KR101808201B1 - 신장 결석의 비석쇄 치료법 - Google Patents

신장 결석의 비석쇄 치료법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 한 양태는 포유동물 루멘을 통해 중합체 플러그를 연동운동에 의해 이동시켜 루멘에 존재하는 임의의 결석 및/또는 결석 단편을 제거하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 방법은 통상적인 석쇄술에 대한 대안으로서 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 방법은 석쇄술과 함께 사용되어 석쇄술로부터 생성된 작은 결석 단편을 제거한다.

Description

신장 결석의 비석쇄 치료법 {NON-LITHOTRIPSIC KIDNEY-STONE THERAPY}
본 발명은 결석증의 치료법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 포유동물 루멘을 통해 중합체 플러그를 연동운동에 의해 이동시켜, 루멘에 존재하는 결석 및/또는 결석 단편을 제거하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 방법은 통상적인 석쇄술에 대한 대안으로서 사용된다. 특정 구체예에서, 중합체 플러그는 원장소에서 하나 이상의 물리적 현상 예컨대, 온도, pH 변화 및/또는 이온 상호작용에 의해 생성된다. 특정 구체예에서, 중합체 플러그는 루멘의 통과후 신속하에 용해된다.
결석증은 인간 신체의 패시지 (passage)내에 형성된 결석 또는 "스톤(stone)"을 특징으로 하는 일반적인 인간 병 (ailment)이다. 스톤이 신체내의 거의 모든 패시지에서 입증되었으나, 신장 결석 (신결석증) 및 담석 (담석증)이 가장 일반적이다. 그러나, 이의 위치에 상관없이, 스톤은 일반적으로 스톤이 존재하는 패시지 (예를 들어, 루멘)를 차단하는 극도의 경질의 비생산적 덩어리이다.
요관 또는 신장의 결석 또는 스톤은 일반적으로, 신체의 미세한 균형의 파괴로 인해 발생한다. 특히, 신장은 물을 보존하도록 작동되어야 하나, 이들은 낮은 용해도를 갖는 물질도 배설해야 한다. 이러한 반대되는 요건은 식이요법, 기후 및 활성에 적응하는 동안 균형을 이루어져야 한다. 문제는 어느 정도 경감되는데, 소변이 스톤-형성 무기물의 결정화를 억제하는 물질을 함유하기 때문이다. 그러나, 소변이 불용성 물질로 과포화되는 경우, 분비율이 과도하고/거나 물 보존이 과도해지기 때문에, 결정이 형성되고, 성장하고 응집되어 스톤을 형성한다.
작은 결정은 신장으로부터 소변으로 용이하게 배설되지만, 더 큰 스톤은 종종 신장으로부터 이동되어, 요관에 유입되거나 신우요관 연결부를 차단하여, 폐색 및 통증을 유발한다. 일부 스톤은 최종적으로 요관을 통과하지만, 이러한 통과는 전형적으로, 통증 및 출혈을 초래한다. 일반적으로, 이러한 통증은 너무 심해서, 이를 제어하기 위해 마취성 약물이 요구된다.
신장 또는 요관으로부터의 스톤의 제거는 의약적으로, 기계적으로 또는 수술에 의해 수행될 수 있다. 널리 공지된 수술 기법은 방광으로부터 요관 위로 역행 방식으로 가요성 바스켓을 통과시키고, 바스켓을 이용하여 스톤을 포획하는 것을 포함한다. 그러나, 바스켓은 포획후 제거되어야 하며, 단지 중간 크기 스톤에 대해서만 작용한다. 수술 기법 또한 신장 스톤 특히, 요관에 위치한 사슴뿔 결석을 제거하는데 사용되었다.
또 다른 수술 기법인 경피 초음파 석쇄술은 견고한 방광경형 장치를 옆구리의 작은 절개부를 통해 신우에서 통과시켜야 하며, 스톤이 작은 초음파 트랜스듀서에 의해 파괴된 후, 직접 제거되어야 한다. 또 다른 수술 기법은 요관경을 통한 레이저 석쇄술이다. 이러한 수술 모두는 매우 고통스러울 수 있으며, 에너지 소비적이고, 고가이며, 이들이 스톤 및 단편의 완전한 제거를 항상 유도하는 것은 아니다. 체외 석쇄술로서 공지된 한 비침입성 기법은 신체 외부로부터 고밀도 충격파를 전달하여 신체내에서 스톤을 단편화시키는 것을 수반한다. 그 후, 생성된 스톤 단편은 소변으로 배출된다.
스텐트(stent)가 또한, 요관 폐색을 완화시켜, 소변이 신장으로부터 방광으로 배출되게 하는데 사용되었다. 요관내의 스텐트의 존재는 작은 스톤 및 스톤 단편이 요관을 통과하는 것을 도울 수 있는 것으로 인정되었다. 스텐트를 포함하는 전형적 공정에서, 가이드 와이어는 요관을 통해 신우로 이동된다. 그 후, 중공의 가용성 실린더형 스텐트가 푸셔(pusher)에 의해 가이드 와이어로 진행된다. 그 후, 가이드 와이어 및 푸셔는 스텐트 및 신체로부터 배출되어, 소변이 통과할 수 있는 개방된 루멘을 유도한다. 그러나, 실린더형 스텐트에 의해 경계지어진 루멘이 요관 자체보다도 더 작기 때문에, 모든 그러나, 가장 작은 스톤 및 슬러지가 통과하는 것을 방해한다. 많은 경우에, 스톤 단편은 종종 개방된 스텐트 통로를 차단한다.
본 발명의 한 양태는 결석증의 치료법을 제공하는 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 포유동물 루멘을 통해 중합체 플러그를 연동운동에 의해 이동시켜, 루멘에 존재하는 결석 및/또는 결석 단편을 제거하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 방법은 통상적인 석쇄술에 대한 대안으로서 사용된다. 특정 구체예에서, 중합체 플러그는 원장소에서 하나 이상의 물리적 현상 예컨대, 온도, pH 변화 및/또는 이온 상호작용에 의해 생성된다. 특정 구체예에서, 중합체 플러그는 루멘의 통과후 신속하에 용해된다.
본 발명의 한 양태는 결석증 치료법을 제공하는 것이다. 중요하게는, 본 발명은 신체 해부학적 루멘을 차단하거나 이러한 루멘에 존재할 수 있는 결석 (예를 들어, 생물학적 응고물 에컨대, 요로 결석, 담석 및 췌장 결석)을 제거할 때 둘러싼 신체 조직에 손상을 입힐 위험성을 경감시킨다. 현저하게는, 본 발명은 결석증 치료법을 현저하게 개선시키며, 동시에 조직 손상 위험성을 경감시키고, 처리 시간을 감소시킨다.
한 구체예에서, 본 발명은 루멘을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 비조직 접착성 중합체 플러그를 사용하여, 중합체 플러그로의 자연적인 연동 운동으로 인해 중합체 플러그가 루멘을 통과함으로써 플러그가 결석 및/또는 결석 단편을 루멘으로부터 제거하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 방법은 통상적인 석쇄법에 대안으로 사용된다. 특정 구체예에서, 중합체 플러그는 원장소에서 하나 이상의 물리적 현상 예컨대, 온도, pH 변화 및/또는 이온 상호작용에 의해 생성된다. 이러한 일부 구체예에서, 이중 루멘 카테터를 사용하여 두 용액을 스톤 근처에 주입하고, 상기 용액을 혼합하여 중합체 플러그가 형성되게 한다. 특정 구체예에서, 본 방법에 사용된 중합체는 역 온도민감성 중합체(inverse thermosensitive polymer)이다. 다른 구체예에서, 이온 전하로 인한 겔 형성은 중합체 플러그를 형성하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 중합체 플러그는 루멘을 통해 통과한 후, 예를 들어, 방광에서 신속하게 용해된다.
정의
편의를 위해, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 기록하였다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)을 나타내고자 본원에 사용된다. 예를 들어, "(an) 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "역 겔화" 및 "역 온도민감성"은 겔화가 온도가 감소할 때가 아니라 온도 증가시에 발생하는 중합체의 성향을 나타낸다.
용어 "전이 온도"는 역 온도민감성 중합체의 겔화가 발생하는 온도 또는 온도 범위를 의미한다.
용어 "조영제"는 포유동물 피검체에 주입 동안에 예를 들어, 라디오그래피 또는 플루오로스코피에 의한 모니터링 및 검출 방법에 의해 모니터링될 수 있는 물질을 의미한다. 조영제의 한 예로는 방사선 불투과성 물질이 있다. 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조영제는 수용성 또는 불수용성일 수 있다. 수용성 방사선 불투과성 물질의 예로는 메트리즈아미드, 아이오파미돌, 아이오탈라메이트 나트륨, 아이오도마이드 나트륨, 및 메글루민을 포함한다. 불수용성 방사선 불투과성 물질의 예로는 금속 및 금속 산화물 예컨대, 금, 티타늄, 은, 스테인레스 강철, 이의 산화물, 산화알루미늄, 산화지르코늄 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 2개 이상의 올리고머 유닛의 화학적 결합에 의해 형성된 분자를 의미한다. 화학적 유닛은 일반적으로, 공유 결합에 의해 연결된다. 중합체에서 두개 이상의 조합 유닛은 동일할 수 있으며, 이 경우, 중합체는 동종중합체 속한다. 이들은 또한 상이할 수 있으며, 따라서, 중합체는 상이한 유닛의 조합물일 것이며, 이러한 중합체는 공중합체에 속한다.
본원에 사용된 바와 같은 "가교"는 개별적 중합체 사슬이 공유 결합 ("화학적 가교") 또는 이온 결합 ("이온 가교")에 의해 연결되어 삼차원 네트워크를 형성하는 경우를 말한다. 특정 중합체에서, 이러한 종류의 과정은 겔 생성 효과를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생체적합성"은 살아있는 조직에 독성, 손상 또는 면역 반응을 유도하지 않아 생체에 적합한 성향을 갖는다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-조적 접착성"은 생물학적 조직에 접착되지 않는 물질 (예를 들어, 중합체 플러그)를 의미한다.
용어 "폴록사머"는 이의 양 말단 히드록실기가 폴리옥시에틸화된 PPG 코어로 이루어진, 즉, 교체가능한 구조식 (PEG)X-(PPG)Y-(PEG)X 및 (PEO)X-(PPO)Y-(PEO)X 형태를 띠는 대칭형 블록 공중합체를 나타낸다. 각각의 폴록사머 명칭은 임의의 숫자 코드로 끝나는데, 이는 X 및 Y로 나타낸 각각의 단량체 유닛의 평균 수에 관한 것이다.
용어 "폴록사민"은 일반적 유형 [(PEG)X-(PPG)Y]2-NCH2CH2N-[(PPG)Y-(PEG)X]2의 에틸렌 디아민의 폴리알콕실화된 대칭형 블록 공중합체를 나타낸다. 각각의 폴록사민 명칭은 임의의 숫자 코드로 끝나는데, 이는 X 및 Y로 나타낸 각각의 단량체 유닛의 평균 수에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "역 온도민감성 중합체"는 실온에서 수용성이나, 생리학적 온도에서는 적어도 부분적으로 물로부터 상 분리되는 중합체를 나타낸다. 역 온도민감성 중합체는 폴록사머 407, 폴록사머 188, 플루로닉® F127, 플루로닉® F68, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(N-비닐카프로락탐); 및 특정 폴리(오르가노포스파제네스)를 포함한다. 문헌 [Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 549-554] 참조.
본원에 사용된 바와 같은 "알긴산"은 다양한 갈조류 (패오피새; Phaeophyceae)로부터 수득된 천연 친수성 콜로이드 폴리사카라이드이다. 이는 백색 내지 황갈색 섬유, 입상, 과립 또는 분말 형태로 발생한다. 이는 주로 β-1,4-연결된 D-만누론산 및 α-1,4-연결된 L-글루쿠론산의 잔기로 이루어진 선형 공중합체이다. 이러한 단량체는 하기와 같이, 두개의 산성 단량체의 교대 서열을 인접시키는 영역에 의해 분리된 동종중합성 블록에 배열된다:
Figure 112015003923344-pat00001
구조 유닛의 화학식량은 176.13 (이론상; 실제적 평균은 200임)이다. 거대분자의 화학식량은 약 10,000 내지 약 600,000 (전형적 평균)이다.
"나트륨 알기네이트" 및 "칼륨 알기네이트"는 알긴산의 염이다. 예를 들어, "칼륨 알기네이트"는 하기에 도시되어 있다:
Figure 112015003923344-pat00002
"겔란 검"은 슈도모나스 엘로대(Pseudomonas elodea)에 의한 카르보히드레이트의 순수 배양 발효에 의해 생성되고, 이소프로필 알코올과 회수하여 정제되고, 건조되고 분쇄된 고분자량 폴리사카라이드 검이다. 고분자량 폴리사카라이드는 주로, 하나의 람노스 (rhamnose), 하나의 글루쿠론산, 및 두개의 글루코오스 유닛의 테트라사카라이드 반복 유닛으로 이루어지며, O-글리코시드 연결된 에스테르로서 아실 (글리세릴 및 아세틸) 기로 치환된다. 글루쿠론산은 혼합된 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염에 중화된다. 일반적으로, 이는 발효 과정으로부터 생성된 소량의 질소 함유 화합물을 함유한다. 이의 화학식량은 약 500,000이다. "나트륨 겔란" 및 "칼륨 겔란"은 겔란 검의 염이다.
카르복시메틸셀룰로오스 (CMC)는 천연 셀룰로오스로부터 유래된 중합체이다. 셀룰로오스와는 달리, CMC는 고도의 수용성을 띤다. CMC 구조는 셀룰로오스의 b-(1®4)-D-글루코피라노스 중합체를 기초로 한다. 하기 도시된 바와 같은 상이한 제조물은 상이한 치환도를 가질 수 있으나, 일반적으로 단량체당 0.6 - 0.95 유도체 범위이다:
Figure 112015003923344-pat00003
CMC 분자는 고치환 및 저치환의 불규칙 유도체화 제공 영역을 갖는 천연 셀룰로오스 보다 평균적으로 다소 짧다. 이러한 치환은 대부분 2-O- 및 6-O-연결되며, 이어서 중요한 순서대로, 2,6-디-O- 이어서, 3-O-, 3,6-디-O-, 2,3-디-O-, 마지막으로 2,3,6-트리-O-연결된다. 치환 과정은 불규칙 공정 보다 약간 조합적 (잔기내에서)이며, 이는 예상된 비치환된 및 삼치환된 영역 보다 약간 더 높은 영역을 제공한다. CMC 분자는 저농도에서 대부분 신장되나 (로드형), 더 높은 농도에서는, 분자는 중복되고 코일링되며, 고농도에서는, 엉클어져 온도가역성 겔을 형성한다. 이온 강도가 증가하고, pH가 감소하면, 점도를 저하시키는데, 그 이유는 이들이 중합체를 더욱 코일링시키기 때문이다. 평균 사슬 길이 및 치환도가 중요하다: 더욱 소수성인 저치환된 CMC는 요변성이나, 더욱 신장되고 더욱 치환된 CMC는 의가소성을 띤다. 낮은 pH에서, CMC는 카르복실산과 유리 히드록실기 사이의 락톤화를 통해 가교를 형성할 수 있다.
"폴리 비닐 알코올" (PVA)는 폴리 비닐 에스테르 예컨대, 아세테이트의 가수분해에 의해 합성된 수용성 중합체이며, 섬유의 제조에 사용된다. 열가소성 PVA는 비닐 에스테르 예컨대, 비닐 아세테이트의 전체적인 또는 부분적인 가수분해에 의해 아세틸 기의 일부 또는 전부가 히드록실기로 대체됨으로써 생성된다. 예를 들어:
Figure 112015003923344-pat00004
특정 구체예에서, 폴리비닐 알코올 (PVA)는 비닐 아세테이트 (VAM)를 중합화시킨 후, 폴리비닐 아세테이트 (PVAc) 중합체를 가수분해함으로써 생성된 합성 수지이다. 중합 정도는 분자량 및 용액중의 점도를 결정한다. 가수분해 (사포닌화) 정도는 폴리비닐 아세테이트의 폴리비닐 알코올로의 변환 범위를 나타낸다. 예를 들어, n (가수분해 정도)은 약 68.2 내지 약 99.8mol%일 수 있으며, MW (중량 평균 분자량)은 약 10,000 내지 약 190,000일 수 있다.
히알루론산 (HA)는 글루쿠론산 및 N-아세틸 글루코사민의 반복 이량체 유닛으로 이루어진 중합체이다. 이는 극도의 고분자량일 수 있으며 (칠백만 달톤에 달하며), 세포외 매트릭스중에 발견된 착물 프로테오글리칸 응집물의 코어를 형성한다. HA는 β-1-3 및 β-1-4 글리코시드 결합에 의해 교대로 연결된 글루쿠론산 (GlcUA) 및 N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc)으로 이루어진 선형의 비분지된 다음이온 디사카라이드 유닛으로 구성된다. 이는 콘드로틴 설페이트, 데르마틴 설페이트 및 헤파란 설페이트를 포함하는 글리코사미노글리칸 패밀리의 구성원이다. 이러한 패밀리의 다른 구성원과 달리, 이는 단백질에 공유적으로 결합하는 것으로 밝혀지지 않았다.
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중성 수용액으로 혼입되는 경우, 물분자와 인접한 카르복실 및 N-아세킬 기간에 수소 결합 형성이 발생한다. 이는 중합체에 구조적 강성을 부여하며, 이는 이의 가요성을 제한한다. 수소 결합 형성은 중합체의 독특한 수-결합력 및 보유력을 유도한다. 이는 또한, 수-결합력은 직접적으로, 분자의 분자량과 관련있는 것으로 결론내려 진다. 6리터 이하의 물이 HA 그램당 결합될 수 있다.
HA 용액은 점탄성 및 의가소성을 특징으로 한다. 이러한 레올로지는 심지어 중합체의 매우 희석된 용액에서도 발견되며, 여기서 매우 점성인 겔이 형성된다. 생물질로서의 이의 용도에 있어서 중요한 HA 용액의 점탄성은 HA 사슬의 분자량 및 농도에 의해 조절된다. 상이한 공급원으로부터의 HA의 분자량은 다분산성이며, 104 내지 107 Da로 매우 다양하다. 세포 막을 통한 생성된 HA의 분출은 자연스러운 중합체 신장을 허용하여, 매우 높은 분자량의 분자를 허용한다.
용어 "다분산 지수"는 특정 중합체에 있어서 "수평균 분자량"에 대한 "중량 평균 분자량"의 비를 나타내며; 이는 중합체 샘플중의 개별적 분자량의 분포를 반영한다.
용어 "중량 평균 분자량"은 중합체의 분자 중량의 특정 측정치이다. 중량 평균 분자량은 하기와 같이 계산된다. 다수의 중합체 분자들의 분자량을 측정하고; 이들 분자량의 제곱을 합하고; 분자들의 총 중량으로 나눈다.
용어 "수평균 분자량"은 중합체의 분자량의 특정 측정치이다. 수평균 분자량은 개별적 중합체 분자의 분자량의 공통된 평균치이다. 이는 n개의 중합체 분자들의 분자량을 측정하고, 이들의 중량을 합하고, 이를 n으로 나눔으로써 결정된다.
용어 "결석 (calculi and calculus)"은 함께 성장, 응결, 응축, 응고, 경화 등에 의해 형성된 고형의 하나 이상의 덩어리 또는 결절을 의미한다. 일반적 동의어로는 예를 들어, 응고물, 스톤, 덩어리, 톤 또는 럼프(lump)가 있다. 종종, 유기체에서, 응고물은 중공 기관 또는 관에서 발견된 무기 염의 경질의 럼프이다. 한 구체예에서, 응고물은 유기체의 기관 (예를 들어, 신장)내에서 발견된 스톤형 물체를 나타낸다.
용어 "루멘"은 튜브형 구조 또는 중공 기관에 내포된 공간, 예컨대, 동맥, 정맥, 신장, 담낭, 요관, 방광, 췌장, 침샘, 소장 또는 대장의 내부 (즉, 생물학적 시스템내의 개방부, 스페이스 또는 강)를 나타낸다. 루멘은 루멘을 통과하는 물질의 흐름 방향에 기초하여 "유입구" 및 "배출구"를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 루멘에서 주어진 물체로부터의 "상류"는 상기 물체와 루멘 유입구 사이를 의미하며, 루멘에서 주어진 물체로부터의 "하류"는 상기 물체와 루멘의 배출구 사이를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "연동 운동"은 일련의 동위의 리듬있는 근수축을 나타낸다. 예를 들어, 이는 음식물을 소화관으로 이동시키고, 소변을 신장으로부터 요관을 통해 방광으로 이동시키고, 담즙을 담낭으로부터 십이지장으로 이동시키는 자동적인 생명 과정이다. 연동운동은 루멘내의 물질을 루멘의 배출구쪽으로 이동시킨다.
본원에 사용된 바와 같은 "석쇄"는 스톤을 조각내거나 부수는 공정, 수술 또는 기법을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "결석증"은 인간의 루멘 또는 패시지내에 형성된 결석 또는 "스톤"을 특징으로 하는 일반적인 인간 병을 나타낸다.
결석
결석은 신체의 일부 예컨대, 신장, 췌장, 요관 및 담낭에서 발생할 수 있다. 생물학적 결석이 특히, 이들이 무기 염으로 이루어진 경우, 스톤으로서 불려지는 경우는 드물지 않다. 예를 들어, 담즙 시스템에서 발견된 결석은 담석으로 불린다. 방관내에 형성된 것은 종중 방광 결석 또는 방광 스톤으로 공지되어 있다. 신장에서 발생하는 결석은 종종 신장 결석으로 불린다. 또한, 결석은 요관에서 발생할 수 있다; 이들은 일반적으로 신장에서 발생한 결석이 불완전하게 통과된 결과이다. 이는 또한, 침샘관 또는 침샘에서 관찰가능하다.
생물학적으로 관찰되는 결석에는 주로 4가지 유형이 있다. 결석의 대부분 약 75%는 칼슘 함유형, 즉 때때로 인산칼슘과 혼합된 칼슘 옥살레이트로 이루어진다. 또 다른 15%는 마그네슘 암모늄 포스페이트로 이루어진다; 이들 결석은 종종 "삼중 스톤" 또는 녹각석으로 불린다. 대부분의 나머지 스톤은 요산 또는 시스틴 (Cys-Cys)로 이루어진다. 상기 언급된 바와 같이, 결석이 너무 커서 자연스럽게 통과하지 못할 경우, 의학적 중개가 종종 요구된다.
본 발명의 중합체
특정 구체예에서, 중합체 플러그는 하나 이상의 물리적 현상 예컨대, 온도, pH 변화 및/또는 이온 상호작용에 의해 원장소에서 생성된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 중합체는 가교성 중합체이다. 특정 구체예에서, 원위치에서의 중합체 플러그 생성물은 비조직 접착성을 띤다.
한 구체예에서, 두 용액 즉, 중합체 용액과 가교제 용액이 생물학적 루멘으로 각각 주입되며 (예를 들어, 이중 루메 카테터를 통해), 여기서 이들은 겔화되어 중합체 플러그를 형성한다. 상기 중합체 용액은 음이온성 중합체, 양이온성 중합체 또는 비이온성 가교성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 하기중 하나 이상의 포함할 수 있다: 알긴산, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 나트륨 겔란, 칼륨 겔란, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 히알루론산, 및 폴리비닐 알코올, 중합체 플러그를 형성시키기 위한 중합체의 가교는 음이온성 가교 이온, 양이온성 가교 이온, 또는 비이온성 가교제로 달성될 수 있다. 가교제는 비제한적으로, 하기중 하나 이상을 포함한다: 포스페이트, 시트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 아디페이트, 옥살레이트, 칼슘, 마그네슘, 바륨 및 스트론튬. 중합체와 가교제의 예시적 쌍은 음이온성 중합체 단량체와 음이온 예컨대, 예를 들어, 알기네이트와 칼슘, 바륨 또는 마그네슘; 겔란과 칼슘, 마그네슘 또는 바륨; 또는 히알루론산과 칼슘을 포함한다. 비이온성 중합체와 화학 가교제의 예시적 쌍의 예로는 폴리비닐 알코올과 보레이트가 있다 (약알칼리성 pH에서).
또한, 특정 구체예에서, 본 발명의 중합체 플러그는 하나 이상의 역 온도민감성 중합체의 수용액으로부터 형성될 수 있다. 이러한 중합체 용액은 체온 미만일 때는 액체이며, 약 체온인 경우 겔 상태로 존재한다. 중합체 용액은 체외에서 즉, 체온 미만의 온도에서 제조된다. 중합체 용액은 추가로, 체내로 삽입시 겔이 액체 상태로 존재하는 시간을 연장시키기 위해 추가로 냉각될 수 있다. 바람직한 온도는 중합체 용액의 겔화 온도 보다 약 10℃ 낮다다.
일반적으로, 역 온도민감성 중합체가 본 발명의 방법에 사용되며, 이는 체온 또는 대략적 체온에서 겔이 되며, 액체 상태로 환자의 채내로 주입될 수 있다. 주입된 물질은 체온에 도달하게 되면, 액체가 겔로 전이된다. 본 발명의 방법과 관련하여 사용된 역 온도민감성 중합체는 역 열 겔화(inverse thermal gelation) 특성을 갖는 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 블록 공중합체는 추가로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리프로필렌 옥사이드의 생분해성, 생체적합성 공중합체를 포함할 수 있다. 또한, 역 온도민감성 중합체는 치료제를 포함할 수 있다.
역 온도민감성 중합체의 분자량은 바람직하게는, 1,000 내지 50,000, 더욱 바람직하게는, 5,000 내지 35,000이다. 바람직하게는, 중합체는 수용액중에 존재한다. 예를 들어, 전형적인 수용액은 약 5 내지 약 30% 중합체, 바람직하게는, 약 10 내지 25%의 중합체를 함유한다. 적합한 역 온도민감성 중합체 (예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민)의 분자량은 예를 들어, 5,000 내지 25,000, 더욱 특히, 7,000 내지 20,000이다.
포유동물에 투여되는 역 온도민감성 중합체 제형의 pH는 일반적으로, 약 6.0 내지 약 7.8이며, 이는 포유동물 체내로 주입되기에 적합한 pH 수준이다. pH 수준은 적합한 산 또는 염기 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절될 수 있다.
적합한 역 온도민감성 중합체는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (PEO-PPO) 블록 공중합체를 포함한다. 두 예로는 플루로닉® (Pluronic®) F127 및 F108이 있으며, 이는 분자량이 각각 12,600 및 14,600인 PEO-PPO 블록 공중합체이다. 이들 화합물 각각은 BASF (Mount Olive, N.J.)로부터 입수가능하다. 포스페이스 완충된 염수 (PBS)중의 12-25% 농도의 플루로닉® F108은 적합한 역 온도민감성 중합체 물질의 예이다. PBS중의 12-25% 농도의 플루로닉® 산 F127은 적합한 물질의 또 다른 예이다. 저농도의 염료 (예컨대, 크리스탈 바이올렛), 호르몬, 치료제, 충전제 및 항생제가 역 온도민감성 중합체에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 체온에서는 겔로서 존재하며 체온 미만의 온도에서는 액체로 존재하는 기타 생체적합한 생분해성 PEO-PPO 블록 공중합체가 또한, 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
특히, 플루로닉® 중합체는 독특한 계면활성 능력 및 매우 낮은 독성 및 면역원성 반응을 갖는다. 이러한 생성물은 낮은 급성 경구 및 피부 독성을 가지며, 염증 또는 자극을 초래할 가능성이 낮으며, 이의 일반적인 만성 및 준만성 독성이 낮다. 실제로, 플루로닉® 중합체는 의약 적용물 및 식품 첨가물로서 직접 사용가능한 것으로 FDA에 의해 승인받은 소수의 계면활성제에 속한다 (BASF (1990) Pluronic® & Tetronic® Surfactants, BASF Co., Mount Olive, N.J.). 최근에, 수개의 플루로닉® 중합체가 약물의 치료 효과, 및 아데노바이러스에 의해 매개되는 유전자 전이 효율을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (March K L, Madison J E, Trapnell B C. "Pharmacokinetics of adenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells: modulation by poloxamer 407 and implication for cardiovascular gene therapy" Hum.Gene Therapy 1995, 6, 41-53).
폴록사머의 평균 분자량은 약 1,000 내지 16,000 달톤 초과이다. 폴록사머는 연속적인 일련 반응의 생성물이기 때문에, 개별적 폴록사머 분자의 분자량은 대략적 평균 분자량 근처에서 통계학적 분포를 형성한다. 또한, 시중에서 입수가능한 폴록사머는 상당량의 폴리(옥시에틸렌) 동종중합체 및 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌 이블록 중합체)를 함유한다. 이러한 부산물의 상대적 양은 폴록사머의 성분 블록의 분자량이 증가함에 따라 증가한다. 제조업자에 따라, 이러한 부산물은 중합체 총 질량의 약 15 내지 약 50%를 구성할 수 있다.
역 온도민감성 중합체는, 공지된 양의 중합체를 물에 용해시키는 단계, 가용성 추출 염을 중합체 용액에 첨가하는 단계, 용액을 두개의 별개의 상이 나타나기에 적합한 기간 동안 일정한 최적의 온도에서 유지시키는 단계, 및 이러한 상을 물리적으로 분리하는 단계를 포함하는, 수용성 중합체의 분별 공정을 이용하여 정제될 수 있다. 또한, 바람직한 분자량의 중합체 분획을 함유하는 상이 물로 원래 부피로 희석될 수 있으며, 추출 염이 첨가되어 원래 농도가 달성될 수 있으며, 분리 과정은 출발 물질 보다 좁은 분자량 분포를 가지며, 최적의 물리적 특성을 갖는 중합체가 회수될 때 까지 필요에 따라 반복될 수 있다.
특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.5 내지 약 1.0의 다분산 지수를 갖는다. 특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.2 내지 약 1.0의 다분산 지수를 갖는다. 특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.1 내지 약 1.0의 다분산 지수를 갖는다.
상기 언급된 공정은 물중에 중합체 및 적합한 염으로 이루어진 수성의 이상 시스템을 형성시키는 것으로 이루어진다. 이러한 시스템에서, 가용성 염은 단일상 중합체-수 시스템에 첨가되어 상분리를 유도하여 높은 염, 낮은 중합체 하부상 및 낮은 염, 높은 중합체 상부상을 수득할 수 있다. 더 낮은 분자량 중합체는 우선적으로, 높은 염, 낮은 중합체 상으로 분리된다. 이러한 공정을 이용하여 분별될 수 있는 중합체로는 폴리에테르, 글리콜 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체 예컨대, 폴록사머, 폴록사민, 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시부틸렌 공중합체, 및 기타 폴리올 예컨대, 폴리비닐 알코올을 포함한다. 이러한 중합체의 평균 분자량은 약 800 내지 100,000 달톤 초과일 수 있다. U.S. 특허 6,761,824 참조 (본원에 참고문헌으로 인용됨). 상기 언급된 정제 공정은 본질적으로, 폴록사머 분자, 폴리(옥시에틸렌) 동종중합체 및 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 이블록 부산물중에서 크기 및 극성, 및 따라서, 용해도의 차이를 이용한다. 저분자량의 분획물 및 부산물을 일반적으로 포함하는 폴록사머의 극성 분획물이 제거되어 더 높은 분자량의 폴록사머 분획물이 회수되게 한다. 이러한 방법에 의해 회수된 더 높은 분자량의 폴록사머는 더 높은 평균 분자량, 더 낮은 다분산도 및 수용액중에서의 더 높은 점성을 띠는 출발 물질 또는 시중에서 입수가능한 폴록사머로부터 실질적으로 상이한 물리적 특징을 갖는다.
기타 정제 방법이 목적하는 결과를 달성하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, WO 92/16484에는 잠재적으로 해로운 부작용을 초래하지 않으면서, 이로운 생물학적 효과를 나타내는 폴록사머 188의 분획물을 분리하기 위한 겔 투과 크로마토그래피의 용도가 기술되어 있다. 이렇게 해서 수득된 공중합체는 1.07 또는 이보다 낮은 다분산 지수를 가지며, 실질적으로 포화된다. 잠재적으로 해로운 부작용은 중합체의 저분자량의 불포화 부분과 관련되며, 의약적으로 유익한 효과는 균일한 고분자량 물질에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 기타 유사하게 개선된 공중합체는 공중합체의 합성 동안 폴리옥시프로필렌 센터 블록, 또는 공중합체 생성물 자체를 정제함으로써 수득되었다 (본원에 참고문헌으로 인용된 예를 들어, U.S. 특허 5,523,492 및 U.S. 특허 5,696,298 참조).
또한, U.S. 특허 5,567,859 (본원에 참고문허능로 인용됨)에 기술된 바와 같이 초임계 유체 추출 기법이 사용되어 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체를 분별하였다. 정제된 분획물이 수득되었으며, 이는 다분산도가 1.17 미만인 상당히 균일한 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체로 구성된다. 이러한 방법에 따르면, 더 낮은 분자량 분획물은 2200 평방 인치당 파운드 (psi)의 압력 및 40℃의 온도에서 유지되는 이산화탄소 스트림중에 제거된다.
또한, U.S. 특허 5,800,711 (본원에 참고문헌으로 인용됨)에는 염 추출 및 액체상 분리 기법을 사용하여 저분자량 종의 배치식 제거에 의해 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체를 분별하는 공정이 기재되어 있다. 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 이러한 방법에 의해 분별하였다. 각각의 경우에, 출발 물질과 비교하여 더 높은 평균 분자량 및 더 낮은 다분산 지수를 갖는 공중합체 분획물을 수득하였다. 그러나, 다분산 지수에서의 변화는 완만하였으며, 겔 투과 크로마토그래피에 의한 검정 결과 일부 저분자량 물질이 잔존하는 것으로 밝혀졌다. 일부 의약 및 약물 전달 적용시 중요한 특성인 분별된 중합체의 수용액의 점도는 10 내지 37℃의 온도하에 시중에서 입수가능한 중합체의 점도보다 현저하게 높았다. 그럼에도 불구하고, 이러한 중합체의 저분자량 오염물중 일부는 체내에 사용되는 경우 해로운 부작용을 초래하는 것으로 여겨지며, 이는 분별 공정시 이들의 제거를 더욱 중요시하게 한다. 결론적으로, 이러한 공정에 의해 분별된 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는 모든 의약 용도에 적합하지 않다.
바람직한 구체예에서, 사용된 중합체는 블록 중합체 예컨대, 일반 구조 A-B, (A-B)n, A-B-A (예를 들어, 플루로닉®), 또는 (A-B-A)n (여기서, A는 PEO 부분이며, B는 PPO 부분이며, n은 1 보다 큼)의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (PEO-PPO) 블록 중합체이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용된 중합체는 테트라-작용성 폴록사민 (예를 들어, 테트로닉® (Tetronic®))과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (PEO-PPO)의 분지된 중합체이다.
본 발명의 방법
본 발명은 결석증 치료 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 중합체는 루멘의 유입구와 상기 루멘내의 결석 사이에 주입되어 루멘을 폐쇄시키는 중합체 플러그를 형성하며; 후속적 연동 운동에 의해 중합체 플러그가 루멘을 통과하여 루멘으로부터 결석을 제거한다.
본 발명의 한 양태는,
제 1 조성물이 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 1 조성물을 상기 결석 상류의 제 1 위치로 포유동물의 루멘에 주입시키고; 선택적으로, 제 2 조성물이 상기 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 2 조성물을 상기 결석 상류의 제 2 위치로 상기 루멘에 주입시켜; 중합체 플러그를 형성시키는 단계; 및
연동 운동에 의해 상기 중합체 플러그가 상기 루멘을 통과하여, 상기 루멘으로부터 결석을 제거하는 단계를 포함하는, 결석증 치료 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 2 조성물이 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 1cm 내지 약 5cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 2cm 내지 약 4cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 3cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 1 위치와 제 2 위치간의 간격이 약 3mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 1 위치와 제 2 위치간의 간격이 약 1mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 1 위치와 제 2 위치간의 간격이 약 0.5mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 1 위치와 제 2 위치간의 간격이 약 0.1mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 경피 접근 장치를 통해 상기 루멘으로 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 카테터 또는 주사기를 통해 상기 루멘으로 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 카테터가 이중 루멘 카테터 또는 상중 루멘 카테터인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 루멘이 신장, 담낭, 요관, 방광, 췌장, 침샘, 소장 또는 대장이거나 이의 일부인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 루멘이 요관 또는 신장이거나 이의 일부인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 결석이 신장 결석, 췌장 결석, 침샘 결석, 또는 담즙 결석인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 결석이 신장 결석인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 포유동물이 인간인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 2 조성물이 조영제를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 조영제가 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티늄족, 염료 및 방사성 핵종 함유 물질로 구성된 군으로부터 선택되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는,
역 온도민감성 중합체를 포함하는 제 1 조성물이 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 1 조성물을 상기 결석으로부터 제 1 간격을 두고 상류로 포유동물의 루멘에 주입시켜, 중합체 플러그를 형성시키는 단계;
선택적으로, 제 2 조성물이 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 2 조성물을 상기 결석으로부터 제 2 간격을 두고 상류로 상기 루멘에 주입시키는 단계; 및
연동운동에 의해 상기 중합체 플러그가 상기 루멘을 통과하여 상기 결석을 상기 루멘으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 결석증 치료 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 2 조성물이 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 제 2 조성물이 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석로부터 약 1cm 내지 약 5cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석로부터 약 2cm 내지 약 4cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 3cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 3mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 1mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 0.5mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 0.1mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 경피 접근 장치를 통해 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 카테터 또는 주사기를 통해 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 카테터가 이중 루멘 카테터 또는 삼중 루멘 카테터인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 루멘이 신장, 담낭, 요관, 방광, 췌장, 침샘, 소장 또는 대장이거나 이의 일부인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 루멘이 요관 또는 신장이거나 이의 일부인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 결석이 신장 결석, 췌장 결석, 침샘 결석, 또는 담즙 결석인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 결석이 신장 결석인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 포유동물이 인간인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 2 조성물이 조영제를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 조영제가 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티늄족, 염료 및 방사성 핵종 함유 물질로 구성된 군으로부터 선택되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 블록 공중합체, 램덤 공중합체, 그라프트 중합체 또는 분지 공중합체인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 블록 중합체 또는 분지 공중합체인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 정제되거나 비정제된 폴록사머 또는 폴록사민인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 정제되거나 비정제되며, 폴록사민 1107, 폴록사민 1307, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로 구성된 군으로부터 선택되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 정제되거나 비정제된 폴록사머 407인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물의 전이 온도가 약 10 내지 40℃인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물의 전이 온도가 약 15 내지 30℃인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물의 전이 온도가 약 25℃인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 약 5 내지 약 30%의 상기 역 온도민감성 중합체를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 약 10 내지 약 25%의 상기 역 온도민감성 중합체를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 조성물의 다분산 지수가 약 1.5 내지 1.0인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 조성물의 다분산 지수가 약 1.2 내지 1.0인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 조성물의 다분산 지수가 약 1.1 내지 1.0인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 정제되거나 비정제된 폴록사머 또는 폴록사민이며, 상기 제 1 조성물의 전이 온도는 약 10 내지 40℃인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 정제되거나 비정제된 폴록사머 또는 폴록사민이며, 상기 제 1 조성물의 전이 온도는 약 15 내지 30℃인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 역 온도민감성 중합체가 정제되거나 비정제된 폴록사머 또는 폴록사민이며, 상기 제 1 조성물의 전이 온도는 약 250℃인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은,
제 1 조성물이 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 1 조성물을 상기 결석으로부터 제 1 간격을 두고 상류로 포유동물의 루멘에 주입시키는 단계;
제 2 조성물이 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 2 조성물을 상기 결석으로부터 제 2 간격을 두고 상류로 상기 루멘에 주입시키는 단계로서, 상기 제 1 조성물과 상기 제 2 조성물이 혼합되어 중합체 플러그를 형성하는 단계;
선택적으로, 제 3 조성물이 결석과 접촉되지 않도록, 상기 제 3 조성물을 상기 결석으로부터 제 3 간격을 두고 상류로 상기 루멘에 주입시키는 단계; 및
연동운동에 의해 상기 중합체 플러그가 상기 루멘을 통과하여 상기 결석을 상기 루멘으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 결석증 치료 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 3 조성물이 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 2 조성물이 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 1cm 내지 약 5cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 2cm 내지 약 4cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치가 상기 결석으로부터 약 3cm 상류에 위치하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 3mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 1mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 0.5mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 위치와 상기 제 2 위치간의 간격이 약 0.1mm 미만인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 및 제 2 조성물이 경피 접근 장치를 통해 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 및 제 2 조성물이 카테터 또는 주사기를 통해 상기 루멘에 주입되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 카테터가 이중 루멘 카테터 또는 삼중 루멘 카테터인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 루멘이 신장, 담낭, 요관, 방광, 췌장, 침샘, 소장 또는 대장이거나 이의 일부인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 루멘이 요관 또는 신장이거나 이의 일부인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 결석이 신장 결석, 췌장 결석, 침샘 결석, 또는 담즙 결석인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 결석이 신장 결석인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 포유동물이 인간인, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 2 조성물이 조영제를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 조영제가 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티늄족, 염료 및 방사성 핵종 함유 물질로 구성된 군으로부터 선택되는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 가교 중합체를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 알긴산, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 나트륨 겔란, 칼륨 겔란, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 히알루론산 및 폴리비닐 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 2 조성물이 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 숙시네이트, 말레이트, 아디페이트, 옥살레이트, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 스트론튬 또는 이의 조합물을 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 알긴산, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 나트륨 겔란 및 칼륨 겔란으로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함하며; 상기 제 2 조성물이 칼슘, 마그네슘 또는 바륨을 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 칼륨 알기네이트로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함하며; 상기 제 2 조성물이 칼슘을 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 나트륨 겔란 및 칼륨 겔란으로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함하며; 상기 제 2 조성물이 마그네슘을 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 히알루론산을 포함하며, 상기 제 2 조성물이 칼슘을 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 상기 제 1 조성물이 폴리비닐 알코오을 포함하며; 상기 제 2 조성물이 보레이트를 포함하는, 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 중합체 용액은 카테터를 통해 유입될 수 있다. 카테터는 확장용 카테터일 수 있다. 한 구체예에서, 카테터의 크기는 3 - 10 프렌츠 (French), 더욱 바람직하게는, 3 - 6 프렌츠이다. 또 다른 구체예에서, 카테터는 중합체 용액 이외에 또는 중합체 용액에 더하여 하나 이상의 유체를 분배하는데 사용될 수 있다. 상기 구체예에서, 카테터는, 하나의 루메은 중합체 용액을 전달하기 위한 것이며, 다른 루멘은 조영제 용액과 같은 다른 유체를 전달하기 위한 다중 루멘 카테터일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 주사기 또는 기타 메카니즘이 신체에 중합체 용액을 주입하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어, 1-100cc 주사기, 1-50cc 주사기 또는 1-5cc 주사기가 사용될 수 있다. 수동으로 또는 자동 주사기 푸셔(pusher)에 의해 주사기에 압력이 가해질 수 있다.
도 1은 결석을 함유하는 루멘으로의 카테터 배치를 나타낸다.
도 2는 루멘내의 결석 상류에서 중합체의 배치의 한 구체예를 나타낸다.
도 3은 연동 운동 전의 중합체 플러그와 결석의 위치를 나타낸다.
도 4는 연동운동의 효과를 나타낸다 (즉, 중합체 플러그의 루멘 배출구쪽으로의 이동 및 결석의 제거).
도 5는 정적 조건하에서 농도의 함수로서 정제된 폴록사머 407에 대한 용해 시간을 나타낸다 (실시예 3 참조).
본 발명을 일반적으로 기술할 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예를 설명하기 위해 포함된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예를 참조로 더욱 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
선택된 플루로닉® 및 테트로닉® 중합체 용액의 겔화 온도
중합체 중량을 측정하여 플라스틱 튜브에 넣었다. 목적하는 농도를 달성하기 위해, 중량을 25중량%에 있어서는 4배 그리고, 20중량%에 있어서는 5배 증가시키고, 염수를 첨가하여 목적하는 최종 중량을 달성하였다. 용액을 4℃ 냉장고에 위치시키고, 일반적으로 24시간 이내에 사용될 수 있다. 겔화점을 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정하였으며, 점도가 플레이트/콘 (plate/cone) 범위 (약 102,000cP 초과)를 초과하는 지점을 겔화 온도라 하였다.
염수중의 선택된 역 온도민감성 중합체 용액의 겔화 온도
중합체 농도 온도
테트로닉 1107 25중량% 27℃
테트로닉 1107 20중량% 34℃
정제된 테트로닉 1107 25중량% 22℃
정제된 테트로닉 1107 20중량% 32.5℃
테트로닉 1307 25중량% 24.5℃
테트로닉 1307 20중량% 31℃
정제된 테트로닉 1307 25중량% 20℃
정제된 테트로닉 1307 20중량% 26℃
플루로닉 F108 25중량% 26℃
플루로닉 F108 20중량% 60℃
정제된 플루로닉 F108 25중량% 19℃
정제된 플루로닉 F108 20중량% 26℃
실시예 2
요오드화된 조영제를 갖는 선택된 플루로닉® 및 테트로닉® 중합체 용액의 전이 온도
정제된 중합체의 중량을 측정하여 50mL 원심분리 튜브에 넣고, 특정 중량%에 도달할 때 까지 염수와 100% 옴니파큐(Omnipaque) 300의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 겔화점을 브룩필드 점도계로 측정하였으며, 점도가 플레이트/콘 (plate/cone) 범위 (약 102,000cP 초과)를 초과하는 지점을 겔화점이라 하였다. 모든 용액을 추가로 37℃까지 가열시켜 물질이 여전히 점도 범위를 벗어나서 겔 상태로 남아있는지를 확인하였다. 모든 겔이 통과하였다.
50중량% 옴니파큐 300을 함유하는 정제된 역 온도민감성 중합체 용액의 겔화 온도
중합체 농도 온도
정제된 테트로닉 1107 20중량% 24℃
정제된 테트로닉 1307 21중량% 26.5℃
정제된 플루로닉 F108 18중량% 21.5℃
정제된 플루로닉 F127 18중량% 18℃
실시예 3
염수중의 정적 조건하에서의 용해 시간
정제된 폴록사머 407 겔의 용해를, 37℃에서 0.5 밀리리터의 겔을 염수중에 커버링된 페트리 디쉬에 주입함으로써 시험하였다. 메틸렌 블루를 소량 첨가하여 겔을 가시화시키고, 겔의 용해를 가시화시켰다. 두개의 상이한 형태의 겔을 용해 시험에 사용하였다: 표면적이 가장 작은 구형; 및 표면적인 가장 큰 스트링형. 여기서, 20 게이지 주사기를 사용하여 중합체 스트링을 페트리 디쉬의 바닥으로 분출시켰다.
페트리 디쉬를 흔들지 않고, 매 분마다, 페트리 디쉬를 육안으로 관찰하고, 페트리 디쉬를 소용돌이치게 하여 완전한 용해를 확인하였다.
용해는 중합체의 농도에 의존적이었다. 도 5에 기재된 바와 같이, 중합체 농도가 낮을 수록, 겔은 더 빠르게 용해된다. 또한, 용해는 주위 액체와의 직접적인 접촉 표면적에 의존적이었으며, 구형 겔이 스트링형 보다 용해되는데 더 오래 걸렸다.
이러한 시험관내 실험은 아마도, 실제적인 용해시간을 과대 추측한 것으로 여기지는데, 그 이유는 아마도 용해를 빠르게 진행시킬 겔에 대한 박동력이 존재하지 않기 때문이다.
실시예 4
정적 조건하에서 소변중에서의 용해
37℃에서 약 100mL 소변으로 커버링된 페트리 디쉬에 겔 2.5 밀리리터를 주입함으로써, 22.5% 정제된 폴록사머 407 겔의 용해를 시험하였다. 바늘 없는 주사기를 사용하여 중합체 스트링을 페트리 디쉬의 바닥에 분출시켰다. 소량의 메틸렌 블루를 첨가하여 겔을 가시화시키고, 겔의 용해를 가시화시켰다. 분출시, 스트링이 둘로 쪼개졌다. 페트리 디쉬를 흔들지 않고, 매 분마다, 페트리 디쉬를 육안으로 관찰하고, 페트리 디쉬를 소용돌이치게 하여 완전한 용해를 확인하였다. 완전한 용해 시간 (약 26분)은 두 스트링에 있어서 동일하였다.
실시예 5
돼지 요관 생체내 실험
메달리온 (Medallion) 5ml 주사기중의, 메틸렌 블루로 착색시킨 22.5중량%의 정제된 폴록사머 PF127 용액을 사용하였다. 돼지에, 파리(Paris)의 플라스터(plaster)로 제조된 인공 결석을 절개 부위 수 센티미터 위로 오른쪽 요관에 수술 이식하였다. 그 후, 3F 카테터 [Embocath HIC 100 from BioSphere Medial, lot# 03W-6930]를 사용하여, 용액을 동일한 절개 부위를 통해 결석 뒤에 주입하였다. 주입 직후, 카테터를 10cc의 냉 염수로 플러싱시켜 주입 동안 이를 차갑게 유지시켜, 카테터 내에서 중합체가 경화되는 것을 방지하였다. 각 공정을 스톤과 절개 부위 사이의 요관에 삽입한 카메라로 관찰하였다.
돼지 #1 -- 요관의 단면적의 약 1/4 내지 1/3을 폐색시킨 스톤 뒤에 3ml의 용액을 주입하고, 스톤 뒤의 요관을 완전하 폐쇄시키는 가시화된 블루 중합체 플러그를 생성시켰다. 1분 약간 후에, 중합체 플러그 또는 이 뒤에 축적된 일부 소변이 요관 벽의 수축 파동을 파생시켜 (연동운동), 플러그가 카메라 쪽으로 요관 밖으로 슬라이딩되어, 석쇄할 필요 없이 전체 스톤을 이동시켰다.
참고 문헌
삭제
삭제
본원에 언급된 U.S. 특허 및 U.S. 특허 출원은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
등가물
당업자는 단지 일저한 실험을 이용하여 본원에 기술된 본 발명의 특이적 구체예에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 간주된다.

Claims (79)

  1. 석쇄술(lithotripsy)에 의하지 않고 결석증을 치료하기 위한 약제 조성물로서, 상기 조성물이 5중량% 내지 30중량%의 정제된 폴록사머 407(purified poloxamer 407)을 포함하며 전이 온도가 10℃ 내지 40℃인 제1 조성물, 및 조영제를 포함하는 제2 조성물을 포함하고,
    상기 정제된 폴록사머 407의 다분산 지수는 1.5 내지 1.0이고, 상기 조영제는 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티늄족, 염료 및 방사성 핵종 함유 물질로 구성된 군으로부터 선택되며,
    여기서 상기 제1 조성물 및 제2 조성물이 결석과 접촉하지 않도록 상기 제1 조성물 및 제2 조성물이 상기 결석으로부터 소정 거리의 상류에서 포유동물의 루멘(lumen)에 주입되어 중합체 플러그를 형성하며, 연동운동에 의해 상기 중합체 플러그가 상기 루멘을 통과하여 상기 루멘으로부터 상기 결석이 밀려나가 제거되고, 석쇄술이 수행되지 않는, 약제 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 조성물의 전이 온도가 15℃ 내지 30℃인 약제 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 결석이 신장 결석, 췌장 결석, 침샘 결석, 또는 담즙 결석인 약제 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 소정 거리가 상기 결석으로부터 1cm 내지 5cm 상류인 약제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 소정 거리가 상기 결석으로부터 2cm 내지 4cm 상류인 약제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 소정 거리가 상기 결석으로부터 3cm 상류인 약제 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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