JPS6040861B2 - 抗血栓性医療材料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血栓性医療材料に関する。

近年 医療材料の分野において高分子材料が使われるよ
うになったが、高分子材料を人工血管、カテーテル、人
工腎臓、人工心臓、人工肺、血管縫合糸など直接血液と
接する部位に使用した場合、血栓形成を引きおこすとい
う問題がある。

血栓形成は血液凝固系における一連の複雑な酵素反応に
より最終的にはフィブリノーゲンが不落性のフィブリン
に変化することを意味している。従来の抗血栓性医療材
料の開発は、この血液凝固系に注目し、血液凝固系酵素
の阻害剤として働くへパリンを材料表面に適用し、フィ
ブリノーゲンのフィブリンへの変化を阻害することにあ
った。生体内では、血液凝固系においてフィブリンは絶
えず一定の割合で形成されると同時に、いったん形成さ
れたフィプリンは線溶系（フィブリン溶解系）において
絶えず溶解していくことにより平衡状態が保たれている
。本発明者らは、Ｌこの線溶系に注目し、種々の材料表
面に線溶活性物質（フィブリンの溶解に関与する物質）
を適用することを検討した結果、血液接触材料として効
果の顕著な新規材料の開発に成功したものである。すな
わち本発明は、オレフィンの重合体を素材とするかある
いはジヱンの重合体を素材とし、表面に線溶活性物質が
固定化された抗血栓性医療材料である。

本発明におけるオレフィンとは、１コの２重結合を有す
る炭化水素であり、たとえば、エチレン，プロピレン，
１−ブテン，３ーメチルー１ーブテン，、３，３−ジメ
チル−１−ブテン，１ーベンテン，４ーメチル−１−ペ
ンテン．３−メチル一１−ペンテン，１−へキセン，４
ーメチルー１ーヘキセン，５ーメチルー１ーヘキセン，
１ーヘプテン，１ーオクテン，１−デセン，１ーヘキサ
デセン，１ーオクタデセン，ビニルシクロプロパン，ビ
ニルシク。

へキサン，イソブチレソ，２−メチル一１ーベンテン，
シクロブテン，ノルボルネンなどがあげられる。本発明
におけるジェンとは、２つの二重結合を有する炭化水素
であり、たとえばブタジェン，ィソプレン，１，３−ペ
ンタジエン，１，５−へキサジエン，１，６−へプタジ
エンなどがあげられる。

これらのオレフインあるいはジェンは、公知の方法によ
り単独あるいは共重合される（例外としてイソプレンの
シスー１，４一重合体は天然ゴムとして天然に存在する
）。

本発明におけるオレフインの重合体はジェンあるいはジ
ェン以外のモノマ−を共重合したものであってもよいし
、またジェンの重合体はオレフィンあるいはオレフイン
以外のモノマーを共重合したものであってもよい。これ
らのモノマーとしては、たとえば酢酸ビニル蔓 メチル
ビニルェーテル，スチレン，塩化ビニル，塩化ビニリデ
ン，無水マレィン酸ｘアクリル酸，メタクリル酸，アク
リロニトリル，メタクリル酸メチル，一酸化炭素、二酸
化ィオウヂ ビニルピリジン，クロロプレン？エチレン
オキシド，ホルムアルデヒド，アセトアルデヒドなどが
あげられる。オレフィンの重合体あるいはジェンの重合
体・ は、繊維「中空糸、チューフ〜フィルム，皮膜，
透過性膜，ビーズ，粉末など、目的に応じて種々の形状
に加工することができる。

本発明における線溶活性物質とはフィブリンの溶解に関
与する合成および天然の物質のことであり、たとえばウ
ロキナーゼ，ストレプトキナーゼ，プラスミンリプリノ
ラーゼなどの酵素、メフェナム酸，フルフヱナム酸，フ
ルフェナム酸，フエニルブタゾン，オキシフエニルブタ
ゾン，インドメタシン，３−ペンジルーＱ−レゾルシル
酸？ニフルム酸，トリメタゾン，Ｑ−ｎ−プロピル−ｐ
−フロム桂皮酸などの合成物質があげられるが、代表的
なものは「 ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼで
ある。

これらの緑熔活性物質は「共有結合法，イオン結合法，
物理吸着法などの方法によりオレフィンの重合体あるい
はジェンの重合体の表面に固定化される。

共有結合法は、重合体の表面の反応性に富む官能基と線
溶活性物質との間に共有結合を形成せしめる方法である
。、 反応性官能基としては、アミノ基？ カルボキシ
ル基，酸無水物基，ェポキシ基，ホルミル基，ジアゾ、
ニゥム基，アジド基，クロロホルミル基，ィソシアナー
ト基，ブロモアセチル基？ィミドカーボネート基などが
あげられる。

これら官能基は、繊維，中空糸，フィルム，皮膜，透過
性膜，チューブなどの形状に加工する前に存在していた
ものであってもよいし、加工後」表面処理により表面に
導入されたものであってもよい。イオン結合法はぐ重合
体の表面に存在するアンモニウム基，スルホネート基，
カルボキシレート基などのイオン交換基と線澄清怪物質
との間にイオン結合を形成させる方法である。物理的吸
着法とは疎水性緒合、ファン・デア・ワールス力などに
より線溶活性物質を重合体の表面に吸着せしめる方法で
ある。線溶活性物質を固定化する方法としては、前述し
たような種々の方法があげられるが、線溶活性物質とオ
レフィンの重合体あるいはジェンの重合体との結合力が
大きく「 したがって活性の持続性にすぐれているとい
う点で、オレフィンの重合体あるいはジェンの重合体に
反応性官能基あるいはイオン交換基を導入し、しかるの
ち該反応性官能基あるいは該イオン交換基と線溶活性物
質とを共有結合させるかあるいはイオン結合させること
により重合体に線溶活性物質を固定化するのが望ましい
。

オレフィンの重合体あるいはジェンの重合体に線綾活性
物質を共有結合させるかあるいはイオン結合させる際に
用いられる反応性官能基あるいはイオン交換基の導入方
法について以下に列託する。

‘１｝ アクリル酸，メタクリル酸，無水マレィン酸な
ど反応性官能基を有するビニルモノマーをオレフィンあ
るいはジェンと共重合することにより、カルボキシル基
，酸無水物基などの反応性官能基を導入する。

カルボキシル基はクロル化することによりクロロホルミ
ル基に「グリシジル化することによりェポキシ基に変え
ることができる。さらにカルボキシル基は、酸ヒドラジ
ドをへてアジド基に変えることができる。また、カルボ
キシル基を有する重合体をジシクロヘキシルカーボジィ
ミドなど脱水縮合剤の存在下ポリエチレンィミンなどの
ポリアミンと反応させることによりアミノ基を導入する
ことができる。アミ／基はホスゲンとの反応によりィソ
シアナート基に変えることができる。アミノ基を有する
重合体をグルタルアルデヒ日こより処理することにより
ホルミル基を導入することができる。アミノ基は「Ｐ−
ニトロベンゾィル化，ニトロ基のアミノ基への還元をへ
てジアゾニウム基に変えられる。（２｝ ポリエチレン
，ポリプロピレンなどの重合体表面をアンモニアの存在
下あるいは窒素と水素の混合ガスの存在下にプラズマ処
理することにより表面にアミノ基を導入する。

｛３！ オレフィンの重合体あるいはジェンの重合体に
存在する内部二重結合を過マンガン酸カリウムなどの酸
化剤を用いて水酸基に変える。

水酸基はブロムアセチルブロミド‘こよりプロムアセチ
ル化され、ブロムシアンによりイミドカーポネート基に
変えられる。■ ポリプロピレンをスルホクロル化し、
引き続き加水分解することによりスルホネート基に変え
る。

′‘５｝ １，４−ポリブタ
ジェンを過酸あるいは過酸化水素により酸化し、ェポキ
シ基を導入する。

（６ー 天然ゴムを無水マレィン酸により変性して酸無
水物基を導入する。‘７｝ ポリエチレンをシュウ酸ジ
クロリドを用いてクロルホルミル化する。

‘８｝ ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリブタジヱ
ンなどの重合体に、アクリル酸，メタクリル酸，２ーメ
チルー５ービニルピリジンなどの反応性官能基あるいは
イオン交換基を有するモノマ−をグラフト重合する。

このようにして導入された反応性官能基は、線溶活性物
質と容易に反応し、オレフィンの重合体あるいはジェン
の重合体と線溶活性物質との間に共有結合が形成される
。

たとえば、アミノ基あるいはカルボキシル基が導入され
たオレフィンの重合体あるいはジェンの重合体を１ーシ
クロヘキシル−３一〔２−モルホリニル−‘４）−エチ
ル〕ーカーボジイミドーメトーパラトルエンスルホネー
ト，Ｎ−シクロヘキシル−５−フエニルイソオキサゾ！
」ゥムー３−スルホネートなどの存在下でウロキナ−ゼ
，ストレブトキナーゼなどの線溶活性酵素と反応させる
ことにより両者の間に共有結合が形成される。さらに、
アミノ基が導入されたオレフィンの重合体あるいはジェ
ンの重合体を無水マレィン酸−メチルビニルェーテル共
重合体、無水マレイン酸−エチレン共重合体、無水マレ
イン酸−スチレン共重合体のようなポリカルボン酸無水
物あるいは、グルタルアルデヒド，シアルデヒドでんぷ
んのようなポリアルデヒドで処理した後、ウロキナーゼ
，ストレフ。トキナーゼなどの線溶活性酵素溶液と接触
させると、線溶活性酵素はオレフインの重合体あるいは
ジェンの重合体に共有結合を形成することにより固定化
される。ウロキナーゼ，ストレプトキナーゼなどの線溶
活性を有する酵素は、カルボキシル基，アミノ基などの
イオン形成基を有し、またメフェナム酸，フルフェナム
酸，インドメタシン，３−ペンジル−Ｑーレゾルシル酸
，ニフルム酸，Ｑ−ｎープロピル−Ｐーブロム桂皮酸な
どの線港活性を有する合成物質はイオン形成基であるカ
ルボキシル基を有する。さらにフェニルブタ／ゾン，オ
キシフヱンブタゾン，トリメタゾンなどの線溶活性を有
する合成物質は、ピラゾリン環の４位の炭素原子に活性
水素を有し、アニオンを形成しうる。これらのイオン形
成基を有する線溶活性化合物は、オレフィンの重合体あ
るいはジェンの重合体に導入されたイオン交換基とイオ
ン結合を形成することにより、固定化される。たとえば
、カルボキシル基が導入されたオレフィンの重合体ある
いはジェンの重合体をウロキナーゼ，ストレプトキナー
ゼなどの酵素溶液に浸債することにより重合体のイオン
交換基と酵素との間にイオン結合が形成される。このよ
うにして糠溶活性物質が固定化された材料表面は、すぐ
れた抗血栓性を示す。本発明の抗血栓性材料は人工血管
，カテ−テル，人工弁，人工心臓，人工肺，人工腎臓，
血管縫合糸などとして有用である。次に実施例を示し、
本発明をさらに具体的に説明する。

なお、抗血栓性は線溶活性（フィブリン溶解性）の測定
によった。すなわち、金井，金井編著「臨床検査法提要
」改訂第２７版（金原出版）の−１００を参照し、人フ
ィブリノーゲン水溶液にトロンビン生理食塩水溶液を添
加して作成したフィブリン平板にて測定した。試料片を
フィブリン平板上におき、３７ｏ０で２想時間放置した
後、試料片のまわりのフィブリン膜の溶解の程度により
線溶活性を測定した。実施例 １ Ｈｏｌｌａｈａｎらの方法〔Ｊ．Ｒ．Ｈｏｌｌａｈａｎ
，ＢＢ．Ｓねｆｆｏｒｄ，Ｒ，Ｄ．Ｆａｌｂ，Ｓ．Ｔ．
Ｐａｙｎｅ，Ｊｏ川脇ｌ ｏｆａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌ
のｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１３巻，８０７頁（１９
６９）〕を参照して、ポリプロピレン・フィルムをアン
モニアの低温ガスプラズマ（プラズマ反応条件：０．乳
ｏｎ，１４ＭＨＺ，１５０Ｗ，３６び分間）により処理
してポリプロピレン・フィルムの表面にアミノ基を導入
した。

アミノ基が導入さたポリプロピレン・フィルムを４ｗｔ
％無水マ′レイン酸÷メチルビニルェーテル共重合体の
アセトン溶液中に１時間、室温で放置し、ついでアセト
ンにより洗浄後、乾燥した。引き続き、フィルムをウロ
キナ−ゼの生理食塩水溶液（６００単位／奴）中に、７
℃で２鮒時間放置した後、生理食塩水により洗浄した。
直径５肋に切断した試料片はフィブリン膿を直径１２柳
の円形に溶解した。実施例 ２ ウロキナーゼをストレプトキナーゼに代えたほかは実施
例１と同様にしてストレプトキナーゼを固定化して得ら
れた試料片はフィブリン膜を直径ＩＱ肋の円形に溶解し
た。

実施例 ３ 米国特許第３１７７２６ｙ号明細書を参照して「 ポリ
エチレンにアクリル酸を５．２モル％グラフト重合した
。

アクリル酸をグラフトしたポリエチレンより作ったフィ
ルム片をウロキ．ナーゼの生理食塩水溶液（６０の筆位
ノの【）と１ーシクロヘキシルー３−〔２−モルホリニ
ル−｛４１−エチル〕−カーボジィミドーメトーパラト
ルェンスルホネートの生理食塩水溶液（６０妙′の‘）
の等容量混合液に浸潰し、７℃で２４時間放置した。放
置後のフィルム片を生理食塩水により洗浄後、その活性
を測定したところ、直径５柳の円形試料片は、フィブリ
ン膜を直径１４肋の円形に溶解した。実施例 ４ Ｊ．灰．Ｍｅｌｅｒらの方法〔Ｊ．ｏｅＭｅｒｌｊｅｒ
，Ｊ．ＬｅＢｒａｓ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔひ，Ｐｒｏｄ
肌ｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ 戊ｖｅｌｏｐｅｍｅ
ｎｔ，第２巻，２２頁（１９筋）〕にしたがって天然ゴ
ムと無水マレィン酸とを反応させィソプレン単位あり５
．２モル％の酸無水物基を導入した。

無水マレィン酸変性ゴムをウロキナーゼ生理食塩水溶液
（６００単位ノのと）に浸潰して、７℃で２独時間放置
した。生理食塩水により洗浄後「 ウロキナーゼを固定
化した試料片の活性測定を行なったところ、試料片のま
わりのフィブリン膜は溶解していた。実施例 ５ 米国特許第３１７７２６針号明細書を参照して、ポリエ
チレンにアクリル酸を７．８％グラフト重合した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ オレフインの重合体を素材とするかあるいはジエン
   の重合体を素材とし、表面に線溶活性物質が固定化され
   た抗血栓性医療材料。 ２ 線溶活性物質がウロキナーゼである特許請求の範囲
   第１項記載の医療材料。 ３ 線溶活性物質がストレプトキナーゼである特許請求
   の範囲第１項記載の医療材料。