JPH07103B2 - ガス透過性耐血栓形成性被覆剤および製造方法 - Google Patents

ガス透過性耐血栓形成性被覆剤および製造方法

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JPH07103B2
JPH07103B2 JP3507660A JP50766091A JPH07103B2 JP H07103 B2 JPH07103 B2 JP H07103B2 JP 3507660 A JP3507660 A JP 3507660A JP 50766091 A JP50766091 A JP 50766091A JP H07103 B2 JPH07103 B2 JP H07103B2
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Description

【発明の詳細な説明】 1.技術分野 本発明はガス透過性ポリマーを被覆用の耐血栓形成性組
成物および生成物がガス透過性および耐血栓形成性を保
持するような本被覆剤の製造方法に関する。更に特に、
本発明は少なくとも血液物質不適合反応の一つを防ぐた
めに、少なくとも生物活性分子の一つ、例えばヘパリ
ン、の固定化に関する。
2.背景技術 多年にわたり、血液に接触する医学装置が多数開発され
ている。血液に接触する程度は身体内における装置およ
びその使用によって変化する。例えばカテーテルは血液
に短時間接触するのに対して、心臓の弁や血管性の移植
片のような移植物は多年にわたり血液に接触する。装置
に関わらず、外来物質との血液接触は血栓症の行程を開
始させ、血栓症の形成を引き起こし得る。
タンパクの吸着は血液が外来物表面と接触したときに起
こる最初の事象の一つである。吸着されたタンパクの組
成および構造は血小板付着、凝集、分泌、補体活性化、
および最終的には、フィブリンの架橋形成および血栓の
ようなその後の細胞応答に影響を及ぼす。血栓形成は血
液と接触した外来物質への明白であるがもしかすると弱
められた応答である。
血液−物質界面における最初のタンパク層は変性、置換
および血液成分との更なる反応の対象である。このタン
パク吸着層を通ることによって、吸着されたフィブリノ
ーゲンはフィブリンに変換される。フィブリン形成は血
小板および多分白血球の付着を伴う。血小板は活性にな
り、顆粒の内容物を放出する。これにより他の血小板は
活性化され、血小板の凝集が起こる。
血栓はフィブリンの生長経路において赤血球および他の
血液構成分を捕捉することによって最終的に形成され
る。もし血栓が外れたり塞栓として外来物表面から放出
されない場合、血栓の生長は結局血液通路の部分的また
は全体的な閉塞およびまたは装置の機能の障害を引き起
こす。不運にして、塞栓は血流によって移動でき、生命
維持に必要な臓器に留まり、組織の梗塞を起こし得るの
で、この塞栓は血管通路の閉塞と同様に危険である。例
えば、心臓、肺、または脳の梗塞は致命的である。それ
故、外来物質が血栓形成、塞栓症およびタンパク変性を
阻害する程度が生体適合物質としての有用性の決定因子
となる。
過去において、生物医学的な移植物の血栓形成性はヘパ
リンやワーファリンのような全身への抗凝固剤の投与に
よって処理されていた。しかし、長期間の抗凝固剤の投
与は危険な副作用が起こる可能性があるため望ましくな
い。更に、抗凝固剤の過剰投与は内蔵または大脳の出血
というような致死的な副作用を起こす可能性がある。こ
れらの理由から、血栓形成を避けるために必要である全
身への抗凝固剤治療を最小または無くする生物医学的装
置に使用できる物質や血液に接触できる物質の開発に多
大な努力が為されてきた。
表面上に生物活性分子を固定化することによって、非血
栓形成性の血液接触面を製造する研究が多数試みられ
た。このような生物活性分子は種々の血液−物質不適合
反応を中和する。
ポリマー物質の表面を変えると、血液／ポリマー界面の
化学的性質を最も効果的にする好効果がもたらされる
が、基質の選択は血液接触装置に必須の機械的特性に準
拠する。
血液接触面上への生物活性分子の固定に使用される方法
は次の一般的な４群に分類される：物理的吸着、物理的
捕捉、静電気引力、および共有結合。
血液接触面のすぐ下に物理的に吸着または捕捉すること
によって生物活性分子を導入した表面はかなりの耐血栓
形成性を示す。しかし、生物活性分子の血液環境内への
涸渇を起こし、その表面から耐血栓形成特性を急速に失
う。物理的に吸着された生物活性分子とともに、同調化
された分子は表面へ拡散し、次いで機械的および化学的
な機構によって表面から血漿中へ溶脱する。
同様に、静電気的またはイオン的に結合した分子は血液
接触面と電解質に富んだ血漿との間で分配やイオン交換
を受け、涸渇する。共有的に結合した生物活性分子は十
分に涸渇に抵抗し“長期”耐血栓形成性効果の可能性を
示す。
種々の生体物質の共有的付着について多数の研究が行わ
れた。これらの研究は一般に血液−物質不適合反応の一
面を中和するように設計された個々の生体活性分子、通
常はヘパリン、の共有的付着を含む。大部分の研究はヘ
パリンを血液接触面に共有的に結合させることに集中し
ている。ヘパリンは今日臨床的使用において最も効果的
な抗凝結物質である。ヘパリンは多数の電荷した官能基
を含む高度にスルホン化されたムコ多糖である。ヘパリ
ンは抗トロンビンIIIによってトロンビンの不活性化を
亢進し、それによってフィブリノーゲンのフィブリンへ
の変換を阻害する。
ヘパリンを血液接触面に共有的に結合しようとする以前
の企図の大部分はヘパリンの活性を著しく弱めた。例え
ば、ヘパリンのカルボキシル基の一個を通して血液接触
面に結合されたヘパリンは、その活性の90％までを失
う。ヘパリンの共有的付着を特許請求した別の系では、
実際には基質にイオン的に結合した連結分子にヘパリン
を共有的に結合している。
血液接触面もガス透過性でなければならない場合、更な
る問題に遭遇する。シロキサンポリマーは本来の耐血栓
形成特性を持つのみならず、ガス透過性でもあるので、
シロキサンポリマーは血液ガス交換装置において特に興
味深い。しかし、シロキサンポリマーは比較的不活性で
あり、より耐血栓形成性にするためその表面を修正する
場合に重大な障害となる。
ガス透過性耐血栓形成性組成物およびヘパリンのような
生物活性分子をガス透過性の血液接触面に共有的に結合
し、それによって生物活性分子の血漿への溶出を阻止す
る方法の供給が、技術分野におけるもう一つの重大な進
歩であろう。
ガス透過性耐血栓形成性組成物およびガス透過性血液接
触面へ固定した後でも生物活性分子がその活性を保持す
る方法を供給することは、技術分野における更なる進歩
であろう。
このガス透過性耐血栓形成性組成物および方法を本明細
書に開示し特許請求する。
発明の開示 本発明はガス透過性生物医学装置および移植片としての
使用のためのガス透過性耐血栓形成性被覆剤を目指す。
特定の血液−物質不適合反応を中和するために選択され
た少なくとも一種類の生物活性分子が、血液と接触する
装置のガス透過性ポリマー表面上に固定されるのが好適
である。
シロキサンは自身の基質が本来比較的耐血栓形成性なの
で、現時点好適な基質面（即ち、生物活性分子を結合す
る）である。更に、シロキサンはガス透過性であり、そ
れにより本発明の被覆剤を種々のガス透過性応用面への
使用を可能にする。
シロキサン面の不活性を克服するため官能基、望ましく
はアミン基、をシロキサン面上に導入する。アミン機能
性はアンモニアガスによるプラズマ腐食によってシロキ
サン面上に導入するのが好ましい。シロキサンモノマー
のプラズマ重合中にアンモニアガスを添加することによ
ってシロキサン面上にアミン機能性を導入することも可
能である。
現今好適な本発明の一実施態様では、シロキサン面上の
アミン官能基をポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシ
ジルエーテル）の水溶液と反応させる。本発明の範囲内
で都合良く使用できる他のポリ（エチレンオキシド）
（以後“PEO"と呼ぶ）誘導体はポリ（エチレンオキシ
ド）ビス（２−アミノ−1,4−ベンゾキノン）の水溶液
である。この反応の後、シロキサン面はアミン基に結合
したPEOを含むことになる。PEOはタンパク吸着を最小に
する傾向があるので、PEOスペーサー鎖が現在好まし
い。
PEO鎖の非結合末端基は多くの生物活性分子中のアミン
基と容易に反応する。望ましい生物活性分子を、ガス透
過性シロキサン面にPEO鎖の他方末端に共有的に結合す
る反応との類似反応で、PEO鎖の一方の末端に共有的に
結合させる。
望ましい生物活性分子はシロキサン面から遠く間隔をあ
けた長いPEO鎖の一方の末端に位置するので、生物活性
分子は溶液中の生物活性分子の活性に接近する活性を有
する。ポリマーの血液接触面付近における生物活性分子
のこの移動性のため、生物活性分子の効力は血液接触面
に直接結合した同一の生物活性分子より実質的に強い。
同時に、全身への抗凝血治療に伴う重大な危険が回避さ
れる。
本発明の範囲内のガス透過性シロキサン面上に固定化で
きる代表的な生物活性分子としては以下のものが挙げら
れる：ヘパリン、チクロピジン、イロプロスト、プロス
タグランジンE1（PGE1）、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、およびプラスミン。
ヘパリンは抗トロンビンIIIとトロンビンとの相互作用
によってフィブリノーゲンのフィブリンへの変換を抑制
し、凝固や耐血塞栓症形成を生ずる血液不適合反応を抑
制する。
チクロピジン、プロスタグランジンE1およびイロプロス
トのような合成プロスタグランジン同族体は、凝集を最
小にするかまたは活性化を阻害することによって血小板
活性化の阻害および細胞内血小板活性化因子の阻害を起
こす。各薬物の活性方法は僅かづつ異なる。ウロキナー
ゼ、ストレプトキナーゼ、およびプラスミンは形成され
たタンパク堆積物および回路を溶解する一方、トロンビ
ン形成を阻害し、形成されたフィブリンを分解するセリ
ンプロテアーゼである。
本発明はガス透過性シロキサン面に共有的に結合された
一種類またはそれ以上の生物活性分子によってガス透過
性シロキサン面を被覆できるので独特である。
発明を実施する為の最良の形態 本発明は医療装置または移植片のガス透過性血液接触面
への使用のための耐血栓形成性被覆剤を供給するもので
ある。本発明は他の広範囲の医療装置または移植片に応
用できることが直ちに認識されると共に、本発明の被覆
剤は特に血液ガス交換装置への使用に好適である。いか
なる血液ガス交換装置でも血栓および塞栓形成の両方を
最小にし、同時に装置のガス透過性能力を保持すること
が重大な因子である。
従って、例示の目的で、本発明の被覆剤を（“体外肺外
血液ガス交換の装置および方法”と題する以前確認され
た米国特許第4,850,958号に記載されているような）一
つの血液ガス交換装置に関して論ずる；しかし本発明は
本装置のみへの使用に限定されると解釈すべきではな
い。
A.生物活性分子 本発明の範囲内の血液接触面の耐血栓形成性特性を最小
にするため、特定の血液−物質不適合反応を中和する少
なくとも一種類の生物活性分子を血液接触面に多量に固
定化するかまたは結合させる。
生物活性分子は凝固や血栓形成；血小板の破壊、傷害、
凝集、および活性化；補体活性化；フィブリンの溶解；
およびタンパク吸着のような血液物質不適合反応を阻害
するために選択される。表Ｉは血液−物質不適合反応に
抵抗するための本発明の範囲内に使用され得る種々の生
物活性分子の一覧である。
表面上に固定された種々の生物活性分子は血液接触面に
耐血栓形成性被覆をもたらす。本明細書では、“耐血栓
形成性”なる用語は上述した血液不適合反応のいずれか
を阻害する活性を包括的に表すのに一般的に用いる。従
って、血液との実質的な面接触に係わらず、例えば血液
ガス交換装置のような医療装置や移植片の表面上におけ
る血栓形成は本発明の範囲内の組成物および方法によっ
て阻害または中和される。
表Ｉは確認された生物活性分子のうち少数のもののみを
列挙したもので他の生物活性分子も本発明に従って表面
を耐血栓形成性にするのに利用できることが確認される
であろう。以下に検討するように、本発明に使用される
生物活性分子のもう一つの重要な特色は、基質面に接触
する分子上の結合していない末端官能基と反応するため
の一級アミン（または他の好適な官能基）の有用性であ
る。
B.血液ガス交換装置 本発明に特に適用できる血液ガス交換装置はシート状膜
および管状膜のいずれの酸素供給器をも含む。これらの
形式の酸素供給器は先行技術において多数が良く知られ
ている。
例示用として、本発明が適用できる血液ガス交換装置の
一つは二つの共軸腔を含む二腔管からなる。外腔は多数
の延伸したガス透過性管の近位末端が取り付けられた気
密な近位室内に開口する。内腔は外腔を通って伸び、ガ
ス透過性管の間を進む。内腔とガス透過性管の遠位末端
の両方は気密な遠位室に開口する。
総大腿静脈または内頸静脈のいずれかに形成した切開を
通して装置を患者の大静脈内に挿入する。管を相互に間
隔をおいた関係に保持して、血液が管の間や周囲を自由
に流れるようにしてガス透過性管と血液との面接触を強
化するために、ガス透過性管を縮らせる。
内腔または外腔のいずれか一方を酸素富化ガスの供給源
に結合する。他方の腔を排気管またはガスを装置から流
出させるための他の手段に連結する。酸素富化ガスをガ
ス透過性管に流入する。静脈血液がガス透過性管の周囲
を流れるとき、酸素は管から血液中に流れ血液に酸素を
供給し、二酸化炭素は血液から管中に流れて体外に流出
する。
（上で論じた特定の構造を持つかまたは持たない）血液
ガス交換装置の主要な目的の一つは血液と接触するガス
移動面の面積を最大にすることである。不運にして、血
液に接触する外来装置の表面積が増えると、患者の血液
−物質不適合反応を誘発する危険性も増加する。
通常、上述したように、多量の血液が外来物の表面と接
触する時には、全身への抗凝血物質や血栓溶解剤を投与
する。体内および体外の双方における重篤な出血の危険
の可能性を避けるために抗凝血物質または血栓溶解剤を
投与する場合、最大の注意を払わなければならない。従
って、血液ガス交換装置の血液接触面がガス透過性と耐
血栓形成性であることが重要である。これらの理由か
ら、本発明を血液ガス交換装置に使用する場合、血液接
触面は薄いシロキサンポリマーで構築されるのが好まし
い。
C.ガス透過性シロキサン面の獲得 本発明の血液交換装置では、プラズマによって多重化さ
れたシロキサンによって被覆された微孔性中空繊維を基
室として使用する。“プラズマ”なる用語は熱力学的に
非平衡な状態を示す。場においてエネルギーを与えられ
た電子は有機モノマーまたは主に遊離基やイオンを生成
する気体と相互作用を起こすことができる。場における
物体はいかなるものも、その表面の陰電荷を受け易い。
イオンと遊離基は物体の表面に当たり、ある条件下、
“プラズマ”の薄いフィルムが表面上に形成される。
二つの対峙する過程がプラズマ放電中に同時に起こる。
一般に、蒸気相中において遊離基が発生すると薄いフィ
ルムが形成される。しかし、強力な場では、イオンは一
般に表面の剥離または“腐食”の原因となる。一般にガ
スまたはモノマーが極めて低い流速では、ポリマーの沈
着は少なく、沈着速度は放電力が増すと減少する。より
高い流速では、沈着は（直線的に）増加するが、放電力
の増加によって最高になり、次いで剥離の方が優先的に
なる。
ポリマー沈着の量および相対的な位置は少なくとも三つ
の幾何的因子：（１）電極の位置および電荷の分配；
（２）モノマーの流れ；（３）発光部位に対する反応器
内の基質の位置によって影響を受ける。プラズマ室を連
続的に通過する中空繊維の場合、基質位置の影響は繊維
の長さによって平均される。これが現今好適なポリマー
沈着配置である。
プラズマポリマーの直接形成に寄与するエネルギッシュ
な種の集団は、系内への入力に直接ではないかまたは独
特に関連する。非ポリマー形成プラズマ（即ちプラズマ
腐食）の強さは、電極間の距離、電極の表面面積、およ
び反応器の全体積とともに圧力および放電系の結合因子
に依存する。
電流密度、電流および電圧、またはワット数のようにプ
ラズマポリマー化の入力エネルギーを記述するのに種々
のパラメーターが用いられる。これらのパラメーターは
誘導的または容量的に結合したラジオ周波（“RF"）放
電系へ種々の程度で適用できる。しかし、たとえ確かな
相関が、与えられた実験条件でのみ沈着速度とこれらの
パラメーターの間に見いだされたとしても、このパラメ
ーターはプラズマの全体の体積における変化や体積中で
起こるプラズマ多重化を述べるには不十分である。
本発明の重要な特色は、特に血液酸素供給器に使用する
ためには、中空繊維の孔上を滑らかで連続性の（ピンホ
ールの無い）薄い被覆（１ミクロン以下の厚さ）を創造
することである。この被覆の厚さは重量測定によって決
定でき、被覆の連続性は透過性によって決定できる。
（ESCAによって決定される炭素、シリコン、酸素、窒素
百分率）のような化学的組成とともに、これらの因子は
プラズマパラメーターを変えるときに変化する値であ
る。
プラズマ被覆の化学的組成はガス透過性に影響する。例
えば、架橋密度が増加すると、透過性は減少する。架橋
密度に影響を及ぼす因子として：圧力、電力、流速、反
応器内の位置が挙げられる。ガス透過性はプラズマ沈着
の厚さおよび孔の適用範囲の完全さによっても影響され
る。
プラズマ工程における圧力、電力、および他のパラメー
ターは互いに強く依存し、プラズマ室の大きさおよび構
造に強く依存する。単位面積当たりの電力は生成するポ
リマーの化学的構造を再現性良く制御するのに重要なパ
ラメーターである。しかし、プラズマ多重化および腐食
処理や技術は良く知られているので、各工程パラメータ
ーの詳細な検討は本明細書では行わない。
プラズマは燃焼、火炎、電気的放電、制御された核反応
および衝撃を含む多くの方法によって発生することがで
きる。最も明白な普通に用いられるのは電気的放電であ
る。ラジオ周波（“RF"）または超音波放電が多重化反
応に主に用いられる。市販のRF発生器では、周波は連邦
通信委員会（Federal Communications Commissin）によ
って指図され、13.56MHzに調整した。
シリコン膜の沈着用に現今使用される好適なプラズマ機
器は約24インチ長のパイレックス管の発光帯を経て取り
付けられた４個の末端真空室を有する中央が鐘状の広口
瓶から成る。RF放電は各アーム上の２対の銅電極によっ
て容量的に連結している。それ故、各アームは二つの発
光帯を有する。
微孔性中空繊維基質は滑車装置を通して末端室内の供給
スプールから通すことにより、繊維は中央の鐘状の広口
瓶内のスプールに巻き取られ発光帯を一回以上通過す
る。真空、RF力、モノマー流速、繊維速度はすべてコン
ピューターによって制御される。
現今好適に作動するパラメーターはポリプロピレン微孔
性中空繊維を絶対圧力約65mtorrで約12μmoles/秒／ア
ームの全流速のシロキサンモノマーにさらすものであ
る。繊維は約3.2cm/秒の速度で各アームを通過する。繊
維には約17ワット／アームで13.56MHzのラジオ周波数を
当てる。
上記条件によってポリプロピレン微孔性中空繊維上に約
0.5から約1.0ミクロンの厚さで架橋化したシロキサン膜
が生成する。1,3−ジビニルテトラメチルジシロキサン
をシロキサンモノマーとして用いたとき、生成する膜は
約0.37×10-4cm3/sec・cm2・cmHgから約3.4×10-4cm3/s
ec・cm2・cmHgに変化する酸素透過性および0.8×10-4cm
3/sec・cm2・cmHgから約5.0×10-4cm3/sec・cm2・cmHg
に変化する二酸化炭素透過性を持つことが知られてい
る。膜の透過選択性（透過性の比率）は約2.5から約4.0
の範囲である。
テトラメチルジシロキサンをシロキサンモノマーとして
用いたとき、生成する膜は約0.9×10-4cm3/sec・cm2・c
mHgから約1.9×10-4cm3/sec・cm2・cmHgに変化する酸素
透過性および約3.5×10-4cm3/sec・cm2・cmHgから約5.2
×10-4cm3/sec・cm2・cmHgに変化する二酸化炭素透過性
を持つことが知られている。
好適なシロキサン被覆中空繊維を作製する方法が他にも
あることが確認されるであろう。それにもかかわらず前
述の検討は当事者に好適なシロキサン被覆中空繊維およ
びこの繊維の代表的なパラメーターを生ずる好適な一方
法が理解できるように含まれている。
D.血液接触面上への生物活性分子の結合 例証するため、血液ガス交換装置の血液と接触する基質
面上に生物活性分子を“結合”または“固定化”するた
めの参考を示す。本発明の原理および教示は一般に血液
に接触する他の医療装置および移植片の大部分に適用で
き、血栓や塞栓形成に問題があることが容易に認識され
るであろう。
更に、“固定化”なる用語は、生物活性分子が血液中に
相対して自由に浮遊しているポリマー基質の特定の部位
に共有的に結合または“つなぎ留める”という意味で用
いられることが認識されるであろう。それ故、たとえ生
物活性分子が（以下により詳しく記述されるように）血
液接触面に直接付着できなくても、生物活性分子が結合
を通して表面に接近して会合するので、血液成分は血液
接触面のすぐ近くに来て、血液成分は生物活性分子に接
触する。
上述の生物活性分子の大部分はPEO結合分子によって血
液ガス交換装置の血液接触面に固定化できる。PEO自身
がタンパク吸着を最小にするように機能するため、好適
な結合分子である。このPEOの特性はPEOの独特の疎水性
と親水性特色に一部よると考えられている。
血液ガス交換装置の血液接触面はシロキサンで構築する
のが好適であるので、シロキサンポリマーの固有の不活
性さが血栓形成を最小にする。しかし、シロキサンの真
にこの固有の不活性さが基質への生物活性分子の固定化
法をかなり複雑にしている。
シロキサンの不活性を克服するため、官能基をシロキサ
ン面に導入する。これらの官能基をPEOとの反応用に別
々の予測できる位置に供給する。次いでPEO鎖を官能基
を通して血液接触面と結合する。現今本発明の好適な実
施態様では、アミン基をシロキサン面上に導入する。
1.プラズマ腐食によるアミン基導入 本発明の範囲内のシロキサンの表面上にアミン基を導入
するための推薦される一方法としてアンモニアガスによ
るプラズマ腐食が挙げられる。本発明の血液ガス交換装
置では、上述のように、プラズマ多重化シロキサンで被
覆した微孔性中空繊維が基質として使用される。これら
の繊維はアンモニアガス存在下更にプラズマを照射され
る。
本発明の範囲内のプラズマ腐食に使用される一つのプラ
ズマ室は約20,00cm3の体積および容量的に結合した板状
型の電極を有する。約2,100cm2の表面積を有するシロキ
サンプラズマ被覆繊維を約100mtorrから約200mtorrの範
囲の絶対圧のもと、約100μmoies/秒から約300μmoies/
秒の範囲の流速のアンモニアに暴露する。暴露時間は約
30秒から約15秒の範囲である。現今好適な暴露時間は約
10分から約15分の範囲内である。約20ワットから約250
ワットの範囲で13.56MHzのラジオ周波数はアンモニアガ
スとシロキサン面の両者の分子結合を切断するのに十分
なエネルギーを生じる。
種々の構造のプラズマ室では、アンモニア流速、電力、
室圧、および暴露時間が上述の実施態様用に設定された
範囲を外れ得ることが当事者には認識されるであろう。
それにもかかわらず、現今の実験的試験では電力はモノ
マーまたはガスの流速と関連させるべきであり、W/FMは
30-50メガジュール/kgの範囲に入る（ここでＷは放電力
でジュール／秒であり、Ｆは全流速でmoies/秒であり、
Ｍはガスの分子量でg/moleである）。しかし、この値
（W/FM）はプラズマ室の体積によって決定される電力密
度を考慮する必要はない。用いるモノマーのプラズマポ
リマーに必要な最低ワット数は用いる圧力におけるもう
一方のモノマーの圧力とはかなり異なるので、Ｗ（ワッ
ト／cm2）または電力密度だけではプラズマ多重化条件
を記述するには十分でないことは直ちに明かである。そ
れ故、流速、電力、圧力は与えられた範囲を外れること
もありうる。
これらの化学量論的関係を考えて、当事者は流速、圧
力、シロキサン面のアンモニアへの暴露時間の間の関係
を容易に決めることができる。
遊離基やイオンとして存在するアンモニア誘導体は相互
におよびシロキサン面と反応し、シロキサン面上にはア
ミン機能性が導入される。化学分析用電子光学（ESCA）
による分析は、アミン機能性が約３から約７全原子のパ
ーセントの状態で表面上に導入され得ることを確立す
る。約３全原子のパーセントをESCA測定し、十分な最終
生成物が生じていることが認められた。シロキサンほど
不活性ではない他のポリマーはより大量の窒素を導入で
きる。
ESCAは表面の上面50-100オングストロームのみを分析し
ていることを注意すべきである。試料採取の深さ以下の
大量の構造の分析はESCAではできない。加えて、ESCAに
よって報告された原子パーセントは分析つれた全体積
（即ち、上部50-100オングストローム）のものである。
従って、検出された３％の窒素は表面原子の３％が窒素
であることに相当しない。ESCAシグナルへ大きく寄与す
るため、表面上の窒素原子の実際のパーセントは３％よ
りかなり多いであろう。
それにもかかわらず、ESCAは表面またはその付近にかな
り多量の窒素が存在することを確立する。更に、窒素の
パーセントの分析は表面上の遊離のアミンの貴重な概数
を与える。表面に結合したアミンの量はPEOまたは生物
活性分子の結合効率に影響する。従って、アミン基が増
えると、PEO結合部位が増える。
前述より、アンモニア腐食と会合されるパラメーターは
互いに強く依存し、特定のプラズマ室に依存する。以下
の実施例はこの相互依存性を例証する。当事者は以下の
実施例に記述されるパラメーターが異なる大きさのプラ
ズマ室を用いる場合、変更できることを確認するであろ
う。
実施例１ アンモニアの存在下プラズマ腐食によって、本発明の範
囲内のトロキサン被覆中空繊維の表面上にアミン基を導
入した。十分に構成された静脈内への肺外血液酸素供給
器内に取り込まれた多数の微孔性中空繊維を基質として
使用する。繊維はプラズマによって多重化したシロキサ
ンで被覆する。
酸素供給器を形成するシロキサン被覆中空繊維をアンモ
ニアガス存在下でプラズマに暴露した。酸素供給器全体
をプラズマ室の中に置いた。プラズマ室の寸法は縦15イ
ンチ、横12インチ、高さ５インチであった。電極は室内
に定量的に結合された二つの平行な板状の型であった。
絶対圧力170ミリトルで190マイクロモル／秒の流速でプ
ラズマ室内へアンモニアガスを導入して、酸素供給器を
プラズマに暴露した。中空繊維をラジオ周波数13.56MHz
で15分間180ワットに暴露した。
ESCA分析によると、アミン機能性の形の窒素は大体三つ
の全原子パーセントで表面上に導入された。以後検討す
るように、この量の窒素はPEOと多機能生物活性分子の
付着に十分なアミン反応部位を供給する。
実施例２ 十分に形成された酸素供給器の代わりに繊維シートを電
極の間の棚に配置する以外は、実施例１の手順に従って
アミン基をシロキサンで被覆した中空繊維の表面に導入
した。実施例２の手順を利用して、アミン機能性の型の
窒素を表面上に導入し、大体六つの全原子パーセントの
ESCAによって分析した。アンモニア腐食によってアミン
機能性を導入する付加的な例が参考文献によって取り入
れられている分割特許出願中の第07/215,014号の実施例
1-8に存在する。
2.プラズマ多重化によるアミン基の導入 シロキサンポリマーの血液接触面上へアミン機能性を導
入するもう一つの方法はシロキサンの多重化反応中にア
ミン基を導入するものである。プラズマによる多重化ま
たは発光放電による多重化として知られている本工程は
プラズマの存在下シロキサンモノマー蒸気とアンモニア
ガスを同時に導入することによって達成される。シロキ
サンのプラズマ沈着に用いられる同型の管状室はアンモ
ニアガスの存在下シロキサンのプラズマによる多重化に
も用いることができる。
3.シロキサン面上のアミン機能性 アンモニア腐食およびアンモニアによるプラズマ多重化
の両方でシロキサンポリマー内にまたは上にアミンを導
入される。生成した表面のESCA分析はSi-H結合、C-N結
合、アミン（NH2）基、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基
の存在を示す。更に、表面は反応性遊離基（例えば、・
CH2および・NH）も含むらしい。これらの反応工程から
生じる正確な表面構造は知られていないが、生じた表面
構造は： （ＲはＨまたはOHである） を含む多数の可能な結合や基の構造の組み合わせである
と考えられている。
架橋の具合（即ち、一緒に反応して鎖の間にエチレン単
位を形成する隣接するポリマー鎖上のメチル遊離基から
形成される結合の数）は反応パラメーターに全く依存す
る。プラズマを使用して行われるいかなる多重化も“プ
ラズマポリマー”を生ずる。プラズマポリマーの構造は
他の既知の多重化機構から生成するものとはかなり異な
り、これらのプラズマポリマーは本来“不明確”であ
る。
本発明の重要な点は血液接触面上の（PEOとの反応で入
手できる）アミン機能性の取り込みであることが認識さ
れるであろう。それ故、表面上にアミン機能性を導入す
る他のプラズマ反応工程は本発明の一部として有用であ
る。
例えば、血液接触面上にアミン機能性を導入するための
もう一つの可能な工程はプラズマ内でシロキサンモノマ
ーによって表面を被覆し、次いでアミン基を含むもう一
つの多重化できるガスを導入するものである。一つの可
能性のある好適なアミン含有の多重化できるガスはアリ
ルアミンである。
更に、シロキサン面を形成するのに用いられたシロキサ
ンの型によって、窒素ガスは上述のプラズマ被覆とプラ
ズマ多重化工程の両者中のアンモニアガスに好適に代わ
りになるべきものである。窒素ガスはシロキサン面上に
アミン基と窒素遊離基の両者を最初に導入し、しかし水
蒸気にさらすと窒素遊離基はアミン基の形成を急速に阻
害する。窒素はアンモニアより安価なので、窒素ガスの
使用は上述のプラズマ工程に伴う経費をかなり減ずるこ
とができる。
前述の検討はシロキサン面上へのアミン基の導入に集中
しているが、本発明の範囲内の原理はシロキサン面上へ
の他の反応性のある官能基の取り込みに容易に適応でき
ることが確認されるであろう。
それ故、本発明の重要な点はシロキサン面上への水酸、
カルボニル、またはカルボキシル基のようないかなる反
応性のある官能基の取り込みである。これらの官能基は
別の不活性なシロキサン面上にPEOと生物活性分子と結
合できる化学的な“取っ手”を供給する。
上述のいかなる工程におけるプラズマから現れる表面は
反応性が高い。正確な分子分析は難しいが、表面はシロ
キサン面と接触する二重結合を含むほとんど全ての種と
反応できる遊離基を多分含有する。
4.PEOとアミン機能性との反応 プラズマから出して直ちに、中空繊維の表面を非分枝PE
Oの末端基と反応させることができる。PEOは生物活性分
子をシロキサン面から離して、しかし極めて接近して、
つなぎ留めるための延伸された柔軟なスペーサーとして
機能し、それによって次にシロキサン面に結合する可能
性のある隣接する生物活性分子の立体傷害の問題を回避
する。更に、上で検討したように、PEO自身はシロキサ
ン面上のタンパク吸着を最小にする手助けもする。
PEO溶液は水にポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシ
ジルエーテル）（“PEOジグリシジルエーテル”または
“ポリオキシエチレンジグリシジルエーテル”として一
般に知られている）に溶解して作製する。PEOは表面上
のアミン基へ両方の反応性末端が結合して生成するPEO
の“ループ化”を最小にするため過剰にしなければなら
ない。典型的なPEOの濃度は約５％から約36％の範囲で
あり、約５％から約10％が好適である。
いかなる分子量のポリ（エチレンオキシド）ビス（グリ
シジルエーテル）でも使用できる。しかし、タンパク耐
性を最大にするため、その範囲は約1500から約6000にす
べきであり、好適なのは約3000から約4000の範囲であ
る。この分子量範囲内のPEOはタンパク吸着を最小にし
血小板と表面からの他の形成された分子との反発を最大
にすることが知られている。そのうえ長鎖と安定性との
間の平衡がある。鎖が長い程鎖が切断されすい。PEO鎖
は短いほど、柔軟でなく、それらのタンパク耐性特性を
減ずる。
PEO上の多くの末端の反応基は、結合が望まれるシロキ
サン上の機能性に依存して使用される。エポキシド末端
PEOに加えて、他の好適な末端基として２−（アミノア
ルキル）−1,4−ベンゾキノン、ビス−（アミン二酢
酸）、ビス−（アミン二酢酸エチルエステル）、ビス−
（アミン二酢酸メチルエステル）、ビス−（アミン酢
酸）、ビス−（3,5−ジオキソモルホリン）、ビス−ス
クシニル−モノアミド（モノフタルイミド）、およびビ
ス−フォスフェート（ピロフォスフェート）が挙げられ
る。少なくとも、二個またはそれ以上の反応基を含むそ
れらのPEO鎖のみが表面との結合や生物活性分子との結
合に有効である。
末端がエポキシドであるPEOの場合、PEO内のエポキシド
のパーセントは製造業者に依存して変化し、エポキシド
は約10％から75％以上に変化する。エポキシドのパーセ
ントは結合効率に直接影響する。それ故、もし100％の
全てのPEO鎖が末端エポキシド基を含む場合、理論的に
は全てが表面に結合するばかりでなく、生物活性分子の
結合にも有効である。
血液ガス交換装置のプラズマ被覆繊維をPEO溶液中に入
れて約12時間撹拌する。PEO結合量（ESCAにより決定）
は15時間後では、大して増加しない。更に、PEOの濃度
を（溶液中約36重量パーセントに）増しても同時間での
結合量は大して増加しない。PEO溶液の温度は約20℃か
ら約30℃の範囲内の環境温度に保持するのが好ましい。
PEO溶液から取り出した後、結合していないPEOを除去す
るため被覆した中空繊維を精製水ですすぐ。PEO鎖の末
端部に位置するエポキシド基を下記のようにシロキサン
面上にあるアミン基と反応させる： ESCAによる分析では、炭素中のエーテル炭素を含む表面
は典型的には、全炭素シグナルの内約20％から50％の範
囲である。表面上のこれらの炭素原子はシロキサン被覆
基質のシロキサン面へのPEO付着に帰される。
用いられた大過剰のPEOと反応条件により、PEO鎖の一方
の末端のみがシロキサン面上のアミン基と結合する。エ
ポキシドはひずみの高い三員環なので、エポキシドは電
子の豊富なアミン窒素と効率良く反応する。エポキシド
の効率は主にひずみを受けた環による。
更に、面上に残り、プラズマ多重化を受ける炭素遊離基
（・CH2）はエポキシド基との反応は期待されず、反応
性を保つであろう。
もし非水性条件下の場合、PEO鎖はイソシアネート機能
性を末端とするのも好適であることが知られている。好
適な結果をもたらす他のPEO誘導体は上記のものであ
る。
シロキサン面上にアミン機能性を取り込むのに用いられ
る工程にかかわらず、PEOはアミン基と容易に反応し、
シロキサン面にPEOを付着させる。
5.PEOの生物活性分子との反応 本発明に従って、PEOの非結合末端は少なくとも一つの
生物活性を含む多数の分子と反応して、自身がガス透過
性シロキサン面に結合したPEOに生物活性分子を共有的
に結合する。本発明の重要で好適な実施態様は耐血栓形
成特性を持つポリマー面を形成するために生物活性分子
をPEO連鎖に結合することである。
血液ガス交換装置のシロキサン面上のPEOに生物活性分
子をこのように結合するのは、装置を望ましい生物活性
分子を含む溶液に入れたときに起こる。現今好適な一つ
の生物活性分子の溶液は５％（wt/vol）ヘパリン／水溶
液である。
ヘパリン溶液はヘパリンを100mlの燐酸緩衝液（pHは約
7.1から約7.5の範囲内であり、好適なのはpH7.4であ
る）に溶解すると約500から約1500UPSユニット/mlの濃
度のものが作成される。好適なのは、ヘパリン濃度が約
850UPSユニット/mlである。
PEO/シロキサン面をヘパリン溶液中に撹拌しながら約12
時間浸すのが好ましい。ヘパリン溶液は約20℃から約30
℃の範囲内の環境温度に保持する。溶液から出して、表
面を精製水で洗浄し、風乾し、エチレンオキシドで滅菌
する。
この方法で作製した試料のヘパリン表面濃度は、ラジオ
アイソトープ法によって約0.025μg/cm2のヘパリンを含
むことが知られている。これらの表面はその活性を表示
する抗トロンビンIIIと特異的に結合させることもでき
る。この方法で処理した構成された静脈内血液酸素供給
器装置のガス透過性は、未処理の微孔性中空繊維または
PEOおよびヘパリン無しのシロキサン被覆繊維よりも測
定中かなり大きいままである。
ヘパリンまたは他の生物活性分子は、生物活性分子上に
有効な一級アミンによってPEO鎖のエポキシド基と結合
する。正確な機構は解らないが、ヘパリン、ウロキナー
ゼ、プラスミンおよび他の生物活性薬物が下記に示すよ
うにPEOと結合することが理論化されている。
“NH2−薬物（DRUG）”はアミン含有の生物活性分子を
表す。生物活性分子は下記に示すような類似の機構によ
って２−（アミノアルキル）−1,4−ベンゾキノン末端P
EO鎖と結合する。
血栓形成性試験は、本明細書中参考文献として組み込ま
れているモーテンセン（Mortensen）らによってArtific
al Oragans（人口臓器）、２巻，増刊,76-80ページ、19
78に“動脈内カテーテルを用いた血栓形成性用の実用的
スクリーニング試験−−予備報文”という題目で記載さ
れた“イヌ動脈内急性血栓形成分析”手順を利用して行
われた。血栓形成性試験の結果はヘパリン分子が表面上
に存在し、活性を有することを示している。処理した中
空繊維の小さな束を大型犬の頸動脈および大腿動脈に30
分間移植した。付着した血栓および動脈から排出され、
束に回収された血栓の重量を測り、対照と比較した。
PEOとヘパリンで表面を被覆したシロキサンは指数0.016
を示すのに対して、対照の表面は指数0.060を示した。
統計的な有意差は信頼限界95％であった。他の市販のも
ののヘパリン処理をしたものとしないものの表面も調
べ、0.002から0.250の範囲の指数を生ずることを見い出
した。
PEOとヘパリンを上述のように表面に共有的に結合して
被覆したシロキサンの長期的効率を慢性羊静脈内血栓形
成性分析で調べた。概略すると、本分析は70kgの羊の左
右の大腿動脈と頸静脈内に約20cmのカテーテル試料を複
式静脈切開法によって移植する。カテーテルを術後全身
的ヘパリン投与をせずに15日間同所に設置しておく。動
物は15日間通常の活動が可能であるか、動物を屠殺する
前にはヘパリンを投与する。静脈を外科的に切り取り、
カテーテルの設置場所をあらわにするため切開する。存
在する血栓の外観と分布を写真に記録する。血栓形成性
の評価はカテーテル上の凝血塊の厚さ、静脈壁に付着し
た凝血塊の量、静脈内の遊離の凝血塊の量、および血栓
による静脈の閉塞のパーセントを決めて明らかにした。
更に、比較のためカテーテルを全血栓重量で見積もっ
た。各カテーテルを三匹の動物の対照表面で調べる。全
データを動物同志の変異を校正するため共分散分析で正
規化する。他のヘパリン被覆処理と未処理の市販のカテ
ーテルも分析に含める。
幾何学的手段による血栓重量は、調べた全てのカテーテ
ル試料において544,6mgから1754.3mgまで変化した。本
発明の範囲内のPEOとヘパリンを共有結合によって表面
に被覆したシロキサンを使用する装置は、544.6mgの平
均血栓重量を示し、調べた全ての他のカテーテルよりも
優れていた。このことはイオン的にヘパリンを結合した
ものを含めて他の市販の被覆剤は15日の試験期間を通し
て血栓症の阻害に有効ではなかったことを示す。観察さ
れた差異は90％の信頼限界で有意である。市販の装置上
に形成された血栓の量は、本発明の範囲内の耐血栓形成
性被覆剤を用いる装置上に形成される血栓量よりもかな
り多かった。
データは、調べたカテーテルのいくつかはヘパリン被覆
であったが、他のヘパリン処理をしていない被覆剤より
血栓形成阻害は大して良くはなく、PEOとヘパリンを共
有結合で表面に被覆したシロキサンを持つ装置と同程度
には機能しないことを示す。これは、イオン的に結合さ
せたヘパリンが表面から溶脱され、極めて短時間内に涸
渇されるという理論的主張を奉ずる。ヘパリンをPEO連
鎖を通してシロキサン面に共有的に結合する本発明の範
囲内の耐血栓形成性被覆が、15日の試験期間を通してヘ
パリン活性を保持するための唯一のヘパリン化された被
覆カテーテルであった。本発明範囲内の耐血栓形成性被
覆剤は血栓形成を阻害するばかりでなく、期間中好適な
ガス透過性も保持する。シロキサン膜で被覆し、本発明
の範囲内のPEOとヘパリンで処理した微孔性中空繊維を
含む酸素供給器を羊の大静脈内に移植した。酸素供給器
は19日間にわたり10％以下の効率損失を示し好適なガス
交換を保った。
E.要約 要約すると、本明細書に開示した耐血栓形成性組成物お
よびその方法は、血液接触面のガス透過性を阻害するこ
となく、血液−物質不適合反応を中和できるものであ
る。これは個々のポリ（エチレンオキシド）スペーサー
鎖によって血液に接触するシロキサン面での特定の血液
物質不適合反応を中和する少なくとも生物活性分子の一
つを多量に固定化することによって達成される。生物活
性分子は血液接触面から離れてつなぎ留められるので、
それら分子は立体傷害という問題を回避し、溶液中の活
性に接近する活性を有する。更に、生物活性分子は血液
接触面に共有的に結合することによって、生物活性分子
の血漿中への溶脱を排除し、耐血栓形成性組成物の効果
を良くする。
本発明は、その意図または本質的特性から外れない他の
特定の形態に体現化できる。記述された実施態様は単に
例証であって制限されるものではないと、全ての点で考
えるべきである。それ故、本発明の範囲は以前の記述よ
りむしろ付加された請求の範囲によって示される。請求
の範囲と同等の趣意および範囲内にある全ての変更は、
それらの範囲内に包含されるべきである。
請求の範囲は以下の通りである：
フロントページの続き (72)発明者 サンダース，クリフトン・ジー アメリカ合衆国ユタ州84102，ソルト・レ イク・シティ，イースト・200・サウス 633，アパートメント ナンバー１ (72)発明者 モーテンセン，ジェイ・ディー アメリカ合衆国ユタ州84092，サンディ, ディンプル・デル・ロード 10600 (72)発明者 ベリー，ゲイロード アメリカ合衆国ユタ州84121，ソルト・レ イク・シティ，バイン・ストリート 1896

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血液と接触するガス透過性面上に使用する
    ための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法で； （ａ）複数のアミン官能基を結合するガス透過性シロキ
    サン面を有するガス透過性物質を得； （ｂ）シロキサン面上のアミン官能基と反応できる官能
    基を末端に持ったポリ（エチレンオキシド）とシロキサ
    ン上のアミン官能基とを反応させ、個々のポリ（エチレ
    ンオキシド）が相当する個々のアミン官能基に対応して
    結合している、ガス透過性である生成物を製造し； （ｃ）個々の生物活性分子が個々のポリ（エチレンオキ
    シド）鎖に相応じて結合するように、工程（ｂ）の生成
    物を少なくとも血液−物質不適合反応の一つを中和でき
    る少なくとも１つの生物活性分子と反応させ、少なくと
    も血液−物質不適合反応の一つを阻止するためガス透過
    性物質のシロキサン面に接近する血液成分と反応する少
    なくとも１つの生物活性分子をポリ（エチレンオキシ
    ド）鎖によって複数付着するガス透過性シロキサン面を
    生じる工程を特徴とする方法。
  2. 【請求項２】複数のアミン官能基を結合するシロキサン
    面を持つガス透過性物質を得る工程が； プラズマ腐食を実施できるプラズマ室内にアンモニアガ
    スを導入し； プラズマを創造するに十分な力のラジオ周波数にアンモ
    ニアガスを暴露し； シロキサン面上にアミン官能基を導入するのに十分な時
    間シロキサン面をアンモニアプラズマに暴露する工程を
    特徴とする請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス
    透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造
    するための方法。
  3. 【請求項３】更にシロキサン面を持つ微孔性中空繊維を
    得る工程を特徴とする請求の範囲第２項記載の血液に接
    触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被
    覆剤を製造するための方法。
  4. 【請求項４】アミン官能基と反応できる官能基を末端に
    持つポリ（エチレンオキシド）鎖がポリ（エチレンオキ
    シド）ビス（グリシジルエーテル）である請求の範囲第
    １項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するた
    めの耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。
  5. 【請求項５】アミン官能基と反応できる官能基を末端に
    持つポリ（エチレンオキシド）鎖がポリ（エチレンオキ
    シド）２−（アミノアルキル）−1,4−ベンゾキノンで
    ある請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性
    面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するた
    めの方法。
  6. 【請求項６】ポリ（エチレンオキシド）鎖が約1500から
    6000の範囲の分子量を持つ請求の範囲第１項記載の血液
    に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成
    性被覆剤を製造するための方法。
  7. 【請求項７】工程（ｂ）の生成物を次の血液−物質不適
    合反応（外因性凝集経路活性化、血小板破壊や傷害、血
    小板付着活性化、血小板凝集、血栓形成、補体活性化、
    接触系活性化、および線維素溶解系活性化）の少なくと
    も一つを阻止できる生物活性分子の少なくとも一種の溶
    液と反応させる請求の範囲第１項記載の血液に接触する
    ガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を
    製造するための方法。
  8. 【請求項８】工程（ｂ）の生成物をヘパリンと反応させ
    る請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面
    上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するため
    の方法。
  9. 【請求項９】工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナ
    ーゼ、プラスミン、トリクロピジンを含む群から選択さ
    れた少なくとも一つの生物活性分子と反応させる請求の
    範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用
    するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。
  10. 【請求項１０】工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキ
    ナーゼ、プロスタグランジンE1を含む群から選択された
    少なくとも一つの生物活性分子と反応させる請求の範囲
    第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用する
    ための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。
  11. 【請求項１１】工程（ｂ）の生成物をヘパリン、プラス
    ミン、トリクロピジンを含む群から選択された少なくと
    も一つの生物活性分子と反応させる請求の範囲第１項記
    載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐
    血栓形成性被覆剤を製造するための方法。
  12. 【請求項１２】工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキ
    ナーゼ、プラスミン、プロスタグランジンE1、トリクロ
    ピジンを含む群から選択された少なくとも一つの生物活
    性分子と反応させる請求の範囲第１項記載の血液に接触
    するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆
    剤を製造するための方法。
  13. 【請求項１３】血液と接触するガス透過性面上に使用す
    るための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法で； （ａ）シロキサン面を有するガス透過性物質を得； （ｂ）プラズマ腐食を実施できるプラズマ室内にアンモ
    ニアガスを導入し； （ｃ）プラズマを創造するに十分な力のラジオ周波数に
    アンモニアガスを暴露し； （ｄ）シロキサン面上にアミン官能基を導入するのに十
    分な時間シロキサン面をアンモニアプラズマに暴露し、
    シロキサン面上に結合した複数のアミン官能基を有する
    生成物を製造し； （ｅ）工程（ｄ）の生成物を下記の一般式 R1‐(CH2CH2O)n-R2 （ただしR1とR2はシロキサン面上のアミン官能基と反応
    できる適当な官能基である）を持つ複数のポリ（エチレ
    ンオキシド）スペーサー鎖を持つ溶液と反応し； （ｆ）個々の生物活性分子が個々のポリ（エチレンオキ
    シド）スペーサー鎖に相応じて結合するように、工程
    （ｅ）の生成物を特定の血液−物質不適合反応を中和で
    きる少なくとも一種類の生物活性分子の溶液と反応さ
    せ、少なくとも血液−物質不適合反応の一つを阻止する
    ため物質の表面に接近する血液成分と反応する少なくと
    も１つの生物活性分子をポリ（エチレンオキシド）鎖に
    よって複数付着するシロキサン面を製造する工程を特徴
    とする方法。
  14. 【請求項１４】R1とR2がグリシジルエーテルからなる請
    求の範囲第13項記載の血液に接触するガス透過性面上に
    使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方
    法。
  15. 【請求項１５】R1とR2が２−（アミノアルキル）−1,4
    −ベンゾキノンからなる請求の範囲第13項記載の血液に
    接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性
    被覆剤を製造するための方法。
  16. 【請求項１６】工程（ｅ）の生成物をヘパリンと反応さ
    せる請求の範囲第13項記載の血液に接触するガス透過性
    面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するた
    めの方法。
  17. 【請求項１７】工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキ
    ナーゼ、プラスミン、トリクロピジンから選択された少
    なくとも生物活性分子の一つを複数反応させる請求の範
    囲第13項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用す
    るための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。
  18. 【請求項１８】工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキ
    ナーゼ、プラスミン、トリクロピジン、プロスタグラン
    ジンE1から選択された少なくとも１つの生物活性分子を
    複数反応させる請求の範囲第13項記載の血液に接触する
    ガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を
    製造するための方法。
  19. 【請求項１９】血液に接触するガス透過性面上に使用す
    るための耐血栓形成性組成物であって； 血液が物質の表面に接近すると少なくとも特定の血液−
    物質不適合反応の一つを中和する少なくとも１種の生物
    活性分子を複数共有的に結合するシロキサン面を持つガ
    ス透過性物質；および ガス透過性シロキサン面に順次結合する個々のポリ（エ
    チレンオキシド）鎖に個々の生物活性分子が相応じて結
    合するように、生物活性分子に共有的に結合し、シロキ
    サン面に共有的に結合する複数のポリ（エチレンオキシ
    ド）鎖を有する化合物からなる組成物。
  20. 【請求項２０】少なくとも１つの生物活性分子が次の血
    液物質不適合反応（外因性凝集経路活性化、血小板破壊
    や傷害、血小板付着、血小板凝集、血栓形成、補体活性
    化）の少なくとも一つを阻止できる、請求の範囲第19項
    記載の組成物。
  21. 【請求項２１】少なくとも１つの生物活性分子がヘパリ
    ンである、請求の範囲第19項記載の組成物。
  22. 【請求項２２】少なくとも１つの生物活性分子がヘパリ
    ン、ウロキナーゼ、プラスミン、チクロピジン、プロス
    タグランジンE1を含む群から選択されたものである、請
    求の範囲第19項記載の組成物。
  23. 【請求項２３】血液と接触するガス透過性面上に使用す
    るための耐血栓形成性組成物で； （ａ）複数のアミン官能基が結合するシロキサン面を有
    するガス透過性物質を得； （ｂ）シロキサン面上のアミン官能基と反応できる官能
    基を末端に持ったポリ（エチレンオキシド）鎖とシロキ
    サン面上のアミン官能基とを反応させ、ポリ（エチレン
    オキシド）鎖を相当する個々のアミン官能基に結合さ
    せ； （ｃ）個々のヘパリン分子が個々のポリ（エチレンオキ
    シド）鎖に共有的に結合するように工程（ｂ）の生成物
    をヘパリンと反応し、少なくとも血液−物質不適合反応
    の一つを阻止するため物質のシロキサン面に接近する血
    液成分と反応できるヘパリン分子をポリ（エチレンオキ
    シド）鎖によって複数付着するシロキサン面を生じる工
    程を特徴とする方法によって製造される組成物。
  24. 【請求項２４】アミン官能基と反応できる官能基を末端
    に持つポリ（エチレンオキシド）鎖がポリ（エチレンオ
    キシド）ビス（グリシジルエーテル）である請求の範囲
    第23項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用する
    ための耐血栓形成性組成物。
  25. 【請求項２５】アミン官能基と反応できる官能基を末端
    に持つポリ（エチレンオキシド）鎖がポリ（エチレンオ
    キシド）２−（アミノアルキル）−1,4−ベンゾキノン
    である請求の範囲第23項記載の血液に接触するガス透過
    性面上に使用するための耐血栓形成性組成物。
  26. 【請求項２６】式 X-NH-R1‐‐(CH2CH2O)n--R2‐Ｙ （ただし、Ｘはシロキサン面であり；R1とR2はそれぞれ
    アミンおよび生物活性分子と反応できるポリ（エチレン
    オキシド）末端基との間の反応から生成する残基であ
    り;Yは特定の血液物質不適合反応を中和できる生物活性
    分子である）を持つ複数の化合物からなる耐血栓形成性
    組成物。
  27. 【請求項２７】R1が であり、R2が である請求の範囲第26項記載の耐血栓形成性組成物。
  28. 【請求項２８】Ｙがヘパリンである請求の範囲第26項記
    載の耐血栓形成性組成物。
  29. 【請求項２９】Ｙがヘパリン、チクロピジン、またはウ
    ロキナーゼである請求の範囲第26項記載の耐血栓形成性
    組成物。
  30. 【請求項３０】Ｙがヘパリン、プロスタグランジンE1、
    プラスミン、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲ
    ン活性化因子である請求の範囲第26項記載の耐血栓形成
    性組成物。
  31. 【請求項３１】Ｙがヘパリン、チクロピジン、プラスミ
    ン、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、
    またはFUT-175である請求の範囲第26項記載の耐血栓形
    成性組成物。
  32. 【請求項３２】Ｙが外因性凝集経路活性化、血小板破壊
    や傷害、血小板付着、血小板凝集、血栓形成、または補
    体活性化のいずれかを阻止できる請求の範囲第26項記載
    の耐血栓形成性組成物。
  33. 【請求項３３】各管が近位末端と遠位末端を持ち、式 X-NH-R1‐‐(CH2CH2O)n--R2‐Ｙ （ただし、Ｘはガス透過性管上のシロキサン面であり、
    R1とR2はそれぞれアミンおよび生物活性分子と反応でき
    るポリ（エチレンオキシド）末端基との間の反応から生
    成する残基であり;Yは少なくとも血液物質不適合反応の
    一つを中和できる生物活性分子である）を持つ複数の化
    合物からなる耐血栓形成性組成物によって被覆された複
    数のガス透過性管； 内腔がガス透過性管の近位末端と遠位末端との間に延伸
    し、外腔がガス透過性管の近位末端に隣接して終わって
    いて、ガス透過性管が内腔と外腔の両方とガス連絡性で
    ある二腔性共軸管； ガス透過性管と接触する血液がガス透過性管から酸素を
    受け取り、ガス透過性管へ二酸化炭素ガスを放出するよ
    うに内腔からガス透過性管の遠位末端内に酸素を導入す
    るための手段；および ガス透過性管の遠位末端に二酸化炭素を集め、その二酸
    化炭素を除去するため外腔に導入する手段を特徴とする
    肺外血液ガス交換用装置。
  34. 【請求項３４】少なくとも１つの生物活性分子がヘパリ
    ンである請求の範囲第33項記載の肺外血液ガス交換をも
    たらす装置。
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