JPS62217970A - 抗凝血性医用材料及びその製造方法 - Google Patents
抗凝血性医用材料及びその製造方法Info
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- JPS62217970A JPS62217970A JP61058114A JP5811486A JPS62217970A JP S62217970 A JPS62217970 A JP S62217970A JP 61058114 A JP61058114 A JP 61058114A JP 5811486 A JP5811486 A JP 5811486A JP S62217970 A JPS62217970 A JP S62217970A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医療分野に於いて使用される抗凝血性医用材
料とその製造方法に関するものである。
料とその製造方法に関するものである。
(従来技術)
医療分野に於いては、血液と直接接触する人工心臓、人
工肺、人工血管、カテーテルなどに使用する材料の血栓
形成が重要な問題になっており、長期にわたって優れた
抗凝血性又は抗血栓性を有する医用材料が切望されてい
る。
工肺、人工血管、カテーテルなどに使用する材料の血栓
形成が重要な問題になっており、長期にわたって優れた
抗凝血性又は抗血栓性を有する医用材料が切望されてい
る。
従来、抗血栓性を付与する方法としては、大別して、(
1)合成高分子のみを用いて、血液成分との相互作用を
弱めるよう分子設計あるいは正面処理等を行なう方法、
(2)血栓形成を抑制する生理活性物質等を合成高分子
に固定化する方法、及び(3)生体自身を利用して、合
成高分子表面に偽内股を形成させる方法とが知られてい
る。これらの方法のうち、本発明は(2)の分類に属す
るものである。
1)合成高分子のみを用いて、血液成分との相互作用を
弱めるよう分子設計あるいは正面処理等を行なう方法、
(2)血栓形成を抑制する生理活性物質等を合成高分子
に固定化する方法、及び(3)生体自身を利用して、合
成高分子表面に偽内股を形成させる方法とが知られてい
る。これらの方法のうち、本発明は(2)の分類に属す
るものである。
従来、その最も簡単な方法として、ヘパリン等の生理活
性物質を合成高分子中に物理的に混入する方法がとられ
ていたが、水溶性のヘパリンを均一かつ大量に混入する
ことは困難であり、また、短時間の内に溶出してしまう
などの欠点を有していた。また、J、Biomecl、
Hater、Res、Symp、、 3.77(197
2)によれば、トリ・ドデシルメチル・アンモニウム・
クロライドを合成高分子の表面に吸着させ、ヘパリンを
イオン的に接合させる方法があるが、ヘパリンは高分子
表面にのみ結合している為、短時間の内に流出してしま
うという欠点を有している。
性物質を合成高分子中に物理的に混入する方法がとられ
ていたが、水溶性のヘパリンを均一かつ大量に混入する
ことは困難であり、また、短時間の内に溶出してしまう
などの欠点を有していた。また、J、Biomecl、
Hater、Res、Symp、、 3.77(197
2)によれば、トリ・ドデシルメチル・アンモニウム・
クロライドを合成高分子の表面に吸着させ、ヘパリンを
イオン的に接合させる方法があるが、ヘパリンは高分子
表面にのみ結合している為、短時間の内に流出してしま
うという欠点を有している。
一方、Trans、 Am、 Soc、 Art i
f、 Int、 Organs、 19.188 −(
1972)や、特開昭57−14358号公報等によれ
ば、3級アミン基又はその4級塩を側鎖に有するモノマ
ーを、他のビニルモノマー等と共重合したのち、最終的
に3級アミン基を4級化し、次いでヘパリン水溶液中で
ヘパリンをイオン的に結合させた抗血栓性材料が、長期
にわたって優れた抗血栓性を有することが記載されてい
る。確かに本方法は、合成高分子の表面のみならずその
内部にまで一部のヘパリンをイオン接合させた点に於い
て優れた抗血栓性材料である。しかしながら本方法は、
特開昭57−14358号公報等によれば、ヘパリン化
に数時間から5日間を要しており、さらに4級化工程が
必要であるなど多大の工数を必“要としている。また、
その製造方法上、大量のヘパリンを簡単に固定化するこ
とは困難である。
f、 Int、 Organs、 19.188 −(
1972)や、特開昭57−14358号公報等によれ
ば、3級アミン基又はその4級塩を側鎖に有するモノマ
ーを、他のビニルモノマー等と共重合したのち、最終的
に3級アミン基を4級化し、次いでヘパリン水溶液中で
ヘパリンをイオン的に結合させた抗血栓性材料が、長期
にわたって優れた抗血栓性を有することが記載されてい
る。確かに本方法は、合成高分子の表面のみならずその
内部にまで一部のヘパリンをイオン接合させた点に於い
て優れた抗血栓性材料である。しかしながら本方法は、
特開昭57−14358号公報等によれば、ヘパリン化
に数時間から5日間を要しており、さらに4級化工程が
必要であるなど多大の工数を必“要としている。また、
その製造方法上、大量のヘパリンを簡単に固定化するこ
とは困難である。
人工臓器、7(1)、 210〜213 (1978)
、同、旦(1) 、870〜873 (1980)等に
は、エチレン酢酸ビニル共重合体やポリアミドの表面に
、ガントレッツ(無水マレイン酸−メチルビニルエーテ
ル共重合体)を介して大量のウロキナーゼを固定化した
、臨床的にも優れた抗血栓性カテーテルについて記載さ
れている。これによれば、同カテーテルのウキローナー
ゼ固定化量は平均値で約8 U / 10cmチューブ
であり、臨床的にも有効な値であるが、一般的にはEO
G滅菌等によって線溶活性がかなり低下する傾向にあり
、さらに大量のウロキナーゼを安定に固定化することが
求められている。
、同、旦(1) 、870〜873 (1980)等に
は、エチレン酢酸ビニル共重合体やポリアミドの表面に
、ガントレッツ(無水マレイン酸−メチルビニルエーテ
ル共重合体)を介して大量のウロキナーゼを固定化した
、臨床的にも優れた抗血栓性カテーテルについて記載さ
れている。これによれば、同カテーテルのウキローナー
ゼ固定化量は平均値で約8 U / 10cmチューブ
であり、臨床的にも有効な値であるが、一般的にはEO
G滅菌等によって線溶活性がかなり低下する傾向にあり
、さらに大量のウロキナーゼを安定に固定化することが
求められている。
また、ウロキナーゼはプラスミノーゲンをプラスミンに
変換し、プラスミンが血栓中のフィブリンを分解すると
いわれているがウロキナーゼは、フィブリンのみならず
フィブリノーゲンをも分解するという欠点があり、その
点に於いてフィブリンのみを選択的に分解する組織プラ
スミノーグンアクチベータが好ましいと言われているが
、この組織プラスミノーゲンアクチベータを固定化した
材料は未だ上布されていない。
変換し、プラスミンが血栓中のフィブリンを分解すると
いわれているがウロキナーゼは、フィブリンのみならず
フィブリノーゲンをも分解するという欠点があり、その
点に於いてフィブリンのみを選択的に分解する組織プラ
スミノーグンアクチベータが好ましいと言われているが
、この組織プラスミノーゲンアクチベータを固定化した
材料は未だ上布されていない。
本発明は、大量のヘパリンやつロキナーゼ等の生理活性
物質を簡単に固定でき、かつきわめて長期にわたってヘ
パリン、ウロキナーゼ等を有効に徐放てきる合成高分子
を得ることを目的としたもので、高温では水に不溶で、
低温はど溶解性の高い、即ち、水に対する溶解度が負の
温度係数(以下、負の溶解特性と言う)を示す熱可逆型
高分子に注目し、種々検討した結果、アクリル酸エステ
ルまたはメタクリル酸エステルのポリマーが負の溶解特
性を示す熱可逆型高分子であることを見出したことにも
とづいている。
物質を簡単に固定でき、かつきわめて長期にわたってヘ
パリン、ウロキナーゼ等を有効に徐放てきる合成高分子
を得ることを目的としたもので、高温では水に不溶で、
低温はど溶解性の高い、即ち、水に対する溶解度が負の
温度係数(以下、負の溶解特性と言う)を示す熱可逆型
高分子に注目し、種々検討した結果、アクリル酸エステ
ルまたはメタクリル酸エステルのポリマーが負の溶解特
性を示す熱可逆型高分子であることを見出したことにも
とづいている。
熱可逆型高分子としては従来、PVA部分ケン化物、ポ
リエチレンオキシドなど一部の高分子が知られているが
、これらの高分子の水への溶解挙動を詳細に研究した例
はほとんどなく、わづ”かに繊維高分子材料研究所の研
究報告(第144号)に特性についての報告は見当らな
い。
リエチレンオキシドなど一部の高分子が知られているが
、これらの高分子の水への溶解挙動を詳細に研究した例
はほとんどなく、わづ”かに繊維高分子材料研究所の研
究報告(第144号)に特性についての報告は見当らな
い。
本発明者らは、種々の熱可逆型高分子の熱転位温度を検
討した結果、アクリルアミド系のポリマーにはみられな
い低い熱転位温度を有するポリマーが、アクリル酸エス
テル系またはメタクリル酸エステル系のポリマーに存在
することを見出し、ざらに検討を進めて本発明を完成さ
せるに至った。
討した結果、アクリルアミド系のポリマーにはみられな
い低い熱転位温度を有するポリマーが、アクリル酸エス
テル系またはメタクリル酸エステル系のポリマーに存在
することを見出し、ざらに検討を進めて本発明を完成さ
せるに至った。
(発明の構成)
即ち本発明は、式(1)で表わされるアクリル酸ニスエ
ルモノマー(式中、R1はHまたはC1−13基)であ
って、該七ツマ−の R2がCH3基であるモノマー5〜95モル%とR2が
02 R5基である七ツマー95〜5モル%とを共重合
して得られ、水に対する溶解度が負の温度係数を示し、
熱可逆的に0〜15℃では水に完全に溶解し、20〜4
5℃では親水性で且つ水に不溶、50’C以上では疎水
性で且つ水に不溶となる共重合体に、多糖類及び/また
は酵素、及び/または抗血小板薬を混合して得られる複
合体であることを特徴とする抗凝血性医用材料、および
負の溶解特性を示す熱可逆型共重合体を5〜50重母%
の濃度で、多糖類及び/または酵素、及び/または抗血
小板薬と共に0〜15℃の冷水に溶解し、均一に混合し
た後25〜60℃で乾燥させることを特徴とする抗凝血
性医用材料の製造方法である。
ルモノマー(式中、R1はHまたはC1−13基)であ
って、該七ツマ−の R2がCH3基であるモノマー5〜95モル%とR2が
02 R5基である七ツマー95〜5モル%とを共重合
して得られ、水に対する溶解度が負の温度係数を示し、
熱可逆的に0〜15℃では水に完全に溶解し、20〜4
5℃では親水性で且つ水に不溶、50’C以上では疎水
性で且つ水に不溶となる共重合体に、多糖類及び/また
は酵素、及び/または抗血小板薬を混合して得られる複
合体であることを特徴とする抗凝血性医用材料、および
負の溶解特性を示す熱可逆型共重合体を5〜50重母%
の濃度で、多糖類及び/または酵素、及び/または抗血
小板薬と共に0〜15℃の冷水に溶解し、均一に混合し
た後25〜60℃で乾燥させることを特徴とする抗凝血
性医用材料の製造方法である。
本発明に於いて用いられるアクリル酸テステルモノマー
は、式(2)に示されるNぷN−ジメチル・アミノエチ
ル(メタ)アクリレート(■)、および式(3)に示さ
れるR4.N−ジエチル・アミノエチル(メタ)アクリ
レート(II>であって、(式中RはHまたはCH3基
) その共重合比は(I): (n)= 5/95〜951
5、好ましくは(I): ([)=30/70〜70/
30が良い。
は、式(2)に示されるNぷN−ジメチル・アミノエチ
ル(メタ)アクリレート(■)、および式(3)に示さ
れるR4.N−ジエチル・アミノエチル(メタ)アクリ
レート(II>であって、(式中RはHまたはCH3基
) その共重合比は(I): (n)= 5/95〜951
5、好ましくは(I): ([)=30/70〜70/
30が良い。
(I>単独のポリマーが水と共存状態に於いて水溶性か
ら疎水性化、不溶化する熱転位温度(即ち、水溶液から
ポリマーが析出開始する温度)は、その分量にもよるが
約60〜90℃と高温でおり、(II)単独のポリマー
の熱転位温度は、やはり分子量にもよるが約O〜3°C
と低温である。しか′し、モノマー(1)を5〜95モ
ル%、好ましくは30〜70モル%、七ツマ−(1[)
を95〜5モル%、好ましくは70〜30モル%の比率
で共重合して得られたポリマーは、その分子量にもよる
が、水との共存状態に於ける熱転位温度は、おおよそ2
5〜45℃であり、0〜15℃では簡単に水に溶け、5
0℃以上でモル%を越えると常温でも水に溶解してしま
う為、実用に供することはできない。
ら疎水性化、不溶化する熱転位温度(即ち、水溶液から
ポリマーが析出開始する温度)は、その分量にもよるが
約60〜90℃と高温でおり、(II)単独のポリマー
の熱転位温度は、やはり分子量にもよるが約O〜3°C
と低温である。しか′し、モノマー(1)を5〜95モ
ル%、好ましくは30〜70モル%、七ツマ−(1[)
を95〜5モル%、好ましくは70〜30モル%の比率
で共重合して得られたポリマーは、その分子量にもよる
が、水との共存状態に於ける熱転位温度は、おおよそ2
5〜45℃であり、0〜15℃では簡単に水に溶け、5
0℃以上でモル%を越えると常温でも水に溶解してしま
う為、実用に供することはできない。
尚、本共重合体は3級アミン基を有している為、ヘパリ
ンを混入する場合はヘパリンと弱いイオン結合を形成ザ
るが、必要に応じて3級アミノ基を公知の方法で4級化
してイオン結合力を増強させてもよい。
ンを混入する場合はヘパリンと弱いイオン結合を形成ザ
るが、必要に応じて3級アミノ基を公知の方法で4級化
してイオン結合力を増強させてもよい。
本発明に於ける共重合体の合成方法は特に限定されるも
のではなく、重合方法としては、過酸化物、アゾビス化
合物等の公知の開始剤や増感剤を用いる熱重合、光重合
、あるいはプラズマ開始重合など公知の種々の方法が適
用できる。また、重合系の状態としては、塊状重合、溶
液重合のいずれてもよいが、乳化重合、懸濁重合ではN
↓N−ジメチル・アミノエチル・メタクリレートが加水
分解する可能性がある為適当ではない。
のではなく、重合方法としては、過酸化物、アゾビス化
合物等の公知の開始剤や増感剤を用いる熱重合、光重合
、あるいはプラズマ開始重合など公知の種々の方法が適
用できる。また、重合系の状態としては、塊状重合、溶
液重合のいずれてもよいが、乳化重合、懸濁重合ではN
↓N−ジメチル・アミノエチル・メタクリレートが加水
分解する可能性がある為適当ではない。
本発明に於ける多糖類、酵素、抗血小板薬は、各々血液
凝固系、線溶系、血小板系に作用し、血液の凝固を抑制
したり、血栓を溶解したり、また血小板の凝集を阻害す
る作用のするもので、広く、臨床的に使用されているも
のが利用できる。ヘパリンは、抗凝血剤として最も一般
的に用いられている多糖類で、アンチトロンビン■とコ
ンプレックスを形成しトロンビン活性を阻害することに
よって抗凝[1’[1作用を発瑛される、と言われてい
る。
凝固系、線溶系、血小板系に作用し、血液の凝固を抑制
したり、血栓を溶解したり、また血小板の凝集を阻害す
る作用のするもので、広く、臨床的に使用されているも
のが利用できる。ヘパリンは、抗凝血剤として最も一般
的に用いられている多糖類で、アンチトロンビン■とコ
ンプレックスを形成しトロンビン活性を阻害することに
よって抗凝[1’[1作用を発瑛される、と言われてい
る。
また、血液中に存在する酵素であるウロキナーゼ、及び
組織中に存在する酵素で必る組織プラスミノーグンアク
チベータは、いずれもプラスミノーゲンをプラスミンに
変換し、プラスミンが血栓中のフィブリンを分解すると
言われているが、ウロキナーゼはフィブリンのみならず
フィブリノーゲンをも分解するという欠点があり、血栓
中のフィブリンのみを選択的に分解する組織プラスミノ
ーゲンアクチベーターの方がより好ましい。さらに、抗
血小板薬としては臨床的に広く使われている塩酸ヂクロ
ピジンなどが有効で、これは血小板の付着や凝集能を著
しく抑制すると言われている。
組織中に存在する酵素で必る組織プラスミノーグンアク
チベータは、いずれもプラスミノーゲンをプラスミンに
変換し、プラスミンが血栓中のフィブリンを分解すると
言われているが、ウロキナーゼはフィブリンのみならず
フィブリノーゲンをも分解するという欠点があり、血栓
中のフィブリンのみを選択的に分解する組織プラスミノ
ーゲンアクチベーターの方がより好ましい。さらに、抗
血小板薬としては臨床的に広く使われている塩酸ヂクロ
ピジンなどが有効で、これは血小板の付着や凝集能を著
しく抑制すると言われている。
一般に血栓形成には、凝固因子と血小板の2つの因子が
関与していると言われているが、本発明の特徴の1つは
、例えば、抗凝固作用のあるヘパリンと抗血小板薬であ
る塩酸チクロピジン等とを、同時に簡単に固定すること
ができるという点に於いて、従来にない特質を有してい
るということができる。
関与していると言われているが、本発明の特徴の1つは
、例えば、抗凝固作用のあるヘパリンと抗血小板薬であ
る塩酸チクロピジン等とを、同時に簡単に固定すること
ができるという点に於いて、従来にない特質を有してい
るということができる。
次に、本発明に於ける抗凝血性医用材料の製造O〜15
°Cの水に5〜50重母%の濃度で溶解し、同時にある
いは後から、用途に応じてヘパリン等の必要な生理活性
物質を単独または2種以上を組合せて、必要刃だけ溶解
し、均一な透明溶液とする。
°Cの水に5〜50重母%の濃度で溶解し、同時にある
いは後から、用途に応じてヘパリン等の必要な生理活性
物質を単独または2種以上を組合せて、必要刃だけ溶解
し、均一な透明溶液とする。
その後、該溶液を20°C以上に加温すれば共重合体が
不溶化し、析出して来るので、さらに25〜60°Cで
乾燥すればよい。
不溶化し、析出して来るので、さらに25〜60°Cで
乾燥すればよい。
例えばフラットシャーレに0〜15℃を保持しながらキ
ャストし、その後加温して乾燥すればよく、また、チュ
ーブ状に加工する場合は、0〜15℃を保らながらガラ
ス棒、ステンレス棒等の表面に共重合体溶液を付着させ
、その後加温して乾燥すればよい。さらに、他のチュー
ブ基材(ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等)と複合する
場合は、まず第1段階として本発明の共重合体と基材と
の共通溶媒(ポリ塩化ビニルの場合はアセトンなど)に
該共重合体のみを溶解して得た溶液を予めコーティング
して、乾燥したチューブをつくっておき、該チューブを
0〜15°Cに保持しながら、生理活性物質を溶解した
該共重合体の冷水溶液を0〜15°Cでコーティングし
、その後乾燥する、等の手段を用いれば、容易に積層デ
ユープをつくることが可能である。
ャストし、その後加温して乾燥すればよく、また、チュ
ーブ状に加工する場合は、0〜15℃を保らながらガラ
ス棒、ステンレス棒等の表面に共重合体溶液を付着させ
、その後加温して乾燥すればよい。さらに、他のチュー
ブ基材(ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等)と複合する
場合は、まず第1段階として本発明の共重合体と基材と
の共通溶媒(ポリ塩化ビニルの場合はアセトンなど)に
該共重合体のみを溶解して得た溶液を予めコーティング
して、乾燥したチューブをつくっておき、該チューブを
0〜15°Cに保持しながら、生理活性物質を溶解した
該共重合体の冷水溶液を0〜15°Cでコーティングし
、その後乾燥する、等の手段を用いれば、容易に積層デ
ユープをつくることが可能である。
本発明に於ける熱可逆型共重合体は、0〜15°Cの低
温では簡単に水に溶け、水溶性のヘパリンやウロキナー
ゼ等の生理活性物質を安定にかつ人聞に混合して固定で
き、人間の体温である36〜42°Cの範囲では親水性
ではあるが水に不溶である為に、しかもぎわめで長期に
わたって徐放てきるという、従来にない特徴を有する抗
凝血性医用材料を与える。従って、主として循環器系に
使用されるカテーテル、ドレーンをはじめとして、種々
の抗血栓性の要求される医療用具等にきわめて有効な材
料である。
温では簡単に水に溶け、水溶性のヘパリンやウロキナー
ゼ等の生理活性物質を安定にかつ人聞に混合して固定で
き、人間の体温である36〜42°Cの範囲では親水性
ではあるが水に不溶である為に、しかもぎわめで長期に
わたって徐放てきるという、従来にない特徴を有する抗
凝血性医用材料を与える。従って、主として循環器系に
使用されるカテーテル、ドレーンをはじめとして、種々
の抗血栓性の要求される医療用具等にきわめて有効な材
料である。
以下、実施例によって、本発明の詳細な説明する。
〔実施例1〕
N+N−ジメチルアミノエチルメタクリレート(三洋化
成11製、メタクリレートDMA ) 0.5モル%と
、N呆N−ジエチルアミノエチルメタクリレ−1〜(同
、メタクリレートDEA ) 0.5モル%を、約14
09のジメチルスルホキシドに溶解させ、開始剤として
アゾビスイソブチロニトリル0.01モル%を添加し、
N2気流下で撹拌しながら、70〜80℃で約10時間
重合した。反応終了後、粘もような溶液を30〜40°
Cの温水に注いでポリマーを沈澱させ、つづいて該ポリ
マーを濾過して集め、40℃で8時間減圧乾燥後、メタ
ノールに溶解し、n−ヘキサンで再沈殿させた。
成11製、メタクリレートDMA ) 0.5モル%と
、N呆N−ジエチルアミノエチルメタクリレ−1〜(同
、メタクリレートDEA ) 0.5モル%を、約14
09のジメチルスルホキシドに溶解させ、開始剤として
アゾビスイソブチロニトリル0.01モル%を添加し、
N2気流下で撹拌しながら、70〜80℃で約10時間
重合した。反応終了後、粘もような溶液を30〜40°
Cの温水に注いでポリマーを沈澱させ、つづいて該ポリ
マーを濾過して集め、40℃で8時間減圧乾燥後、メタ
ノールに溶解し、n−ヘキサンで再沈殿させた。
得られたポリマーをn−ヘキサンで約5時間ソックスレ
ー抽出した後、40℃で8時間減圧乾燥した。収率は4
7wt%であった。NMR,IRでの分析の結果、はぼ
仕込比率で共重合していることが判った。得られたポリ
マーの熱転位温度はDSCで測定の結果、約25℃でめ
った。
ー抽出した後、40℃で8時間減圧乾燥した。収率は4
7wt%であった。NMR,IRでの分析の結果、はぼ
仕込比率で共重合していることが判った。得られたポリ
マーの熱転位温度はDSCで測定の結果、約25℃でめ
った。
次に、このようにして得たポリマー59を、クーラー付
き恒温槽内に52置した三角フラスコを用い5℃の水4
5gに攪拌しながら少しづつ溶解させ、さらにヘパリン
(ノボ社製> 300 mgを少しづつ溶解させ均一な
溶液とした。つづいて、三角フラスコを取出し、速やか
に120#φフラツ1〜シヤーレに深さ約3#になるよ
うに注ぎ、減圧下40°Cに・て約8時間乾燥させ、厚
み約1.5#のシートを得た。
き恒温槽内に52置した三角フラスコを用い5℃の水4
5gに攪拌しながら少しづつ溶解させ、さらにヘパリン
(ノボ社製> 300 mgを少しづつ溶解させ均一な
溶液とした。つづいて、三角フラスコを取出し、速やか
に120#φフラツ1〜シヤーレに深さ約3#になるよ
うに注ぎ、減圧下40°Cに・て約8時間乾燥させ、厚
み約1.5#のシートを得た。
(qられたシートの抗血栓性を、最も簡単な1nVit
rOの方法である今井法に基づいて測定し、ポリ塩化ビ
ニル(住友ベークライト■製G50)と以下の様に比較
した。
rOの方法である今井法に基づいて測定し、ポリ塩化ビ
ニル(住友ベークライト■製G50)と以下の様に比較
した。
血を250μlのぜ、0.8%塩化カルシウム溶液25
μlを添加して、その上に10m角の同試料をかぶせて
シト−レにフタをし、塩化カルシウム)8液添加から2
0分間、37℃でインキュベートさせた。
μlを添加して、その上に10m角の同試料をかぶせて
シト−レにフタをし、塩化カルシウム)8液添加から2
0分間、37℃でインキュベートさせた。
その後、同試料を大量の水に浸し、未凝固の血液を溶血
させて、血餅のみを取出し、ホルマリンにて5分間固定
し、水洗いした後、1晩風乾して秤但した。
させて、血餅のみを取出し、ホルマリンにて5分間固定
し、水洗いした後、1晩風乾して秤但した。
その結果1.ポリ塩化ビニルには27mgの血餅が生じ
ていたが、本発明の抗凝血性医用材料ではほとんど血餅
は認められなかった。
ていたが、本発明の抗凝血性医用材料ではほとんど血餅
は認められなかった。
(実施例2)
NQN−ジメチルアミンエチルメタクリレート(三洋化
成■製、メタクリレートDMA ) 0.6モル%と、
N↓N−ジエチルアミノ、エチルメタクリレート(同、
メタクリレート叶A)0.4モル%とを、実施例1とほ
ぼ同様の条件で共重合して得られた共重合体を、3°C
の冷水に溶解させ、10wt%溶液を調整した。ざらに
、この溶液にヘパリン(ノボを調整した。
成■製、メタクリレートDMA ) 0.6モル%と、
N↓N−ジエチルアミノ、エチルメタクリレート(同、
メタクリレート叶A)0.4モル%とを、実施例1とほ
ぼ同様の条件で共重合して得られた共重合体を、3°C
の冷水に溶解させ、10wt%溶液を調整した。ざらに
、この溶液にヘパリン(ノボを調整した。
一方、5Fr、(外径的1.7馴φ、長さ50cnl)
のポリ塩化ビニル製デユープの内外面に、前記共重体の
みの10wt%アセトン溶液をディピングによってコー
ティングし、40’Cで8時間減圧乾燥させて得たチュ
ーブを、5°Cの冷水に1分間浸漬した後、該チューブ
の内外面に、前記のヘパリン及び塩酸ヂクロピジンを含
む冷水溶液を速やかにデイピイングによってコーティン
グした。次いで40℃の温風乾燥機内につり下げて5時
間乾燥した後、ざらに40℃で8時間減圧乾燥し、抗凝
血性チューブを試作した。こうして得られたチューブ、
及び比較としてフッ素樹脂製の同サイズのチューブを各
々EOG滅菌した。
のポリ塩化ビニル製デユープの内外面に、前記共重体の
みの10wt%アセトン溶液をディピングによってコー
ティングし、40’Cで8時間減圧乾燥させて得たチュ
ーブを、5°Cの冷水に1分間浸漬した後、該チューブ
の内外面に、前記のヘパリン及び塩酸ヂクロピジンを含
む冷水溶液を速やかにデイピイングによってコーティン
グした。次いで40℃の温風乾燥機内につり下げて5時
間乾燥した後、ざらに40℃で8時間減圧乾燥し、抗凝
血性チューブを試作した。こうして得られたチューブ、
及び比較としてフッ素樹脂製の同サイズのチューブを各
々EOG滅菌した。
各々のチューブを用いて、以下の動物実験を行なった。
実験動物としては体重12Kgの雄の雑犬を使用し、左
右の頚動脈から各々、本発明の抗凝血性チューブ及びフ
ッ素樹脂製チューブを挿入し、各チューブを各々シリン
ジ付三方コックを介してトランスデユーサ−に連結し、
さらにレコーダーに接続した。次に、各シリンジで同時
に約1ccの血液を吸引して血液をチューブ内に導入し
、各々のデユープ内の血圧がほぼ同じになるようにチュ
ーブを大動脈弓近傍まで挿入した。
右の頚動脈から各々、本発明の抗凝血性チューブ及びフ
ッ素樹脂製チューブを挿入し、各チューブを各々シリン
ジ付三方コックを介してトランスデユーサ−に連結し、
さらにレコーダーに接続した。次に、各シリンジで同時
に約1ccの血液を吸引して血液をチューブ内に導入し
、各々のデユープ内の血圧がほぼ同じになるようにチュ
ーブを大動脈弓近傍まで挿入した。
こうして血圧の経時変化を追跡することによって、抗凝
血性の評価を行なった。また、チューブを汝去した俊、
生理食塩水にて洗浄し、グルタ−ルアルデヒド処理後チ
ューブ先端から約5cmの部分のSEM観察を行なった
。それらの結果を下表に示した。
血性の評価を行なった。また、チューブを汝去した俊、
生理食塩水にて洗浄し、グルタ−ルアルデヒド処理後チ
ューブ先端から約5cmの部分のSEM観察を行なった
。それらの結果を下表に示した。
Claims (5)
- (1)式(1)で表わされるアクリル酸エステルモノマ
ー(式中、R_1はHまたはCH_3基)であって、該
モノマーの▲数式、化学式、表等があります▼・・・(
1) R_2がCH_3基であるモノマー5〜95モル%とR
_2がC_2H_5基であるモノマー95〜5モル%と
を共重合して得られ、水に対する溶解度が負の温度係数
(負の溶解特性)を示し、熱可逆的に0〜15℃では水
に完全に溶解し、20〜45℃では親水性で且つ水に不
溶、50℃以上では疎水性で且つ水に不溶となる熱可逆
型共重合体に、多糖類、及び/または酵素、及び/また
は抗血小板薬を混合して得られる複合体であることを特
徴とする抗凝血性医用材料。 - (2)多糖類が酸性ムコ多糖類のヘパリンであり、36
〜43℃の大容量の生理的食塩水中に静置した時、0.
3×10^−^2〜2.5U/min・cm^2の速度
でヘパリンを放出することを特徴とする、特許請求の範
囲第1項記載の抗凝血性医用材料。 - (3)酵素が線溶系酵素であるウロキナーゼ、及び/ま
たは組織プラスミノーゲンアクチベータであることを特
徴とする、特許請求の範囲第1項記載の抗凝血性医用材
料。 - (4)抗血小板薬が塩酸チクロピジンであることを特徴
とする、特許請求の範囲第1項記載の抗凝血性医用材料
。 - (5)水に対する溶解度が負の温度係数(負の溶解特性
)を示す熱可逆型共重合体を5〜50重量%の濃度で、
多糖類、及び/または酵素、及び/または抗血小板薬と
共に0〜15℃の冷水に溶解し、均一に混合した後25
〜60℃で乾燥させることを特徴とする抗凝血性医用材
料の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61058114A JPH0655222B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | 抗凝血性医用材料及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61058114A JPH0655222B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | 抗凝血性医用材料及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62217970A true JPS62217970A (ja) | 1987-09-25 |
JPH0655222B2 JPH0655222B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=13074951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61058114A Expired - Lifetime JPH0655222B2 (ja) | 1986-03-18 | 1986-03-18 | 抗凝血性医用材料及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0655222B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995003075A1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Matiere medicale et son procede de production |
US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
JP2005103238A (ja) * | 2003-09-04 | 2005-04-21 | Nippon Sherwood Medical Industries Ltd | 医療用具およびその製造方法 |
-
1986
- 1986-03-18 JP JP61058114A patent/JPH0655222B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995003075A1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Matiere medicale et son procede de production |
AU675561B2 (en) * | 1993-07-21 | 1997-02-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Medical material and process for producing the same |
US5756553A (en) * | 1993-07-21 | 1998-05-26 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Medical material and process for producing the same |
US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
JP2005103238A (ja) * | 2003-09-04 | 2005-04-21 | Nippon Sherwood Medical Industries Ltd | 医療用具およびその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0655222B2 (ja) | 1994-07-27 |
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