JP3536262B2 - グラフト重合作用による高分子物質表面の変性方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高分子物質の基質上へ
アクリルアミドを結合させる処理に関し、また、高分子
物質表面の生体適合性の改良方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】高分子
物質の基質へのポリマーの結合は、基質上に活性部位を
作り出すことによる。一般に、グラフト重合作用が生じ
る得るように、これらの活性部位を作るには、連鎖移動
反応活性化、放射線か光化学作用による活性化そして化
学的活性化の３つのアプローチが存在する。連鎖移動反
応と化学的活性化は基或いはイオン化グラフト重合作用
方法に適用できる。

【０００３】活性化グラフトとは、放射エネルギーの吸
収による基質上での活性部位の創造である。γ線、紫外
線放射、コロナ放電、無線周波数グロー放電、電子ビー
ム放射或いは他の高レベルエネルギー放射をエネルギー
源として使用できる。活性化は、高分子物質の基質の予
備照射或いは高分子物質の基質とグラフト重合させるべ
きモノマーの相互の放射線照射として行なわれる。どの
方法でも誘導のレートと効率は、放射線のタイプ、放射
線量（吸収される総エネルギー）、線量率（エネルギー
が吸収されるレート）及び関係する物質の放射線感受性
に依存している。Ｈｏｆｆｍａｎ氏等の米国特許第３，
８２６，６７８号に開示されたこの方法の一例では、高
分子物質の基質を放射線に暴露し、そしてその後改良さ
れた生体適合性を有する表面を生じさせるために、放射
線にさらす表面にモノマーを共有結合させるための脱気
されたモノマー溶液に浸す。例えば、またＩｋａｄａ氏
の（「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓｆｏｒ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｄｈ
ｅｓｉｏｎ」：Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ誌：Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
Ｂ．Ｖ．社：オランダ国アムステルダム市、１９８７年
発行）は、モノマーへの脱気された水溶液の適用による
グラフトに続いて、表面を活性化するためにコロナ放電
を使用する。また例えば、Ｋａｍｅｌ氏等の米国特許第
５，０８０，９２４号では、高分子物質の基質にペンダ
ントカルボキシルかアミン群を結合させる気相中のアク
リル酸のような化合物と処理された表面の接触に続い
て、無線周波数グロー放電が高分子物質の表面を処理す
るために使用され、それによって生体適合性を改良す
る。しかしながら放射線グラフトの効果は、ある基質に
改良された生体適合性を与えることに限定的される。シ
リコン−ベース重合体、ポリオレフィン及びフルオロポ
リマーは、アクリル樹脂とスチレン−ベースポリマーと
して放射エネルギーを伴う活性化グラフトのために十分
な基質であるとはわからなかった。またグラフト処理に
使用されるモノマー溶液から酸素を排除する必要が、処
理費用と難しさを著しく大きくしていた。

【０００４】化学的グラフトは、主鎖或いは基質の側基
のどちらにも予備成形された不安定基を含むグラフト反
応に適用される用語であり、遊離基或いはイオン化方法
のどちらでもグラフト重合体の前処理に使用できる。特
に、水溶性のエチレンの不飽和モノマーが、基質によっ
てより低い原子価状態（例えばセリウムイオン）に還元
され得る酸化金属によって、基質に形成した遊離基と共
に基質へグラフト重合される、水溶液中の遊離基反応機
構が使用できる。セリウムのイオングラフトは、自然で
あれ合成であれ高分子物質の主鎖のかなりの変性に適用
できる。セリウムのイオン誘導グラフト重合作用は、水
酸基、チオール、アミンを含有する高分子物質の基質の
多くと関連して利用されている。セリウムのイオングラ
フトが、人工心臓、心室援助装置、大動脈バルーンのよ
うな血液適合性の装置で使用されるウレタンポリマーの
生体適合性を改良するために使用されている。しかしな
がら、セリウムのイオングラフトの効果は、シリコンベ
ース重合体、ポリオレフィン或いはフルオロポリマーの
ような基質に生体適合性を与えることに全く限定され
る。そして、グラフト処理のために使用されるモノマー
溶液から酸素を排除する必要によって、処理費用と処理
の難しさを非常に増している。

【０００５】セリウムイオングラフトは、例えば陰イオ
ン物質を含むモノマーよりむしろアクリルアミドと共に
使用されたときのように、モノマーがセリウムイオンと
共に沈殿する傾向を持たないとき、最良の働きをするこ
とが知られている。これらのモノマーがセリウムイオン
の存在で沈殿する傾向があるためである。

【０００６】紫外線は、高分子物質の基質へのアクリル
アミドのセリウムイオングラフトに使用されてきた。Ｃ
ｈｅｎ氏等によりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅ
ｒＳｃｉｅｎｃｅ誌第６（１）巻、１４−１９ページ
（１９８８年発行）に「Ｇｒａｆｔ Ｃｏｐｏｌｙｍｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｏｎ
ｔｏ ｔｈｅ ＵＶ−Ｒａｙ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ
Ｆｉｌｍ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ−Ｐｏｌｙｅｔｈ
ｅｒ」と題して記載された論文には、ＰＢＴ−ＰＴＭＧ
フィルムの両側を、アクリルアミドの水溶液へのフィル
ムの浸漬とセリウムを含む硝酸アンモニウムの付加に続
いて紫外線にさらすことが記載してある。しかしながら
そのようなある量の紫外線がグラフト反応を達成するの
に必要なグラフト方法は、表面に制限されるという訳で
はなく、逆に基質物質の内部特性に影響を及ぼす。グラ
フト技術は、優しくこすっても落ちてしまう低重合体を
伴う不安定なグラフトをも生じさせる。これらの欠陥
は、組識と体液の接触が急速にグラフト重合した物質を
取り除いてしまうので、皮下埋設可能な医療用装置で使
用するグラフト重合した物質には特に望ましくない。

【０００７】改良された生体適合性を有し血液凝固を引
き起こす傾向を減少させた物質を供給するために、高分
子物質の基質及び、血液と組識細胞反応、血栓症、血栓
塞栓化、感染及び炎症性反応のような処理を制御する因
子の間の物理化学的相互作用の発生を防ぐことが望まし
い。生物の細胞は、血液と他の組識の相互作用を調節す
る化学的成分をそれらの細胞膜に持つ。高分子物質の基
質表面上の極めて親水性及び／又は流動性があるポリマ
ー分子鎖は、生きている組識と基質の間の相互作用を制
限する表面を与える。それゆえにメタクリル酸−２−ヒ
ドロキシエチルとアクリルアミドのようなグラフト重合
作用を利用しているモノマーが提案された。改良された
生体適合性のために重要なものは、プロテイン或いは他
の生体作用分子の高分子物質の基質への吸収或いは結合
である。それによって基質は、表面に保護膜を生じさる
層或いは生理学的に活性の層を備えることになる。

【０００８】理想的な血液−表面界面は、長い間自然に
生じている人間の内皮であると考えられてきたので、研
究は内皮化処置にも集中して行われてきた。例えば、フ
ィブロネクチン、コラーゲン或いは血漿を伴う人工血管
のグラフト物質の前処理が、内皮細胞のグラフトへの付
着を相当増加させることが分かった。しかしながらシリ
コンとフルオロポリマーのような基質は、プロテインコ
ーティングがそれらの表面にしっかりと付着することを
許さない。この問題への１つの解決案が先に述べたＨｏ
ｆｆｍａｎ氏等の米国特許第５，０５５，３１６号に述
べられている。この特許で基質は、プラズマガス放電の
存在下で重合可能な気体にさらされ、プロテインを基質
にしっかりと結合するために、その後プロテイン溶液に
さらされる。

【０００９】それゆえに脱気されたモノマー溶液を必要
性とせずに、高分子物質の基質上へアクリルアミドを結
合する方法を提供することが本発明の目的である。シリ
コンやフルオロポリマーのように基質を結合させること
が難しいものの上へアクリルアミドを結合させる方法を
提供することも、本発明の目的である。基質ポリマーの
内部特性を守るアクリルアミドを結合させる方法を提供
することも、本発明の目的である。アクリルアミドをグ
ラフト重合した表面に、改良された安定度と機械的摩耗
への抵抗を与えることも、本発明の目的である。人間と
動物に皮下埋設する材質に使用され得る改良された生体
適合性を有するグラフト重合した表面を提供することも
本発明の目的である。生体分子と内皮細胞の結合のため
に適当なグラフト重合した表面を提供することも、本発
明の目的である。

【００１０】

【課題を解決するための手段】これらの目的及び他の目
的は、本発明によって成し遂げられる。我々は高分子物
質の表面特性を改良するための方法を発見した。この発
見した方法は、酸素源の存在下で、物質の内部特性を不
変にする放射線照射により、高分子物質の表面を放射線
にさらし、それからアクリルアミドモノマーとセリウム
のイオンを含む水溶液に対して放射線にさらす表面を接
触させることによって、放射線にさらす表面へアクリル
アミドを結合させるステップを含む。アクリルアミド
は、放射線にさらす表面に遊離基グラフトによってグラ
フト重合させる。無線周波数プラズマ、コロナ放電或い
は電子ビームのような放射線照射方法が使用される。セ
リウムイオンは、セリウム硝酸アンモニウムによってモ
ノマー溶液に供給し得る。

【００１１】セリウムイオン介在性高分子基質における
グラフトは、まず基質ポリマーのヒドロキシル官能価で
起きるということがこれまで受け入れられてきた。それ
ゆえに、もし高分子物質の基質上に密にかつ強く付加さ
せたグラフト重合した表面を設けることを望むならば、
富ヒドロキシル表面を与えるために最初に基質を酸化さ
せ、そして還元すればよい。

【００１２】本発明の別の態様としては、生体機能的分
子、例えば血液凝固阻止剤、血栓崩壊性剤、プロコアギ
ュラント剤、血小板付着抑制薬、血小板体動抑制薬、細
胞結合プロテイン、発育因子／サイトカイニン、創傷治
癒剤、抗菌物質などが、生体分子が付着可能な表面とす
るため、まず本発明のグラフト方法を使用して、イオン
的或いは共有結合的に高分子物質の基質に結合できる。
それらの分子は、本発明により製造したグラフト重合し
た表面に共有結合的に付加でき、ペンダントカルボン酸
かアミン群が生体機能的分子上の類似群と反応する。そ
れらの分子は、本発明により製造した結合表面に共有結
合的に付加でき、帯電した表面がグラフト重合体によっ
て供給される。もし付加的間隔が生体分子とグラフト重
合された表面の間に望まれるならば、化学的スペーサー
分子をグラフトモノマーと生体分子の間にイオン的に或
いは共有結合的に設けることができる。

【００１３】本発明で使用される高分子物質の基質は、
ほぼいかなる形状或いは形態、例えば粉末、平板、小
片、フィルム、シート、繊維、織物、フィラメント、
管、鋳造物、押し出し或いは圧縮物等の形態を取ること
ができる。

【００１４】使用した基質は固体の高分子物質で、自然
の或いは合成もポリマーも含まれる。そのような高分子
物質としては、ポリエチレンやポリプロピレンのような
ポリオレフィン、ポリイソブチレンとエチレンαオレフ
ィン共重合体、ポリジメチルシロキサンのようなシリコ
ンポリマー、例えばポリアクリレート、ポリメチルメタ
クリレート、ポリエチルアクリレートのようなアクリル
のポリマーと共重合体、例えばポリ塩化ビニルのような
ビニルハロゲン化物ポリマーと共重合体、ポリテトラフ
ルオロエチレン、クロロトリフルオロエチレン、フッ化
エチレンプロピレンのようなフルオロポリマー、例えば
ポリビニルメチルエーテル等のポリビニールエーテル、
ポリふっ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアク
リロニトリル、ポリビニールケトン等のハロゲン化ポリ
ビニリデン、例えばポリスチレンのようなポリビニール
芳香族化合物、例えば酢酸ビニル樹脂のようなポリビニ
ールエステル、エチレン−メチルメタクリレート共重合
体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹
脂、そしてエチレン−ビニル酢酸エステル共重合体のよ
うなオレフィンを伴うビニルモノマーの共重合体、ブタ
ジエン−スチレン共重合体、ポリ−イソプレン、合成ポ
リイソプレン、ポリブタジエン、ブタジエン−アクリロ
ニトリル共重合体、クロロプレンゴム、ポリイソブチレ
ンゴム、エチレンプロピレンジエンゴム、イソブチレン
−イソプレン共重合体、ウレタンゴムを含む自然の及び
合成のゴム、例えばナイロン６６、ポリカプロラクタム
のようなポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、ア
ルキド樹脂のようなポリエステルフェノールホルムアル
デヒド樹脂、尿素樹脂、メラミンホルムアルデヒド樹
脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミ
ド樹脂、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、
羊毛、綿、絹糸、レーヨン、レーヨントリアセテート、
繊維素、アセチルセルロース、繊維素ブチレート、セル
ロースアセトブチレート、セロファン、セルロースナイ
トレート、プロピオン酸セルロース、繊維素エーテル系
溶剤、そしてカルボキシメチルセルロースを挙げること
ができるが、本発明はこれらに限定されない。本発明
は、しばしば医療用の用途で使用される高分子物質の基
質、例えばシリコンゴム、ポリウレタン、天然ゴム、ポ
リエステル、ポリエチレンやポリプロピレンのようなポ
リオレフィン、ポリスチレン、ポリアミド及びアクリル
樹脂に特に有用である。

【００１５】高分子物質の基質のクリーンな表面は、ま
ず電離放射線で照射される。選択されたタイプの電離放
射線が、好ましくは顕著にその内部特性の品位を下げる
ことなく、グラフトのために必要とされる程度に基質の
表面を活性化する。γ線、プラズマ放電、電子ビーム或
いはコロナ放電を使用できる。この放射線照射は、酸素
の存在下で行なわれる。酸素源は、たとえ大気中の酸
素、基質表面上の酸素含有物質或いは基質物質それ自身
中の酸素とすることができる。基質の特性の保持に要求
される全体的な放射線量は、暴露時間、露出強度及び露
出回数を可変することによって達成される。望ましい放
射線量は、物質によって可変するので、最も良い個々の
放射線量は、印加された放射線量により適量が可変する
いくつかのサンプルをグラフト重合することによって経
験的に決める。

【００１６】ここでプラズマ処理を使用可能な放射線照
射の１つの方法としてより詳細に説明する。本発明に係
るプラズマ処理には従来のプラズマジェネレーターを使
用できる。そのようなジェネレーターは、内部及び外部
の容量性結合、誘導結合、抵抗結合、そして導波管技術
を使用する熱、無線周波数、直流、可聴周波数及び極超
短波プラズマを含む。電気的励起は、可聴周波数から無
線周波数さらにマイクロ波振動数までの高周波数電源に
誘導或いは容量性の手段を使用して結合する内部電極に
よって生じさせるＤＣ或いは低周波ＡＣグロー放電によ
って供給される。マイクロ波導波管技術も使用できる。
プラズマジェネレーターの適当かつ典型例は、Ｐｌａｓ
ｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅ社によって製造されるプラズマ反
応装置である。

【００１７】プラズマは、表面に反応性酸素含有官能基
を有する表面処理した基質を供給できるガスのほとんど
から発生する。例えば適当な気体は、酸素とアルゴンの
ような不活性ガスの混合物、或いは酸素と窒素の混合物
（例えば空気）と酸素の有機化合物とすることができ
る。他の成分は、水素とヘリウム、ネオン、クリプト
ン、キセノン等の他の不活性気体のようなガス混合物に
現われる。

【００１８】本発明に係るプラズマ処理においては、た
とえプラズマを発生させるために不活性気体が使用され
ても、所望の酸素量を達成するためには十分な酸素がポ
ンプダウン後の真空室に残す。空中酸素へプラズマ処理
された基質を露出すれば、所望の酸素量を供給するのに
十分である。

【００１９】本発明に係る表面改良のためのプラズマ発
生には、広範囲の電源、無線周波数、露出の持続期間、
温度及びガス圧力の調整が必要である。これらのパラメ
ーターの範囲は、５〜３０ＷのＤＣ或いはＡＣ出力密度
レベル（好ましくは１５〜２５Ｗ）、振動数１３．５６
メガヘルツ以下、持続期間５秒〜１０分、温度１０〜４
０℃そして圧力０．０４〜０．４０Ｔｏｒｒである。ガ
ス流速は停滞した状態から毎秒いくらかの容量置換に可
変する。酸素濃度を制御するポンプダウン圧力は０．０
１〜０．００１Ｔｏｒｒである。これらのポンプダウン
圧力は、ポンプの容量に基いて１０〜３０分に達する。

【００２０】他の望ましい放射線照射方法は、コロナ放
電処理である。こで、「コロナ放電処理」という用語
は、表面処理プロセスを意味する。この処理では、処理
の目的物を、高電圧において電気導体の表面に隣接し微
かなグロー放電がある雰囲気で治療にさらし、およそ３
〜１００ｍＨｇの圧力のガス雰囲気中で一対の電極間に
高電圧を印加することによって達成される。

【００２１】電極の選択は、処理される物質のサイズと
形状によって決める。フィルムかシート状物質の処理に
おいては、一対の電極の１つが金属性のロールで、この
案内ロールでフィルムを処理することが望ましい。他の
電極としては針、バー、ワイヤー、ナイフ等どのような
形状でも使用できる。一対の電極の間に印加する電圧
は、直流でも交流でもどのような波形でも使用できる。
必要な放射強度は処理対象とその特性によって可変する
が、およそ０．２〜１．０ｋW の範囲の放射強度でよ
い。

【００２２】この発明に係る「コロナ放電治療」は、酸
素含有雰囲気で行なわれる。それは酸素が存在する混合
ガス雰囲気でも行なえる。大気の酸素濃度を使用でき
る。プラズマ或いはコロナ放電への露出による変性の結
果として生じる高分子物質の表面は、反応性酸素種を有
する表面の反応の結果として、カルボニル基、カルボキ
シル基、ヒドロキシル基、エーテル基そしてヒドロペル
オキシド基のような酸素含有群を含む。有機溶剤重合作
用或いは繊維質重合作用のような他の溶媒重合作用処理
と比較すると、本グラフト処理は２０〜４０重量％のア
クリルアミドモノマーの水溶液中で基質に照射すること
で実行される。本発明においてグラフト重合するモノマ
ーは、アクリルアミドである。

【００２３】本発明のグラフト反応は、１８〜２５℃の
間の温度で実行される。本発明は、加圧状態或いは部分
真空下で実行するが、反応が非常に好ましい速度で進む
ので、大気圧を利用することが望ましい。セリウム硝安
を含むグラフト溶液のｐＨは、一般的にはおよそ１．４
である。

【００２４】本発明の処理の実施で利用されるセリウム
イオンの量は、かなり大きく変化する。例えば、重合可
能なモノマーの１Ｍにつきおよそ０．０００１〜０．０
０２Ｍのセリウムイオンが用いられる。好ましくはアク
リルアミド１Ｍにつき０．０００２〜０．０００５Ｍの
セリウムイオンを使用する。セリウムイオンは、好まし
くはセリウム塩の形で反応混合物に添加される。本発明
で使用できるセリウム塩は、セリウム硝酸塩、セリウム
硫酸塩エステル、セリウム硝安、セリウム硫酸アンモニ
ウム、セリウムアンモニウムピロリン酸塩、セリウムヨ
ウ素酸塩、セリウムナフテンやセリウムリノール酸塩等
のような有機酸のセリウム塩である。これらの化合物
は、単独で或いは他と組み合わせて用いられる。

【００２５】一般に、所望の重合度を達成するのに必要
な時間は、経験的に決められる。従って例えば、アクリ
ルアミドは化学的改質によってグラフトで添加された官
能基の染色によって決定するグラフトの異なる時間間隔
と程度で重合され得る。高分子物質の分子鎖とグラフト
密度の長さは、アクリルアミド濃度、セリウムイオン密
度、基質上への放射線照射によって与えられる反応性基
の温度と密度を変えることによって可変される。

【００２６】本発明の他の態様では、血液凝固阻止剤
（例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩エステル、デルマ
タン硫酸、グリコサミノグリコサミノグリカン連鎖とそ
の類似体、ヒルジン、トロンビン抑制薬）のような生体
機能的分子（生体分子）、血栓崩壊性剤（例えば、スト
レプトキナーゼ、組識原形質賦活物質）、プロコアギュ
ラント剤（ＶＩＩＩ因子、フォンビルブラント因子、硫
酸プロタミン）、血小板付着抑制薬（例えば、アルブミ
ン、アルブミン吸収表面、１３−ヒドロキシオクタデカ
ン酸、親水性ヒドロゲル、燐脂質）、血小板体動抑制薬
（例えば、アスピリン、ジピリダモール、フォルスコリ
ン）、細胞結合プロテイン（フィブロネクチン、ビロロ
ネクチン、コラーゲンタイプＩ−ＩＶ、ラミニン、エラ
スチン、基底膜プロテイン、線維素、ペプチドシーケン
ス）、発育因子／、サイトカイニン（例えば、トランス
フォーミング発育因子−β、塩基性繊維芽細胞発育因
子、血小板由来発育因子、内皮細胞発育因子、γインタ
ーフェロン）、傷治癒剤（例えば、ヒドロゲル、コラー
ゲン、表皮発育因子）、抗菌物質（例えば、ゲンタマイ
シン、リファンピン、銀塩）、制癌剤（例えば、５−フ
ルオロウラシル）、ホルモン（インスリン、バソプレシ
ン黄体ホルモン、ヒト成長ホルモン）、鎮痛薬、解毒剤
（例えば、キレート剤）等は、生体分子を結合する適当
な表面を供給するために、本発明のグラフト方法をまず
適用して、イオン的或いは共有結合的に高分子物質の基
質に結合できる。そのような分子は、共有結合的に本発
明によって作られたグラフト重合表面に結合することが
でき、化学的改質によってゲルに添加したアミンとカル
ボキシ基のようなペンダント官能基は、当業者に公知の
方法で生体機能的分子の対応する基と反応する。そのよ
うな分子は、帯電表面がグラフト重合されたポリマーに
よって供給される本発明によって作られたグラフト重合
表面にイオン的に結合することができる。もし付加的間
隔が生体分子とグラフト重合された表面の間に望まれる
ならば、化学的スペーサー分子がグラフト重合されたモ
ノマーと生体分子の間でイオン的或いは共有結合的に結
合される。それゆえに、多官能価のスペーサーは結合の
付加的ポイントを供給するために使用され得るが、化学
的スペーサー分子は、少なくとも二官能価である。

【００２７】グラフト重合されたポリマーをより機能化
する望ましい方法は、カルボキシ基を発生させる緩和加
水分解である。水溶性カルボジイミドを使用して、これ
らのカルボキシ基に生体分子含有アミン機能性を結合さ
せることができる。予め加水分解しグラフト重合された
ポリマーは、水溶液中で生体分子と水溶性カルボジイミ
ドと共に培養され、安定したアミド結合が形成される数
時間に渡って反応する。エチレンジアミンのようなスペ
ーサー分子を、カルボジイミドを使用して部分的に加水
分解されたグラフトに結合させることもできる。第２の
ステップでは、再びカルボジイミドを使用して、ペンダ
ントカルボキシ基であり続けている生体分子を固定でき
る。

【００２８】

【実施例】以下の例は本発明のいくつかの特定の実施例
で、本発明と公知のグラフト方法の間の差を指摘するも
のである。

【００２９】

【実施例１】本発明によらないグラフトは、多価の金属
イオンがない状態でコロナ放電によって行なった。シリ
コンとポリウレタンとポリエチレンの薄いシート状のサ
ンプルを、コロナ放電によって処理した。それから処理
したサンプルを、グラフトを達成するために、アクリル
アミドモノマーの脱気した溶液に浸した。それからグラ
フト重合したサンプルを、モノマーが表面に結合したか
どうか及び表面が安定したかどうかを見るために試験し
た。処理された物質の接触角測定値は、対照試料の接触
角から多くて１０度の減少を示し、それによって親水性
基が基質物質にほとんど形成されないことが示された。
物質の処理は、ｐＨ１０．５、温度６０℃の浴内での３
時間の浸漬による加水分解処理であった。続いて行った
トルイジンブルーでの染色ではいかなる可視変色も示さ
れなかった。それは染色できるカルボキシ基の基質上に
おける不足を示している。７０度の視射角を有するＫＳ
−５結晶を使用した処理済みサンプルのＦＴＩＲ表面分
析では、予め加水分解された基質でいかなるアミドピー
クも示されなかった。物質表面のつるつるした触感の質
的評価については、対照物質と比較すると非常に小さか
った。

【００３０】

【実施例２】本発明によるグラフトは、コロナ放電を使
用して行なった。ポリウレタン、シリコン及びポリエチ
レンフラットシートのサンプルは、Ｓｈｅｒｍａｎ Ｔ
ｒｅａｔｅｒｓコロナ試験機（型式ＨＴ３、入力電圧６
５０Ｖ、出力電圧１３ｋＶ）を使用してコロナ処理し
た。電極間隔５ｍｍでシート材料の両面に６列或いは１
２列で０．２５ｋＷを印加した。処理したシートは、ア
クリルアミドモノマーの脱気した１０重量％溶液に浸す
第１群と、アクリルアミド溶液１００ｇ毎に１．７５ｍ
ｌのセリウムイオン溶液（水に１３．７ｇのセリウム硝
安（ＣＡＮ）と１５．７５ｇの発煙硝酸を混合して２５
０ｍｌの水溶液とした）を加えて撹拌した脱泡していな
いアクリルアミドの４０重量％溶液に置く第２群の２つ
に分割した。テストサンプルの第１の群は、セリウムイ
オンを含まないモノマー溶液とは５０℃で１時間に渡っ
て反応させ、セリウムイオンを含むモノマー溶液とは室
温で１時間に渡って反応させた。その後、テストサンプ
ルをモノマー溶液から取り除いて、徹底的に脱イオン水
ですすいだ。それから処理された材料は、６０℃、ｐＨ
１０．５の浴に３時間浸漬させて加水分解処理した。セ
リウムイオン処理した試料がすべて染色されたのに対
し、第１のテストサンプル群ではトルイジンブルーで染
色してもまったく変色しなかった。これは第１群（セリ
ウムイオン不使用）中の基質に染色できるカルボキシ基
がないことと第２群（セリウムイオン使用）中に染色で
きるカルボキシ基が存在していることを示している。浸
潤の質的試験では、第２群（セリウムイオン使用）が完
全な浸潤を示したのに対して、テストサンプルの第１群
（セリウムイオン不使用）と対照試料の間ではまったく
差がなかった。第２群のサンプル表面のＦＴＩＲ分析で
は、１６５５ｃｍ^-1のアミドピークを示した。

【００３１】

【実施例３】サンプルにいかなるコロナ放電前処理も適
用しなかったことを除いては、ポリウレタンテストサン
プルの第２群は実施例２によるセリウムイオングラフト
で処理した。これに対して、ポリウレタンテストサンプ
ルの第１群はコロナ放電と実施例２によるセリウムイオ
ングラフトで処理した。テストサンプルの走査型電子顕
微鏡評価では、２つの群とも等しい密な表面被覆率であ
るが、セリウムイオンによって処理されたサンプルでは
より薄い結合表面を示した。

【００３２】

【実施例４】直径１４ｍｍのポリエチレンディスクを、
ＲＦ電源に接続した２つの内部容量性電極を有するガラ
ス鐘を含むプラズマ反応装置内に置いた。反応装置は、
まず０．０２７ｍｂａｒまで排気し、それから室内空気
を導入て圧力を０．２ｍｂａｒに平衡させ、３０Ｗのプ
ラズマ放電を１０秒間行なった。プラズマ処理されたデ
ィスクの第１群は、１時間の間５０℃において脱気した
１０重量％アクリルアミドモノマー内に置いた。プラズ
マ処理したディスクの第２群は、実施例２で述べたよう
なセリウムイオンを有するモノマー溶液内に置いた。そ
れからサンプルをモノマー溶液から取り出して徹底的に
すすいだ。比較染色テストは、実施例２と同様に行な
い、第２群（セリウムイオンのグラフト重合あり）がカ
ルボキシ基を染色するのに対し、第１群（セリウムイオ
ンのグラフト重合なし）はカルボキシ基を染色しなかっ
た。

【００３３】

【実施例５】低密度ポリエチレンシートを、３ＭｅＶア
クセラレータを使用して電子ビーム照射処理した。シー
トは、空気雰囲気でかつ窒素ガスシールされた雰囲気
で、線量率をパスごとに１ｋＧｙと３ｋＧｙに、放射線
量を１０Ｍｒａｄと２５Ｍｒａｄに、可変して処理し
た。放射線照射の後に、実施例２のアクリルアミド／セ
リウムイオン溶液にアクリルアミド溶液１００ｍｌにつ
き６ｍｌのＣＡＮ溶液を加えて、シートをグラフト重合
させた。最も高い線量率と窒素ブランケットを下回る放
射線量のサンプル以外の全てが、実施例２について述べ
たようなＦＴＩＲグラフト、接触角測定値、染色試験結
果を示した。

【００３４】

【実施例６】Ｈｙｔｒｅｌポリエステルシート材を、イ
ソプロパノールで清浄し、乾燥させた。それから、０．
４ｋＷ、電極間隔５ｍｍ、各面２０パスそして毎分１０
ｍのテーブル速度のＳｈｅｒｍａｎ Ｔｒｅａｔｅｒｓ
ＨＴ３装置中でコロナ処理にさらした。コロナ処理され
たシート材料を、アクリルアミドとセリウムイオンのグ
ラフト溶液（アクリルアミド４０ｇ、脱イオン水６０
ｇ、実施例２のＣＡＮ溶液６ｍｌ）に５０分間浸した。
結果として生じるグラフト重合されたシートは、高密度
グラフトがなされたことが明白で、材料の手触りは非常
につるつるであった。加水分解もそしてトルイジンブル
ーを伴う染色も高密度グラフトを示した。

【００３５】

【実施例７】１ｃｍ角のポリエチレンとシリコンシート
を清浄して乾燥させ、そして０．２９ｋＷ、電極間隔５
ｍｍ、各面２０パスそして毎分５ｍのテーブル速度のＳ
ｈｅｒｍａｎ ＴｒｅａｔｅｒｓＨＴ３装置でコロナ処
理した。サンプルは、上述の実施例６のアクリルアミド
とセリウムイオン溶液に浸した。接触角はサンプル上へ
の液滴法によって試験した。結果を表１に示す。

【表１】 処理 接触角 接触角 ポリエチレン シリコン なし（対照） ８２ ９０ コロナ処理だけ ３０ ５５ コロナ＋セリウムのグラフト重合 １８ ５０ グラフト重合＋加水分解 １９ ４０ グラフト重合＋１４時間沸騰させた湯 完全浸潤 ２５

【００３６】

【実施例８】カルボジイミド結合によって共有結合的に
結合されたヘパリンを有する上述の実施例２と同様のポ
リウレタンサンプルを供給した。単独重合体を取り除く
ために６０℃の脱イオン水中にサンプルを夜通し水漬け
した後に、グラフト重合されたポリアクリルアミド表面
を、２時間に渡って６０℃においてｐＨ＝１０．５の
０．５Ｍの炭酸ナトリウム緩衝液にテストサンプルを浸
すことによって部分的に加水分解した。それからサンプ
ルを、ｐＨを５．０に調整した０．５Ｍのエチレンジア
ミン・２ＨＣｌとモルホリンエタンスルホン酸（ＭＥ
Ｓ）の混合物と共に培養することによって、エチレンジ
アミンを表面に結合させた。１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ）を、グラフト重合された表面にスペーサー分子を結
合させるために加えた。テストサンプルは、ブタの腸管
の粘膜からとったヘパリン５ｍｇ／ｍｌの緩衝液（ＭＥ
Ｓ＝０．５Ｍ、ｐＨ＝５．０）からなる冷たい溶液に浸
した（氷浴）。水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ）を０．
０１Ｍの濃度となるように加えた。溶液内でテストサン
プルを０〜４℃で６時間に渡り撹拌した。それから溶液
を除き、サンプルを徹底的に冷たい１ＭのＮａＣｌ、１
ＭのＮａＨＣＯ₃ と脱イオン水からなる溶液で水洗し
た。それからテストサンプルをＮａＨＣＯ₃ の１Ｍ溶液
に６０℃において３時間浸し、その後脱イオン水で付加
的にすすいだ。サンプルは、生体活性試験まで０．２Ｍ
のリン酸塩（ｐＨ＝６．８）内に貯蔵した。表面に印加
された抗トロンビンＩＩＩとの接触によってトロンビン
が不活性化される程度を決めることによって生体活性試
験を行なった。

【００３７】

【実施例９】フィブロネクチンは本発明によりグラフト
重合されたフィルムに結合させた。例２で述べたよう
に、フィルムをアクリルアミドにグラフト重合させた。
フィルムは、０．５Ｍのエチレンジアミン・２ＨＣｌ
（ｐＨ＝５．０）０．５ＭのＭＥＳ緩衝液中に置いた。
カルボジイミドを最終的に０．１Ｍの濃度に達するまで
加えた。それからフィルムを室温において１／２時間溶
液中で振った。フィルムを取り除いて脱イオン水ですす
ぎ、そして振っている間、１時間に渡って室温で０．５
重量％グルタルアルデヒド（ｐＨ＝９．０）のホウ酸塩
緩衝液（０．１Ｍ）中に置いた。それからフィルムを取
り除いてすすぎ、そして振っている間、１／４時間に渡
って室温で１重量％ポリエチレンイミン（ｐＨ＝９．
０）のホウ酸塩緩衝液中に置いた。それからフィルムを
取り除いてすすぎ、そして振っている間、１／４時間に
渡って室温で０．０５重量％グルタルアルデヒド（ｐＨ
＝９．０）のホウ酸塩緩衝液（０．１Ｍ）中に置いた。
それからフィルムを脱イオン水ですすいだ。凍結乾燥さ
れたフィブロネクチン（塩化ナトリウムとＨＥＰＥＳ中
の人間の血漿からとった４．５５６重量％フィブロネク
チン）０．０１ｇを、１ｍｌの脱イオン水に溶解させ
た。７ｍｌのリン酸塩緩衝食塩水（脱イオン水１０００
ｍｌ中、９．００１９ｇのＮａＣｌ、１．１８３３ｇの
ＫＨ₂ ＰＯ₄ 、４．３１９５ｇのＮａＨ₂ ＰＯ₄ ：ｐＨ
＝７．２７）を加えて混合した。それからこの溶液１ｍ
ｌを、フィルムの表面を湿潤させるために使用し、フィ
ルムを室温で４５分間培養した。それからフィルムを水
洗して、そして振っている間、室温において１時間に渡
り０．１Ｍのナトリウムシアノボロボラン（ｐＨ＝４．
６２）を含む０．２Ｍ酢酸エステル緩衝液中に置いた。
それからフィルムを取り除いて脱イオン水ですすぎ、室
温において０．０７５重量％のＮａＮ３緩衝液中に貯蔵
した。

【００３８】

【発明の効果】セリウムイオングラフトは、本質的に他
の酸素含有群によってなされるのであって、酸素の存在
下での放射線照射によって或いは放射線照射後すぐに酸
素にさらすことによって高分子物質の表面に生じるカル
ボキシル基やヒドロペルオキシド基のようなヒドロキシ
ル基によってなされるという訳ではないと思われる。そ
れゆえに本発明では、セリウムのイオンを含んでいる溶
液とアクリルアミドの溶液を利用することによるグラフ
ト重合作用が、密な表面被覆率のグラフト重合した表面
を生じさせることができ、先行技術におけるセリウムイ
オン或いは放射線グラフト技術のいずれによっても難し
かったグラフト重合体表面の密度のより高い被覆が実現
でき、また基質物質の機能性が守られ、そしてグラフト
重合状態は、紫外線を利用しているグラフト技術より安
定するという効果がある。

【００３９】さらに本発明では、より大きい密度のグラ
フト重合した表面を可能にするために、脱気されたモノ
マー溶液が使用され、放射線活性化グラフトと化学的グ
ラフトのような先行公知技術の方法と違って、脱気され
たモノマー溶液の使用は必要とされず、そのため酸素が
除去されていないモノマー溶液を使用しても、良い結果
が得られるという効果がある。従って、グラフト重合し
た表面を有する生物医学的な素子、例えばカテーテル、
中空繊維膜或いは外傷用包帯などのような市場において
販売するために製造費が重要な条件になる表面改良製品
を製造するためのコスト及び製造の複雑性を減少させる
ために使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08J 7/18 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下のステップからなる固体の高分子物
   質の表面特性を変性する方法。 （ａ）材料の内部特性が低下しないように酸素源の存在
   下で高分子物質の表面に放射線を照射し、 （ｂ）照射表面にアクリルアミドモノマーとセリウムイ
   オンを含む水溶液を印加し、それによってモノマーを照
   射表面にグラフト重合させる。
2. 【請求項２】 高分子物質が、ポリウレタン、シリコ
   ン、ポリオレフィン、フルオロポリマー、ポリエステ
   ル、ポリエーテル、ポリアミド及びそれらの混合物及び
   共重合体からなるグループから選択されたものである請
   求項１の方法。
3. 【請求項３】 照射ステップが、プラズマ放電、コロナ
   放電、電子ビーム及びγ線照射からなる放射線照射方法
   から選択されたものによってなされる請求項１の方法。
4. 【請求項４】 以下のステップからなる固体の高分子物
   質の表面特性を変性する方法。 （ａ）プラズマ放電、コロナ放電、電子ビーム及びγ線
   照射からなる放射線照射方法から選択されたものによっ
   て、酸素源の存在下で高分子物質の表面に放射線を照射
   し、 （ｂ）照射表面にアクリルアミドモノマーとセリウムイ
   オンを含む水溶液を加え、それによってモノマーを照射
   表面にグラフト重合させる。
5. 【請求項５】 高分子物質を、ポリウレタン、シリコ
   ン、ポリオレフィン、フルオロポリマー、ポリエステ
   ル、ポリエーテル及びポリアミドからなる群から選択し
   た請求項４の方法。
6. 【請求項６】 印加された放射線照射が、０．２〜１．
   ０ｋWの強度範囲で高分子物質に印加されたコロナ放電
   照射である請求項４の方法。
7. 【請求項７】 印加された放射線照射が、１５〜２５Ｗ
   の強度範囲で高分子物質に印加された無線周波数プラズ
   マである請求項４の方法。
8. 【請求項８】 放射線照射が、１〜３ｋＧｙの強度範囲
   で高分子物質に印加された電子ビームである請求項４の
   方法。
9. 【請求項９】 アクリルアミドモノマーが、およそ２０
   〜４０重量％の濃度範囲の水溶液である請求項１ないし
   ４のいずれかの方法。
10. 【請求項１０】 溶液中のセリウムイオンが、モノマー
    １Ｍにつき０．０００２〜０．０００５Ｍのセリウムイ
    オン濃度範囲である請求項９の方法。
11. 【請求項１１】 グラフト重合された表面へ生体分子を
    結合するステップを含む請求項１ないし４のいずれかの
    方法。
12. 【請求項１２】 生体分子が、アルブミン、フィブリノ
    ーゲンフィブロネクチン、ヘパリン、糖タンパク質、免
    疫グロブリン及び発育因子からなるグループから選択さ
    れた請求項１１の方法。