JPS63305876A

JPS63305876A - 抗血栓性材料の製造方法

Info

Publication number: JPS63305876A
Application number: JP62142138A
Authority: JP
Inventors: Takanobu Sugo; 高信須郷; Jiro Okamoto; 次郎岡本; Seisuke Tazaki; 田崎　誠亮; Tadayuki Onishi; 大西　忠之
Original assignee: Japan Atomic Energy Research Institute; Sumitomo Bakelite Co Ltd
Current assignee: Japan Atomic Energy Agency; Sumitomo Bakelite Co Ltd
Priority date: 1987-06-09
Filing date: 1987-06-09
Publication date: 1988-12-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗血栓性材料の製造方法に関する。詳しくは、
本発明は、高分子基材にグラフト重合を行うことによっ
て得られる抗血栓性に優れた医用材料の製造方法に関す
る。

（従来の技術）医用材料として各種の高分子材料が使用されている。し
かしながら、血液に直接接触する部分に使用する場合は
、生体にとって異物であるため、血液の凝固を招き、閉
塞、又は血餅の付着が起こる。これらは、非常に不都合
な現象であり、医療用具としての機能を損なうため、血
液の凝固を招かない抗血栓性材料の開発が求められてい
る。

抗血栓性医用材料の開発のための方法として、各種の検
討が行われている。例えば、抗凝固剤を担持させる方法
である。しかしながら、この方法では、担持させる抗凝
固剤の量に限度があり、また、抗凝固剤自体の寿命の問
題もあり、永続的な効果は期待できない。一方、材料自
体に抗血栓性を付与する試みとしてミクロ相分離構造の
導入が検討されている。しかし、この方法では、付着し
た血小板や凝固因子等の活性化は防止できるが、既に活
性化された血液に対しては効果が少なく、不安定な側面
を有している。血液の凝固を防止するためには、血液中
の凝固要素と高分子基材との化学的物理的な相互作用を
防止することが最も効果的であり、生体内の血管壁も細
胞膜表面に同様の効果の示す糖鎖を有している。この方
法は、ホフマン等（Ｈｏｆｆｍａｎｓ　ｅｔ　ａｌ、Ｔ
ｒａｎｓ、八ｍｅｒ、ｓｏｃ。

Ａｒｔｉｆ、Ｉｎｔ、Ｏｒｇａｎ、　１８．１０　（１
９７２）や筏等〔筏義人人工臓器１５巻１２頁、　１９
８６年〕によって提唱され、高分子表面に親水性に冨み
、運動性に優れた高分子鎖を生成させることにより、生
体物質と高分子基材との相互作用を防止する散漫表面を
作成する方法である。この方法は、主にグラフト重合法
による作成が試みられており、２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート（ＨＥＭＡ）やアクリルアミド（ＡＡｍ）
を初めとして多くの検討が行われ、特公昭５０−３２５
５４、同５３−１５５５６、同５７−４３５６３、特開
昭５４−７２２９４、同５８−５３２０、同５９−４５
３２８等の公報に開示されている。

しかしながら、これらの方法においては、ヒドロゲル層
の生成を目的とした方法である。ヒドロゲルは、架橋状
態の高分子鎖に多量の水が抱合された状態にあり、力学
的強度も尖細である。また、高分子鎖のの運動性が必ず
しも高くなく、血液成分との相互作用も十分に消失しな
いことが報告されている（　Ｂ、Ｄ、Ｒａｔｎａｒ　ｅ
ｔ　ａｌ、　Ｊ、　　Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｃｉ、；Ｐｏｌ
ｙｍ、　Ｓｙｍｐ、　６６、３６３（１９７９）；中尾
昭公等９人工臓器１３巻１１５１頁、１９８４年）。そ
のため、抗血栓性に優れた、効果的な散漫表面の作成に
は、高い水和状態の長鎖の高分子鎖を効率良く生成させ
ることが望ましく、また強度の劣化も現象させることが
可能である。

（発明が解決しようとする問題点）本発明は、グラフト重合法の応用による抗血栓性材料の
作成に関して、種々検討を重ね、高分子基材に三級アミ
ン基を有する（メタ）アクリルアミド誘導体をグラフト
重合を行うことにより、極めて優れた抗血栓性が発現す
ることを見出したことに基づいている。その目的とする
ところは、抗血栓性に極めて優れた医用材料を提供し、
循環器系等の血液に接触して使用される各種カテーテル
等の医療用具に応用することである。

（問題点を解決するための手段）本発明の方法は、高分子基材に三級アミノ基を有する（
メタ）アクリルアミド誘導体をグラフト重合することを
特徴とする抗血栓性材料の製造方法である。

本発明において使用される三級アミノ基を有する（メタ
）アクリルアミド誘導体は、重合性の炭素−炭素二重結
合を有する千ツマ−であり、グラフト重合により高分子
基材にグラフト鎖を形成して導入され、散漫層を形成す
ることにより抗血栓性を発現するものである。このモノ
マーは、同一分子内に共に親水基である三級アミノ基と
アミド基を有しており、親水性及び水和性に冨むモノマ
ーである。そのため、このモノマーより成るグラフト鎖
は水との親和性が高く、効果的な散漫層を形成する。具
体的には、メチル基により三級化されたアルキルアミン
を導入した（メタ）アクリルアミドであり、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノプロピルアクリ本発明において用いられるグラ
フト重合法は、基材である高分子鎖に何らかの方法で活
性点を作成した後、重合性モノマーを反応させ、活性点
よりグラフト鎖を生成させて、基材に他のモノマーを導
入する方法である。活性点を作成する方法としては、セ
リウム塩等の試薬による化学的方法、オゾンやプラズマ
等の活性化された気体による方法、或いは光や放射線等
による物理的方法等が知られている。いずれの方法に基
づいても、グラフト重合が可能であれば、本発明に適用
可能であるが、活性化効率や透過性の面で電離性放射線
を使用する方法が好ましい。具体的には、ヘータ緑、ガ
ンマ線、エックス線、中性子線、或いは加速電子線等の
加速粒子線が挙げられる。

また、本発明の特徴である優れた抗血栓性を得るために
は、親水性と運動性に富むグラフト鎖の効率良い作成が
重要である。そのためには、高分子基材に生成させた活
性点に対してモノマーを溶液状態にて反応させることに
より、反応溶剤やモノマ一温度を選択し、モノマーのホ
モ重合や生成したグラフト鎖の架橋を減少させることが
可能であり、また、反応後に、生成したホモ重合体を洗
浄除去することができるため、望ましい方法である。

放射線を利用したグラフト重合法には、大別して、照射
をモノマーの反応前に行う前照射法とモノマーの反応と
共に行う同時照射法がある。本発明においては、両方法
によりグラフト重合が可能であるが、高分子基材と千ツ
マ−の性質により最良の方法を選択することが望ましい
。

本発明において使用される高分子基材は、グラフト重合
によってグラフト鎖を導入するための基体となる高分子
であり、グラフト重合可能な高分子であれば、いかなる
高分子も使用可能であるけれども、グラフト重合が容易
なポリオレフィン系高分子、又はポリウレタン系高分子
が望ましい。

ポリオレフィン系高分子は、炭素−炭素結合を主体とし
て形成された高分子であり、具体的には、ポリエチレン
、ポリプロピレン、ポリブタジェン等を挙げることがで
きる。また、テトラフルオロエチレン等の置換基を導入
したオレフィン系モノマーとの共重合体も同様に使用可
能である。ポリウレタン系高分子は、ウレタン結合を主
体としてウレタン系高分子は、ウレタン結合を主体とし
て形成された高分子であり、各種のポリウレタンが知ら
れている。これらは、グラフト重合が可能であれば、本
発明の方法に使用できるが、グラフト重合が容易であり
、生成したグラフト鎖の運動性を妨げることの少ない熱
可塑性ポリウレタンエラストマーが望ましい。

（発明の効果）本発明は、高い抗血栓性を有する医用材料の製造方法で
あり、血液に接触する部分に使用されるチューブ、シー
ト、カテーテル、カニューラ、生体内埋入材料、人工血
管、人工臓器等において、有用な医用材料である。

（実施例）実施例　１低密度ポリエチレンフィルム（厚さ５０μｍ）に加速電
子線（加速電圧２．０　ＭｅＬ照射電流１ｍＡ）を窒素
雰囲気下にて２０Ｍｒａｃｌの前照射を行った後／Ｇｌ密閉したガラス容器中にて、窒素雰囲気下Ｎ、Ｎ、ジメ
チルアミノプロピルアクリルアミド（異人製ＤＭＡＰＲ
Ａ）の８０％エタノール溶液に浸漬して４０℃の恒温水
槽中で６時間グラフト重合反応を行った。反応終了後、
取り出し、純水及びメタノールで十分洗浄し、その後減
圧乾燥を行った。

得られたグラフト重合試料は、透明平滑で、グラフト率
は１４．８％であった。試料の吸水率は、室温下４８時
間の水中浸漬後の吸水量を測定し、試料中のグラフトポ
リマーの重量に対する比（χ）を求めた。抗血栓性は、
今井法に基づいて、新鮮ウサギへＣＤ血２５０μｌに０
．８％塩化カルシウム液２５μｌを添加した血液を各試
料のシートの間に保持し、３７℃の恒温水槽上の水蒸気
で飽和させたシャーレ中で血液の凝固を進行させた。各
測定毎に、標準試料として医療用塩化ビニルのシートを
同時に測定し、標準試料の血餅の生成率が完全凝固の５
０〜８０％になるように、凝固時間を設定して、測定試
料により生成した血餅重量を標準試料の血餅重量で除し
た相対血餅生成率を測定した。結果については第１表に
示した。

去呈拠−又低密度ポリエチレンフィルム（厚さ５０μｍ）を密閉し
たガラス容器中で窒素雰囲気下、ＤＭＡＰＩ？Ａの６０
％エタノール溶液に浸漬し、コバルト６０のガンマ線を
線量率０．　Ｉ　Ｍｒａｄ／ｈｒにて３時間の照射を行
った。反応終了後、取り出し、純水及びメタノールで十
分洗浄後、減圧乾燥を行った。

得られたグラフト重合試料は、透明平滑で、グラフト率
は９．２％であった。吸水率及び抗血栓性の測定は実施
例１と同様に行った。結果は第１表に示した。

此惠」１−１低密度ポリエチレンフィルム（厚さ５０μｍ）に加速電
子線（加速電圧１．５　ＭｅＶ、照射電流１ｍＡ）を窒
素雰囲気下で１０Ｍｒａｄの前照射を行った後、密閉し
たガラス容器中にて窒素雰囲気下で２−ヒドロキシエチ
ルメタアクリレート（岸田化学製ＨＥＭＡ）の２０％水
溶液に浸漬して２５℃の恒温水槽中でグラフト重合反応
を行った。反応終了後、取り出し、メタノール及び純水
で十分洗浄し、その後減圧乾燥を行った。

得られたグラフト重合試料のグラフト率は、反応時間２
時間で６．７％、３時間で４４．３％、４時間で７９．
６％であった。また、グラフト率が増大するに従い表面
が粗面となる傾向を示し、高グラフト率では白色となっ
た。吸水率及び抗血栓性の測定は実施例１と同様に行っ
た。結果は第１表にした。結果は第１表に示した。

ル較炎−↓ 低密度ポリエチレンフィルム（厚さ５０μｍ）に加速電
子線（加速電圧２．０　ＭｅＶ、照射電流ＩＩＩＩＡ）
を窒素雰囲気下で２０Ｍｒａｄの前照射を行った後、密
閉したガラス容器中にて窒素雰囲気下でアクリルアミド
（Ａｈ＋）を２０％含む水：アセトン−１：４溶液に浸
漬して４０℃の恒温水槽中でグラフト重合反応を行った
。反応終了後、取り出し、メタノール及び純水で十分洗
浄し、その後減圧乾燥を行った。

得られたグラフト重合試料のグラフト率は、反応時間１
時間で２８．５％、２時間で８０．２％、４時間で１５
３．８％であった。また、グラフト率が増大するに従い
表面が粗面となる傾向を示すが、透明性は保持された。

吸水性及び抗血栓性の測定は実施例１と同様に行った。

結果は第１表に示した。

（１ｌ）第１表抗血栓性（合弁法）試料　　　グラフト　グラフト率吸水率測定相対血鎖生
成率モノマー　　　％　　　　％　　回　　　　％実施
例Ｉ　　ＤＭＡＰＡＡ　　　　１４．８　　７３　　　
４　　　１？±１２〃２　　　〃９．２　　２３　　　
４　　　５２±２２最浄１１　　Ｈ聞＾　　　６．７　
　２　　４　　７７±１３〃　　　　４４．３　　１４
　　　４　　１０８±２６７９．６　　１０　　　６　
　　９０±２８ＰｄＷＡ２　　　　へＡ門　　　　　　
　２８．５　　　　　１６　　　　　　　４　　　　　
１１４　±５９８０．２　　３８　　　４　　　８０±
１６〃　　　１５３．８　　３０　　　４　　　６５±
１７実１１（−走ポリウレタンシート（ポリエーテル型厚さ１００μｍ）
を実施例２と同様の方法でグラフト重合を行った。

得られたグラフト重合試料のグラフト率は、照射時間１
．５時間で９．３％、３時間で１３．２％であった。ま
た表面は平滑であった。吸水率及び抗血栓性の測定は実
施例１と同様に行い、結果は第２表に示した。

比較例　３ポリウレタンシート（ポリエーテル型厚さ１００μｍ）
を実施例２と同様の方法により、反応溶液をＨＥＭ＾の
１５％エタノール溶液としてグラフト重合を行った。

得られたグラフト重合試料のグラフト率は、照射時間０
．５時間で１０．６％、１時間で２７．８％：３時間で
１５１．０％であった。また表面は平滑であった。吸水
率及び抗血栓性の測定は実施例１と同様に行い、結果は
第２表に示した。

ル較桝□↓ ポリウレタンシート（ポリエーテル型厚さ１００μｍ）
を実施例２と同様の方法により、反応溶液をＡＡＭの２
０％エタノール溶液としてグラフト重合を行った。

得られたグラフト重合試料のグラフト率は、照射時間２
時間で７．７％であった。またホモ重合体の析出が起こ
り、不均一に白色となった。吸水率及び抗血栓性の測定
は実施例１と同様に行い、結果は第２表に示した。

ル較桝−ｌポリウレタンシート（ポリエーテル型厚さ１００μｍ）
に加速電子線（加速電圧１．５Ｍｅシ、照射電流１　ｍ
Ａ）を窒素雰囲気下にて３０ＭｒａｄＯ前照射を行った
後、密閉したガラス容器中にて窒素雰囲気下でＡＡＭを
３０％含む水−エタノール−１：１溶液に浸漬して、４
０℃の恒温水槽中でグラフト重合反応を行った。反応終
了後、基材を取り出し、純水及びメタノールで十分に洗
浄後、減圧乾燥を行った。

得られたグラフト重合試料のグラフト率は、照／１　　
（’１射時間０．５時間で１８．４％、１．５時間で３６．９
％であった。また表面は平滑であった。吸水率及び抗血
栓性の測定は実施例１と同様に行い、結果は第２表に示
した。

第７表抗血栓性（合弁法）試料　　　グラフト　グラフト率　吸水率　測定相対皿
頭生成率モノマー　　　％　　　　％　　日　　　　％
実施例３　開＾ＰＡＡ　　　　　９．３　　１４８　　
４　　　２６±　８１３．２　　１５１　　４　　　　
４±　３比較例３　　ＨＥＭＡ　　　　１０．６　　　
４４　　４　　１０１±３９〃　　　　　　　　　２７
．８　　　３７　　４　　１０９±１７〃　　　１５１
．４　　　４１　　４　　　６４±１７比較例４　　　
ＡＡＭ　　　　　７．７　　　７８　　３　　　９９±
２１比較例５　　　〃１８．４　　　６３　　４　　１
３６±５６〃　　　　　　　　　３６．９　　　９２　
　４　　１６Ｂ±５１（１ｂ　）スｆｆｉポリウレタン（サーモメチソクス社（米国）テコフレッ
クス８５Ａ）を押出成形したチューブ（外径７ｎ＋ｎ＋
、内径５ｍｍ）を実施例２と同様の方法でグラフト重合
を行った。

得られたグラフトチューブのグラフト率は、照射時間３
時間で１７．３％であった。

抗血栓性の測定は、グラフトチューブをＵ字形とし、３
７℃の恒温水槽中にチューブの両端を水面上に出した状
態で保持し、新鮮ウサギ全血を１、Ｏｎ＋１チューブの
端部から注入して、血液の凝固を進行させることにより
行った。計測は採血時より開始し、一定時間毎にチュー
ブを傾け、チューブ内部の血液の流動が停止した時間を
全血凝固時間とした。但し、血液が凝固した場合でも、
チューブに血餅が付着せず流動を続ける場合があり、こ
の試料に関しては、所定時間に内部の血液を取り出し、
血餅の生成状態を判別した。標準試料としてはガラス管
をＵ字形に成形して、使用した。

また、プロマーＢｒｏｍｅｒ”　　（エチコン社（米国
）〕をガラス管にコーチングした試料も同様に測定を行
った。

北較炭一旦実施例４と同様のポリウレタンチューブを使用し、実施
例２と同様の方法で、反応溶液をＨＥＭＡの２０％エタ
ノール溶液及びＡＡＭの３０％エタノール溶液としてグ
ラフト重合反応を行った。

得られたグラフトチューブのグラフト率はＨＥＭＡに関
して、照射時間４時間じ８４．５％、ＡＡＭに関して、
照射時間０．５時間じ７．０％であった。抗血栓性の測
定は実施例４と同様に行い、結果は第３表に示した。

第苅表測定試料　グラフト率　全血液凝固　流動の　　備　　
考％　　　時間（分）　停止ガラス　　　　　　　　　　１０　　　有Ｂｒｏｍｅｒ
　　　３３有（ガラスチューブＤＭＡＰ八八　へへ　１７．３　　　＞９０　　　　無
　　９０分後約４０χの血餅グラフト　　　　　　　　
　　　　　　　　　　が生成チューブＨＥＭＡ　　８４．５２４有グラフトチューブＡＡＭ　　７．０２６有グラフトチューブ

Claims

【特許請求の範囲】１）高分子基材に三級アミノ基を有する（メタ）アクリ
ルアミド誘導体をグラフト重合することを特徴とする抗
血栓性材料の製造方法。２）高分子基材に電磁性放射線を照射することにより活
性点を生成させ、三級アミノ基を有する（メタ）アクリ
ルアミド誘導体を溶液状態にて反応させることによりグ
ラフト重合を行うことを特徴とする第１項に記載の抗血
栓性材料の製造方法。３）高分子基材がポリオレフィン系高分子、又はポリウ
レタン系高分子であることを特徴とする第１項に記載の
抗血栓性材料の製造方法。