JPH0364146B2

JPH0364146B2 -

Info

Publication number: JPH0364146B2
Application number: JP58205630A
Authority: JP
Inventors: Motohiko Tsukada; Katsuhiko Suyama; Kunihiko Takagi
Original assignee: Unitika Ltd
Current assignee: Unitika Ltd
Priority date: 1983-10-31
Filing date: 1983-10-31
Publication date: 1991-10-04
Also published as: JPS6096259A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗血栓性医療材料の製造法に関する
ものであり、さらに詳しくは反応性官能基を有す
る高分子材料表面をポリアルキレングリコール溶
液にて処理することにより、該表面にポリアルキ
レングリコールを結合させることを特徴とする抗
血栓性医療材料の製造法に関するものである。

近年、医療材料の分野において高分子材料が使
われるようになつたが、高分子材料を人工血管、
カテーテル、人工腎臓、人工心臓、人工肺、血管
縫合糸など直接、血液と接触する部位に使用した
場合、血栓形成を引き起こすという問題がある。
血栓形成は血液凝固系における一連の複雑な酵素
反応により最終的にはフイブリノーゲンが不溶性
のフイブリンに変化することを意味している。従
来の抗血栓性医療材料の開発はこの血液凝固系に
注目し、血液凝固系酵素の阻害剤として働くヘパ
リンを材料表面に適用し、フイブリノーゲンのフ
イブリンへの変化を阻害することにあつた。本発
明者らは、いつたん形成されたフイブリンが溶解
する線維素溶解（以下線溶と略す。）系に注目し、
材料表面上に線溶活性物質（フイブンと溶解に関
する物質）を適用することにより、良好な抗血栓
性材料が得られることを見い出し、先に提案した
（例えば特開昭52−10378、特開昭53−79964、特
開昭53−82900、特開昭53−88390、特開昭53−
106778、特開昭53−120883、特開昭53−129480、
特開昭54−79997、特開昭54−83095）。しかしな
がら、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等の線
溶活性酵素は、材料表面に固定化された後、長期
間室内等に保存されると、その線溶活性が低下す
るという問題があつた。

本発明者らは、長期間にわたつて良好な抗血栓
性を維持する抗血栓性医療材料の製造法について
鋭意研究した結果、反応性官能基を有する高分子
材料にポリアルキレングリコールを結合すること
により高分子材料に良好な抗血栓性を付与するこ
とができ、かつ、付与された抗血栓性が長期間に
わたつて維持されることを、見い出し、本発明に
到達したものである。

ポリアルキレングリコールを結合することので
きる反応性の官能基を表面に有する高分子材料を
得るには、以下のように反応性の官能基を有する
モノマーを重合するかあるいは、高分子材料表面
を後処理すればよい。

(1) アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン
酸、グリシジルメタクリレートなど反応性官能
基を有するビニルモノマーをオレフインあるい
は（および）ジエンと共重合することにより、
表面にカルボキシル基、酸無水物基、エポキシ
記などの反応性官能基を有する高分子材料を得
る。カルボキシル基は、クロル化することによ
りクロロホルミル基に、グリシジル化すること
によりエポキシ基に換えることができる。さら
にカルボキシル基は、酸ヒドラジドを経てアジ
ド基に変えることができる。また、カルボキシ
ル基を有する高分子材料をジシクロヘキシルカ
ーボジイミドなど脱水縮合剤の存在下にポリエ
チレンイミンなどのポリアミンと反応させるこ
とにより、表面にアミノ基を有する高分子材料
を得ることができる。アミノ基はホスゲンとの
反応によりイソシアナート基に変えることがで
きる。また、アミノ基を有する高分子材料をグ
ルタールアルデヒドにより処理することによ
り、表面にホルミル基を有する高分子材料を得
ることができる。アミノ基は、Ｐ−ニトロベン
ゾイル化、ニトロ基のアミノ基への還元をへて
ジアゾニウム基に変えることができる。

(2) 高分子材料表面を、アンモニアの存在下ある
いは水素と窒素の存在下にプラズマ処理するこ
とにより、表面にアミノ基を導入することがで
きる。

(3) 二重結合を有する高分子材料の場合には、二
重結合を過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用
いて水酸基に変えることができる。水酸基はブ
ロムアセチルブロミドによりブロムアセチル化
され、ブロムシアンによりイミドカーボネート
に変えることできる。

(4) 高分子材料にアクリル酸、メタクリル酸、２
−メチル−５−ビニルピリジンなどの反応性官
能基あるいはイオン交換基を有するモノマーを
グラフト重合する。

本発明に用いられるポリアルキレングリコール
としては、たとえばポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、ポリブチレングリコー
ルあるいはそれらの共重合体があげられるがとく
に好ましいのはポリエチレングリコールである。
好都合なポリアルキレングリコールの分子量は
100〜20000であり、さらに好ましい分子量は400
〜6000である。ポリアルキレングリコールは必要
に応じて、一方または両方の末端の水酸基を水酸
基以外の官能基、例えばアミノ基等に変えたもの
であつてもよいし、また、一方の基がアルキル基
であるものであつてもよい。

高分子材料表面にポリアルキレングリコールを
結合するには、たとえばポリアルキレングリコー
ル末端の水酸基あるいはポリアルキレングリコー
ル末端に導入された水酸基以外の官能基、たとえ
ばアミノ基と、高分子材料表面上の官能基とを反
応させればよい。たとえば高分子材料表面を塩化
シアヌルで処理した後、ポリアルキレングリコー
ルと反応させることにより、高分子材料表面にポ
リアルキレングリコールを結合させることができ
る。

また、アミノ基が導入されたポリアルキレング
リコールであれば、ジアルデヒドによるシツフ塩
結合、カツプリング剤によるカツプリング反応、
イソシアナートとの反応、チオイソシアナートと
の反応トリアジニル誘導体との反応、エポキシ基
との反応、縮合試薬を用いた縮合反応、酸アジド
誘導体との反応、その他、アミノ基と反応する官
能基との反応を利用して、高分子材料表面にポリ
アルキレングリコールを結合させることができ
る。高分子材料をポリアルキレングリコールで処
理する場合、ポリアルキレングリコールは、水、
アルコール等の溶媒に溶解しておくことが望まし
い。その際、ポリアルキレングリコールの濃度
は、0.01〜20wt％、とくに0.05〜10wt％であるこ
とが好ましい。

本発明における高分子材料としては、粉末、ビ
ーズ、フイルム、皮膜、透過性膜、シート、チユ
ーブ、中空糸、繊維、布などの成形体があげら
れ、かかる高分子成形体は良好な抗血栓性を有
し、かつ長時間抗血栓性を維持するものである。
したがつて、本発明の医療材料は、血液接触医療
材料、たとえば、人工血管、カテーテル、人工
弁、人工心臓、人工腎臓、人工肺、血管縫合糸な
どとして有用である。

次に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説
明する。なお、抗血栓性の評価はChandlerの回
転チユーブ法〔Ａ、Ｂ、chandler Laboratory
Inveatig−ation、7110（1985）〕（ヒトクエン酸血
をチユーブ内に注入してCa⁺⁺を添加した後の血
栓形成時間）により血栓形成時間を測定すること
により行つた。また、高分子材料表面にポリアル
キレングリコールが固定化されていることは、表
面赤外分析、分析電顕、Ｘ線電子分析および元素
分析により確認した。

実施例１グリシジルメタクリレート７重量部、エチレン
85重量部及び酢酸ビニル８重量部からなる三元共
重合体を内径３mm、外径５mmのチユーブに成形し
た。

得られチユーブの内部に、一方の末端基をアミ
ノ基に変えた分子量1000のポリエチレングリコー
ルの、1wt％メタノール溶液を50℃にて100ml／
minの流速で８時間循環させた。処理液を流し出
し、ついで冷メタノールを100ml／minの流速で
２時間、循環させ、風乾したのち室温で減圧乾燥
した。

このようにして、得られたチユーブにはポリエ
チレングリコールが結合していることを確認し
た。このチユーブについて血栓形成時間を測定し
たところ45分以上であつた。同じ固定化チユーブ
室温で24ケ月間保存後に同じ方法で血栓形成時間
を測定したところ45分以上であつた。

比較のため、未処理チユーブの血栓形成時間を
測定したところ20分であつた。

実施例２酢酸ビニル含有量25重量％のエチレン一酢ビ共
重合体を内径３mm、外径５mmのチユーブに成形し
た。得られたチユーブを20wt％のカ性ソーダ水
溶液で40℃、８時間ケン化した。次にこのチユー
ブ内部に、塩化シアヌルを1wt％溶解したベンゼ
ン溶液を100ml／minの流速で75℃で、８時間循
環させた。ついでメタノールでチユーブを洗浄
し、室温で減圧乾燥後その内部に、一方の末端基
がアミノ基に変えられている分子量2000のポリプ
ロピレングリコールの0.1wt％メタノール溶液を
100ml／minの流速で30℃で６時間循環させた。
処理液を流し出した後、蒸留水を室温で４時間
100ml／minの流速で循環させ、さらにメタノー
ルを100ml／minの流速で室温で１時間循環させ
た後、風乾し、室温にて１晩減圧乾燥した。この
ようにして得られたチユーブに、ポリプロピレン
グリコールが結合していることは実施例１と同様
の方法で確認した。このチユーブについて血栓形
成時間を測定したところ45分以上であつた。

実施例３実施例２で用いたのと同じチユーブを、20wt
％のカ性ソーダ水溶液にて40℃、６時間ケン化し
た。得られたチユーブを室温にて蒸留水で水洗し
た後、風乾した。次にこのチユーブの内部に5wt
％のアミノアセタールの塩酸酸性水溶液を、50℃
で８時間循環させ、アセタール化した。処理液を
流し出し、蒸留水を用い100ml／minの流速で２
時間洗浄後メタノール100ml／minの流速で１時
間循環させ、ついで風乾し、室温で減圧乾燥し
た。次にチユーブ内部に1wt％のマレイン酸無水
物−メチルビニルエーテル共重合体のアセトン溶
液を室温にて、100ml／minの流速で２時間循環
させ、ついでアセトン洗浄後、分子量1000のポリ
エチレングリコールの1wt％アセトン溶液を５分
間、100ml／minの流速で循環させ、風乾した。
このチユーブを110℃で真空下に５分間熱処理を
行い、ポリエチレングリコールをチユーブに結合
させた。

得られたチユーブにポリエチレングリコールが
結合されていることは実施例１と同様の方法で確
認した。また血栓形成時間を測定したところ45分
以上であつた。同じチユーブの24カ月後の血栓形
成時間を測定したところ初期と同様45分以上であ
つた。

Claims

【特許請求の範囲】

１反応性官能基を有する高分子材料表面をポリ
アルキレングリコール溶液にて処理することによ
り、該表面にポリアルキレングリコールを結合さ
せることを特徴とする抗血栓性医療材料の製造
法。