JP2002102331A - ゾル−ゲル相変移を起こす液相高分子血管閉塞物質及びその用途 - Google Patents
ゾル−ゲル相変移を起こす液相高分子血管閉塞物質及びその用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生体内の条件（温度、イオン強度、ｐＨ）で
ゾル−ゲル相変移を起こす液相高分子血管閉塞物質及び
その用途を提供する。 【解決手段】 温度敏感性物質であるイソプロピルアク
リルアミドを基本物質とし、これにイオン強度又はｐＨ
敏感性の単量体を共重合したもので、血管閉塞施術及び
細胞培養のための細胞外支持体及び抗癌剤伝達系として
使用することができる。
ゾル−ゲル相変移を起こす液相高分子血管閉塞物質及び
その用途を提供する。 【解決手段】 温度敏感性物質であるイソプロピルアク
リルアミドを基本物質とし、これにイオン強度又はｐＨ
敏感性の単量体を共重合したもので、血管閉塞施術及び
細胞培養のための細胞外支持体及び抗癌剤伝達系として
使用することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体内の条件（温
度、イオン強度、ｐＨ）でゾル−ゲル相変移を起こす液
相高分子血管閉塞物質及びその用途に関するもので、よ
り詳しくは、本発明の血管閉塞物質は温度敏感物質であ
るイソプロピルアクリルアミドを基本物質とし、これに
イオン強度又はｐＨ敏感性単量体が共重合された共重合
体であり、本発明は、前記血管閉塞物質を液状で含む血
管閉塞用制約組成物に関するものである。
度、イオン強度、ｐＨ）でゾル−ゲル相変移を起こす液
相高分子血管閉塞物質及びその用途に関するもので、よ
り詳しくは、本発明の血管閉塞物質は温度敏感物質であ
るイソプロピルアクリルアミドを基本物質とし、これに
イオン強度又はｐＨ敏感性単量体が共重合された共重合
体であり、本発明は、前記血管閉塞物質を液状で含む血
管閉塞用制約組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】血管閉塞治療技術（embolotheraphy）
は、奇形の血管を閉塞させて歪曲血流を正常化させる
か、病巣（癌）部位の血流を遮断することで、病巣
（癌）の大きさを縮小させ、病巣（癌）発生部位の枯死
を誘導し、病巣（癌）部位除去手術を簡素化して出血を
最小化させる技術である。
は、奇形の血管を閉塞させて歪曲血流を正常化させる
か、病巣（癌）部位の血流を遮断することで、病巣
（癌）の大きさを縮小させ、病巣（癌）発生部位の枯死
を誘導し、病巣（癌）部位除去手術を簡素化して出血を
最小化させる技術である。
【０００３】血管を閉塞させるためには、血管の種類、
大きさ又は部位によって、いろいろの形態の血管閉塞物
質又は装置が使用される。このような血管閉塞物質は、
粒子性合成高分子物質、人体組織破片、溶液状の硬化物
質などに区分され、分解度によって生分解性と非分解性
に区分されることもある。
大きさ又は部位によって、いろいろの形態の血管閉塞物
質又は装置が使用される。このような血管閉塞物質は、
粒子性合成高分子物質、人体組織破片、溶液状の硬化物
質などに区分され、分解度によって生分解性と非分解性
に区分されることもある。
【０００４】血管閉塞物質の理想的な条件としては、
１）目標血管の完全な閉塞、２）最小の毒性及び周辺組
織の副作用、３）最小の痛みと安全性、４）閉塞の高成
功率と血流の再発生防止、５）容易な操作性、６）低費
用、７）多様な部位の血管閉塞への適用性などが要求さ
れる。しかし、既存の血管閉塞物質は、血管の位置、器
官、部位、病的状態などの多様な要因のため、全ての血
管閉塞に使用するには大変難しい点がある。
１）目標血管の完全な閉塞、２）最小の毒性及び周辺組
織の副作用、３）最小の痛みと安全性、４）閉塞の高成
功率と血流の再発生防止、５）容易な操作性、６）低費
用、７）多様な部位の血管閉塞への適用性などが要求さ
れる。しかし、既存の血管閉塞物質は、血管の位置、器
官、部位、病的状態などの多様な要因のため、全ての血
管閉塞に使用するには大変難しい点がある。
【０００５】血管閉塞のために、粒子性材料、又は風船
形カテーテルのような種々の装置が使用されており、最
近では注入が容易である、微細な血管を閉塞するための
溶液状態の血管閉塞物質が注目を浴びている。このよう
な溶液状態の血管閉塞物質には、次のようなものがあ
る。
形カテーテルのような種々の装置が使用されており、最
近では注入が容易である、微細な血管を閉塞するための
溶液状態の血管閉塞物質が注目を浴びている。このよう
な溶液状態の血管閉塞物質には、次のようなものがあ
る。
【０００６】−ブクリレート（Bucrylate(isobutyl-2 c
yanoacrylate)） この物質は、現在使用されている代表的な溶液状態の血
管閉塞物質で、いわゆる瞬間接着剤として知られてお
り、水と反応して、陰イオン重合メカニズムにより重合
されて高分子とされ、医療分野では組織接着剤として使
用されることもある。この物質は、重合速度が非常に速
いので、血管閉塞用に使用されるときは、氷酢酸と混合
して反応速度を調節する。この物質の欠点は、単量体の
重合調節が大変難しく、血管の閉塞時に、高度の熟練し
た技術が要求され、注入用カテーテルの詰まり現象が頻
繁に発生するので、特殊な注入用カテーテルが必要であ
ることである。また、この物質は発癌の可能性を持って
いるので、生命が危篤に陥った場合にだけ使用が推薦さ
れている。また、生分解過程と分解産物については、こ
れまでも多くの難点となっている。
yanoacrylate)） この物質は、現在使用されている代表的な溶液状態の血
管閉塞物質で、いわゆる瞬間接着剤として知られてお
り、水と反応して、陰イオン重合メカニズムにより重合
されて高分子とされ、医療分野では組織接着剤として使
用されることもある。この物質は、重合速度が非常に速
いので、血管閉塞用に使用されるときは、氷酢酸と混合
して反応速度を調節する。この物質の欠点は、単量体の
重合調節が大変難しく、血管の閉塞時に、高度の熟練し
た技術が要求され、注入用カテーテルの詰まり現象が頻
繁に発生するので、特殊な注入用カテーテルが必要であ
ることである。また、この物質は発癌の可能性を持って
いるので、生命が危篤に陥った場合にだけ使用が推薦さ
れている。また、生分解過程と分解産物については、こ
れまでも多くの難点となっている。
【０００７】−シリコン シリコンは、オリゴマー、架橋剤及び反応触媒を混合し
て同時に血管内に注入し、混合比によって架橋速度が調
節されるようにするものである（ＵＳＰ４，５５１，１
３２、１９８２）。シリコン物質の利点は、血液適合性
に優れ、発癌性がなく、架橋時間の調節が容易であるば
かりでなく、生体内でほかの物質と比較して、相対的に
毒性が高いことが挙げられるが、溶液の粘度が高くて注
入が不便であり、血管の球径が小さい場合、選択的な閉
塞が難しいという欠点がある。
て同時に血管内に注入し、混合比によって架橋速度が調
節されるようにするものである（ＵＳＰ４，５５１，１
３２、１９８２）。シリコン物質の利点は、血液適合性
に優れ、発癌性がなく、架橋時間の調節が容易であるば
かりでなく、生体内でほかの物質と比較して、相対的に
毒性が高いことが挙げられるが、溶液の粘度が高くて注
入が不便であり、血管の球径が小さい場合、選択的な閉
塞が難しいという欠点がある。
【０００８】−純エタノール 純エタノールは、血管の内皮細胞を損傷させ、組織の蛋
白質を変性させて血液の凝固を誘発させるので、微細血
管の閉塞に使用される。血管閉塞物質として純粋エタノ
ールを使用する場合、エタノールの逆流を防止するた
め、いわゆる風船形カテーテルと並行して使用すること
もある。このような理由のため、脳血管の閉塞などには
使用しにくい欠点がある。
白質を変性させて血液の凝固を誘発させるので、微細血
管の閉塞に使用される。血管閉塞物質として純粋エタノ
ールを使用する場合、エタノールの逆流を防止するた
め、いわゆる風船形カテーテルと並行して使用すること
もある。このような理由のため、脳血管の閉塞などには
使用しにくい欠点がある。
【０００９】−温度敏感性血管閉塞物質 最近、温度敏感性高分子を液体状態で注入した場合、こ
の液相高分子が人体内で固相に相変移が起こる性質を用
いる血管閉塞方法が知られている（ＵＳＰ５，５２５，
３３４、１９９６）。この高分子はイソプロピルアクリ
ルアミドのみを用いて重合したもので、常温では液相を
維持するが、人体に注入されると、人体内温度である３
７℃で固体に相変移を起こして血管を閉塞させる。しか
し、この物質は、相変移が温度差のみに依存するため、
カテーテル管内で相変移が起こってカテーテルを詰める
欠点を有するのみならず、ゲル形態に作り得ないため、
完全な血管閉塞が難しいという問題点を持っている。
の液相高分子が人体内で固相に相変移が起こる性質を用
いる血管閉塞方法が知られている（ＵＳＰ５，５２５，
３３４、１９９６）。この高分子はイソプロピルアクリ
ルアミドのみを用いて重合したもので、常温では液相を
維持するが、人体に注入されると、人体内温度である３
７℃で固体に相変移を起こして血管を閉塞させる。しか
し、この物質は、相変移が温度差のみに依存するため、
カテーテル管内で相変移が起こってカテーテルを詰める
欠点を有するのみならず、ゲル形態に作り得ないため、
完全な血管閉塞が難しいという問題点を持っている。
【００１０】このほかにも、架橋されたポリアクリルア
ミドのような高分子から球形の微細ゲルを形成して用い
た例があり［ＵＳＰ４，１７２，０６６、１９７７参
照］、アクリロニトリル誘導体、アクリル酸及びアクリ
ル酸エステル又は誘導体とスルホニル又はホスホニル誘
導体などの高分子物質をゲル形態で使用した例もある
［ＵＳＰ４，３３５８，３５５、１９８５参照］。ま
た、イソプロピルアクリルアミドをイオン単量体の形態
で重合させてイオンゲルを製造して、これを用いた例も
ある［ＵＳＰ４，７３２，９３０、１９８８参照］。こ
のようなゲルは、溶媒の組成、温度、ｐＨ及びイオン組
成に応じて急激な体積変化を表すという利点がある。し
かし、このような外部変化により急激な体積変化を表す
ゲル形態の血管閉塞物質は、血管を全く遮断することが
出来ず、ゲルが漏出し得るという欠点がある。
ミドのような高分子から球形の微細ゲルを形成して用い
た例があり［ＵＳＰ４，１７２，０６６、１９７７参
照］、アクリロニトリル誘導体、アクリル酸及びアクリ
ル酸エステル又は誘導体とスルホニル又はホスホニル誘
導体などの高分子物質をゲル形態で使用した例もある
［ＵＳＰ４，３３５８，３５５、１９８５参照］。ま
た、イソプロピルアクリルアミドをイオン単量体の形態
で重合させてイオンゲルを製造して、これを用いた例も
ある［ＵＳＰ４，７３２，９３０、１９８８参照］。こ
のようなゲルは、溶媒の組成、温度、ｐＨ及びイオン組
成に応じて急激な体積変化を表すという利点がある。し
かし、このような外部変化により急激な体積変化を表す
ゲル形態の血管閉塞物質は、血管を全く遮断することが
出来ず、ゲルが漏出し得るという欠点がある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の液相
血管閉塞物質が有する前記のような欠点を克服するため
のもので、単量体の重合調節、注入用カテーテルの詰ま
り現象、閉塞血管の選択性の不足などを解決することが
でき、目標血管を全く閉塞させることができ、再発が防
止され、毒性又は副作用が最小化された新規の液相高分
子血管閉塞物質を提供することを目的とする。
血管閉塞物質が有する前記のような欠点を克服するため
のもので、単量体の重合調節、注入用カテーテルの詰ま
り現象、閉塞血管の選択性の不足などを解決することが
でき、目標血管を全く閉塞させることができ、再発が防
止され、毒性又は副作用が最小化された新規の液相高分
子血管閉塞物質を提供することを目的とする。
【００１２】また、本発明は、前記血管閉塞物質を含む
血管閉塞用製薬組成物を提供することを目的とする。
血管閉塞用製薬組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明により提供される
液相高分子血管閉塞物質は、温度、イオン強度及びｐＨ
がうまく調和されなければならないため、既存の温度敏
感性高分子の場合のように、カテーテルの内部でゲルと
なって管を詰める恐れがなく、温度、イオン強度及びｐ
Ｈが適切なときには瞬間的にゲルとなるため、病巣の外
部への漏出を防ぐことができる。
液相高分子血管閉塞物質は、温度、イオン強度及びｐＨ
がうまく調和されなければならないため、既存の温度敏
感性高分子の場合のように、カテーテルの内部でゲルと
なって管を詰める恐れがなく、温度、イオン強度及びｐ
Ｈが適切なときには瞬間的にゲルとなるため、病巣の外
部への漏出を防ぐことができる。
【００１４】また、本発明によると、既に重合精製され
た高分子を血管閉塞物質として使用するので、人体内で
の高分子反応が避けられ、有機溶媒を使用しないので、
溶媒の流出による副作用が避けられ、反応に敏感な部位
を含む広範囲な部分の血管閉塞に使用することができ
る。
た高分子を血管閉塞物質として使用するので、人体内で
の高分子反応が避けられ、有機溶媒を使用しないので、
溶媒の流出による副作用が避けられ、反応に敏感な部位
を含む広範囲な部分の血管閉塞に使用することができ
る。
【００１５】また、本発明により提供される合成共重合
体は、非分解性であるので、閉塞させた血管での血流の
再発防止の効果を収めることができる。
体は、非分解性であるので、閉塞させた血管での血流の
再発防止の効果を収めることができる。
【００１６】また、本発明により提供される合成共重合
体は、単量体の組成比及び重合方法によって、多様な分
子量及び粘性特性を有する共重合体に製造され、様々な
血管閉塞に使用できるので、その有用性が高い。
体は、単量体の組成比及び重合方法によって、多様な分
子量及び粘性特性を有する共重合体に製造され、様々な
血管閉塞に使用できるので、その有用性が高い。
【００１７】また、本発明による重合体高分子は、イソ
プロピルアクリルアミドのみからなる単一重合体高分子
よりゲル安定性が高く、他の粒子性閉塞材料、つまり薬
物を封入し得る天然（蛋白質、多糖類など）及び合成高
分子（ＰＶＡ、ＰＥＧ−ＰＬＬＡ共重合体など）などか
らなる０．１〜１００μｍの大きさを有するミクロスフ
ェア及びゲルの安定性に役立つ天然高分子（hyaluronic
acid、 carboxylatedcurdlan、pullulan、alginic aci
d）と混合して使用する場合、より優れたゲル安定性を
表す。
プロピルアクリルアミドのみからなる単一重合体高分子
よりゲル安定性が高く、他の粒子性閉塞材料、つまり薬
物を封入し得る天然（蛋白質、多糖類など）及び合成高
分子（ＰＶＡ、ＰＥＧ−ＰＬＬＡ共重合体など）などか
らなる０．１〜１００μｍの大きさを有するミクロスフ
ェア及びゲルの安定性に役立つ天然高分子（hyaluronic
acid、 carboxylatedcurdlan、pullulan、alginic aci
d）と混合して使用する場合、より優れたゲル安定性を
表す。
【００１８】例えば、人工臓器を作る組織工学の側面で
調べると、人口臓器を作るためには、多量の細胞が必要
であり、このような細胞は３次元的に培養して得られ
る。細胞培養のためには、自発的分解又は人為的な除去
により培養された細胞と支持体を分離しなければならな
い。ところで、本発明により製造された高分子をこの支
持体として使用すると、細胞培養のための状態（３７
℃）では高分子支持体がゲル状態を維持し、細胞培養の
終了後に温度を低下させると、本発明の支持体がゾルの
液体状態となるので、細胞と支持体を容易に分離し得る
ことになる。
調べると、人口臓器を作るためには、多量の細胞が必要
であり、このような細胞は３次元的に培養して得られ
る。細胞培養のためには、自発的分解又は人為的な除去
により培養された細胞と支持体を分離しなければならな
い。ところで、本発明により製造された高分子をこの支
持体として使用すると、細胞培養のための状態（３７
℃）では高分子支持体がゲル状態を維持し、細胞培養の
終了後に温度を低下させると、本発明の支持体がゾルの
液体状態となるので、細胞と支持体を容易に分離し得る
ことになる。
【００１９】一方、従来のイソプロピルアクリルアミド
のみからなる重合体は、細胞培養のための温度である３
７℃で支持体として使用し得るほどの固いゲルを形成し
得ないため、細胞培養のための支持体として使用できな
かった。
のみからなる重合体は、細胞培養のための温度である３
７℃で支持体として使用し得るほどの固いゲルを形成し
得ないため、細胞培養のための支持体として使用できな
かった。
【００２０】また、抗癌治療のための抗癌剤の伝達シス
テムの側面で調べると、既存の抗癌治療剤は、たとえ癌
細胞部位に投与しても、直ちに薬物が拡散してほかの正
常細胞にも影響を与え、様々な副作用を誘発させる。し
かし、本発明により製造された高分子と抗癌剤、又は抗
癌剤が封入された１０〜１，０００ｎｍの粒子及び１〜
１，０００μｍの粒子を混合して使用すると、本発明に
よる高分子は投与される癌部位の生理的状態（温度）で
直ちに固いゲルとなるので、癌部位以外の部位への薬物
の拡散を防止し、抗癌剤の様々な副作用を減らすことが
できる。また、癌部位は正常細胞部位と異なり、ｐＨ
６．８程度の低ｐＨを有するものと知られているので、
癌部位のｐＨ、温度で固いゲルとなる重合体を抗癌剤と
混合して使用すると、癌部位で直ちに固いゲルが形成さ
れることにより、抗癌剤が他の部位に拡散されることを
防ぐことができる。したがって、本発明による液相高分
子物質は、抗癌剤伝達システムとして使用することがで
きる。
テムの側面で調べると、既存の抗癌治療剤は、たとえ癌
細胞部位に投与しても、直ちに薬物が拡散してほかの正
常細胞にも影響を与え、様々な副作用を誘発させる。し
かし、本発明により製造された高分子と抗癌剤、又は抗
癌剤が封入された１０〜１，０００ｎｍの粒子及び１〜
１，０００μｍの粒子を混合して使用すると、本発明に
よる高分子は投与される癌部位の生理的状態（温度）で
直ちに固いゲルとなるので、癌部位以外の部位への薬物
の拡散を防止し、抗癌剤の様々な副作用を減らすことが
できる。また、癌部位は正常細胞部位と異なり、ｐＨ
６．８程度の低ｐＨを有するものと知られているので、
癌部位のｐＨ、温度で固いゲルとなる重合体を抗癌剤と
混合して使用すると、癌部位で直ちに固いゲルが形成さ
れることにより、抗癌剤が他の部位に拡散されることを
防ぐことができる。したがって、本発明による液相高分
子物質は、抗癌剤伝達システムとして使用することがで
きる。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の血管閉塞物質は、温度に
敏感な物質であるＮ−イソプロピルアクリルアミド（N-
isopropylacrylamide、以下“NiPAAm”という）を基本
物質とし、これにイオン強度又はｐＨ敏感性を有する単
量体を共重合することにより製造される高分子である。
敏感な物質であるＮ−イソプロピルアクリルアミド（N-
isopropylacrylamide、以下“NiPAAm”という）を基本
物質とし、これにイオン強度又はｐＨ敏感性を有する単
量体を共重合することにより製造される高分子である。
【００２２】具体的には、本発明の血管閉塞物質は、約
８０％〜９９％（モル比）のＮ−イソプロピルアクリル
アミド及び約１％〜２０％（モル比）のイオン強度又は
ｐＨ敏感性単量体を共重合してなるもので、分子量５０
０，０００〜５，０００，０００の液相高分子である。
８０％〜９９％（モル比）のＮ−イソプロピルアクリル
アミド及び約１％〜２０％（モル比）のイオン強度又は
ｐＨ敏感性単量体を共重合してなるもので、分子量５０
０，０００〜５，０００，０００の液相高分子である。
【００２３】Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、温度
敏感性高分子、共重合体又はヒドロゲルなどに使用され
る代表的な単量体である。重合されたイソプロピルアク
リルアミドホモポリマー（Poly(NiPAAm)）は、水溶液状
態で、低臨界溶液温度（LowCritical Solution Tempera
ture；LCST）である３０〜３２℃以上では沈殿又はヒド
ロゲルが収縮した形態を有し、低臨界溶液温度以下の温
度では水との水素結合が優勢に溶解された状態であるの
で、血管閉塞物質として使用されてきた。
敏感性高分子、共重合体又はヒドロゲルなどに使用され
る代表的な単量体である。重合されたイソプロピルアク
リルアミドホモポリマー（Poly(NiPAAm)）は、水溶液状
態で、低臨界溶液温度（LowCritical Solution Tempera
ture；LCST）である３０〜３２℃以上では沈殿又はヒド
ロゲルが収縮した形態を有し、低臨界溶液温度以下の温
度では水との水素結合が優勢に溶解された状態であるの
で、血管閉塞物質として使用されてきた。
【００２４】すなわち、この高分子を低温で溶解させカ
テーテルを通じて人体に注入すると、この溶液は人体で
ゾル状態から固形状態に変化しつつ血管を閉塞させるこ
とになる。しかし、イソプロピルアクリルアミドのみか
らなった高分子溶液を血管閉塞に用いると、人体内に挿
入されているカテーテルの温度が体温により上昇するに
つれて、カテーテルの内部に溶液状態で存在していた高
分子がゲルに相変移してカテーテルを詰める現象が発生
する。また、この高分子は温度によって親水性と疎水性
が急に変わるため、ゲルが生成される温度領域も非常に
狭く、完全なゲルとして存在するよりは高分子の沈殿又
はヒドロゲルが収縮した形態で存在するので、完全な血
管閉塞をなすには多くの問題点がある。
テーテルを通じて人体に注入すると、この溶液は人体で
ゾル状態から固形状態に変化しつつ血管を閉塞させるこ
とになる。しかし、イソプロピルアクリルアミドのみか
らなった高分子溶液を血管閉塞に用いると、人体内に挿
入されているカテーテルの温度が体温により上昇するに
つれて、カテーテルの内部に溶液状態で存在していた高
分子がゲルに相変移してカテーテルを詰める現象が発生
する。また、この高分子は温度によって親水性と疎水性
が急に変わるため、ゲルが生成される温度領域も非常に
狭く、完全なゲルとして存在するよりは高分子の沈殿又
はヒドロゲルが収縮した形態で存在するので、完全な血
管閉塞をなすには多くの問題点がある。
【００２５】したがって、本発明においては、ゲルに相
変移する温度がイオン強度又はｐＨによって変わる共重
合高分子を開発することにより、前記欠点を解消した。
新たに開発された共重合体高分子は、イオン強度又はｐ
Ｈにより相変移を表す臨界温度が変化するため、カテー
テルを通じて高分子溶液を注入するとき、カテーテル内
でゲル化が起こらず、カテーテルを閉塞させる恐れがな
く、より広い温度領域でゲル化するので、完全な血管閉
塞をなし得る。
変移する温度がイオン強度又はｐＨによって変わる共重
合高分子を開発することにより、前記欠点を解消した。
新たに開発された共重合体高分子は、イオン強度又はｐ
Ｈにより相変移を表す臨界温度が変化するため、カテー
テルを通じて高分子溶液を注入するとき、カテーテル内
でゲル化が起こらず、カテーテルを閉塞させる恐れがな
く、より広い温度領域でゲル化するので、完全な血管閉
塞をなし得る。
【００２６】本発明による高分子の製造に使用できるイ
オン強度敏感性単量体の例としては、アクリル酸、ビニ
ールイミダゾール、N-acryloyl-histidine、N-acryloyl
-histamine、urocanic acid、2-(1-imidazole)ethylmet
hacrylate、4-vinylimidazole、quarternized vinylimi
dazoleなどがある。
オン強度敏感性単量体の例としては、アクリル酸、ビニ
ールイミダゾール、N-acryloyl-histidine、N-acryloyl
-histamine、urocanic acid、2-(1-imidazole)ethylmet
hacrylate、4-vinylimidazole、quarternized vinylimi
dazoleなどがある。
【００２７】本発明による高分子の製造に使用できるｐ
Ｈ敏感性単量体の例としては、スルファピリジン、スル
ファメトキシピリダジン、サルフィゾミジン、スルファ
メタジン、スルファジアジン及びスルファメチゾールの
ようなスルホンアミドグループとメタアクリル酸などの
ようなカルボキシル基を有する単量体と（N,N-dimethyl
amino）ethyl methacrylateのようなアミングループの
単量体などがある。
Ｈ敏感性単量体の例としては、スルファピリジン、スル
ファメトキシピリダジン、サルフィゾミジン、スルファ
メタジン、スルファジアジン及びスルファメチゾールの
ようなスルホンアミドグループとメタアクリル酸などの
ようなカルボキシル基を有する単量体と（N,N-dimethyl
amino）ethyl methacrylateのようなアミングループの
単量体などがある。
【００２８】本発明で特に開発された敏感性高分子の代
表的な例及びその特性は、以下の通りである。
表的な例及びその特性は、以下の通りである。
【００２９】−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
／アクリル酸）（以下“Poly(NiPAAm-co-AAc)”とい
う） ：この高分子はＮ−イソプロピルアクリルアミドとアク
リル酸の共重合体で、温度とイオン強度に敏感な特性を
有する。
／アクリル酸）（以下“Poly(NiPAAm-co-AAc)”とい
う） ：この高分子はＮ−イソプロピルアクリルアミドとアク
リル酸の共重合体で、温度とイオン強度に敏感な特性を
有する。
【００３０】−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
／アクリル酸／ソジウムアクリラート）（以下“Poly(N
iPAAm-co-AAc-co-SAA)”という） ：この高分子はPoly(NiPAAm-co-AAc)のアクリル酸部を
ナトリウムで置換させたもので、高温でも固定化された
ゲルが収縮状態のゲル形態に変わらない。
／アクリル酸／ソジウムアクリラート）（以下“Poly(N
iPAAm-co-AAc-co-SAA)”という） ：この高分子はPoly(NiPAAm-co-AAc)のアクリル酸部を
ナトリウムで置換させたもので、高温でも固定化された
ゲルが収縮状態のゲル形態に変わらない。
【００３１】−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
／ビニールイミダゾール）（以下“Poly(NiPAAm-co-V
I)”という） ：この高分子はＮ−イソプロピルアクリルアミドとビニ
ールイミダゾールの共重合体で、poly(NiPAAm-co-AAc)
の場合と同様、温度とイオン強度に敏感な特性を有す
る。
／ビニールイミダゾール）（以下“Poly(NiPAAm-co-V
I)”という） ：この高分子はＮ−イソプロピルアクリルアミドとビニ
ールイミダゾールの共重合体で、poly(NiPAAm-co-AAc)
の場合と同様、温度とイオン強度に敏感な特性を有す
る。
【００３２】−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
／スルホンアミド）（以下“Poly(NiPAAm-co-SA)”とい
う） ：この高分子はＮ−イソプロピルアミドとスルホンアミ
ドの共重合体で、温度とｐＨに敏感な特性を有する。
／スルホンアミド）（以下“Poly(NiPAAm-co-SA)”とい
う） ：この高分子はＮ−イソプロピルアミドとスルホンアミ
ドの共重合体で、温度とｐＨに敏感な特性を有する。
【００３３】以上を下記の表に要約する。
【００３４】
【表１】
【００３５】本発明において、合成された共重合体は水
溶液状での相変移形態が四つ通りにはっきりと区別され
る。すなわち、透明な液体相（clean solution）、不透
明な液体相（opaque solution）、安定したゲル相（ge
l）、収縮したゲル相（shrunken state）である。本発
明において、“相変移温度”とは、別に言及しない限
り、不透明な液体相から安定したゲル相に転移される温
度をいい、これは、バイアルを覆したとき、ゲル状態が
１分間維持される温度から決められる。
溶液状での相変移形態が四つ通りにはっきりと区別され
る。すなわち、透明な液体相（clean solution）、不透
明な液体相（opaque solution）、安定したゲル相（ge
l）、収縮したゲル相（shrunken state）である。本発
明において、“相変移温度”とは、別に言及しない限
り、不透明な液体相から安定したゲル相に転移される温
度をいい、これは、バイアルを覆したとき、ゲル状態が
１分間維持される温度から決められる。
【００３６】これら共重合体の液相からゲル相への相変
移は、温度の遅延又は溶媒の放出なしになされる。した
がって、ゲルが形成された後には、溶媒を添加しても、
ほかの転移温度に変化させる前までは溶けるが溶媒が吸
収されず、その形態を維持する特性がある。
移は、温度の遅延又は溶媒の放出なしになされる。した
がって、ゲルが形成された後には、溶媒を添加しても、
ほかの転移温度に変化させる前までは溶けるが溶媒が吸
収されず、その形態を維持する特性がある。
【００３７】本発明において、イオン強度に敏感なPoly
(NiPAAm-co-AAc)とPoly(NiPAAm-co-VI)は、低いイオン
強度では、液体からゲルに相変移する温度が上昇する特
性を有する。したがって、人体に注入する前、この共重
合体をイオン強度０．１５（人体のイオン強度）未満で
溶解させた後、これを奇形血管に注入すると、カテーテ
ルの内部では液体状態を維持していて、血液と会う部分
で始めてゲルとなり得る。
(NiPAAm-co-AAc)とPoly(NiPAAm-co-VI)は、低いイオン
強度では、液体からゲルに相変移する温度が上昇する特
性を有する。したがって、人体に注入する前、この共重
合体をイオン強度０．１５（人体のイオン強度）未満で
溶解させた後、これを奇形血管に注入すると、カテーテ
ルの内部では液体状態を維持していて、血液と会う部分
で始めてゲルとなり得る。
【００３８】低いイオン強度で相変移温度が上昇する理
由は、次のように説明される。低いイオン強度で、これ
ら高分子に含まれているアクリル酸とビニールイミダゾ
ールの溶解度は、高いイオン強度に比べて増加すること
ができ、また、これら高分子と水素結合をなしている水
がイオンを溶かすために抜け出る確率（salt-out効果）
が低く、親水性を表す。
由は、次のように説明される。低いイオン強度で、これ
ら高分子に含まれているアクリル酸とビニールイミダゾ
ールの溶解度は、高いイオン強度に比べて増加すること
ができ、また、これら高分子と水素結合をなしている水
がイオンを溶かすために抜け出る確率（salt-out効果）
が低く、親水性を表す。
【００３９】したがって、低いイオン強度で、この高分
子はイソプロピルアクリルアミドのみの影響によりゲル
となるべきであり、また、温度が上昇する場合、Poly(N
iPAAm)に比べてより親水性を呈するため、相変移のた
め、より多い疎水性グループを必要とする。したがっ
て、より多い疎水性グループが形成される相対的に高い
温度で相変移が表れる。しかし、イオン強度が相対的に
高い場合には、アクリル酸とビニールイミダゾールが疎
水性として作用するので、少しの疎水性グループのみ形
成されても相変移が起こることになる。
子はイソプロピルアクリルアミドのみの影響によりゲル
となるべきであり、また、温度が上昇する場合、Poly(N
iPAAm)に比べてより親水性を呈するため、相変移のた
め、より多い疎水性グループを必要とする。したがっ
て、より多い疎水性グループが形成される相対的に高い
温度で相変移が表れる。しかし、イオン強度が相対的に
高い場合には、アクリル酸とビニールイミダゾールが疎
水性として作用するので、少しの疎水性グループのみ形
成されても相変移が起こることになる。
【００４０】Poly(NiPAAm-co-VI)は、イオン強度０で不
透明な液体相が６０℃以上まで維持されたが、イオン強
度０．０２５からはゲル化が進行し、Poly(NiPAAm-co-A
Ac)とは異なり、不透明な液体相が非常に小さい温度区
間で現れる特徴がある。特に、イオン強度０．１５で、
不透明な液体相は３２℃の付近で非常に少なく現れる。
透明な液体相が６０℃以上まで維持されたが、イオン強
度０．０２５からはゲル化が進行し、Poly(NiPAAm-co-A
Ac)とは異なり、不透明な液体相が非常に小さい温度区
間で現れる特徴がある。特に、イオン強度０．１５で、
不透明な液体相は３２℃の付近で非常に少なく現れる。
【００４１】また、ｐＨ敏感性共重合体であるPoly(NiP
AAm-co-SA)の場合、スルホンアミドが一定のｐＨ以上で
はイオン化して親水性を表してから、その以下では疎水
性を表すため、ｐＨが増加するほど相変移を表す温度が
上昇することになる。したがって、人体に注入する前、
共重合体をｐＨ７．４（人体のｐＨ）以上で溶解させた
後、これを奇形血管に注入すると、カテーテルの内部で
は液体状態を維持しているが、血液と会う部分でゲルと
なる。
AAm-co-SA)の場合、スルホンアミドが一定のｐＨ以上で
はイオン化して親水性を表してから、その以下では疎水
性を表すため、ｐＨが増加するほど相変移を表す温度が
上昇することになる。したがって、人体に注入する前、
共重合体をｐＨ７．４（人体のｐＨ）以上で溶解させた
後、これを奇形血管に注入すると、カテーテルの内部で
は液体状態を維持しているが、血液と会う部分でゲルと
なる。
【００４２】スルホンアミドは、抗生剤又はキレート剤
（chelating agent）として使用される物質で、これま
で１５，０００種以上の誘導体が知られており、それぞ
れ異なるｐＫａ値を持っている。特に、これらが有する
ｐＫａ値は７．４付近で、ほかのｐＨ敏感性物質よりは
非常に有用に使用することができる。このようなスルホ
ンアミドとＮ−イソプロピルアクリルアミドが共重合さ
れる場合、この共重合体がゲル化を表す温度領域は高ｐ
Ｈにいくほど広くなる。すなわち、ｐＨ７．３でゲル化
温度領域が２９〜３４℃と表れたが、ｐＨ７．８では３
２〜５２℃と表れた。
（chelating agent）として使用される物質で、これま
で１５，０００種以上の誘導体が知られており、それぞ
れ異なるｐＫａ値を持っている。特に、これらが有する
ｐＫａ値は７．４付近で、ほかのｐＨ敏感性物質よりは
非常に有用に使用することができる。このようなスルホ
ンアミドとＮ−イソプロピルアクリルアミドが共重合さ
れる場合、この共重合体がゲル化を表す温度領域は高ｐ
Ｈにいくほど広くなる。すなわち、ｐＨ７．３でゲル化
温度領域が２９〜３４℃と表れたが、ｐＨ７．８では３
２〜５２℃と表れた。
【００４３】また、本発明の共重合体を血管閉塞物質と
して使用するためには、ゲル領域が大きければ大きいほ
ど有利であるので、本発明では、前記共重合体が安定し
たゲル相から収縮したゲル相への相変移を表さないよう
にすることが有利である。本発明者らは、Poly(NiPAAm-
co-AAc)が温度の上昇によりAacのカルボキシル部が脱イ
オン化されて疎水性に変わるため、安定したゲルをなし
ている親水／疎水の均衡が破れ、結局、収縮したゲル相
に変化するという実験結果に基づき、水酸化ナトリウム
（NaOH）を添加して酸−塩基反応させてポリイソプロピ
ルアクリルアミド／アクリル酸／ソジウムアクリラート
（Poly(NiPAAm-co-AAc-co-SAA)）を製造した。
して使用するためには、ゲル領域が大きければ大きいほ
ど有利であるので、本発明では、前記共重合体が安定し
たゲル相から収縮したゲル相への相変移を表さないよう
にすることが有利である。本発明者らは、Poly(NiPAAm-
co-AAc)が温度の上昇によりAacのカルボキシル部が脱イ
オン化されて疎水性に変わるため、安定したゲルをなし
ている親水／疎水の均衡が破れ、結局、収縮したゲル相
に変化するという実験結果に基づき、水酸化ナトリウム
（NaOH）を添加して酸−塩基反応させてポリイソプロピ
ルアクリルアミド／アクリル酸／ソジウムアクリラート
（Poly(NiPAAm-co-AAc-co-SAA)）を製造した。
【００４４】前記イオン強度敏感性共重合体を血管閉塞
物質として用いるためには、イオン強度０．１５未満で
は、ゲル化が起こる温度が３７℃以上でなければなら
ず、０．１５では３２〜３６℃が適当である。
物質として用いるためには、イオン強度０．１５未満で
は、ゲル化が起こる温度が３７℃以上でなければなら
ず、０．１５では３２〜３６℃が適当である。
【００４５】本発明による共重合体の製造において、Ｎ
−イソプロピルアクリルアミドの比率は他の敏感性単量
体に比べて高い比重を占めることになる。好ましくは、
共重合体のうち、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが占
める割合が８０〜９９モル％程度となるようにする。図
１は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド比による水溶性
／水不溶性領域の温度及びｐＨ依存性を示すグラフであ
る。このグラフからＮ−イソプロピルアクリルアミドの
比が増加するほど温度敏感性が高くなり、スルホンアミ
ドの比が増加するほどｐＨ敏感性が高くなることが分か
る。
−イソプロピルアクリルアミドの比率は他の敏感性単量
体に比べて高い比重を占めることになる。好ましくは、
共重合体のうち、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが占
める割合が８０〜９９モル％程度となるようにする。図
１は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド比による水溶性
／水不溶性領域の温度及びｐＨ依存性を示すグラフであ
る。このグラフからＮ−イソプロピルアクリルアミドの
比が増加するほど温度敏感性が高くなり、スルホンアミ
ドの比が増加するほどｐＨ敏感性が高くなることが分か
る。
【００４６】また、血管閉塞に用いるためには、血流に
より分散されず、目的部位でのゲル化を誘導するため、
ある程度の粘度を有するべきである反面、粘性が高すぎ
る場合は注入時に操作することが難しいという問題が発
生する。本発明者らは、共重合体の分子量が５００，０
００〜５，０００，０００程度であるとき、その粘度が
本発明に使用するに適することを見出した。
より分散されず、目的部位でのゲル化を誘導するため、
ある程度の粘度を有するべきである反面、粘性が高すぎ
る場合は注入時に操作することが難しいという問題が発
生する。本発明者らは、共重合体の分子量が５００，０
００〜５，０００，０００程度であるとき、その粘度が
本発明に使用するに適することを見出した。
【００４７】一方、本発明は、本発明による液相高分子
血管閉塞物質を３〜２０％の濃度で含有することを特徴
とする血管閉塞用製薬組成物に係り、究極的には、この
製薬組成物を用いる血管閉塞施術に関する。この製薬組
成物は、必要に応じて高分子ゲルの安定性を向上させる
ため、天然多糖類０．１〜１０％と混合して使用するこ
とができる。
血管閉塞物質を３〜２０％の濃度で含有することを特徴
とする血管閉塞用製薬組成物に係り、究極的には、この
製薬組成物を用いる血管閉塞施術に関する。この製薬組
成物は、必要に応じて高分子ゲルの安定性を向上させる
ため、天然多糖類０．１〜１０％と混合して使用するこ
とができる。
【００４８】本発明による液相高分子血管閉塞物質は、
生体内生理条件、つまり温度３７℃及びイオン強度０．
１５又はｐＨ７．４でゲル化する特性を必ず有してい
る。したがって、人体に注入する前、本発明による血管
閉塞物質をｐＨ７．４（人体のｐＨ）以上又はイオン強
度０．１５未満で溶解させた後、これをカテーテルを通
じて奇形血管に注入すると、カテーテルの内部では液体
状態を維持するが、血液と会う部分でゲル化することに
なり、これにより、この物質を血管閉塞施術に使用する
ことができる。注入環境が人体とかなり異なる場合に
は、人体に損傷を与える恐れがあるため、注入環境のイ
オン強度は０〜０．１４、ｐＨは７．６〜７．９が適当
である。
生体内生理条件、つまり温度３７℃及びイオン強度０．
１５又はｐＨ７．４でゲル化する特性を必ず有してい
る。したがって、人体に注入する前、本発明による血管
閉塞物質をｐＨ７．４（人体のｐＨ）以上又はイオン強
度０．１５未満で溶解させた後、これをカテーテルを通
じて奇形血管に注入すると、カテーテルの内部では液体
状態を維持するが、血液と会う部分でゲル化することに
なり、これにより、この物質を血管閉塞施術に使用する
ことができる。注入環境が人体とかなり異なる場合に
は、人体に損傷を与える恐れがあるため、注入環境のイ
オン強度は０〜０．１４、ｐＨは７．６〜７．９が適当
である。
【００４９】本発明によるイオン強度敏感性共重合体を
血管の閉塞に用いるためには、相変移温度は、イオン強
度０．１５未満では３６℃以上が適当であり、イオン強
度０．１５では３０〜３５℃程度が最も適当である。
血管の閉塞に用いるためには、相変移温度は、イオン強
度０．１５未満では３６℃以上が適当であり、イオン強
度０．１５では３０〜３５℃程度が最も適当である。
【００５０】本発明による共重合体は、相変移温度が共
重合体の濃度によっても変換する。このことは、共重合
体の濃度が増加するにつれて、水分子の高分子に対する
接近性が減少するとともにイソプロピル群間の疎水性作
用が増加して、高分子を取り囲む水分子の活動を減少さ
せるためであると思われる。疎水性作用に重要な作用を
する水素結合とファンデルワールス引力のような相互作
用は、高分子間の距離に反比例するので、疎水性作用は
高分子濃度に関係する。
重合体の濃度によっても変換する。このことは、共重合
体の濃度が増加するにつれて、水分子の高分子に対する
接近性が減少するとともにイソプロピル群間の疎水性作
用が増加して、高分子を取り囲む水分子の活動を減少さ
せるためであると思われる。疎水性作用に重要な作用を
する水素結合とファンデルワールス引力のような相互作
用は、高分子間の距離に反比例するので、疎水性作用は
高分子濃度に関係する。
【００５１】したがって、本発明の共重合体を血管の閉
塞に用いるための濃度は、相変移温度が、イオン強度
０．１５で３０〜３５℃であり、３７℃で安定したゲル
を形成し、温度を４３℃以上昇温させてから下降させて
もヒステリシス（hysterisis）が起こらない濃度を選択
すべきである。本発明者らの実験結果、３〜２０％の濃
度が適合した。
塞に用いるための濃度は、相変移温度が、イオン強度
０．１５で３０〜３５℃であり、３７℃で安定したゲル
を形成し、温度を４３℃以上昇温させてから下降させて
もヒステリシス（hysterisis）が起こらない濃度を選択
すべきである。本発明者らの実験結果、３〜２０％の濃
度が適合した。
【００５２】一旦、形成されたゲルは温度が４３℃まで
上昇させても収縮状態のゲルに相変移しないものが好ま
しい。収縮されたゲルへの相変移温度が高いほどよい。
このことは、ゲルが非常に安定することを意味するため
である。したがって、より好ましくは、８０℃まで昇温
しても安定したゲルから収縮状態のゲルへの相変移がな
い高分子共重合体が本発明に最も適する。
上昇させても収縮状態のゲルに相変移しないものが好ま
しい。収縮されたゲルへの相変移温度が高いほどよい。
このことは、ゲルが非常に安定することを意味するため
である。したがって、より好ましくは、８０℃まで昇温
しても安定したゲルから収縮状態のゲルへの相変移がな
い高分子共重合体が本発明に最も適する。
【００５３】本発明の高分子は、その単量体の組成比及
び重合方法によって多様な重合体を製造し得るので、多
様な部位の血管閉塞に使用できる。例えば、血流の速い
部位の場合、血流によりゲルが除去されることを防止す
るため、高粘性のイソプロピルアクリルアミドとアクリ
ル酸共重合体を７％以上の濃度にして使用するのが有利
であり、比較的血流の遅い部位では、注入時の便宜性を
考慮して、イソプロピルアクリルアミドとビニールイミ
ダゾール又はスルホンアミドとの共重合体が有利であ
る。
び重合方法によって多様な重合体を製造し得るので、多
様な部位の血管閉塞に使用できる。例えば、血流の速い
部位の場合、血流によりゲルが除去されることを防止す
るため、高粘性のイソプロピルアクリルアミドとアクリ
ル酸共重合体を７％以上の濃度にして使用するのが有利
であり、比較的血流の遅い部位では、注入時の便宜性を
考慮して、イソプロピルアクリルアミドとビニールイミ
ダゾール又はスルホンアミドとの共重合体が有利であ
る。
【００５４】以下、本発明を、実施例及び試験例に基づ
いてより詳細に説明する。しかし、これら実施例及び試
験例は本発明を理解をより容易にするためのものであ
り、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものでは
ない。
いてより詳細に説明する。しかし、これら実施例及び試
験例は本発明を理解をより容易にするためのものであ
り、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものでは
ない。
【００５５】＜実施例１＞Poly(NiPAAm-co-AAc)の合成 Ｎ−イソプロピルアクリルアミドに対し、２．０モル％
のアクリル酸を含有した共重合体の合成をつぎのように
行った。溶媒として、単量体濃度の１０ｗｔ％のベンゼ
ンを使用し、開始剤として、７×１０−３（モル／モ
ル）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を使用
した。重合前に反応物を乾燥した窒素ガスで３０分間バ
ブリングを行い、再度３０分間脱気して、反応の容易な
状態にした。６０℃で１６時間反応を行うと、高分子が
沈殿した。
のアクリル酸を含有した共重合体の合成をつぎのように
行った。溶媒として、単量体濃度の１０ｗｔ％のベンゼ
ンを使用し、開始剤として、７×１０−３（モル／モ
ル）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を使用
した。重合前に反応物を乾燥した窒素ガスで３０分間バ
ブリングを行い、再度３０分間脱気して、反応の容易な
状態にした。６０℃で１６時間反応を行うと、高分子が
沈殿した。
【００５６】この沈殿物をアセトン／メタノール（９０
／１０Ｖ／Ｖ％）に溶かし、この溶液を再度ジエチルエ
ーテルに沈殿させ、３日間真空状態で乾燥させた。乾燥
した反応物を分子量１５，０００の半透過膜を用いて蒸
留水で透析させて未反応単量体を１週間除去し、凍結乾
燥させて結果物を得た。
／１０Ｖ／Ｖ％）に溶かし、この溶液を再度ジエチルエ
ーテルに沈殿させ、３日間真空状態で乾燥させた。乾燥
した反応物を分子量１５，０００の半透過膜を用いて蒸
留水で透析させて未反応単量体を１週間除去し、凍結乾
燥させて結果物を得た。
【００５７】＜実施例２＞Poly(NiPAAm-co-AAc)の合成 他のモル比のPoly(NiPAAm-co-AAc)共重合体を、実施例
１と同様の実験方法で合成した。使用されたイソプロピ
ルアクリルアミドとアクリル酸の使用モル比は、下記表
２に示す通りである。
１と同様の実験方法で合成した。使用されたイソプロピ
ルアクリルアミドとアクリル酸の使用モル比は、下記表
２に示す通りである。
【００５８】
【表２】
【００５９】＜実施例３＞Poly(NiPAAm-co-AAc-co-SAA)
の合成 実施例１により製造された共重合体５ｗｔ％を３次蒸留
水に溶かした後、これに含まれているアクリル酸のモル
比と同じモル比の水酸化ナトリウムを入れ、常温で２４
時間反応させた。反応後、この物質をジエチルエーテル
に沈殿させ、３日間真空状態で乾燥して表題の高分子を
得た。
の合成 実施例１により製造された共重合体５ｗｔ％を３次蒸留
水に溶かした後、これに含まれているアクリル酸のモル
比と同じモル比の水酸化ナトリウムを入れ、常温で２４
時間反応させた。反応後、この物質をジエチルエーテル
に沈殿させ、３日間真空状態で乾燥して表題の高分子を
得た。
【００６０】＜実施例４〜７＞Poly(NiPAAm-co-AAc-co-
SAA)の合成 一連のPoly(NiPAAm-co-AAc-co-SAA)シリーズを実施例３
と同じ実験方法で合成した。使用されたPoly(NiPAAm-co
-AAc)と水酸化ナトリウムの使用モル比が下記表３に示
されている。
SAA)の合成 一連のPoly(NiPAAm-co-AAc-co-SAA)シリーズを実施例３
と同じ実験方法で合成した。使用されたPoly(NiPAAm-co
-AAc)と水酸化ナトリウムの使用モル比が下記表３に示
されている。
【００６１】
【表３】
【００６２】＜実施例８＞Poly(NiPAAm-co-VI)の合成 イソプロピルアクリルアミドに対し、２．０モル％のビ
ニールイミダゾールを含有した共重合体をつぎのように
合成した。溶媒として、単量体濃度の１０ｗｔ％のベン
ゼンを使用し、開始剤として、７×１０−３（モル／モ
ル）の（ＡＩＢＮ）を使用した。重合前に乾燥した窒素
ガスで３０分間バブリングを行い、再度３０分間脱気し
て、反応の容易な状態にした。６０℃で１６時間反応さ
せると、高分子が沈殿した。
ニールイミダゾールを含有した共重合体をつぎのように
合成した。溶媒として、単量体濃度の１０ｗｔ％のベン
ゼンを使用し、開始剤として、７×１０−３（モル／モ
ル）の（ＡＩＢＮ）を使用した。重合前に乾燥した窒素
ガスで３０分間バブリングを行い、再度３０分間脱気し
て、反応の容易な状態にした。６０℃で１６時間反応さ
せると、高分子が沈殿した。
【００６３】反応後、加熱しながらアセトン／メタノー
ル（９０／１０Ｖ／Ｖ％）に溶かし、この溶液をジエチ
ルエーテルに沈殿させ、３日間真空状態で乾燥させた。
乾燥した反応物を分子量１５，０００の半透過膜を用い
て蒸留水で透析し、未反応物を１週間精製し、凍結乾燥
させて結果物を得た。
ル（９０／１０Ｖ／Ｖ％）に溶かし、この溶液をジエチ
ルエーテルに沈殿させ、３日間真空状態で乾燥させた。
乾燥した反応物を分子量１５，０００の半透過膜を用い
て蒸留水で透析し、未反応物を１週間精製し、凍結乾燥
させて結果物を得た。
【００６４】＜実施例９＞Poly(NiPAAm-co-VI)の合成 他のモル比を有するPoly(NiPAAm-co-VI)共重合体を実施
例８と同じ実験方法で合成した。使用されたイソプロピ
ルアクリルアミドとビニールイミダゾールの使用モル比
は下記表４に示されている。
例８と同じ実験方法で合成した。使用されたイソプロピ
ルアクリルアミドとビニールイミダゾールの使用モル比
は下記表４に示されている。
【００６５】
【表４】
【００６６】＜実施例１０＞二重結合を有するスルホン
アミド単量体の合成 １０mmoleのスルホンアミド（スルファメトキシピリダ
ジン）と１０mmoleのメタクリロイルクロライドを４０
〜６０ｍＬの水／アセトン共溶媒中に溶解させた後、１
０mmole水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を入れ、１０℃
で１日間激しく反応させた後、沈殿物を濾過し、２５
℃、真空状態で２日間乾燥させて二重結合構造を有する
スルホンアミド単量体を合成した。
アミド単量体の合成 １０mmoleのスルホンアミド（スルファメトキシピリダ
ジン）と１０mmoleのメタクリロイルクロライドを４０
〜６０ｍＬの水／アセトン共溶媒中に溶解させた後、１
０mmole水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を入れ、１０℃
で１日間激しく反応させた後、沈殿物を濾過し、２５
℃、真空状態で２日間乾燥させて二重結合構造を有する
スルホンアミド単量体を合成した。
【００６７】＜実施例１１＞Poly(NiPAAm-co-SA)の合成 イソプロピルアクリルアミドとスルホンアミド単量体を
９７．５：２．５のモル比として、メチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に５０ｗｔ％となるように溶解させた後、
開始剤であるＡＩＢＮ（０．２モル％）を使用して共重
合した。重合前に、乾燥した窒素ガスで３０分間バブリ
ングを行い、再度３０分間脱気して、反応の容易な状態
にした。
９７．５：２．５のモル比として、メチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に５０ｗｔ％となるように溶解させた後、
開始剤であるＡＩＢＮ（０．２モル％）を使用して共重
合した。重合前に、乾燥した窒素ガスで３０分間バブリ
ングを行い、再度３０分間脱気して、反応の容易な状態
にした。
【００６８】反応は６５℃で２４時間進行させた。反応
物を１週間透析膜（Cutoff：２，５００）を用いて透析
した。このような過程をｐＨを調整しながら１０回繰り
返した。凍結乾燥後、最終生成物を得た。
物を１週間透析膜（Cutoff：２，５００）を用いて透析
した。このような過程をｐＨを調整しながら１０回繰り
返した。凍結乾燥後、最終生成物を得た。
【００６９】＜実施例１２〜１５＞Poly(NiPAAm-co-SA)
の合成 一連の Poly(NiPAAm-co-SA)シリーズを実施例１１と同
じ実験方法で合成した。イソプロピルアクリルアミドと
スルホンアミドの使用モル比が下記表５に示されてい
る。
の合成 一連の Poly(NiPAAm-co-SA)シリーズを実施例１１と同
じ実験方法で合成した。イソプロピルアクリルアミドと
スルホンアミドの使用モル比が下記表５に示されてい
る。
【００７０】
【表５】
【００７１】＜試験例１＞多様なイオン強度でのPoly(N
iPAAm-co-AAc)の相変移 実施例１、２により製造された２種のPoly(NiPAAm-co-A
Ac)共重合体は、イオン強度によって相変移温度が変化
することが観察された。相変移温度測定方法は各濃度水
溶液５ｗｔ％を０．５℃ずつ上昇させながら恒温槽で５
時間ごとに測定する。透明な液体相と不透明な液体相の
区分は、最初溶液の透過度を１００％と見なし、この透
過度が５０％に低下するときの温度と決め、ゾル−ゲル
転移温度は、バイアルを覆した場合、ゲル状態が１分間
維持するときの温度をゲル相変移温度と決める。
iPAAm-co-AAc)の相変移 実施例１、２により製造された２種のPoly(NiPAAm-co-A
Ac)共重合体は、イオン強度によって相変移温度が変化
することが観察された。相変移温度測定方法は各濃度水
溶液５ｗｔ％を０．５℃ずつ上昇させながら恒温槽で５
時間ごとに測定する。透明な液体相と不透明な液体相の
区分は、最初溶液の透過度を１００％と見なし、この透
過度が５０％に低下するときの温度と決め、ゾル−ゲル
転移温度は、バイアルを覆した場合、ゲル状態が１分間
維持するときの温度をゲル相変移温度と決める。
【００７２】実施例１により製造された共重合体の相変
移特性を下記表６に示す。
移特性を下記表６に示す。
【００７３】
【表６】
【００７４】前記結果は、実施例２により作られた５ｗ
ｔ％のPoly(NiPAAm-co-AAc)（９５：５）共重合体にお
いても類似したものが観察された。
ｔ％のPoly(NiPAAm-co-AAc)（９５：５）共重合体にお
いても類似したものが観察された。
【００７５】＜試験例２＞多様な濃度でのPoly(NiPAAm-
co-AAc)の相変移 共重合体の相変移温度は水溶液中の高分子濃度に影響を
受ける。特に、ゾル−ゲル相変移温度が最も大きい影響
を受ける。この結果を見ると、実施例１により共重合さ
れた共重合体の濃度が３ｗｔ％以上の濃度でゲルが形成
されるが、３〜４ｗｔ％の濃度で形成されるゲルはかな
り不安定に形成される。しかし、５ｗｔ％以上の濃度で
は、３７℃で安定したゲルを形成し、温度を４３℃まで
上昇させてから下降しても、ヒステリシスが起こらない
ことが分かった。
co-AAc)の相変移 共重合体の相変移温度は水溶液中の高分子濃度に影響を
受ける。特に、ゾル−ゲル相変移温度が最も大きい影響
を受ける。この結果を見ると、実施例１により共重合さ
れた共重合体の濃度が３ｗｔ％以上の濃度でゲルが形成
されるが、３〜４ｗｔ％の濃度で形成されるゲルはかな
り不安定に形成される。しかし、５ｗｔ％以上の濃度で
は、３７℃で安定したゲルを形成し、温度を４３℃まで
上昇させてから下降しても、ヒステリシスが起こらない
ことが分かった。
【００７６】実施例１により製造された共重合体の多様
な濃度での相変移温度を下記表７に示する。
な濃度での相変移温度を下記表７に示する。
【００７７】
【表７】
【００７８】＜試験例３＞光散乱法を用いるPoly(NiPAA
m-co-AAc)のゲル化現象分析 Poly(NiPAAm-co-AAc)のイオン化強度によるゲル化現象
を糾明するため、光散乱法を用いた。Poly(NiPAAm-co-A
Ac)５．０ｗｔ％を、それぞれイオン強度を０と０．１
５に合わせて温度を上昇させながらPoly(NiPAAm-co-AA
c)共重合体の粒子大きさの変化を観察した結果、イオン
強度が０である場合、粒子の大きさは温度が３０℃を超
え始めてから増加することが分かった。このように増加
した粒子の大きさは３３℃で約２５００ｎｍまで増加し
てから減少して、３５℃で２００ｎｍを表した後、再度
増加して、３８℃で８７００ｎｍと最大の大きさを表
す。
m-co-AAc)のゲル化現象分析 Poly(NiPAAm-co-AAc)のイオン化強度によるゲル化現象
を糾明するため、光散乱法を用いた。Poly(NiPAAm-co-A
Ac)５．０ｗｔ％を、それぞれイオン強度を０と０．１
５に合わせて温度を上昇させながらPoly(NiPAAm-co-AA
c)共重合体の粒子大きさの変化を観察した結果、イオン
強度が０である場合、粒子の大きさは温度が３０℃を超
え始めてから増加することが分かった。このように増加
した粒子の大きさは３３℃で約２５００ｎｍまで増加し
てから減少して、３５℃で２００ｎｍを表した後、再度
増加して、３８℃で８７００ｎｍと最大の大きさを表
す。
【００７９】３３℃で粒子が大きい理由は、２９℃でPo
ly(NiPAAm-co-AAc)が透明液体相から不透明液体相に相
変移を起こして微細粒子を形成した後、巨大構造のゲル
をなすため、微細粒子が互いに凝集して巨大粒子を形成
するためであると思われ、温度が更に上昇したとき、粒
子の大きさが小さくなる理由は、これより大きい粒子は
光散乱装置を用いて測定することができなかったためで
あると思われる。また、３８℃で最大の粒子大きさを表
した理由は、共重合体がゲル化された後、ゲルが収縮状
態のゲルの形態に変化するにつれて、収縮状態のゲルに
ある疎水性群間の相互作用により、大きい凝集体が形成
されるためである思われる。
ly(NiPAAm-co-AAc)が透明液体相から不透明液体相に相
変移を起こして微細粒子を形成した後、巨大構造のゲル
をなすため、微細粒子が互いに凝集して巨大粒子を形成
するためであると思われ、温度が更に上昇したとき、粒
子の大きさが小さくなる理由は、これより大きい粒子は
光散乱装置を用いて測定することができなかったためで
あると思われる。また、３８℃で最大の粒子大きさを表
した理由は、共重合体がゲル化された後、ゲルが収縮状
態のゲルの形態に変化するにつれて、収縮状態のゲルに
ある疎水性群間の相互作用により、大きい凝集体が形成
されるためである思われる。
【００８０】イオン強度が０．１５である場合、粒子の
大きさは、イオン強度が０である場合と同様に、温度が
３０℃を超え始めてから増加して３３℃まで増加した
が、そのときの粒子の大きさは約２５０ｎｍで、イオン
強度０である場合の２５００ｎｍよりはずっと小さかっ
た。このような現象は、Poly(NiPAAm)自体の疎水結合に
よるゲル化を意味し、このようなゲル化はイソプロピル
アミド単量体がアクリル酸と共重合体を形成するとき、
アクリル酸の反応性が高く、アクリル酸がまず重合さ
れ、イソプロピルアクリルアミドがPoly(NiPAAm)のみか
ら形成されている部分が存在するためである。また、４
３℃で１００００ｎｍ以上に大きく増加してから再び減
少する理由は、共重合されたアクリル酸がイオン強度に
敏感であって、ゲルから収縮状態のゲル形態に変化する
に影響を与えたためであると思われる。
大きさは、イオン強度が０である場合と同様に、温度が
３０℃を超え始めてから増加して３３℃まで増加した
が、そのときの粒子の大きさは約２５０ｎｍで、イオン
強度０である場合の２５００ｎｍよりはずっと小さかっ
た。このような現象は、Poly(NiPAAm)自体の疎水結合に
よるゲル化を意味し、このようなゲル化はイソプロピル
アミド単量体がアクリル酸と共重合体を形成するとき、
アクリル酸の反応性が高く、アクリル酸がまず重合さ
れ、イソプロピルアクリルアミドがPoly(NiPAAm)のみか
ら形成されている部分が存在するためである。また、４
３℃で１００００ｎｍ以上に大きく増加してから再び減
少する理由は、共重合されたアクリル酸がイオン強度に
敏感であって、ゲルから収縮状態のゲル形態に変化する
に影響を与えたためであると思われる。
【００８１】＜試験例４＞Poly(NiPAAm-co-AAc-co-SAA)
の相変移 実施例３〜７により製造された重合体の相変移特性が、
下記表８に示されている。この結果を見ると、ＮａＯＨ
が０．２５モル以上添加されたとき、この高分子は、安
定したゲルから収縮状態のゲルへの相変移が起こらない
ことが分かる。このことは、ゲルの安定性が非常に向上
したことを意味する。
の相変移 実施例３〜７により製造された重合体の相変移特性が、
下記表８に示されている。この結果を見ると、ＮａＯＨ
が０．２５モル以上添加されたとき、この高分子は、安
定したゲルから収縮状態のゲルへの相変移が起こらない
ことが分かる。このことは、ゲルの安定性が非常に向上
したことを意味する。
【００８２】
【表８】
【００８３】＜試験例５＞Poly(NiPAAm-co-VI)のイオン
強度によるゲル化 実施例８〜９により製造されたPoly(NiPAAm-co-VI)（５
ｗｔ％）のイオン強度による相変移結果が観察された。
その結果を下記表９、１０に示す。
強度によるゲル化 実施例８〜９により製造されたPoly(NiPAAm-co-VI)（５
ｗｔ％）のイオン強度による相変移結果が観察された。
その結果を下記表９、１０に示す。
【００８４】
【表９】
【００８５】表９に記載したように、Poly(NiPAAm-co-V
I)は、非常に高い温度でもゲル化又は収縮状態のゲルへ
の相変移を表さない。このことは、人の身体内にカテー
テルを通じて注入したとき、単に温度により相変移が起
こらないことを意味し、カテーテルもこのような相変移
によっては閉塞しないことを意味する。イオン強度の増
加の増加は、イオン強度０である場合とは異なり、ゲル
化と収縮状態のゲルへの相変移を誘導した。このような
イオン強度の増加による相変移は、人の生理条件である
イオン強度０．１５でゲル化することが分かる。
I)は、非常に高い温度でもゲル化又は収縮状態のゲルへ
の相変移を表さない。このことは、人の身体内にカテー
テルを通じて注入したとき、単に温度により相変移が起
こらないことを意味し、カテーテルもこのような相変移
によっては閉塞しないことを意味する。イオン強度の増
加の増加は、イオン強度０である場合とは異なり、ゲル
化と収縮状態のゲルへの相変移を誘導した。このような
イオン強度の増加による相変移は、人の生理条件である
イオン強度０．１５でゲル化することが分かる。
【００８６】
【表１０】
【００８７】表９と同様に、高分子溶液は、イオン強度
０では不透明溶液への相変移のほかには何の相変移も表
れなかった。イオン強度の増加により安定したゲル化が
起こり、生理条件（イオン強度０．１５、体温３７℃）
でも、血管の閉塞に適した安定したゲル化の状態を維持
した。
０では不透明溶液への相変移のほかには何の相変移も表
れなかった。イオン強度の増加により安定したゲル化が
起こり、生理条件（イオン強度０．１５、体温３７℃）
でも、血管の閉塞に適した安定したゲル化の状態を維持
した。
【００８８】＜試験例６＞Poly(NiPAAm-co-VI)の濃度に
よるゲル化 実施例８〜９で製造された２種のPoly(NiPAAm-co-VI)共
重合体の濃度によるゲル化実験が３〜１０ｗｔ％（イオ
ン強度０．１５）溶液で行われた。実施例８の場合、３
〜６ｗｔ％まで３２〜３７℃のゲル化区間を表し、７ｗ
ｔ％以上の濃度では３０〜３５℃を表した。実施例９の
場合には、実験した全ての濃度でゲル化が始まった温度
は約３２〜３３℃であり、少しの違いはあったが、全て
類似した値を有した。
よるゲル化 実施例８〜９で製造された２種のPoly(NiPAAm-co-VI)共
重合体の濃度によるゲル化実験が３〜１０ｗｔ％（イオ
ン強度０．１５）溶液で行われた。実施例８の場合、３
〜６ｗｔ％まで３２〜３７℃のゲル化区間を表し、７ｗ
ｔ％以上の濃度では３０〜３５℃を表した。実施例９の
場合には、実験した全ての濃度でゲル化が始まった温度
は約３２〜３３℃であり、少しの違いはあったが、全て
類似した値を有した。
【００８９】また、ゲル化温度区間は、３ｗｔ％で３３
〜４２℃であり、濃度が増加するにつれて、ゲル区間が
増加して、７ｗｔ％では３３〜７０℃と非常に広い区間
を有していた。しかし、８〜１０ｗｔ％の濃度では、３
２〜３７℃の狭いゲル化区間を表した。その詳細な内容
を下記表１１及び１２に示す。
〜４２℃であり、濃度が増加するにつれて、ゲル区間が
増加して、７ｗｔ％では３３〜７０℃と非常に広い区間
を有していた。しかし、８〜１０ｗｔ％の濃度では、３
２〜３７℃の狭いゲル化区間を表した。その詳細な内容
を下記表１１及び１２に示す。
【００９０】
【表１１】
【００９１】表１１に示したように、濃度による高分子
溶液の相変移が人の生理条件で観察された。
溶液の相変移が人の生理条件で観察された。
【００９２】
【表１２】
【００９３】表１２においても、濃度による高分子溶液
の相変移が人の生理条件で観察された。血管閉塞物質と
しての適切な濃度条件を探すため、３〜１０ｗｔ％の範
囲で調査したところ、全温度空間で安定したゲルを表し
た。しかし、実際に血管に注入するとき、高すぎる粘度
は一定量の高分子溶液の注入を難しくするので、５〜７
ｗｔ％が最も好ましい。
の相変移が人の生理条件で観察された。血管閉塞物質と
しての適切な濃度条件を探すため、３〜１０ｗｔ％の範
囲で調査したところ、全温度空間で安定したゲルを表し
た。しかし、実際に血管に注入するとき、高すぎる粘度
は一定量の高分子溶液の注入を難しくするので、５〜７
ｗｔ％が最も好ましい。
【００９４】＜試験例７＞光散乱法を用いるPoly(NiPAA
m-co-VI)のゲル化現象分析 Poly(NiPAAm-co-AAc)と同様に、光散乱法を用いてPoly
(NiPAAm-co-VI)のゲル化現象が糾明された。実施例９の
共重合体０．２ｗｔ％の場合、イオン強度０において、
温度を２５℃から３３℃に上昇させる場合、粒子の大き
さは４０〜４５ｎｍとほぼ似ているが、３３℃から粒子
大きさが大きく増加して、３７℃では６８ｎｍを表し
た。このような大きさは、温度が４５℃までつづいて増
加しても殆ど変化がなかった。このような結果は、Poly
(NiPAAm-co-AAc)の場合とは異なる結果であり、Poly(Ni
PAAm-co-VI)の場合は、イオン強度０ではゲルとならな
く、粒子形態で存在することを意味する。
m-co-VI)のゲル化現象分析 Poly(NiPAAm-co-AAc)と同様に、光散乱法を用いてPoly
(NiPAAm-co-VI)のゲル化現象が糾明された。実施例９の
共重合体０．２ｗｔ％の場合、イオン強度０において、
温度を２５℃から３３℃に上昇させる場合、粒子の大き
さは４０〜４５ｎｍとほぼ似ているが、３３℃から粒子
大きさが大きく増加して、３７℃では６８ｎｍを表し
た。このような大きさは、温度が４５℃までつづいて増
加しても殆ど変化がなかった。このような結果は、Poly
(NiPAAm-co-AAc)の場合とは異なる結果であり、Poly(Ni
PAAm-co-VI)の場合は、イオン強度０ではゲルとならな
く、粒子形態で存在することを意味する。
【００９５】＜試験例８＞多様な温度とｐＨでPoly(NiP
AAm-co-SA)の水溶性／不水溶性領域の変化 Poly(NiPAAm-co-SA)共重合体の温度とｐＨによる水溶性
と不水溶性が透過度を用いて測定された［図１］。透過
度が５０％以下に低下する場合を不水溶性とする。この
共重合体は、スルホンアミドの割合が大きければ大きい
ほど、ｐＨにより水溶性と不水溶性に区別されるが、逆
にスルホンアミドの割合が小さくなると、温度により水
溶性と不水溶性の領域が区別される。
AAm-co-SA)の水溶性／不水溶性領域の変化 Poly(NiPAAm-co-SA)共重合体の温度とｐＨによる水溶性
と不水溶性が透過度を用いて測定された［図１］。透過
度が５０％以下に低下する場合を不水溶性とする。この
共重合体は、スルホンアミドの割合が大きければ大きい
ほど、ｐＨにより水溶性と不水溶性に区別されるが、逆
にスルホンアミドの割合が小さくなると、温度により水
溶性と不水溶性の領域が区別される。
【００９６】＜試験例９＞Poly(NiPAAm-co-SA)（実施例
１２）のｐＨによる相変移温度 実施例１２により製造された共重合体は、ｐＨにより相
変移温度が敏感に変化することを示した。下記表１３に
示すように、この重合体は、ｐＨ７．３で透明液体相か
ら不透明液体相に相変移する温度は２５℃であり、ｐＨ
７．８までは、この温度は大きく変化しなかった。しか
し、ゲル化の温度領域はｐＨ７．３で２９〜３４℃、ｐ
Ｈ７．８では３２〜５２℃とそれぞれ異なって表れる。
１２）のｐＨによる相変移温度 実施例１２により製造された共重合体は、ｐＨにより相
変移温度が敏感に変化することを示した。下記表１３に
示すように、この重合体は、ｐＨ７．３で透明液体相か
ら不透明液体相に相変移する温度は２５℃であり、ｐＨ
７．８までは、この温度は大きく変化しなかった。しか
し、ゲル化の温度領域はｐＨ７．３で２９〜３４℃、ｐ
Ｈ７．８では３２〜５２℃とそれぞれ異なって表れる。
【００９７】
【表１３】
【００９８】＜試験例１０＞動物実験による血管閉塞確
認 実施例１により製造されたP(NiPAAm-co-AAc)をイオン強
度０．１０、ｐＨ７．４の溶液に濃度を５、１０ｗｔ％
に溶解させて、５匹の実験用イヌに注入した後、高分子
溶液の血管閉塞能を調べた。その結果、共重合体がカテ
ーテルを通じて注入されて血流に到達したとき、血流の
流速によって血管閉塞が変化することを観察した。５ｗ
ｔ％の場合、共重合体の粘性が低いため、血流の速い部
位ではゲル化現象を表し得ず、分散する現象が観察され
た。しかし、溶液が毛細血管のように余り速くない部位
では、血管に糸縺れ状に積もって血管を閉塞することが
観察された。これに対し、１０ｗｔ％の共重合体を血管
閉塞物質として使用した場合、共重合体水溶液がカテー
テルから血管に注入されながらゲルを形成することが観
察された。すなわち、血流の速い血管で、この共重合体
が高い効果を奏することが分かった。
認 実施例１により製造されたP(NiPAAm-co-AAc)をイオン強
度０．１０、ｐＨ７．４の溶液に濃度を５、１０ｗｔ％
に溶解させて、５匹の実験用イヌに注入した後、高分子
溶液の血管閉塞能を調べた。その結果、共重合体がカテ
ーテルを通じて注入されて血流に到達したとき、血流の
流速によって血管閉塞が変化することを観察した。５ｗ
ｔ％の場合、共重合体の粘性が低いため、血流の速い部
位ではゲル化現象を表し得ず、分散する現象が観察され
た。しかし、溶液が毛細血管のように余り速くない部位
では、血管に糸縺れ状に積もって血管を閉塞することが
観察された。これに対し、１０ｗｔ％の共重合体を血管
閉塞物質として使用した場合、共重合体水溶液がカテー
テルから血管に注入されながらゲルを形成することが観
察された。すなわち、血流の速い血管で、この共重合体
が高い効果を奏することが分かった。
【００９９】＜試験例１１＞生体外（in vitro）モデル
でのゲル形態確認 実施例４により製造されたPoly(NiPAAm-co-VI)をイオン
強度０である溶液に５ｗｔ％に溶解させた後、１ｍ長さ
のカテーテルを用いて、イオン強度０．１５、温度３３
７℃、ｐH７．４の仮想血液に注入する。カテーテルを
通じて注入されたこの共重合体は仮想血液と接触したと
き、接触部分から瞬間的にゲルが生成され、ゲルは風船
が膨れた形態に拡張されることが観察された。
でのゲル形態確認 実施例４により製造されたPoly(NiPAAm-co-VI)をイオン
強度０である溶液に５ｗｔ％に溶解させた後、１ｍ長さ
のカテーテルを用いて、イオン強度０．１５、温度３３
７℃、ｐH７．４の仮想血液に注入する。カテーテルを
通じて注入されたこの共重合体は仮想血液と接触したと
き、接触部分から瞬間的にゲルが生成され、ゲルは風船
が膨れた形態に拡張されることが観察された。
【０１００】＜試験例１２＞Poly(NiPAAm-co-AAc)分子
量測定 実施例１、２により合成されたPoly(NiPAAm-co-AAc)の
分子量は光散乱法により測定される。まず、製造された
高分子をそれぞれ異なる４濃度（０．１、０．３、０．
３、０．４Ｗ／Ｖ％）にメタノールに溶かし、注射器用
濾過膜（空隙大きさ０．２μｍ）を用いて不純物を除去
する。こうして製造された溶液は、一旦各濃度によって
屈折率を測定した後、２５℃でＨｅ／Ｎｅレーザーを使
用した結果、４０°〜１４０°で光散乱が測定される。
重量平均分子量は、Ｚｉｍｍ図表により計算され、１，
０５０，０００〜１，８００，０００の値を有する。
量測定 実施例１、２により合成されたPoly(NiPAAm-co-AAc)の
分子量は光散乱法により測定される。まず、製造された
高分子をそれぞれ異なる４濃度（０．１、０．３、０．
３、０．４Ｗ／Ｖ％）にメタノールに溶かし、注射器用
濾過膜（空隙大きさ０．２μｍ）を用いて不純物を除去
する。こうして製造された溶液は、一旦各濃度によって
屈折率を測定した後、２５℃でＨｅ／Ｎｅレーザーを使
用した結果、４０°〜１４０°で光散乱が測定される。
重量平均分子量は、Ｚｉｍｍ図表により計算され、１，
０５０，０００〜１，８００，０００の値を有する。
【０１０１】＜試験例１３＞Poly(NiPAAm-co-VI)分子量
測定 実施例８、９により合成されたPoly(NiPAAm-co-VI)の分
子量は、試験例１０と同じ方法で測定される。重量平均
分子量はＺｉｍｍ図表により計算され、１，０００，０
００〜１，５００，０００の値を有する。
測定 実施例８、９により合成されたPoly(NiPAAm-co-VI)の分
子量は、試験例１０と同じ方法で測定される。重量平均
分子量はＺｉｍｍ図表により計算され、１，０００，０
００〜１，５００，０００の値を有する。
【０１０２】
【発明の効果】以上説明したように、本発明により製造
された液相高分子血管閉塞物質は、温度とイオン強度又
はｐＨがうまく調和される場合にゲルが形成されるた
め、既存の温度敏感性高分子の場合のようにカテーテル
の内部でゲルとなって管を閉塞する恐れがなく、温度と
イオン強度又はｐＨが適切であるときは瞬間的にゲルと
なるため、病巣外への漏出を防ぐことができるという利
点があり、目標血管の完全な閉塞が可能である。
された液相高分子血管閉塞物質は、温度とイオン強度又
はｐＨがうまく調和される場合にゲルが形成されるた
め、既存の温度敏感性高分子の場合のようにカテーテル
の内部でゲルとなって管を閉塞する恐れがなく、温度と
イオン強度又はｐＨが適切であるときは瞬間的にゲルと
なるため、病巣外への漏出を防ぐことができるという利
点があり、目標血管の完全な閉塞が可能である。
【０１０３】また、本発明による血管閉塞物質を用いる
血管閉塞治療法においては、重合後、精製段階を経た液
相高分子を投与するので、生体内での不純物高分子によ
る副作用を避けることができ、有機溶媒を使用しないの
で、溶媒の流出による副作用を避けることができ、重合
化反応に敏感な部位を含む広範囲な部分の血管閉塞に使
用できるという利点を有する。
血管閉塞治療法においては、重合後、精製段階を経た液
相高分子を投与するので、生体内での不純物高分子によ
る副作用を避けることができ、有機溶媒を使用しないの
で、溶媒の流出による副作用を避けることができ、重合
化反応に敏感な部位を含む広範囲な部分の血管閉塞に使
用できるという利点を有する。
【０１０４】また、本発明による液相高分子共重合体血
管閉塞物質は非分解性であるので、閉塞された血管での
血流の再発防止効果が得られる。
管閉塞物質は非分解性であるので、閉塞された血管での
血流の再発防止効果が得られる。
【０１０５】本発明においては、単量体の組成比及び重
合化方法を調節して多様な分子量及び粘性の特性を有す
る共重合体を製造することができるので、様々な血管閉
塞にも使用することができ、その有用性が高い。
合化方法を調節して多様な分子量及び粘性の特性を有す
る共重合体を製造することができるので、様々な血管閉
塞にも使用することができ、その有用性が高い。
【０１０６】また、これら高分子はゲル安定性に優れた
固いゲルを形成する特徴があり、他の粒子性閉塞材料及
びゲルの安定性に役立つ天然高分子と混合して使用する
場合、より優れたゲル安定性を表すので、本発明の高分
子は、細胞培養のための細胞外支持体（extracellular
matrix）又は抗癌剤薬物伝達システムとして使用するこ
とができる。
固いゲルを形成する特徴があり、他の粒子性閉塞材料及
びゲルの安定性に役立つ天然高分子と混合して使用する
場合、より優れたゲル安定性を表すので、本発明の高分
子は、細胞培養のための細胞外支持体（extracellular
matrix）又は抗癌剤薬物伝達システムとして使用するこ
とができる。
【図１】多様な温度及びｐＨに対するPoly(NiPAAm-co-S
A)の水溶性／不水溶性領域の変化を示すグラフ。
A)の水溶性／不水溶性領域の変化を示すグラフ。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 ４Ｊ１００ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０８Ｆ 8/42 Ｃ０８Ｆ 8/42 220/56 220/56 Ｃ０８Ｌ 33/26 Ｃ０８Ｌ 33/26 99/00 99/00 101/00 101/00 // Ｃ１２Ｎ 5/06 (Ｃ０８Ｆ 220/56 (Ｃ０８Ｆ 220/56 220:06） 220:06） (Ｃ０８Ｆ 220/56 (Ｃ０８Ｆ 220/56 226:06） 226:06） (Ｃ０８Ｆ 220/56 (Ｃ０８Ｆ 220/56 228:02） 228:02） Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｅ (72)発明者 クン・ナ 大韓民国、クァンジュ、ブク−ク、オーヨ ン−ドン、１ クァンジュ インスティテ ュート オブ サイエンス アンド テク ノロジー、センター・フォー・バイオマテ リアルズ・アンド・バイオテクノロジー (72)発明者 ソン・イル・カン 大韓民国、クァンジュ、ブク−ク、オーヨ ン−ドン、１ クァンジュ インスティテ ュート オブ サイエンス アンド テク ノロジー、マテリアル・サイエンス・アン ド・エンジニアリング (72)発明者 ジン・ウー・イ 大韓民国、クァンジュ、ブク−ク、オーヨ ン−ドン、１ クァンジュ インスティテ ュート オブ サイエンス アンド テク ノロジー、マテリアル・サイエンス・アン ド・エンジニアリング (72)発明者 モーン・ヘー・ハン 大韓民国、ソウル、ジョンロ−ク、ヨンゴ ン−ドン 28、デパートメント・オブ・ラ ディオロギー・ソウル・ナショナル・ユニ バーシティ・カレッジ・オブ・メディスン Ｆターム(参考） 4B065 AA90X BC41 CA60 4C076 AA12 AA95 BB12 CC27 EE09 EE13 EE14 EE16 EE48 FF35 4C081 AB13 BA11 BB06 BB09 CA061 CA081 CA101 CC01 CE02 DA15 4C086 AA01 AA02 AA03 FA02 FA03 FA04 MA01 MA04 MA27 MA65 NA13 NA14 ZB26 ZC01 4J002 AA002 AB002 AD002 AF002 AJ002 BG131 GB01 GB04 4J100 AJ02Q AM17P AP01Q AQ19Q BA00H BA29Q BC73Q CA04 DA71 HA31 HB39 JA51
Claims (12)
- 【請求項１】約８０％〜９９％（モル比）のＮ−イソプ
ロピルアクリルアミド及び約１％〜２０％（モル比）の
イオン強度又はｐＨ敏感性単量体を共重合することで製
造される分子量５００，０００〜５，０００，０００の
液相高分子血管閉塞物質。 - 【請求項２】前記イオン強度敏感性単量体がアクリル酸
であることを特徴とする請求項１に記載の液相高分子血
管閉塞物質。 - 【請求項３】前記イオン強度敏感性単量体がビニールイ
ミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の液
相高分子血管閉塞物質。 - 【請求項４】前記ｐＨ敏感性単量体がスルホンアミド誘
導体であることを特徴とする請求項１に記載の液相高分
子血管閉塞物質。 - 【請求項５】前記スルホンアミド誘導体が、スルファピ
リジン、スルファメトキシピリダジン、サルフィゾミジ
ン、スルファメタジン、スルファジアジン及びスルファ
メチゾールからなる群から選択されることを特徴とする
請求項４に記載の液相高分子血管閉塞物質。 - 【請求項６】４３℃以下で、安定したゲルから収縮状態
のゲルへの相変移がないことを特徴とする請求項１ない
し５のいずれか１項に記載の液相高分子血管閉塞物質。 - 【請求項７】８０℃以下で、安定したゲルから収縮状態
のゲルへの相変移がないことを特徴とする請求項６に記
載の液相高分子血管閉塞物質。 - 【請求項８】前記液相高分子のうち、アクリル酸部分を
ナトリウムで置換させて製造するポリ（Ｎ−イソプロピ
ルアクリルアミド／アクリル酸／ソジウムアクリラー
ト）であることを特徴とする請求項２に記載の液相高分
子血管閉塞物質。 - 【請求項９】請求項１ないし７のいずれか１項に記載の
液相高分子血管閉塞物質を３〜２０％の濃度で含有し、
任意にゲル安定化物質を０．１〜１０％含有することを
特徴とする血管閉塞用製薬組成物。 - 【請求項１０】前記ゲル安定化物質が天然高分子又は合
成高分子であることを特徴とする請求項９に記載の血管
閉塞用製薬組成物。 - 【請求項１１】細胞の支持体として使用される請求項１
ないし４のいずれか１項に記載の液相高分子物質。 - 【請求項１２】請求項１ないし４のいずれか１項に記載
の液相高分子物質及び任意の抗癌剤を混合して製造され
る薬物系であり、癌部位に投与時、直ちにゲル化するこ
とを特徴とする抗癌剤伝達薬物系。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100733914B1 (ko) * | 2005-09-22 | 2007-07-02 | 한국과학기술원 | 미세유체 기술을 이용한 3차원 세포배양 시스템 |
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| US8197499B2 (en) * | 2006-06-21 | 2012-06-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for joining non-conjoined lumens |
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| KR101304224B1 (ko) * | 2012-02-29 | 2013-09-05 | 서울대학교산학협력단 | 혈관폐색 고분자 섬유 및 이의 제조방법 |
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| CN107754006B (zh) * | 2016-08-20 | 2020-11-27 | 天津大学 | 温度响应性的超分子共聚物水凝胶的应用 |
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