JPH06218038A

JPH06218038A - 医療用具

Info

Publication number: JPH06218038A
Application number: JP50A
Authority: JP
Inventors: Koji Inai; 公二稲井; Kojiro Ohara; 康次郎大原; Michishichi Mimura; 理七三村; Hiroyuki Akasu; 弘幸赤須; Shuhei Nakaji; 修平中路
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1993-01-27
Filing date: 1993-01-27
Publication date: 1994-08-09

Abstract

(57)【要約】【構成】有機高分子基材にシラン架橋構造物を介して
抗血栓性多糖類が結合してなり、該シラン架橋構造物の
有機高分子基材との結合および抗血栓性多糖類との結合
がそれぞれ共有結合である材料を、少なくとも血液との
接触部分に有する医療用具。【効果】本発明の医療用具では、抗血栓性多糖類が使
用中に容易に脱離することがないので、抗血栓性が長期
にわたって保持される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗血栓性に優れた医療用
具に関する。さらに詳しくは、有機高分子基材にシラン
架橋構造物および抗血栓性多糖類を順次共有結合してな
る材料を、少なくとも血液との接触部分に有する抗血栓
性に優れた医療用具に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗血栓性多糖類を用いた医療用具に関し
ては、例えば特開平４−３２５１６１号公報には第３級
アミノ基または第４級アンモニウム塩を含むポリウレタ
ンまたはポリウレタンウレアを人工肺用膜にコーティン
グし、それに抗血栓性多糖類であるヘパリンをイオン結
合させたものが記載されている。特開昭５８−１４７４
０４号公報には、ポリエチレンチューブ表面に硫酸基を
導入し、その表面にポリエチレンイミンをイオン結合さ
せ、該ポリエチレンイミンと抗血栓性を有する多糖体と
を共有結合させて得られる抗血栓性材料が記載されてい
る。また、特開昭６１−７３６６７号公報には、高分子
物質にポリエチレングリコールをグラフトして得られた
親水性材料を、アミノ基を有するシランカップリング剤
と反応させ、次いで生理活性物質との結合を形成させる
ことにより得られる、生理活性物質がポリエチレングリ
コール鎖およびシランカップリング剤を介して高分子物
質に固定化されている抗血栓性材料が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の特開平４−３２
５１６１号公報に記載されている人工肺用膜では、膜表
面にヘパリンをイオン結合しているため、血液などに接
触すると容易にヘパリンが脱離するという欠点がある。
さらに、人工肺用膜に第３級アミノ基または第４級アン
モニウム塩を含むポリウレタンまたはポリウレタンウレ
アをコーティングする際に、ジイソシアネートが使用さ
れているため、医療用具に広く使用されているポリカー
ボネート、ポリスチレンおよび塩化ビニルなどの材料を
溶かしてしまうような、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒を使用する必要がある。したがって、この
方法でヘパリンを固定化できる医療用材料はかなり限定
されてしまう。特開昭５８−１４７４０４号公報に記載
されている材料は、ポリエチレンチューブとポリエチレ
ンイミンとのイオン結合力が弱いため、ポリエチレンイ
ミンに共有結合した抗血栓性を有する多糖体が、使用中
に脱離してしまうという欠点を有する。とりわけ、血液
透析膜、人工肺などの基材となる多孔性膜を高濃度の硫
酸で処理すると、膜の表面構造が変わり、基材本来の機
能が損なわれるという問題があるため、特開昭５８−１
４７４０４号公報記載の方法を、これらの多孔性膜を基
材とする抗血栓性材料の製造に適用した場合、硫酸処理
における硫酸濃度の制限が大きく、イオン結合力が弱い
ものしか得られない。特開昭６１−７３６６７号公報に
記載されている材料では、使用中、ポリエチレングリコ
ールとシランカップリング剤との間の結合が加水分解に
より切断した場合、生理活性物質の脱離を防ぐことがで
きない。

【０００４】このように従来知られている抗血栓性材料
を、血液との接触部分に有する医療用具は、血液と接触
すると抗血栓性多糖類が容易に脱離するため、長期にわ
たって血液と接触するような用途には適さなかった。

【０００５】本発明の目的は、使用中に抗血栓性多糖類
が容易に脱離することなく、抗血栓性が長期にわたって
保持される医療用具を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば上記の目
的は、有機高分子基材、シラン架橋構造物および抗血栓
性多糖類が結合してなり、該有機高分子基材と該シラン
架橋構造物とが前者が有する酸素原子と後者が有するケ
イ素原子とで共有結合しており、該シラン架橋構造物と
該抗血栓性多糖類が、前者が有する酸素原子、硫黄原子
および窒素原子からなる群より選択される少なくとも１
種の原子、水素原子および炭素原子から主としてなる基
により共有結合している材料〔以下これを抗血栓性材料
（Ａ）と呼称する〕を、少なくとも血液との接触部分に
有する医療用具を提供することによって達成される。

【０００７】また本発明によれば、上記の目的は、有機
高分子基材、シラン架橋構造物、スペーサおよび抗血栓
性多糖類が結合してなり、該有機高分子基材と該シラン
架橋構造物とが前者が有する酸素原子と後者が有するケ
イ素原子とで共有結合しており、該シラン架橋構造物と
該スペーサが前者が有する酸素原子、硫黄原子および窒
素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原
子、水素原子および炭素原子から主としてなる基により
共有結合しており、そして該スペーサと該抗血栓性多糖
類とが共有結合している材料〔以下これを抗血栓性材料
（Ｂ）と呼称する〕を、少なくとも血液との接触部分に
有する医療用具を提供することによって達成される。

【０００８】換言すれば、上記の目的は、水酸基を有す
る有機高分子基材にシランカップリング剤および所望に
よりスペーサを介して抗血栓性多糖類を固定化した材料
であって、該有機高分子材料と該シランカップリング剤
との結合、ならびにシランカップリング剤と該抗血栓性
多糖類との結合、または該シランカップリング剤と該ス
ペーサとの結合および該スペーサと該抗血栓性多糖類と
の結合がいずれも共有結合であり、さらにシランカップ
リング剤が架橋結合している構造を有する材料〔抗血栓
性材料（Ａ）または（Ｂ）に相当する〕を、少なくとも
血液との接触部分に有する医療用具を提供することによ
って達成される。

【０００９】本発明の医療用具において、少なくとも血
液との接触部分を構成する抗血栓性材料（Ａ）は、水酸
基を有する有機高分子基材にシランカップリング剤を反
応させ、得られた該有機高分子基材と該シランカップリ
ング剤との結合体を乾燥させることにより、該有機高分
子基材と該シラン架橋構造物との結合体を形成させ、次
いで該有機高分子基材と該シラン架橋構造物との結合体
に抗血栓性多糖類を反応させることによって調製され
る。

【００１０】また本発明の医療用具において、少なくと
も血液との接触部分を構成する抗血栓性材料（Ｂ）は、
水酸基を有する有機高分子基材にシランカップリング剤
を反応させ、得られた該有機高分子基材と該シランカッ
プリング剤との結合体を乾燥させることにより、該有機
高分子基材と該シラン架橋構造物との結合体を形成さ
せ、次いで該有機高分子基材と該シラン架橋構造物との
結合体にスペーサを反応させ、得られたスペーサを有す
る結合体に抗血栓性多糖類を反応させることによって調
製される。

【００１１】上記の有機高分子基材には、公知の医療用
具に使用可能な有機高分子材料が利用される。有機高分
子材料としては、シランカップリング剤と結合可能な水
酸基を有するものが用いられる。水酸基を有する有機高
分子材料の代表例としては、多糖類（例えば、キチン、
キトサン、アガロース、セルロースおよびその誘導
体）、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコー
ル共重合体等が挙げられる。また、有機高分子材料とし
て、水酸基を有しない有機高分子材料に、酸化処理によ
り水酸基を導入したものを用いることもできる。このよ
うな有機高分子材料としては、例えば、ポリ塩化ビニル
などのビニル系樹脂、ポリアクリル酸メチル、ポリメタ
クリル酸メチルなどアクリル酸系樹脂、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリメチルペンテンなどのポリオレフ
ィン系樹脂、ポリ三弗化エチレン等の弗素系樹脂、その
他ポリスルフォン、ポリスチレン、ポリカーボネート、
シリコンゴム等の樹脂に、酸化処理により水酸基を導入
したものが挙げられる。また、水酸基を有する有機高分
子材料に、酸化処理によりさらに水酸基を導入したもの
を使用することも可能である。

【００１２】有機高分子材料の酸化処理は、公知の方法
で行われる。例えば、酸素ガスを含む気体中でプラズマ
処理する方法、硫酸等の酸溶液中または過マンガン酸塩
を含む酸溶液中で化学処理する方法が挙げられる。プラ
ズマ処理する方法は、有機高分子材料を短時間で大量に
処理することができ、さらにガス中で処理するために有
機高分子材料を清浄に保つことができるため、医療用具
を調製する場合には好ましい。化学処理する方法は、複
雑な形状を有するもの、容器内面などのプラズマ処理で
は処理できないものをも処理することができ、適用範囲
が広い。一般に、血液と接触する医療用具は、チュー
ブ、中空糸およびボトルなどの複雑な形状をしたものが
多く、化学処理する方法が有利である。

【００１３】化学処理に用いられる酸としては、酸化力
の強い硫酸が望ましく、通常１０〜１００％濃度の硫酸
が用いられる。過マンガン酸塩を硫酸に加えたものが酸
化力が強く、特に好ましい。過マンガン酸塩は通常カリ
ウム塩が用いられ、０．００５〜２％の濃度となるよう
に加えて用いられる。硫酸濃度および過マンガン酸塩濃
度がともに高い場合には、有機高分子材料表面への水酸
基の導入量が多くなるが、有機高分子材料自体の構造が
変化して好ましくない結果をもたらす場合がある。特
に、濾過機能を持つ透析膜、ガス交換能を有する人工肺
膜などを処理する場合には、膜の性能を劣化させずに水
酸基を必要量導入する必要がある。このような場合、過
マンガン酸カリウム０．０２〜０．４％、硫酸１５〜３
０％の濃度で処理を行うことが好ましい。

【００１４】上記のプラズマ処理、化学処理およびその
他の酸化処理のうち最適な方法を、対象物によって適宜
選択する。

【００１５】シランカップリング剤としては、少なくと
も２個の任意の加水分解し得る基と、酸素原子、硫黄原
子および窒素原子からなる群より選択される少なくとも
１種の原子、水素原子および炭素原子から主としてなる
基とがケイ素原子に結合した構造を有する、有機ケイ素
化合物が使用される。架橋構造をより形成し易くするた
めには、加水分解し得る基が３個以上あることが好まし
い。シランカップリング剤の加水分解し得る基のうち、
１個またはそれ以上が有機高分子基材の水酸基との共有
結合に用いられ、残りは他のシランカップリング剤との
架橋に用いられる場合があり、さらに加水分解し得る基
の全てが他のシランカップリング剤との架橋に用いられ
る場合もある。加水分解し得る基としては、加水分解し
て水酸基となる基、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原
子およびアシルオキシ基などがある。シランカップリン
グ剤に含まれる酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
なる群より選択される少なくとも１種の原子、水素原子
および炭素原子から主としてなる基は、さらに生体に悪
影響を及ぼさない限りリン原子、塩素原子、チタン原子
などを含んでいてもよい。この基は抗血栓性多糖類また
はスペーサと結合し得る反応基を有している。このよう
な反応基には、例えば、アルデヒド基、エポキシ基、イ
ソシアネート基、スクシンイミド基、ジアゾ基、アミノ
基、水酸基、チオール基、カルボキシル基などがある。

【００１６】シランカップリング剤には、例えば、下記
の化１または化２で示される化合物が含まれる。

【００１７】

【化１】

【００１８】

【化２】

【００１９】上記の式中、Ｘは加水分解し得る基を表わ
し、Ｙはアルキル基などの加水分解しない基を表わし、
Ｚは酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より
選択される少なくとも１種の原子、水素原子および炭素
原子から主としてなる基を表わし、Ｒはアルキレン基を
表わし、ｎは２または３を表わし、ｊおよびｋはそれぞ
れ０〜２の整数を表わし、ｊとｋの和が２以上であるこ
とを条件とする。Ｚの例としては、例えば、下記の化３
で示される基が挙げられる。

【００２０】

【化３】

【００２１】上記のシランカップリング剤としては、具
体的には、２−アミノプロピルトリエトキシシラン、３
−（２−アミノエチルアミノ）プロピルトリエトキシシ
ラン、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、
３−イソシアネートプロピルトリエトキシシランなどを
挙げることができる。これらのシランカップリング剤
は、単独あるいは２種類以上の組み合せで用いられる。

【００２２】シランカップリング剤と有機高分子基材と
の反応は、シランカップリング剤を有機溶剤または水
に、通常０．０１〜１０％濃度となるように溶解した溶
液を有機高分子基材と接触させることにより行われる。
有機溶剤としては、シランカップリング剤に存在するス
ペーサあるいは抗血栓性多糖類と結合し得る反応基と反
応することなく、かつ高分子材料を変性させないものが
通常用いられる。例えば、メタノール、エタノールなど
のアルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ（ジメチルホルム
アミド）などが使用される。なかでも、メタノールおよ
びエタノールが医療用具に通常使用されている高分子材
料を変性させることがなく、また沸点が低いため非常に
乾燥しやすく好ましい。

【００２３】シラン架橋構造物は、シランカップリング
剤を架橋させることにより形成される。シランカップリ
ング剤の架橋は、シランカップリング剤を前記の有機高
分子基材に結合させた後に行なう。架橋反応は、通常、
有機高分子基材に付着したシランカップリング剤溶液
を、室温下ないしは加熱下で乾燥させることにより進行
する。シラン架橋構造物の厚みは、好ましくは３オング
ストローム以上、１０μｍ以下である。

【００２４】シラン架橋構造物が有する酸素原子、硫黄
原子および窒素原子からなる群より選択される少なくと
も１種の原子、水素原子および炭素原子から主としてな
る基、および必要に応じて使用されるシラン架橋構造物
に結合し得るスペーサは、抗血栓性多糖類と有機高分子
基材との間にある程度の距離を設けることに寄与するの
で、該基材を構成する有機高分子材料に含まれる官能基
などが、抗血栓性多糖類が本来有する作用を阻害するこ
とを防止するのに有効である。スペーサは、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される少な
くとも１種の原子、水素原子および炭素原子から主とし
てなり、抗血栓性多糖類およびシラン架橋構造物と結合
する反応基を有する。このような反応基として、アルデ
ヒド基、エポキシ基、イソシアネート基、スクシンイミ
ド基、ジアゾ基、アミノ基、水酸基、チオール基、カル
ボキシル基などが挙げられる。スペーサは、生体に悪影
響を及ぼさない限りリン原子、塩素原子、チタン原子な
どを含んでいてもよく、環状、側鎖を有する直鎖状、側
鎖を有しない直鎖状、およびこれらの組み合せのいずれ
の形状を有していてもよい。

【００２５】シラン架橋構造物が有する酸素原子、硫黄
原子および窒素原子からなる群より選択される少なくと
も１種の原子、水素原子および炭素原子から主としてな
る基、あるいはスペーサは、固定化する抗血栓性多糖類
の電荷に対して逆電荷を有するものが好ましい。一般に
抗血栓性多糖類は陰性電荷を有するので、該基およびス
ペーサとしては、第４級アンモニウム基などの陽性電荷
を有しているものを用いるのが好ましい。上記の基およ
びスペーサが有する陽性電荷は、抗血栓性多糖類中に存
在する陰性電荷とイオン結合を形成し、該基またはスペ
ーサと抗血栓性多糖類との共有結合の形成を促進する作
用を有し、さらに該基またはスペーサと抗血栓性多糖類
との結合を安定化させる作用をも有する。

【００２６】陽性電荷を有するスペーサとしては、例え
ば、ポリエチレンイミン、アクリルアミドとＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルアクリルアミドとの共重合体、ア
クリルアミドとＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアクリ
ルアミドとの共重合体、およびこれらを４級アンモニウ
ム化させたものを挙げることができる。

【００２７】抗血栓性多糖類としては、ヘパリン、デル
マタン硫酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸お
よびそれらの誘導体などが例示される。これらの抗血栓
性多糖類は、シラン架橋構造物またはスペーサの反応基
と反応し得る基を有していることが好ましいが、反応基
を有していない場合には、公知の任意の方法で反応基を
導入して使用される。例えば、亜硝酸塩あるいは過ヨウ
素酸で抗血栓性多糖類を処理することにより、抗血栓性
多糖類にアルデヒド基を導入することができる。アルデ
ヒド基の導入量が多くなるに従い抗血栓性効果が低下す
るため、通常、抗血栓性多糖類１分子当たりアルデヒド
基が１〜２個程度導入されるような条件で抗血栓性多糖
類を処理するのが好ましい。アルデヒド基を有する抗血
栓性多糖類は、シラン架橋構造物またはスペーサに存在
するアミノ基または水酸基などと共有結合を形成するこ
とができる。

【００２８】本発明の医療用具における、少なくとも血
液と接触する部分を構成する抗血栓性材料は、上記の有
機高分子基材の抗血栓性を付与させたい所望の部分につ
いて、その表面にシランカップリング剤を共有結合さ
せ、シランカップリング剤同士で架橋結合を形成させ、
さらに形成されたシラン架橋構造物に抗血栓性多糖類を
共有結合させるか、または有機高分子基材にシランカッ
プリング剤を共有結合させ、シランカップリング剤同士
で架橋結合を形成させ、形成されたシラン架橋構造物に
スペーサを共有結合させ、さらにスペーサに抗血栓性多
糖類を共有結合させることにより得られる。その方法の
一例を以下に示す。

【００２９】まず、抗血栓化処理する有機高分子基材
（水酸基が存在しない場合には、あらかじめ酸化処理
し、水酸基を導入しておく。）をシランカップリング剤
の溶液で処理する。この時、シランカップリング剤分子
は、有機高分子基材上の水酸基と縮合反応を起こし、そ
の結果、シランカップリング剤分子は、酸素原子を介し
て有機高分子基材に共有結合する。さらにこの基材を室
温下ないしは加温下で乾燥させると、シランカップリン
グ剤分子は、他のシランカップリング剤分子とも縮合反
応を行い、その結果、シランカップリング剤の分子間で
架橋構造物を形成する。生じたシラン架橋構造物は、非
常に強固で、容易に分解されることがなく長期にわたっ
て安定である。また、シラン架橋構造物の形成により、
有機高分子基材とシランカップリング剤分子間への水分
子の侵入が妨げられるので、有機高分子基材とシラン架
橋構造物との間の結合は加水分解され難く、安定化す
る。

【００３０】上記の方法でシラン架橋構造物を形成させ
た後、必要に応じてスペーサを該シラン架橋構造物に共
有結合させる。例えば、エポキシ基を有するシランカッ
プリング剤を有機高分子基材に結合させてシラン架橋構
造物を形成し、次いで、該シラン架橋構造物が有するエ
ポキシ基の部分に、ポリエチレンイミンなどの化合物を
共有結合させ、スペーサとして導入する。

【００３１】次に、シラン架橋構造物またはスペーサに
存在する反応基と、抗血栓性多糖類に存在するかまたは
該抗血栓性多糖類に新たに導入した反応基とを、それら
の種類に応じて公知の方法を用いて反応させ、両者の間
に共有結合を生じさせる。例えば、アミノ基を有するス
ペーサをシラン架橋構造物に共有結合させている場合
は、該スペーサのアミノ基と抗血栓性多糖類のアルデヒ
ド基とを反応させ、両者の間に共有結合を生じさせる。

【００３２】上記のように、有機高分子材料にシラン架
橋構造物またはそれとスペーサを介して、抗血栓性多糖
類を安定に固定化することができる。上記の方法によれ
ば、水酸基の少ない有機高分子基材を用いた場合でも、
多量の抗血栓性多糖類を安定に効率良く固定化すること
ができる。

【００３３】本発明の医療用具は、有機高分子基材に結
合させた抗血栓性多糖類が容易に脱離することがないの
で、抗血栓性が長期間にわたって保持され、医療用具と
して極めて有用である。本発明の医療用具としては、例
えば、人工腎、人工肺、人工血管、人工心臓、血液成分
分離器、血液成分吸着器、血液回路、血液ポンプ、脱血
送用カテーテル、冠動脈バルーンカテーテル、手術糸、
血管内留置プラスチック針などを例示することができ
る。

【００３４】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００３５】実施例１ポリメチルペンテン樹脂製人工肺用中空糸および血液接
触部分がポリウレタン、ポリエステルおよびポリカーボ
ネートからなる部品で構成されている人工肺モジュール
を使用し、下記の方法に従って血液と接触する部位にヘ
パリンを固定化した。０．４％過マンガン酸カリウムを
含む２０％硫酸水溶液を、人工肺モジュールの血液と接
触する部位に充填して５分間放置した後、蒸留水を１０
分間流して洗浄した。次に、３−グリシドキシプロピル
トリメトキシシラン（信越化学社製）の２％エタノール
溶液を、人工肺モジュールの血液接触部位に充填して５
分間放置した後、溶液を捨て、３７℃に加温した空気を
送り込んで２時間乾燥させた後、蒸留水を２時間流して
洗浄した。このようにして、人工肺モジュールの血液接
触部位にシラン架橋構造物を形成させた。続いて、人工
肺モジュールの血液接触部位にポリエチレンイミン（ポ
リサイエンス社製：分子量５〜１０万）の０．０３％水
溶液（ｐＨ１０．５）を充填して、３７℃で１０時間放
置することにより、上記のシラン架橋構造物にスペーサ
としてのポリエチレンイミンを結合させた。一方、ヘパ
リンナトリウム２００００Ｕを生理食塩水６０mlに溶解
し、得られた溶液に過ヨウ素酸ナトリウムを２．２mg加
え、１２時間室温で反応させ、アルデヒド化ヘパリン溶
液を調製した。このアルデヒド化ヘパリン溶液６０mlを
生理食塩水３００mlで希釈し、得られた希釈液にシアノ
水素化ホウ素ナトリウム８mgを加え、塩酸で溶液のｐＨ
を３．５に調整した。この液を人工肺モジュールの血液
接触部位に充填して、３７℃で４時間反応させることに
より、ヘパリン固定化人工肺モジュールを得た。このヘ
パリン固定化人工肺モジュールを分解した後、各部位の
ヘパリン固定化量を測定した結果を表１に示す。また、
上記と同様な方法で別個の人工肺モジュールの血液接触
部位にヘパリンを固定化した後、人工肺モジュールの血
液接触部位に牛血漿を充填し、３７℃で７日間および２
１日間保存した。保存後、人工肺モジュールを分解し、
各部位のヘパリン固定化量を測定した結果を合わせて表
１に示す。なお、ヘパリン固定化量は、第一化学薬品
（株）製のヘパリン測定キット（商品名：テストチーム
「ヘパリン」）を用いて抗Ｘａ活性法（血液凝固因子で
ある第Ｘａ因子の活性阻害を指標としてヘパリン量を定
量）で測定した。

【００３６】

【表１】

【００３７】表１より、３７℃で牛血漿に２１日間接触
させた後でも、人工肺モジュールには抗血栓性効果を発
揮するのに十分な量のヘパリンが保持されていることが
わかる。さらに、このヘパリン固定化人工肺モジュール
のガス交換能を測定したところ、未処理の人工肺と同等
のガス交換能を示した。

【００３８】実施例２ポリメチルペンテン樹脂製人工肺用中空糸を酸素プラズ
マ処理することにより、中空糸外表面に水酸基を導入し
た。この中空糸を用いて人工肺モジュールを組み立て、
実施例１と同様の方法で該人工肺モジュールの血液接触
部分にヘパリンを固定化することにより、ヘパリン固定
化人工肺モジュールを得た。このヘパリン固定化人工肺
モジュールを分解した後、中空糸部分のヘパリン固定化
量を実施例１と同様な方法で測定したところ、１５mU/c
m²以上であった。

【００３９】比較例１ポリメチルペンテン樹脂製人工肺用中空糸および血液接
触部分がポリウレタン、ポリエステルおよびポリカーボ
ネートからなる部品で構成されている人工肺モジュール
を使用し、下記の方法に従って血液と接触する部位にヘ
パリンを固定化した。０．４％過マンガン酸カリウムを
含む２０％硫酸水溶液を、人工肺モジュールの血液と接
触する部位に充填して５分間放置した後、蒸留水を１０
分間流して洗浄した。続いて、人工肺モジュールの血液
接触部位にポリエチレンイミン（ポリサイエンス社製：
分子量５〜１０万）の０．０３％水溶液（ｐＨ１０．
５）を充填して、３７℃で１０時間放置することによ
り、血液接触部位にポリエチレンイミンをイオン結合さ
せた。実施例１と同様な方法で調製した、アルデヒド化
ヘパリン溶液６０mlを生理食塩水３００mlで希釈し、得
られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム８mgを加
え、塩酸で溶液のｐＨを３．５に調整した。この液を人
工肺モジュールの血液接触部位に充填して、３７℃で４
時間反応させることにより、ヘパリン固定化人工肺モジ
ュールを得た。このヘパリン固定化人工肺モジュールを
分解した後、中空糸のヘパリン固定化量を実施例１と同
様な方法で測定したところ、１５mU/cm²以上であった。
また、上記と同様な方法で別個の人工肺モジュールの血
液接触部位にヘパリンを固定化した後、人工肺モジュー
ルの血液接触部位に牛血漿を充填し、３７℃で７日間保
存した。人工肺モジュールを分解した後、中空糸のヘパ
リン固定化量を測定したところ０．２mU/cm²であった。
このように、ヘパリンがスペーサであるポリエチレンイ
ミンを介して有機高分子基材にイオン結合している場合
には、ヘパリンが早期に脱離することがわかる。

【００４０】比較例２ポリメチルペンテン樹脂製人工肺用中空糸および血液接
触部分がポリウレタン、ポリエステルおよびポリカーボ
ネートで構成されている人工肺モジュールを使用し、下
記の方法に従って血液と接触する部位にヘパリンを固定
化した。０．４％過マンガン酸カリウムを含む２０％硫
酸水溶液を、人工肺モジュールの血液と接触する部位に
充填して５分間放置した後、蒸留水を１０分間流して洗
浄した。次に、３−グリシドキシプロピルトリメトキシ
シラン（信越化学社製）の２％エタノール溶液を、人工
肺モジュールの血液接触部位に充填して５分間放置した
後、溶液を捨て、直ちに蒸留水を２時間流して洗浄し
た。このようにして、人工肺モジュールの血液接触部位
にシランカップリング剤を結合させた。次に、シランカ
ップリング剤を架橋させることなく、ポリエチレンイミ
ン（ポリサイエンス社製：分子量５〜１０万）の０．０
３％水溶液（ｐＨ１０．５）を血液接触部位に充填し
て、３７℃で１０時間放置することにより、上記のシラ
ンカップリング剤にスペーサとしてポリエチレンイミン
を結合させた。実施例１と同様な方法で調製した、アル
デヒド化ヘパリン溶液６０mlを生理食塩水３００mlで希
釈し、得られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム
８mgを加え、塩酸で溶液のｐＨを３．５に調整した。こ
の液を人工肺モジュールの血液接触部位に充填して、３
７℃で４時間反応させることにより、ヘパリン固定化人
工肺モジュールを得た。このヘパリン固定化人工肺モジ
ュールを分解した後、中空糸のヘパリン固定化量を実施
例１と同様な方法で測定したところ、１２mU/cm²であっ
た。また、上記と同様な方法で別個の人工肺モジュール
の血液接触部位にヘパリンを固定化した後、人工肺モジ
ュールの血液接触部位に牛血漿を充填し、３７℃で７日
間保存した。人工肺モジュールを分解した後、中空糸の
ヘパリン固定化量を測定したところ０．５mU/cm²であっ
た。このように、シランカップリング剤が架橋していな
い場合には、ヘパリンが早期に脱離することがわかる。

【００４１】実施例３人工肺モジュールの代わりに、人工臓器の血液回路に用
いられる塩化ビニル製チューブを用いる以外は、実施例
１と同様な方法により、内壁にヘパリンを固定化した血
液回路用の塩化ビニル製チューブを得た。このヘパリン
固定化塩化ビニル製チューブの内壁におけるヘパリン固
定化量を、実施例１と同様な方法で測定したところ、１
２mU/cm²であった。

【００４２】実施例４下記の方法に従って、シリコンゴム製の血液回路チュー
ブの内壁にヘパリンを固定化した。０．８％過マンガン
酸カリウムを含む４０％硫酸水溶液を、血液回路チュー
ブ内に充填して５分間放置した後、蒸留水を１５分間流
して洗浄した。次に、３−グリシドキシプロピルトリメ
トキシシラン（信越化学社製）の２％エタノール溶液
を、血液回路チューブ内に充填して５分間放置した後、
溶液を捨て、３７℃に加温した空気を送り込んで２時間
乾燥させた後、蒸留水を２時間流して洗浄した。このよ
うにして、血液回路チューブの内壁にシラン架橋構造物
を形成させた。続いて、血液回路チューブ内にポリエチ
レンイミン（ポリサイエンス社製：分子量５〜１０万）
の０．１％水溶液（ｐＨ１１．５）を充填して、３７℃
で１０時間放置することにより、上記のシラン架橋構造
物にスペーサとしてのポリエチレンイミンを結合させ
た。１，４−ブタンジオールグリシジルエーテルの１０
％水溶液（ｐＨ１０）を血液回路チューブ内に充填して
２時間放置した後、溶液を捨て、さらにヘパリンナトリ
ウム１００００Ｕを溶解した生理食塩水１００ml（ｐＨ
１０）を血液回路チューブ内に充填して４０℃で２時間
反応させることにより、ヘパリン固定化チューブを得
た。このヘパリン固定化チューブ内壁のヘパリン固定化
量を、実施例１と同様な方法で測定したところ、１０mU
/cm²であった。

【００４３】

【発明の効果】本発明の医療用具は、抗血栓性多糖類が
シラン架橋構造物を介して、またはシラン架橋構造物お
よびスペーサを介して有機高分子基材と共有結合した抗
血栓性材料を、少なくとも血液との接触部分に有してい
るので、抗血栓性が長期にわたって安定に保持される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者赤須弘幸岡山県倉敷市酒津1621番地株式会社クラレ内 (72)発明者中路修平岡山県倉敷市酒津1621番地株式会社クラレ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有機高分子基材、シラン架橋構造物およ
び抗血栓性多糖類が結合してなり、該有機高分子基材と
該シラン架橋構造物とが前者が有する酸素原子と後者が
有するケイ素原子とで共有結合しており、該シラン架橋
構造物と該抗血栓性多糖類が前者が有する酸素原子、硫
黄原子および窒素原子からなる群より選択される少なく
とも１種の原子、水素原子、および炭素原子から主とし
てなる基により共有結合している材料を、少なくとも血
液との接触部分に有する医療用具。
【請求項２】有機高分子基材、シラン架橋構造物、ス
ペーサおよび抗血栓性多糖類が結合してなり、該有機高
分子基材と該シラン架橋構造物とが前者が有する酸素原
子と後者が有するケイ素原子とで共有結合しており、該
シラン架橋構造物と該スペーサが前者が有する酸素原
子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される
少なくとも１種の原子、水素原子、および炭素原子から
主としてなる基により共有結合しており、そして該スペ
ーサと該抗血栓性多糖類とが共有結合している材料を、
少なくとも血液との接触部分に有する医療用具。