JPS62240066A - 医療用管状器官および製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は改善された医療用管状器官およびその製造方法
に関する。

〔従来の技術〕

医療用具は、それが生体の内外で使用されることから現
在、多種に渡って使われているが、特に人工臓器の様に
生体内で使用される医療用具や、あるいは、血液等と接
する血流回路に使われる医療用具においては、用具を作
る素材の抗血栓性や組織適合性そして、安全性等がそれ
ら医療用具の性能を決定すべき重要な要因となってくる
。これまでのところ、人工臓器の様な医療用具において
は、例えば、人工血管などではそれを作るポリ四フフ化
エチレン等の素材に人体の血管に匹敵すべき抗血栓性が
ないことから、４ｇｍ以下の径を持つ微小口径な人工血
管を実用化するまでには致っていない。現在、微小口径
を持つ人工血管の開発は、主に心臓手術への用途から切
に望まれるところである。また、体内と体外の医療装置
を結ぶための塩化ビーニルチューブによる血流回路等に
おいては、塩化ビニルチューブ壁より血液中に溶は込む
可塑剤が発癌性を持つことから重大な問題となっている
。従って塩化ビニルチューブ等に代るより安全で、抗血
栓性に優れた素材の開発等も望まれるところである。

塩化ビニルチューブは既に述べたようにそれが多量に含
有する可塑剤に問題があり、また、シリコンチューブに
おいては、その引き裂き強度が弱かったり、あるいはシ
リコンチューブが体外シャントとして使われている場合
では、注射針によりシャントに穴が開いてしまうことか
らそのシャントを通して、薬物等が投与できないなどの
欠点がある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、従来の塩化ビニルチューブおよびシリコンチ
ューブに見られる上記の欠点に鑑みて、医療用管状器官
として抗血栓性および組織適合性を備えた改善された新
素材およびその製造方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等はこの新素材を従来から輸血用チューブや尿
道カテーテルとして使われている天然ゴムチューブを改
質することで製造した。これまで、既製のもの、例えば
、ポリエチレン、塩化ビニル等を改質するという観点で
、医療用具のための新素材を合成していく試みは既に行
われ、その中では幾つかの特許も出されている。例えば
、塩化ビニルチューブの表面に抗凝固剤であるヘパリン
を化学的に固定させることで得られる抗血栓性の優れた
新素材に関する特許がある。また、ポリ四フフ化エチレ
ンへ親水性モノマ−７グラフト共重合させることで得ら
れる抗血栓性に漫れた新素材に関する特許もあるが、こ
れまでのところ、天然ゴムチューブから成る新素材の製
造に関するものは一件もなく、これは本発明の特徴とす
るところである。本発明で天然ゴムチューブを対象とし
たことは、それが持つ次の利点に基づいている。天然ゴ
ムチューブ°の素材自身は、シリコンチューブに比べて
安価であり、引き裂き強度も強く、体外シャントとして
使用した場合にも注射針により穴が開かないことからシ
ャントを薬物等の投与口として利用できる。また塩化ビ
ニルチューブのように多量の可塑剤が人体に影響を及ぼ
すこともなく、天然ゴムチューブの方が安全である。し
かし、これら利点の一方で、血液や組織適合性の点では
、天然ゴムチューブはシリコンチューブや塩化ビニルチ
ューブのそれに比べて充分でないという欠点も持ってい
る。そこで本発明では、天然ゴムチューブに優れた抗血
栓性及び組織適合性を付加するために、天然ゴムチュー
ブに親水性モノマーのグラフト共重合を行いこれにより
本発明の目的を達成する新素材を見出した。

高分子素材に抗血栓性及び組織適合性を付加する場合、
親水性のモノマーを高分子にグラフト共重合させ、高分
子表面を親水性化していくことが従来から知られている
一つの方法であるが、この種の方法においては、対象と
する高分子素材に適したグラフト共重合性のある親水性
モノマーを選択していくことが重要な課題となる。天然
ゴムチューブを高分子素材とした場合、数多い親水性モ
（ζ、〜Ｃ◆ン ルキ曽レートの親水性モノマーを１０−１トルヨ（１す
偽の真空下で四塩化炭素を溶媒としてグラフト共重合す
ることで、優れた抗血栓性及び組織適合性を天然ゴムチ
ューブに付加できることを見出した。従って、これらモ
ノマーの天然ゴムチューブへのグラフト共重合により抗
血栓性および組織適合性に優れた天然ゴムチューブが製
造できるものである。尚、上述したモノマーの目的にか
なう適当なグラフト率の範囲はその下限は約１３％、好
ましくは１９％、もつとも好ましくは３０％であるが、
その上限については特に規定するものではない。しかし
ながらここでのグラフト共重合反応の場合、グラフト率
の飽和値は同一試料に複数回のグラフト共重合反応を繰
り返したとしても８０％程度であると推測される。また
、抗血栓性及び、組織適合性の観点からは天然ゴムチュ
ーブの場合グ２フト率が最も重要な因子であり、重合の
方法や条件は特に規定するものではない。例えば、ガン
マ線、電子線等の放射面をグラフト共重合に用いた場合
、それらの線量率、照射時間は規定を受けるものではな
い。

本発明による抗血栓性及び組織適合性を備えた天然ゴム
チューブはその用途が天然ゴムチューブが従来から持つ
輸血用チューブ、尿道カテーテル等の他、血流回路体外
シャント、さらに人工血管等への応用にも期待できるも
のである。特に従来から天然ゴムチューブが利用されて
いる用途に本発明により改質された天然ゴムチューブを
用いる場合、それが優れた抗血栓性や組峨適合性を持つ
ことから血液や組織への異物からくる影響が十分に減じ
られるに違いない。また、このものの体外シャントへの
応用は、極めて有意義であると考えられる。患者が本発
明による天然ゴムチューブから成る体外シャントを使用
している場合に、例えば、注射器による頻繁な薬物等の
投与を要する場合、患者に対し体外シャン）４通して注
射器による投与が可能であり、これは患者自身の血管壁
の。

損傷や患者の肉体的な苦痛を十分に取り除くものと考え
られる。また、患者を治療する側の置場においても、シ
ャントを通しての薬物等の投与はその操作が通常の血管
中への投与に比べて、極めて簡便な方法であり、この種
の体外シャントは患者、医師の双方に極めて有益な医療
用具であるに違いない。

以下に、天然ゴムチューブへの上記の七ツマ−のグラフ
ト共重合を実施例により説明するが、グラフト共重合反
応に使用したコバルト−６０からのγ線は、電子線等の
他、過酸化物、アゾ化合物等のラジカル重合触媒により
代行できるものである。尚、グラフト共重合した天然ゴ
ムチューブの抗血栓性の評価結果は実施例の後に示した
。

実施例１゜ 内径３龍の天然ゴムチューブを一定の長さに切り、洗浄
して乾燥後、重さを秤量した。（Ｗｏ）。

これをコック付きガラスアンプルに投入し、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアクリルアミド（３０υｏ１％）と四塩化
炭素（７０ｖｏ１％）を入れその溶液を液体窒素で凝固
させた後、アンプル内を真空ラインを用いて脱気した。

脱気後、コックを閉じアンプル内を溶解し、再び凝固さ
せた。凝固と溶解の操作を繰り返すことで溶解酸素を除
き１Ｘｌｏ−’）νの真空度でコックを閉じ、アンプル
にコバルト−６０からのガンマ線を照射した。ガンマ線
は線量率０．１　ＫＧ’ｌ／ｈｒ−１，５ＫＧ’／／ん
ｒ　の範囲で時間を変えて照射した。照射後、アンプル
よりゴムチューブを取り出し、ソックスレー抽出器にて
水を用いて、チューブ内よりホモポリマー、及び吸収モ
ノマーを抽出した。チューブを充分に乾燥した後、重さ
を秤量した。（Ｗ（７）。ここで、グラフト率は次式に
従って求めた。

Ｇ％＝（Ｗｇ−ＷＯ）／ＷｏＸ１００（％）Ｑ、　ｌ　
ＫＧん／　ｈｒ　−１，５ＫＧ’ｌ／　ｈｒの線量率で
得られたグラフト率は照射時間と共に増加したが、一定
時間以上、照射するとグラフト率に増加は認められず、
一定の値で飽和した。また、その飽和値は線量率に依存
した。ｌ、５ＫＧｙ／ｈｒの猫量率の場合、照射時間３
０分で３０％のグラフト飽和値が得られた。

実施例２゜ 実施例１で述べたグラフト共重合操作を同一試料に対し
て、繰り返し行うことで、１回だけのグラフト共重合反
応では得られない高いグラフト率が得られた。実施例１
において、１．５　ＫＧ’／／　ｈｒの線量率で、照射
時間、１０分間で得たグラフト率１２．０％の試料に対
し、同じグラフト条件でグラフト共重合を繰り返したと
ころ、グラフト率は６１．０％となった。これは線量率
が１．５　ＫＧｙ／ｈｒのときのグラフト飽和値（３０
％）の約２倍であり高いグラフト率を望む場合、グラフ
ト共重合反応を繰り返し行うことが有効な手段である。

従って、グラフト共重合反応で０．　Ｉ　ＫＧ’／／ｈ
τなどの低綴量率を使用した場合、一度のグラフト共重
合反応では約１０％でグラフト率が飽和してしまうこと
から２度以上にわたりグラフト共重合反応を繰り返すこ
とで本発明の目的に叶うグラフト重合率が得られるもの
である。

実施例３゜ ３０　ｖｏ１％のＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリ
レートと７０　ｖｏ１％の四塩化炭素を用いて実施例１
と同様な方法で内径３龍の天然ゴムチューブにグラフト
共重合したところ実施例１と同じ線量率範囲でのグラフ
ト飽和値は、いずれの線量率においても実施例１よりも
高かった。例えば、線量率が１．５　ＫＧｙ／ｈｒの場
合グラフト率は６０％前後の高い値で飽和した。依って
、天然ゴムチューモノマーのこうしたグラフト共重合性
の違いは、ＤＭＡＡがＤＭＡＨ：Ａに比べて単独重合性
が高いという点に基ずくものと考えられる。

上記の実施例で得られたグラフト試料の抗血栓性は筏ら
の方法（図１）による生体外テストによって評価したと
ころグラフト奉≠し零嬢併整侠芒すものはＮ、Ｎ−ジメ
チルアクリルアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートを問わずいずれ
のグラフト試料においてもその抗血栓性が、表ＩＫ示す
様に末グラフトのものよりも優れていることがわかった
。末グラフトのものは、血液と１５分間の接触でチュー
ブ内に血栓が生じたのに対しグラフト試料ではその内壁
に血栓はまったく観察されなかった。

また、さらに頚静脈への埋殖による生体内テストの評価
においても末グラフトとグラフト試料の抗血栓性の違い
は顕著であった。内径３龍で長さ１６ｃＩｎの末グラフ
トおよびＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミド、もしくはＮ
、Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートを２０％前後
グラフトした試料を準備しおよそ２５に９前後の雑犬数
頭の頚静脈へ埋殖したところ末グラフト試料では、術後
１５分以内にチューブが閉塞したのに対しグラフト試料
め場合、５時間以上の開存が認められた（第２図参照）
。同様な方法で、内径３朋のメディカルグレードのシリ
コンチューブとＤＭＡＡをグラフトした天然ゴムチュー
ブ（グラフト率は２０％前後）を比較したところ、グラ
フト試料ではシリコンチューブに比べて開存時間が１時
間以上延長し、少なくともメディカルグレードのシリコ
ンチューブ以上の抗血栓性を備えることがわかった（第
３図参照）。

リレートをグラフト共重合することで、天然ゴムチュー
ブに抗血栓性、組織適合性を付加することを特徴とする
ものであり、本発明による変性天然ゴムチューブは、従
来からの塩化ビニルチューブやシリコンチューブより優
れた医療用管状器官として多岐にわたる実用性を十分に
備えたものである。

表１　　　　億穐りトテストによる評価結果試料番号　
グラフトモノマーの種類　グラフト率　評価結果７ＤＭ
ＡＡ” ＤＧＲｌ−６２，５１２ ＤＧＲ１−３１６，４３ ＤＧＲ２，−４１９，６４ ＤＧＲ１−２３０，６５ ＤＧＲｆ３−９　　　　　　　　　　　　　　　４３．
１　　　　　５ＤＭＡＥＡ”’ ＧＲｌｏ−６２，５６２ ＧＲＩＯ−７１３，３３ ＧＲＩＩ−２１９，１４ ＧＲ？　−７３３，３５ ＧＲ７−４４９，４５ 未グラフト天然ゴムチユーブ ＲＯ−１１ ＲＯ−２１ 評価の方法　　　　評価基準　　　　　　　評価値ド 米来米ＤＭＡＥＡ：Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアク
リレート

【図面の簡単な説明】

第１図は筏らによる生体外テストの様子を示した図であ
る。この方法では注射器により血液を試料管内に導き、
その後、１５分間、恒温槽中に試料を放置して、抗血栓
性の程度を観察している。 第２図と第３図は埋設時間と血流量との関係図である。 （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、天然ゴムチューブにＮ，Ｎ−ジアルキル（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アクリルアミド及び／又はＮ，Ｎ−ジアミノア
   ルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アクリレートをグラフト共重
   合したものであって、そのグラフト率が少なくとも１３
   ％であることを特徴とする医療用管状器官。 ２、グラフト率が少なくとも１９％である特許請求の範
   囲第１項に記載の医療用管状器官。 ３、グラフト率が少なくとも３０％である特許請求の範
   囲第１項に記載の医療用管状器官。 ４、天然ゴムチューブにＮ，Ｎ−ジアルキル（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アクリルアミド及び／又はＮ，Ｎ−ジアミノア
   ルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アクリレートをγ線の照射に
   よりグラフト率が少なくとも１３％にグラフト共重合す
   ることを特徴とする医療用管状器官の製造方法。