ES2957758T3 - Copolímero y material médico que contiene el mismo - Google Patents

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Akihiro Hayashi
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Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar: un copolímero que sea capaz de inmovilizarse sobre un material base manteniendo al mismo tiempo una alta propiedad antitrombótica de manera persistente sin tener que introducir heparina o un fármaco anticoagulante en la superficie del mismo; y un material médico utilizando el mismo. Se proporciona un copolímero que comprende la unidad monomérica A, la unidad monomérica B y la unidad monomérica C representadas en la fórmula química 1, en la que la unidad monomérica C tiene una fracción molar de 0,5-40 % con respecto a la cantidad total de todas las unidades monoméricas constituyentes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Copolímero y material médico que contiene el mismo
Sector técnico
La presente invención se refiere a un copolímero y un material médico que contiene el mismo.
Estado de la técnica anterior
Se requiere que los materiales médicos y los dispositivos médicos que entran en contacto con la sangre (por ejemplo, riñones artificiales, pulmones artificiales, vasos sanguíneos artificiales, válvulas artificiales, endoprótesis, endoprótesis cubiertas, catéteres, dispositivos de captura de trombos, angioscopios, hilos de sutura, circuitos de sangre, tubos, cánulas, bolsas de sangre y jeringas) tengan potentes propiedades antitrombóticas con el fin de prevenir la hipofunción debida a la coagulación de la sangre. Hasta ahora, con el fin de mejorar las propiedades antitrombóticas de materiales médicos y dispositivos médicos, se ha empleado una técnica de conferir heparina o un derivado de heparina como fármaco anticoagulante a una superficie de un material de base.
Un ejemplo de un procedimiento notificado de conferir heparina o un derivado de heparina a una superficie de un material de base es un procedimiento de inmovilizar heparina o un derivado de heparina mediante unión iónica con un compuesto catiónico con carga positiva introducido sobre una superficie de un material de base (documentos de patente 1 a 3).
Mientras tanto, como procedimiento de unión de un compuesto antitrombótico distinto de heparina o un derivado de heparina a una superficie de un material de base, se ha notificado un procedimiento de inmovilizar un compuesto que tiene un rendimiento de activación de antitrombina sobre una superficie de un material de base (documentos de patente 4 y 5).
Además, se ha notificado asimismo un procedimiento de reticulación e inmovilización de un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo que tiene rendimiento de supresión de la adhesión plaquetaria sobre una superficie de un material de base realizado a partir de una membrana de fibras huecas mediante irradiación en agua (documentos de patente 6 y 7).
El documento de patente 8 da a conocer un copolímero de 45 partes de vinilpirrolidona, 45 partes de propionato de vinilo y 10 partes de metacrilato de hidroxipropilo. El peso molecular promedio en peso es de 34.000.
El documento de patente 9 da a conocer un aparato para capturar trombos libres que comprende un copolímero de polivinilpirrolidona/poli(acetato de vinilo).
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: Patente japonesa n.° 4152075
Documento de patente 2: Patente japonesa n.° 3497612
Documento de patente 3: Patente japonesa n.° 4273965
Documento de patente 4: Patente n.° 2012/176861
Documento de patente 5: Patente n.° 2015/080176
Documento de patente 6: Patente japonesa n.° 4888559 (véase asimismo la Patente US 2014/061121 A1) Documento de patente 7: Patente japonesa n.° 5857407
Documento de patente 8: Patente JP 2007/226018A
Documento de patente 9: Patente EP 2724732
Características de la invención
Problemas que se van a resolver por la invención
Sin embargo, la técnica de conferir heparina o un derivado de heparina a una superficie de un material de base tal como en los documentos de patente 1 a 3 no puede ser utilizada en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina o pacientes con hemorragia. Además, dado que la heparina y los derivados de heparina son componentes derivados de animales, se debe prestar atención a la administración y la manipulación de estos compuestos. Además, la técnica de conferir un compuesto que tiene rendimiento de activación de antitrombina a una superficie de un material de base descrita en los documentos de patente 4 y 5 es difícil de utilizar en pacientes con hemorragia, porque puede ser difícil detener la hemorragia durante el tratamiento si se eluye el compuesto. Además, el compuesto que tiene rendimiento de activación de antitrombina es mucho más caro que los compuestos poliméricos y similares, porque es un fármaco anticoagulante.
El copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo descrito en los documentos de patente 6 y 7, cuando se está utilizando en un dispositivo médico que se puede utilizar durante más de un día en el cuerpo, tal como una endoprótesis o un catéter, puede provocar trombosis sobre una superficie de un material de base debido a la utilización a largo plazo. Además, el copolímero se puede inmovilizar sobre la superficie del material de base sólo mediante reticulación e inmovilización a través de irradiación. Por lo tanto, el copolímero puede no mostrar de manera suficiente propiedades antitrombóticas debido a la reticulación o modificación tridimensional del mismo. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un copolímero que se pueda inmovilizar sobre un material de base al tiempo que mantenga potentes propiedades antitrombóticas de manera persistente sin necesidad de introducción de heparina o un fármaco anticoagulante sobre una superficie de un material de base, y un material médico que contiene el copolímero.
Soluciones a los problemas
Como resultado de investigación laboriosa para resolver los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores han descubierto las siguientes invenciones indicadas en las reivindicaciones adjuntas.
Efectos de la invención
Dado que el copolímero de la presente invención se puede inmovilizar sobre un material de base al tiempo que mantiene potentes propiedades antitrombóticas de manera persistente, el copolímero se puede utilizar, preferentemente, en un material médico y un dispositivo de captura de trombos que requieren propiedades antitrombóticas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un dispositivo de captura de trombos, según una primera realización de la presente invención, incluyendo el dispositivo el copolímero de la presente invención.
La figura 2 muestra el dispositivo de captura de trombos, según una segunda realización de la presente invención, incluyendo el dispositivo el copolímero de la presente invención.
La figura 3 es un diagrama esquemático de un ensayo de circulación de sangre.
Realizaciones de la invención
El copolímero de la presente invención comprende una unidad de monómero A, una unidad de monómero B y una unidad de monómero C que están representadas por la fórmula general (I) mostrada a continuación, y la fracción molar de la unidad de monómero C basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero es del 0,5 al 400.
[Fórmula química 9]
En la fórmula, R<a>representa un grupo funcional que tiene un enlace amida, R<b>representa un alquilo o un alquenilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, R<c>representa un alquilo o un alquenilo en el que un átomo de hidrógeno arbitrario está sustituido por, como mínimo, un grupo funcional seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo amino, grupo que puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo, un grupo azido, un grupo imino, un grupo carboxilo, un grupo cloruro de ácido, un grupo anhídrido de ácido, un grupo aldehído, un grupo ácido fosfórico, un grupo tiol, un grupo isocianato, un grupo tioisocianato, un grupo epoxi, un grupo alquilo halogenado, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo nitro y un grupo nitroso, y grupos funcionales ionizados de los mismos (en los que un átomo de carbono arbitrario en el alquilo o el alquenilo de R<c>está sustituido opcionalmente por un átomo de nitrógeno, un átomo de 50 oxígeno o un átomo de azufre), y X1, X2 y X3 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
A menos que se especifique lo contrario, los términos utilizados en el presente documento se definen de la siguiente manera.
Un “copolímero” se refiere a un compuesto polimérico obtenido copolimerizando dos o más clases de monómeros.
Una “unidad de monómero” se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero o copolímero que se obtiene polimerizando monómeros.
El copolímero puede comprender una clase o dos o más clases de cada una de la unidad de monómero A, la unidad de monómero B y la unidad de monómero C.
En la presente invención, es preferente utilizar, como la unidad de monómero A, un monómero hidrófilo que tiene un enlace amida, tal como N-vinilacetamida, N-vinilpropilamida, N-metilvinilacetamida, vinilpirrolidona, vinilcaprolactama, acrilamida, N-metilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida o (met)acrilato de amidoalquilo, dado que estos monómeros no tienen una hidrofilia demasiado fuerte. Esto se debe a que una hidrofilia demasiado alta puede provocar la desestabilización de la estructura de las plaquetas o proteínas y puede provocar trombosis, aunque resulta eficaz para hidrofilizar el material de base del material médico con el fin de suprimir la adhesión de plaquetas o proteínas.
En el presente documento, un “monómero hidrófilo” se define como un monómero, un homopolímero del cual (que tiene un peso molecular promedio en número de 1.000 o más y 50.000 o menos) es fácilmente soluble en agua. En el presente documento, “fácilmente soluble en agua” significa que la sustancia relevante tiene una solubilidad que supera 1 g, preferentemente 10 g o más en 100 g de agua pura a 20 °C.
Por encima de todo, la unidad de monómero A está representada, preferentemente, por cualquiera de las fórmulas generales (II) a (IV) mostradas a continuación, dado que una unidad de monómero de este tipo permite la síntesis del copolímero mediante polimerización por radicales y no tiene ni una hidrofilia demasiado fuerte ni una hidrofobia demasiado fuerte.
En las fórmulas, m representa un número entero de 1 a 5.
Con el fin de que la unidad de monómero A pueda no tener una hidrofilia o hidrofobia demasiado fuertes, m es, preferentemente, un número entero de 1 a 5.
Entre los ejemplos de la unidad de monómero de la fórmula general (II) se incluyen vinilpirrolidona (m = 3) y vinilcaprolactama (m = 5).
Entre los ejemplos de la unidad de monómero de la fórmula general (III) se incluyen N-vinilacetamida (m = 1) y N-vinilpropilamida (m = 2).
Entre los ejemplos de la unidad de monómero de la fórmula general (IV) se incluyen N-metilacrilamida (m = 1) y N-butilacrilamida (m = 4).
En particular, la unidad de monómero A es, preferentemente, una unidad de monómero representada por la fórmula general (II) o (III) debido a la facilidad de copolimerización con la unidad de monómero B y es, más preferentemente, vinilpirrolidona o N-vinilacetamida debido a la alta seguridad para el cuerpo humano.
La unidad de monómero B tiene, como R<b>, un alquilo o un alquenilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono. Cuando el número de átomos de carbono es pequeño, el copolímero en su conjunto tiene una baja movilidad y no muestra rendimiento de supresión de la adhesión para plaquetas y proteínas. Por otro lado, cuando el número de átomos de carbono es grande, el copolímero en su conjunto tiene una fuerte hidrofobia e induce adhesión de plaquetas o proteínas. El número de átomos de carbono de R<b>es, más preferentemente, de 2 a 9, todavía más preferentemente, de 2 a 5.
R<b>puede representar un alquilo lineal, ramificado o cíclico o un alquenilo lineal, ramificado o cíclico unido a un átomo de carbono de un grupo éster presente en una cadena lateral de la unidad de monómero B. Por ejemplo, en el caso de acetato de vinilo, R<b>representa CH<3>-, y en el caso de butirato de vinilo, R<b>representa CH<3>CH<2>CH<2>-. R<b>no está limitado a un grupo lineal tal como un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo npentilo y un grupo n-hexilo, y puede ser un grupo ramificado tal como un grupo isopropilo y un grupo butilo terciario, o un grupo cíclico tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo fenilo. Desde el punto de vista de la disponibilidad, es preferente un grupo lineal. Además, R<b>puede ser alifático o aromático, pero es, preferentemente, alifático desde el punto de vista de las propiedades antitrombóticas. Además, R<b>puede tener un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, pero, preferentemente, está formado únicamente por un átomo de carbono y un átomo de hidrógeno desde el punto de vista de la disponibilidad.
El “número de átomos de carbono” se refiere al número de átomos de carbono que constituyen R<b>. Por ejemplo, el acetato de vinilo tiene un número de átomos de carbono de 1, y el butirato de vinilo tiene un número de átomos de carbono de 3.
Además, el copolímero de la presente invención comprende la unidad de monómero C. En la unidad de monómero C, R<c>representa un alquilo o un alquenilo en el que un átomo de hidrógeno arbitrario está sustituido por, como mínimo, un grupo funcional seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo amino que puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo, un grupo azido, un grupo imino, un grupo carboxilo, un grupo cloruro de ácido, un grupo anhídrido de ácido, un grupo aldehído, un grupo ácido fosfórico, un grupo tiol, un grupo isocianato, un grupo tioisocianato, un grupo epoxi, un grupo alquilo halogenado, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo nitro y un grupo nitroso, y grupos funcionales ionizados de los mismos. Un átomo de carbono arbitrario en el alquilo o alquenilo de R<c>está sustituido opcionalmente por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. El alquilo o alquenilo de R<c>puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede tener un anillo aromático.
Por encima de todo, el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C es, preferentemente, un grupo amino que puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo, un grupo carboxilo o un grupo epoxi desde el punto de vista de la estabilidad durante la síntesis del copolímero. Además, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo se pueden introducir fácilmente sobre la superficie del material de base del material médico mediante tratamiento con ozono o tratamiento con plasma. Por lo tanto, el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C es, preferentemente, un grupo amino que puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo, un grupo isocianato o un grupo epoxi desde el punto de vista de la facilidad de introducción del copolímero sobre la superficie del material de base. Esto se debe a que un grupo amino puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo; un grupo isocianato puede formar un enlace uretano con un grupo hidroxilo; y un grupo epoxi puede formar un enlace éter con un grupo hidroxilo.
Desde el punto de vista de reducir el impedimento estérico debido a la cadena principal disponiendo el grupo funcional en una posición alejada de la cadena principal del copolímero para facilitar la reacción del grupo funcional con el material de base, R<c>en el copolímero es, más preferentemente, un grupo alquilo sustituido por, como mínimo, un grupo funcional seleccionado entre un grupo amino que puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo, un grupo isocianato y un grupo epoxi.
Cuando el grupo funcional de<c>en la unidad de monómero C es un grupo amino, el grupo amino puede ser un grupo amino alifático o un grupo amino aromático. Es preferente un grupo amino alifático debido a su alta reactividad. Entre los ejemplos de una unidad de monómero que tiene un grupo amino alifático en la cadena lateral se incluyen vinilamina, alilamina, alquilenamina, p-aminoalquilestireno y (met)acrilato de aminoalquilo.
Cuando el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C es un grupo carboxilo, el grupo carboxilo puede ser un grupo carboxilo alifático o un grupo carboxilo aromático. Es preferente un grupo carboxilo aromático debido a su alta reactividad. Entre los ejemplos de una unidad de monómero que tiene un grupo carboxilo en la cadena lateral se incluyen ácido (met)acrílico, ácido 3-butenoico y p-carboxiestireno. Entre ellos, es preferente pcarboxiestireno que tiene un grupo carboxilo aromático.
El copolímero tiene, preferentemente, una estructura en la que la unidad de monómero A, la unidad de monómero B y la unidad de monómero C están dispuestas de manera aleatoria en vez de una estructura en la que la disposición de monómeros es irregular tal como en un copolímero de bloque. Esto es con el fin de eliminar la irregularidad en la disposición de monómeros para prevenir una irregularidad parcial entre hidrofilia e hidrofobia y prevenir la reacción del sistema de coagulación que empieza a partir del sitio de irregularidad. En el presente documento, un “copolímero de bloque” se refiere a un copolímero que tiene una estructura molecular en la que, como mínimo, dos clases de polímeros que tienen unidades de repetición diferentes están unidos de manera covalente entre sí para formar una cadena larga. “Dispuesto de manera aleatoria” significa que un copolímero no es un copolímero de bloque.
Se pueden copolimerizar componentes distintos de la unidad de monómero A, la unidad de monómero B y la unidad de monómero C, siempre que se pueda mantener el efecto de la presente invención. El total de fracciones molares de la unidad de monómero A, la unidad de monómero B y la unidad de monómero C basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero es, preferentemente, 700 o más, más preferentemente, 800 o más. El límite superior del total de fracciones molares es del 100 %.
La fracción molar de la unidad de monómero A es, preferentemente, lo suficientemente pequeña como para prevenir la desestabilización de la estructura de plaquetas o proteínas debido a una hidrofilia demasiado fuerte del copolímero en su conjunto y es, preferentemente, lo suficientemente grande como para no aumentar demasiado la hidrofobia del copolímero en su conjunto. Por lo tanto, la fracción molar de la unidad de monómero A basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero es, preferentemente, de 10 a 900, más preferentemente, del 30 al 85 %, todavía más preferentemente, de 45 a 800.
La fracción molar de la unidad de monómero B es, preferentemente, lo suficientemente pequeña como para no aumentar demasiado la hidrofobia del copolímero en su conjunto y es, preferentemente, lo suficientemente grande como para no reducir la movilidad del copolímero en su conjunto. Por lo tanto, la fracción molar de la unidad de monómero B basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero es, preferentemente, de 10 a 900, más preferentemente, de 20 a 750, todavía más preferentemente, de 25 a 600.
Además, dado que muchos de los grupos funcionales de R<c>en la unidad de monómero C tienen polaridad, una fracción molar demasiado grande de la unidad de monómero C puede desestabilizar la estructura de plaquetas o proteínas. Por ejemplo, se sabe que un homopolímero de polietilenimina que tiene un grupo amino activa las plaquetas. Por otro lado, una fracción molar demasiado pequeña de la unidad de monómero C previene la inmovilización de una cantidad suficiente del copolímero sobre la superficie del material de base del material médico, de modo que el material médico puede tener propiedades antitrombóticas insuficientes. Por lo tanto, la fracción molar de la unidad de monómero C basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero es, preferentemente, de 0,5 a 400, más preferentemente, de 1 a 250, todavía más preferentemente, del 1,5 a 10 %.
La fracción molar se calcula, por ejemplo, a partir de la proporción del área de pico de cada unidad de monómero con respecto al área de pico de todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero mediante medición por resonancia magnética nuclear (RMN). Si no se puede calcular la fracción molar mediante la medición de RMN por motivos tales como solapamiento de los picos, la fracción molar se puede calcular mediante análisis elemental.
El copolímero tiene, preferentemente, un peso molecular promedio en número de 1.000 a 100.000. El peso molecular promedio en número es, preferentemente, de 1.000 o más, más preferentemente, 2.000 o más, todavía más preferentemente, 4.000 o más. Esto se debe a que un peso molecular promedio en número demasiado pequeño puede no mostrar suficientemente un efecto de supresión de la adhesión sobre las plaquetas o proteínas. Mientras tanto, aunque el límite superior del peso molecular promedio en número del copolímero no está particularmente limitado, un peso molecular promedio en número demasiado grande puede reducir la solubilidad. Por lo tanto, el peso molecular promedio en número es, preferentemente, de 100.000 o menos, más preferentemente, 50.000 o menos, todavía más preferentemente, 20.000 o menos. El peso molecular promedio en número del copolímero se puede medir mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) tal como se describe a continuación. En la presente invención, otros monómeros se pueden copolimerizar asimismo hasta el punto en el que no inhiben la acción/función del copolímero.
El copolímero se fabrica, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento de fabricación, pero el procedimiento no se limita al mismo.
Los monómeros que constituyen el copolímero, un disolvente de polimerización y un iniciador de polimerización se mezclan y la mezcla se agita a una temperatura predeterminada durante un periodo de tiempo predeterminado bajo una atmósfera de nitrógeno para provocar la reacción de polimerización. El líquido de reacción se enfría hasta temperatura ambiente para detener la reacción de polimerización y el líquido se carga en un disolvente tal como hexano. El precipitado depositado se recoge y se seca a presión reducida para dar un copolímero.
La temperatura de reacción de la reacción de polimerización es, preferentemente, de 30 a 150 °C, más preferentemente, de 50 a 100 °C, todavía más preferentemente, de 70 a 80 °C.
La presión de la reacción de polimerización es, preferentemente, la presión normal.
El tiempo de reacción de la reacción de polimerización se selecciona de manera apropiada según las condiciones tales como la temperatura de reacción y es, preferentemente, de 1 hora o más, más preferentemente, 3 horas o más, todavía más preferentemente, 5 horas o más. Cuando el tiempo de reacción no es demasiado corto, es posible prevenir reacciones secundarias tales como formación de un dímero y hacer que el control del peso molecular sea más fácil. Por otro lado, el tiempo de reacción es, preferentemente, de 24 horas o menos, más preferentemente, 12 horas o menos. Cuando el tiempo de reacción no se demasiado largo, es posible prevenir que queden monómeros después de la reacción de polimerización.
El disolvente de polimerización utilizado en la reacción de polimerización no está particularmente limitado, siempre que sea un disolvente compatible con los monómeros. Entre los ejemplos del mismo se incluyen disolventes de éter tales como dioxano y tetrahidrofurano, disolventes de amida tales como N,N-dimetilformamida, disolventes de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido, disolventes de hidrocarburo aromático tales como benceno y tolueno, disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol amílico y hexanol, y agua. Desde el punto de vista de una baja toxicidad, se utiliza, preferentemente, un disolvente de alcohol o agua.
El iniciador de polimerización para la reacción de polimerización puede ser, por ejemplo, un iniciador de fotopolimerización o un iniciador de polimerización térmica. Se puede utilizar un iniciador de polimerización que genera cualquiera de radicales, cationes y aniones. Se utiliza, preferentemente, un iniciador de polimerización por radicales porque casi no provoca reacciones secundarias con el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C. Entre los ejemplos del iniciador de polimerización por radicales se incluyen iniciadores de tipo azo tales como azobisisobutironitrilo, azobisdimetilvaleronitrilo y azobis(isobutirato) de dimetilo, e iniciadores de peróxido tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de benzαlo, peróxido de di-terc-butilo y peróxido de dicumilo.
El disolvente en el que se carga la solución de reacción de polimerización después de detener la reacción de polimerización no está limitado, siempre que sea un disolvente en el que el copolímero precipita. Entre los ejemplos de disolventes que se pueden utilizar se incluyen disolventes de hidrocarburo tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano y decano, y disolventes de éter tales como dimetil éter, etil metil éter, dietil éter y difenil éter.
Cuando el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C tiene una alta reactividad, el copolímero se puede sintetizar ocupando por adelantado el grupo funcional con un grupo protector y desprotegiendo el grupo funcional después de la polimerización.
El material médico de la presente invención contiene el copolímero y un material de base unido al copolímero.
La posición de inmovilización del copolímero sobre el material de base es variada y el copolímero se puede distribuir a lo largo de todo el material de base del material médico o se puede distribuir de manera irregular sobre la superficie del material de base. Desde el punto de vista de la facilidad de fabricación del material médico, el copolímero se inmoviliza, preferentemente, para distribuirse de manera irregular sobre la superficie del material de base.
El material médico se fabrica, por ejemplo, mediante formación de un enlace por el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C del copolímero con el grupo funcional sobre la superficie del material de base, y la inmovilización del copolímero sobre el material de base. En el material médico, es posible asimismo que el copolímero se inmovilice sobre el material de base mediante la formación de un enlace por el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C del copolímero con otra molécula y la formación de un enlace por la molécula con el grupo funcional sobre la superficie del material de base.
En el presente documento, “formar un enlace” significa que el copolímero no se eluye aunque el material médico se limpie con un disolvente que disuelve el copolímero. Entre los ejemplos del enlace se incluyen un enlace covalente, un enlace iónico y un enlace de coordinación. Es preferente un enlace covalente debido a la alta fuerza del enlace.
Un “enlace covalente” se refiere a un enlace formado cuando los átomos comparten electrones entre sí. En la presente invención, el enlace covalente es un enlace covalente entre átomos del copolímero y átomos en la superficie del material de base, tales como átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede ser un enlace sencillo o un enlace múltiple. La clase del enlace covalente no está limitada y entre los ejemplos del mismo se incluyen un enlace disulfuro, un enlace amida, un enlace azida, un enlace éster y un enlace uretano. Entre ellos, es más preferente un enlace amida desde el punto de vista de la facilidad de formación de un enlace covalente y estabilidad tras la formación del enlace.
Un “material de base” se refiere a un componente que tiene el contenido en volumen más alto entre los componentes que constituyen el material médico. El material de base en la presente invención no está particularmente limitado, pero es preferente un metal o un polímero hidrófobo como el material de base desde el punto de vista de conferir una resistencia suficiente al material médico.
La existencia del copolímero sobre la superficie del material de base del material médico se puede confirmar mediante espectrometría de masas de iones secundarios con tiempo de vuelo (TOF-SIMS) y espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS). Cuando la composición de la superficie del material de base se analiza mediante medición de TOF-SIMS, se detectan iones carboxilato derivados a partir de carboxilato de vinilo de la unidad de monómero B. Cuando se lleva a cabo medición de XPS, picos de átomos de carbono del enlace amida derivados a partir de la unidad de monómero A y átomos de carbono del grupo éster derivados a partir de carboxilato de vinilo se detectan en los picos de C1s mostrando la existencia de átomos de carbono. Una “superficie” se refiere a una porción hasta una profundidad de 10 nm tal como se mide mediante TOF-SIMS y XPS.
En el caso en el que el material de base está realizado a partir de un polímero hidrófobo, el material de base está realizado, preferentemente, a partir, por ejemplo, de un polímero a base de poliéster, politetrafluoroetileno poroso expandido (denominado a continuación en el presente documento “ePTFE”), poliuretano, poliéter-uretano, poliamida, un polímero a base de cloruro de vinilo, policarbonato, poliestireno, polietileno, polipropileno, polimetilpenteno, poli(metacrilato de metilo) o poli(acetato de vinilo). Entre ellos, es preferente un polímero que tiene un grupo éster, tal como un polímero a base de poliéster, poli(metacrilato de metilo) o poli(acetato de vinilo). Desde el punto de vista de una alta versatilidad general, en el material médico, según un primer aspecto preferente de la presente invención, el material de base está realizado, más preferentemente, a partir de un polímero a base de poliéster, es decir, un polímero que tiene una unidad de repetición que contiene un enlace éster en la cadena principal. Entre los ejemplos del polímero a base de poliéster se incluyen poli(tereftalato de etileno) (denominado a continuación en el presente documento “PET”), poli(tereftalato de trimetileno), poli(tereftalato de butileno), poli(naftalato de etileno) y poli(naftalato de butileno). Entre ellos, es más preferente<p>E<t>como un material de base de un material antitrombótico debido a su alta versatilidad general. En el presente documento, el “polímero a base de poliéster” significa un polímero que tiene una unidad de repetición que contiene un enlace éster en la cadena principal.
Un “polímero hidrófobo” se refiere a un polímero que tiene una solubilidad de 0,1 g o menos en 100 g de agua pura a 20 °C siendo el peso molecular promedio en número del polímero de 1.000 o más y 50.000 o menos.
Por ejemplo, cuando el polímero hidrófobo tiene un grupo funcional tal como un grupo uretano, es posible unir de manera covalente el grupo funcional a un copolímero que comprende la unidad de monómero C que tiene un grupo hidroxilo o similares e inmovilizar el copolímero sobre la superficie del material de base.
Aunque el polímero hidrófobo no tenga ningún grupo funcional, es posible de manera similar inmovilizar el copolímero sobre la superficie del material de base tratando la superficie del material de base con plasma, efecto corona o similares para introducir un grupo funcional sobre la superficie.
Además, en el caso de un material de base realizado a partir de un polímero a base de poliéster, aunque no está particularmente limitado, se puede emplear el siguiente procedimiento. Es decir, un enlace éster en la superficie del material de base se hidroliza mediante un tratamiento con ácido o con álcali y un grupo carboxilo que aparece en la superficie del material de base y el grupo funcional de Re en la unidad de monómero C del copolímero se someten a una reacción de condensación para unirse de manera covalente entre sí. En este caso, si el grupo funcional de Re en la unidad de monómero C es un grupo amino, el grupo amino forma un enlace amida para unir de manera covalente el copolímero al material de base. En estos procedimientos, el copolímero se puede poner en contacto con la superficie del material de base para la reacción o, alternativamente, el copolímero disuelto en un disolvente se puede poner en contacto con la superficie del material de base para la reacción.
En la presente invención, es más preferente hidrolizar y oxidar la superficie del material de base realizado a partir del polímero a base de poliéster. La hidrólisis y oxidación de la superficie del material de base realizado a partir del polímero a base de poliéster provocan la hidrólisis y oxidación del enlace éster, de modo que el copolímero se inmoviliza más fácilmente. Un ejemplo específico de un procedimiento de hidrólisis y oxidación preferente es un procedimiento de tratar la superficie del material de base con un ácido o un álcali y un agente oxidante. El procedimiento de hidrólisis y oxidación se puede llevar a cabo únicamente con la utilización de un ácido o un álcali. Sin embargo, el procedimiento de tratar la superficie del material de base con un ácido o un álcali y un agente oxidante se emplea, de manera particularmente preferente, con el fin de aumentar la cantidad de introducción del copolímero para mejorar las propiedades antitrombóticas. Esto se debe a que un procedimiento de este tipo puede prevenir la mezcla de grupos hidroxilo y grupos carboxilo generados mediante la hidrólisis del enlace éster, fomentando de manera eficaz una reacción de condensación con el grupo funcional de Re en la unidad de monómero C del copolímero y reduciendo adicionalmente los grupos hidroxilo existentes para prevenir la activación del complemento tras el contacto del material médico con la sangre.
Una combinación preferente de agentes en la etapa de hidrolizar y oxidar el enlace éster en la superficie del material de base realizado a partir del polímero a base de poliéster con un ácido o un álcali y un agente oxidante en la presente invención es una combinación de un ácido y un agente oxidante. Es posible asimismo tratar la superficie del material de base con un álcali y, a continuación, tratar la superficie con un ácido y un agente oxidante.
La clase del ácido utilizado no está particularmente limitada y entre los ejemplos del mismo se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido hipocloroso, ácido cloroso, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fluorosulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hexafluoroantimónico, ácido tetrafluorobórico, ácido crómico y ácido bórico, ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y poliestirenosulfonato de sodio, ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido oxálico y ácido tartárico, ácidos carboxílicos vinílicos tales como ácido ascórbico y ácido de Meldrum, y ácidos nucleicos tales como ácido desoxirribonucleico y ácido ribonucleico. Entre ellos, son más preferentes ácido clorhídrico y ácido sulfúrico desde el punto de vista de la facilidad de manipulación.
La clase de la base utilizada no está particularmente limitada y entre los ejemplos de la misma se incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de rubidio e hidróxido de cesio, hidróxidos de tetraalquilamonio tales como hidróxido de tetrametilamonio e hidróxido de tetraetilamonio, hidróxido de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de calcio, hidróxido de estroncio, hidróxido de bario, hidróxido de europio e hidróxido de talio, compuestos de guanidina, hidróxidos de complejos de amina tales como hidróxido de diamina-plata (I) e hidróxido de tetraamina-cobre (II), hidróxido de trimetilsulfonio e hidróxido de difenilyodonio. Entre ellos, son más preferentes hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio desde el punto de vista de la facilidad de manipulación.
La clase del agente oxidante utilizado no está particularmente limitada y entre los ejemplos del mismo se incluyen halógenos tales como nitrato de potasio, ácido hipocloroso, ácido cloroso, ácido perclórico, flúor, cloro, bromo y yodo, sales de permanganato tales como permanganato de potasio, permanganato de sodio trihidratado, permanganato de amonio, permanganato de plata, permanganato de cinc hexahidratado, permanganato de magnesio, permanganato de calcio y permanganato de bario, peróxidos tales como nitrato de cerio y amonio, ácido crómico, ácido dicrómico y agua con peróxido de hidrógeno, reactivo de Tollen y dióxido de azufre. Entre ellos, son más preferentes las sales de permanganato desde el punto de vista de la intensidad del agente oxidante y dado que pueden prevenir de manera moderada el deterioro del material.
El material médico, según un segundo aspecto preferente de la presente invención, contiene además un derivado de ácido fosfónico o un derivado de catecol, el material de base está realizado a partir de un metal, el copolímero está unido al derivado de ácido fosfónico o al derivado de catecol, el derivado de ácido fosfónico está unido al material de base a través de un grupo ácido fosfónico del mismo, y el derivado de catecol está unido al material de base a través de un grupo catecol del mismo. En otras palabras, en el material médico, según el segundo aspecto preferente de la presente invención, el material médico contiene el copolímero mencionado anteriormente, un derivado de ácido fosfónico o un derivado de catecol y un material de base realizado a partir de un metal, el copolímero está unido al derivado de ácido fosfónico o al derivado de catecol, el derivado de ácido fosfónico está unido al material de base a través de un grupo ácido fosfónico del mismo y el derivado de catecol está unido al material de base a través de un grupo catecol del mismo.
Un “metal” se refiere a un material que contiene un elemento de metal. Específicamente, el metal utilizado se selecciona, preferentemente, entre el grupo que consiste en hierro, titanio, aluminio, estaño, oro, plata, cobre, platino, cromo, cobalto, níquel, cinc, wolframio, magnesio, tántalo y aleaciones, óxidos de metales e hidróxidos de metales de los mismos. Entre ellos, es más preferente un metal seleccionado entre el grupo que consiste en acero inoxidable, una aleación de cobalto-cromo, una aleación de níquel-titanio, tántalo, titanio, una aleación de titanio y una aleación de magnesio, que se sabe que tiene una alta biocompatibilidad. Aunque la forma del metal no está particularmente limitada, la forma puede ser, por ejemplo, una placa, una lámina, un vástago, un hilo, un polvo incluyendo partículas finas y una película delgada.
En el caso de un material de base realizado a partir de un metal, el procedimiento de inmovilizar el copolímero no está particularmente limitado, pero es preferente que el copolímero se una al derivado de ácido fosfónico o al derivado de catecol, el derivado de ácido fosfónico se una al material de base a través de un grupo ácido fosfónico del mismo, y el derivado de catecol se una al material de base realizado a partir de un metal a través de un grupo catecol del mismo. Esto se debe a que este procedimiento permite la introducción del copolímero sobre la superficie de metal a una alta densidad. Más específicamente, en el caso de un metal y un grupo ácido fosfónico, es preferente que un átomo de metal y un átomo de fósforo se unan de manera covalente a través de un átomo de oxígeno (metal-O-P) y, en el caso de un metal y un grupo catecol, es preferente que un átomo de metal y un átomo de carbono en un anillo de benceno se unan de manera covalente a través de un átomo de oxígeno (metal-O-Ph).
De estos, se utiliza, preferentemente, el derivado de ácido fosfónico porque tiene una fuerte interacción entre moléculas (por ejemplo, fuerza de van der Waals e interacciones hidrófilas e hidrófobas), y tiene una alta resistencia frente a la limpieza por ultrasonidos utilizando un buen disolvente e inmersión en un tampón de fosfato que simula un entorno fisiológico, de modo que es difícil de desorber.
El derivado de ácido fosfónico es un compuesto representado por la fórmula química (V) mostrada a continuación y tiene un grupo ácido fosfónico en un extremo de un grupo alquilo y un grupo funcional arbitrario en el otro extremo del mismo.
[Fórmula química 13]
A continuación, se muestran ejemplos específicos preferentes de X e Y en la fórmula química (V).
X es, preferentemente, un grupo funcional altamente reactivo con el fin de inmovilizar otras sustancias o similares. Los ejemplos específicos preferentes del mismo incluyen un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo isocianato y un grupo tioisocianato, un grupo epoxi, un grupo alquilo halogenado y un grupo vinilo. Esto hace posible disponer un grupo funcional altamente reactivo del derivado de ácido fosfónico sobre la superficie de metal, de modo que es posible inmovilizar el copolímero a una alta densidad. En el caso en el que el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C es un grupo amino, X es, preferentemente, un grupo carboxilo, dado que puede formar un grupo amida con el grupo amino.
Además, Y es, preferentemente, un grupo alquileno que tiene de 5 a 20 átomos de carbono (una parte o la totalidad de los átomos de hidrógeno en el grupo alquileno están sustituidos opcionalmente por átomos de flúor). Y es, preferentemente, un grupo alquileno que tiene 5 o más átomos de carbono porque la fuerza intermolecular en el derivado de ácido fosfónico actúa fuertemente para facilita el aumento en la densidad de superficie. Y es, preferentemente, un grupo alquileno que tiene 20 o menos átomos de carbono porque no es difícil sintetizar y manipular el derivado de ácido fosfónico.
Por los motivos mencionados anteriormente, el derivado de ácido fosfónico es, preferentemente, por ejemplo, ácido carboxialquilfosfónico o ácido aminoalquilfosfónico, y es, más preferentemente, ácido carboxialquilfosfónico. El número de los átomos de carbono del derivado de ácido carboxialquilfosfónico no está particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden mencionar compuestos representados por las fórmulas generales (VI) y (VII) mostradas a continuación.
El derivado de catecol es un compuesto orgánico en el que un grupo catecol representado por la fórmula general (VIII) mostrada a continuación está unido a un átomo de carbono en el compuesto.
En la fórmula, n representa un número entero de 2 a 5.
R es un grupo alquilo que tiene un grupo funcional reactivo en un extremo. El grupo alquilo puede contener un enlace amida o un enlace éster.
El derivado de catecol no está particularmente limitado, siempre que sea un compuesto en el que un grupo catecol representado por la fórmula general (VIII) está unido a un átomo de carbono en el compuesto. Entre los ejemplos específicos de la estructura del compuesto se incluyen las fórmulas generales (IX) a (XII) mostradas a continuación.
Es preferente limpiar la superficie de metal antes de inmovilizar el derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol sobre la superficie. Esto se debe a que es posible retirar sustancias adsorbidas que inhiben la inmovilización del derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol, tales como dióxido de carbono, agua y sustancias orgánicas, y facilitar la inmovilización del derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol. Entre los ejemplos del procedimiento de limpieza se incluyen limpieza por ultrasonidos en un disolvente orgánico, grabado con Ar e irradiación ultravioleta. Además, se puede combinar una pluralidad de procedimientos de limpieza. Además, es preferente limpiar la superficie de metal con una solución piraña en el procedimiento de limpieza. Dado que la solución piraña es una solución mixta de peróxido de hidrógeno y ácido sulfúrico y tiene un poder oxidante extremadamente fuerte, no sólo puede eliminar más sustancias orgánicas sobre la superficie de metal, sino que puede asimismo aumentar la cantidad de grupos hidroxilo sobre la superficie de metal para aumentar la cantidad de inmovilización del derivado de ácido fosfónico.
Entre los ejemplos del procedimiento de unir de manera covalente el derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol a la superficie de metal se incluyen los siguientes procedimientos. Un material de metal se sumerge en una solución del derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol en tetrahidrofurano (denominado a continuación en el presente documento “THF”) a temperatura ambiente y, a continuación, la solución se concentra utilizando un evaporador y, a continuación, se seca a vacío. La solución se calienta a 120 °C, se deja reposar para enfriarse, se limpia por ultrasonidos con metanol, se limpia con agua y, a continuación, se seca a vacío. Alternativamente, un material de metal limpio se sumerge en una solución en etanol del derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol a 37 °C durante la noche, a continuación, se limpia con etanol y agua y, a continuación, se seca a vacío.
A continuación, el copolímero se une de manera covalente al derivado de ácido fosfónico o al derivado de catecol. Específicamente, en el caso en el que se utiliza el derivado de ácido fosfónico, el grupo funcional de Re en la unidad de monómero C y el grupo ácido fosfónico del derivado de ácido fosfónico se unen de manera covalente entre sí y, en el caso en el que se utiliza el derivado de catecol, el grupo funcional de Re en la unidad de monómero C y el grupo catecol del derivado de catecol se unen de manera covalente entre sí. De esta manera, el copolímero se puede inmovilizar sobre la superficie de metal.
La existencia del derivado de ácido fosfónico sobre la superficie de metal se confirma, como mínimo, mediante un pico seleccionado entre el grupo que consiste en pico de 31P-, pico de 47PO-, pico de 63PO<2>-, pico de 79PO3-, pico de 94CH3PO3-, pico de 107C2H4PO3- y pico de 265CnH22PO5- de iones secundarios negativos, y pico de 65PH<2>O<2>+, pico de 82PH3O3+, pico de 96CH5PO3+, pico de 249CnH22PO4+ y pico de 277C^H22PO5+ de iones secundarios positivos que se observan mediante TOF-SIMS.
La existencia del derivado de catecol sobre la superficie de metal se confirma, como mínimo, mediante un pico seleccionado entre el grupo que consiste en pico de 98C4H4NO2-, pico de 116C4H6NO3-, pico de 122C7H6O2-, pico de 135C8H7O2- y pico de 252C12H14NO5- de iones secundarios negativos, y pico de 137C8H9O2+, pico de 154C<8>H<12>NO<2>+, pico de 208C<12>H<18>NO<2>+ y pico de 254C12H16NO5+ de iones secundarios positivos que se observan mediante GCIBTOF-SIMS.
En el caso de un material de base realizado a partir de un metal, el material de base se puede utilizar, preferentemente, en un dispositivo médico realizado a partir de un material de metal que se requiere que tenga propiedades antitrombóticas, específicamente, un dispositivo médico permanente tal como una endoprótesis, una endoprótesis cubierta y un dispositivo de captura de trombos.
Un procedimiento para hacer reaccionar químicamente un grupo carboxilo, un grupo amino o un grupo hidroxilo del derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol unido al metal, un grupo carboxilo introducido mediante hidrólisis del polímero a base de poliéster, o un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo introducido en una parte de un polímero a base de cloruro de vinilo descrito a continuación con el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C del copolímero, puede ser un procedimiento de reacción de condensación que utiliza un agente de condensación de deshidratación o similares.
La clase del agente de condensación de deshidratación utilizado no está particularmente limitada y entre los ejemplos del mismo se incluyen compuestos de carbodiimida tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, 1-eter-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, clorhidrato de 1-eter-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (denominado a continuación en el presente documento “EDC”), 1,3-bis(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)carbodiimida, N-{3-(dimetilamino)propil-}-N'-etilcarbodiimida, metyoduro de N-{3-(dimetilamino)propil-}-N'-etilcarbodiimida, N-terc-butil-N'-etilcarbodiimida, meso-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida, N,N'-di-terc-butilcarbodiimida y N,N'-di-p-tricarbodiimida, y compuestos de triazina tales como cloruro de 4(-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolinio n hidratado (denominado a continuación en el presente documento “DMT-MM”).
El agente de condensación de deshidratación se puede utilizar junto con un acelerador de condensación de deshidratación. El acelerador de condensación de deshidratación utilizado no está particularmente limitado y entre los ejemplos del mismo se incluyen piridina, 4-dimetilaminopiridina (denominada a continuación en el presente documento “DMAP”), trietilamina, isopropilamina, 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida.
El copolímero, el polímero a base de metal o de poliéster, el agente de condensación de deshidratación y el acelerador de condensación de deshidratación se pueden hacer reaccionar en forma de una solución acuosa mixta o se pueden añadir en orden y someter a la reacción.
La cantidad de inmovilización del copolímero sobre la superficie del material de base se puede calcular mediante medición de XPS. Específicamente, se observa un pico de N1s que indica la existencia de átomos de nitrógeno derivados a partir del grupo amida de la unidad de monómero A alrededor de un valor de energía de unión de 396 eV a 403 eV. La proporción del área de pico de N1s con respecto al área de pico total es, preferentemente, del 1,0 al 20,0 % at., más preferentemente, del 1,5 al 12,0 % at., todavía más preferentemente, del 3,0 al 10,0 % at. Si la cantidad de inmovilización del copolímero es pequeña, el material médico tiene propiedades antitrombóticas insuficientes, mientras que, si la cantidad de inmovilización es demasiado grande, las plaquetas y proteínas pueden quedar atrapadas en la cadena molecular del copolímero. Con respecto a esto, la tasa de abundancia de átomos de nitrógeno con respecto a todos los átomos se calcula redondeando la tasa a una cifra decimal.
En el material médico, según un tercer aspecto preferente de la presente invención, el material de base se realiza a partir de un polímero, una parte del cual contiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo introducido en el mismo y en el que, como mínimo, un átomo de hidrógeno en la cadena principal está sustituido por un átomo de cloro, o un polímero, una parte del cual contiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo introducido en el mismo y que tiene un enlace siloxano en, como mínimo, una parte del mismo, y el copolímero está unido al material de base a través del grupo hidroxilo o el grupo carboxilo. Es decir, en el tercer aspecto preferente de la presente invención, el material médico contiene el copolímero y el material de base realizado a partir de un polímero a base de cloruro de vinilo, una parte del cual contiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo introducido en el mismo, o el material de base realizado a partir de un polímero a base de silicona, una parte del cual contiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo introducido en el mismo, y el copolímero está unido al material de base a través del grupo hidroxilo o el grupo carboxilo.
El “polímero a base de cloruro de vinilo” significa un polímero en el que, como mínimo, un átomo de hidrógeno en la cadena principal está sustituido por un átomo de cloro, y entre los ejemplos del mismo se incluyen poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno) y politetracloroetileno. Además, se pueden copolimerizar otros monómeros siempre que no se perturbe el rendimiento del polímero a base de cloruro de vinilo. El “polímero a base de silicona” significa un polímero que tiene un enlace siloxano en, como mínimo, una parte del mismo.
En el tercer aspecto preferente, es preferente que un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo se introduzca en una parte del material de base realizado a partir del polímero a base de cloruro de vinilo para provocar una reacción de condensación con el grupo funcional de R<c>en la unidad de monómero C del copolímero para la unión covalente.
Existen diversos procedimientos para producir el material médico que contiene el polímero a base de cloruro de vinilo como el material de base. Un ejemplo del procedimiento es un procedimiento de revestir una superficie del material de base con un copolímero que comprende una unidad de monómero que tiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo y una unidad de monómero a base de cloruro de vinilo y provocar una reacción de condensación con el grupo funcional de R<c>para inmovilizar el copolímero. Alternativamente, el material médico se puede obtener asimismo mediante unión de manera covalente de un copolímero que comprende una unidad de monómero que tiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo y una unidad de monómero a base de cloruro de vinilo con un copolímero que tiene R<c>antes de sintetizar un polímero de injerto y revestir el material de base realizado a partir del polímero a base de cloruro de vinilo con el polímero de injerto. Entre los ejemplos de la unidad de monómero que tiene un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo se incluyen alcohol vinílico, ácido acrílico, ácido metacrílico y metacrilato de 2-hidroxietilo.
El material médico de la presente invención se puede utilizar, preferentemente, en dispositivos médicos (por ejemplo, riñones artificiales, pulmones artificiales, vasos sanguíneos artificiales, válvulas artificiales, endoprótesis, endoprótesis cubiertas, catéteres, dispositivos de captura de trombos, angioscopios, hilos de sutura, circuitos de sangre, tubos, cánulas, bolsas de sangre y jeringas). Es particularmente preferente que el material médico se utilice en un dispositivo de captura de trombos.
El dispositivo de captura de trombos de la presente invención incluye el material médico. El dispositivo de captura de trombos de la presente invención emplea, preferentemente, el material médico según el primer aspecto preferente o el segundo aspecto preferente de la presente invención. Dado que el dispositivo de captura de trombos entra en contacto con la sangre a una velocidad de cizalladura alta, el dispositivo incluye, preferentemente, un material de base unido al copolímero o incluye el copolímero, el derivado de ácido fosfónico o el derivado de catecol, y el material de base realizado a partir de un metal.
Un “dispositivo de captura de trombos” se refiere a un dispositivo médico que incluye un filtro realizado a partir de una malla o una película porosa para capturar trombos libres. El material del material de base, es decir, el material del filtro es, preferentemente, acero inoxidable, una aleación de cobalto-cromo, una aleación de níquel-titanio, tántalo, titanio, una aleación de titanio y una aleación de magnesio, un polímero a base de poliéster, poli((met)acrilato de alquilo), poliuretano, un polímero a base de cloruro de vinilo, policarbonato o politetrafluoroetileno. En particular, es preferente un polímero a base de poliéster, particularmente PET, debido a su alta flexibilidad y estabilidad in vivo. Estos materiales se pueden utilizar de manera individual o en combinación de dos o más clases de los mismos.
En el caso en el que el filtro tiene una forma de malla con el fin de capturar trombos libres con mayor precisión, el diámetro de hilo individual de la fibra que constituye la malla es, preferentemente, de 10 a 50 Mm, más preferentemente, de 20 a 40 Mm. Además, la abertura de malla es, preferentemente, de 10 a 200 Mm, más preferentemente, de 50 a 150 Mm.
En el dispositivo de captura de trombos, es importante mejorar las propiedades antitrombóticas del filtro dado que la velocidad de cizalladura de la sangre es la más alta y tiende a producirse turbulencia de la sangre en el filtro.
Entre los ejemplos de la forma del dispositivo de captura de trombos se incluyen una forma que incluye, como en un primer dispositivo de captura de trombos mostrado en la figura 1, un filtro 11 procesado para dar una forma de bolsa, una parte en forma de anillo 12 y una parte de línea de soporte 13 para mantener la forma del filtro, y una parte de núcleo 14, y una forma que incluye, como en un segundo dispositivo de captura de trombos mostrado en la figura 2, un filtro 21, una parte de soporte cilíndrica 22 y una parte de núcleo 23.
La parte en forma de anillo 12, la parte de línea de soporte 13, la parte de núcleo 14, la parte de soporte cilíndrica 22 y la parte de núcleo 23 no están particularmente limitadas, pero son preferentes acero inoxidable, una aleación de cobalto-cromo, una aleación de níquel-titanio, tántalo, titanio, una aleación de titanio y una aleación de magnesio, un polímero a base de poliéster, poli((met)acrilato de alquilo), poliuretano, un polímero a base de cloruro de vinilo y policarbonato y politetrafluoroetileno.
Es posible ensamblar el dispositivo de captura de trombos para dar la forma mostrada en la figura 1 o 2 después de inmovilizar el copolímero sobre el filtro. Alternativamente, es posible asimismo ensamblar el dispositivo de captura de trombos para dar la forma y, a continuación, inmovilizar el copolímero sobre el filtro.
El circuito de sangre de la presente invención incluye el material médico según el tercer aspecto preferente. Un “circuito de sangre” es un tubo a través del cual fluye sangre durante el tratamiento mediante circulación de sangre extracorporal y se utiliza conectándose a un riñón artificial o un pulmón artificial. El tiempo de funcionamiento del circuito de sangre varía según la clase de tratamiento, pero el circuito de sangre se puede utilizar de manera continua durante varios días. Por lo tanto, se requiere que el circuito de sangre tenga potentes propiedades antitrombóticas.
El material de base del circuito de sangre se realiza, preferentemente, a partir de un polímero a base de cloruro de vinilo o un polímero a base de silicona. Un polímero a base de cloruro de vinilo es más preferente debido a su alta versatilidad general. Por lo tanto, se utiliza, preferentemente, el material médico según el tercer aspecto preferente. EJEMPLOS
A continuación en el presente documento, se describirá la presente invención con referencia a ejemplos, pero presente invención no se limita a estos ejemplos.
<Procedimientos de evaluación>
(1) Medición de RMN
En 2 ml de cloroformo-D al 99,7 % (que contiene el 0,05 % v/v de TMS, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se disolvieron 2 mg de un copolímero y la solución se puso en un tubo de muestras de RMN y se sometió a medición de RMN (dispositivo FTNMR EX-270 superconductor fabricado por JEOL Ltd.). La temperatura era la temperatura ambiente y el número acumulado era de 32 veces.
(2) Peso molecular promedio en número
Una solución de LiNO30,1 N en agua/metanol = 50/50 (proporción en volumen) se ajustó y se utilizó como solución de revelado de GPC. En 2 ml de esta solución, se disolvieron 2 mg de un copolímero. En un sistema Prominence GPC fabricado por SHIMADZU CORPORATION, se vertieron 100 Ml de la solución y se sometieron a la medición. La configuración del dispositivo fue la siguiente.
Bomba: LC-20AD
Inyector automático: SIL-20AHT Horno de columna: CT0-20A
Columna: GMPWXL (7,8 mm (diámetro interno) x 30 cm, tamaño de partícula: 13 Mm) fabricada por Tosoh Corporation
El caudal fue de 0,5 ml/min y el tiempo de medición fue de 30 minutos. La detección se realizó con un detector de índice de refracción diferencial RID-10A (fabricado por SHIMADZU CORPORATION) y el peso molecular promedio en número del copolímero se calculó a partir del pico derivado a partir del copolímero que apareció aproximadamente al tiempo de elución de 15 minutos. El peso molecular promedio en número del copolímero se calculó redondeando el número a la centena más próxima. Una muestra de estándar de poli(óxido de etileno) (de 0,1 kD a 1258 kD) fabricada por Agilent se utilizó para preparar una curva de calibración.
(3) Medición de XPS
Un material médico (por ejemplo, una malla de PET) que contenía un copolímero inmovilizado se cortó para dar un tamaño de 1 cm de anchura y 1 cm de longitud. La tasa de abundancia de átomos de nitrógeno con respecto a todos los átomos en la superficie del material médico se calculó mediante medición de XPS en las siguientes condiciones.
[Condiciones de medición]
Aparato: ESCALAB 220iXL (fabricado por VG Scientific Ltd.)
Rayos X de excitación: radiación K a1,2 de Al monocromática (1486,6 eV)
Diámetro de rayos X: 1 mm
Ángulo de radiación de electrones X: 90° (inclinación del detector con respecto a la superficie del material médico) (4) Ensayo de coagulación de la sangre
Una tapa de un tubo de centrífuga de polietileno (fabricado por AS ONE Corporation) se utilizó como recipiente de ensayo. Un material médico cortado en un tamaño apropiado se colocó en el recipiente de ensayo, a continuación, se añadió al mismo 1 ml de sangre humana que no contenía ningún fármaco anticoagulante y el recipiente de ensayo se agitó a 100 rpm durante 30 minutos. El material médico se recogió y se limpió con solución salina fisiológica durante 10 segundos. A continuación, se calculó el porcentaje del área en la que se adhirieron trombos en el área de la superficie completa del material médico recogido. El porcentaje del área en la que se adhirieron trombos se determinó binarizando la imagen del material médico recogido en blanco o negro y calculando el porcentaje del área negra.
(5) Ensayo de circulación de la sangre
Ambos extremos de un microtubo de ensayo de polipropileno (fabricado por Eppendorf Co., Ltd., volumen: 0,5 ml) se cortaron de modo que el microtubo de ensayo tuviera una forma de columna de 1 cm de longitud y una malla de PET se adhirió a un lado del microtubo de ensayo con un adhesivo instantáneo para preparar un dispositivo de captura de trombos. Tal como se muestra en la figura 3, se ensambló un sistema de ensayo que incluía un dispositivo de captura de trombos 31, un circuito de sangre 32 realizado a partir de cloruro de vinilo, una bomba 33 y un tubo de centrífuga 35 para almacenar sangre 34 y se hicieron circular 24 ml de sangre humana, a la que se le había añadido heparina para tener una concentración de 0,5 U/ml, en el sistema de ensayo a un caudal de 50 ml/min durante 60 minutos. Se recogió la malla de PET y el porcentaje del área en la que se adhirieron trombos en el área de la superficie completa de la malla de PET recogida se calculó de la misma manera que en el ensayo de coagulación de la sangre.
<Procedimiento de fabricación de copolímero>
(Ejemplo 1)
La totalidad del monómero, disolvente de polimerización e iniciador de polimerización utilizados fueron fabricados por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Es decir, se mezclaron 19,5 g de vinilpirrolidona, 17,5 g de propanoato de vinilo, 1,0 g de clorhidrato de alilamina, 56 g de alcohol t-amílico como un disolvente de polimerización y 0,175 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como un iniciador de polimerización y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción y se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas. A continuación, el copolímero se disolvió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ajustada a pH 8 para eliminar el ácido clorhídrico y la humedad se eliminó utilizando un evaporador para dar un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/alilamina.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 72,0 %, el 25,0 % y el 3,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 4.300. El copolímero se denominó copolímero A.
(Ejemplo 2)
Un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/alilamina se obtuvo mediante el mismo procedimiento de síntesis que el del copolímero A excepto porque la cantidad cargada de clorhidrato de alilamina se cambió a 0,33 g.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 58,8 %, el 40,0 % y el 1,2 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 11.000. El copolímero se denominó copolímero B.
(Ejemplo 3)
Un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/alilamina se obtuvo mediante el mismo procedimiento de síntesis que el del copolímero A excepto porque la cantidad cargada de clorhidrato de alilamina se cambió a 2,33 g.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 48,0 %, el 20,0 % y el 32,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 2.700. El copolímero se denominó copolímero C.
(Ejemplo 4)
La totalidad del monómero, disolvente de polimerización e iniciador de polimerización utilizados fueron fabricados por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Es decir, se mezclaron 4,1 g de N-vinilacetamida, 15,0 g de pivalato de vinilo, 0,18 g de clorhidrato de alilamina, 30 g de alcohol t-amílico como un disolvente de polimerización y 0,107 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como un iniciador de polimerización y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción y se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas. A continuación, el copolímero se disolvió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ajustada a pH 8 para eliminar el ácido clorhídrico y la humedad se eliminó utilizando un evaporador para dar un copolímero al azar de N-vinilacetamida/pivalato de vinilo/alilamina.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de N-vinilacetamida, pivalato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 48,0 %, el 50,0 % y el 2,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 4.600. El copolímero se denominó copolímero D.
(Ejemplo 5)
La totalidad del monómero, disolvente de polimerización e iniciador de polimerización utilizados fueron fabricados por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Es decir, se mezclaron 18,7 g de vinilpirrolidona, 18,3 g de miristato de vinilo, 0,18 g de clorhidrato de alilamina, 56 g de alcohol t-amílico como un disolvente de polimerización y 0,120 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como un iniciador de polimerización y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción y se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas. A continuación, el copolímero se disolvió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ajustada a pH 8 para eliminar el ácido clorhídrico y la humedad se eliminó utilizando un evaporador para dar un copolímero al azar de N-vinilpirrolidona/miristato de vinilo/alilamina.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, miristato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 78,0 %, el 20,0 % y el 2,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 3.800. El copolímero se denominó copolímero E.
(Ejemplo 6)
La totalidad del monómero, disolvente de polimerización e iniciador de polimerización utilizados fueron fabricados por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Es decir, se mezclaron 9,5 g de vinilpirrolidona, 9,5 g de propanoato de vinilo, 0,7 g de acrilato de 2-isocianatoetilo, 40 g de tetrahidrofurano como un disolvente de polimerización y 0,1 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como un iniciador de polimerización y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción y se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas para dar un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/acrilato de 2-isocianatoetilo.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y acrilato de 2-isocianatoetilo con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 75,0 %, el 23,0 % y el 2,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 3.500. El copolímero se denominó copolímero F.
(Ejemplo 7)
Un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/metacrilato de glicidilo se obtuvo mediante el mismo procedimiento de síntesis que el del copolímero F excepto porque se utilizó metacrilato de glicidilo en lugar de acrilato de 2-isocianatoetilo.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y metacrilato de glicidilo con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 71,0 %, el 26,0 % y el 3,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 15.200. El copolímero se denominó copolímero G.
(Ejemplo comparativo 1)
En primer lugar, se mezclaron 19,5 g de vinilpirrolidona, 17,5 g de propanoato de vinilo, 56 g de alcohol t-amílico como un disolvente de polimerización y 0,175 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como un iniciador de polimerización y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción y se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas para dar un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona y propanoato de vinilo con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 60,0 % y el 40,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 12.500. El copolímero se denominó copolímero F. El copolímero H no comprende la unidad de monómero C.
(Ejemplo comparativo 2)
Un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/alilamina se obtuvo mediante el mismo procedimiento de síntesis que el del copolímero A excepto porque la cantidad cargada de clorhidrato de alilamina se cambió a 8,33 g.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 37,0 %, el 18,0 % y el 45,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 1.200. El copolímero se denominó copolímero I.
(Ejemplo comparativo 3)
Un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo/alilamina se obtuvo mediante el mismo procedimiento de síntesis que el del copolímero A excepto porque la cantidad cargada de clorhidrato de alilamina se cambió a 0,03 g.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, propanoato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 56,0 %, el 43,6 % y el 0,4 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 10.600. El copolímero se denominó copolímero J.
(Ejemplo comparativo 4)
En primer lugar, se mezclaron 10,8 g de vinilpirrolidona, 11,5 g de acetato de vinilo, 1,0 g de clorhidrato de alilamina, 56 g de alcohol t-amílico como un disolvente de polimerización y 0,175 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como un iniciador de polimerización y la mezcla se agitó a 70 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente para detener la reacción y se cargó en hexano. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas. A continuación, el copolímero se disolvió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio ajustada a pH 8 para eliminar el ácido clorhídrico y la humedad se eliminó utilizando un evaporador para dar un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo/alilamina.
A partir de los resultados de medición de 1H-RMN, las fracciones molares de vinilpirrolidona, acetato de vinilo y alilamina con respecto a todas las unidades de monómero constituyentes fueron del 58,0 %, el 40,0 % y el 2,0 %, respectivamente. Además, el peso molecular promedio en número del copolímero, calculado a partir del resultado de medición de GPC, fue de 3.700. El copolímero se denominó copolímero K. En el copolímero K, el número de átomos de carbono en un extremo de una cadena lateral de carboxilato de vinilo es 1.
El número de átomos de carbono, la fracción molar de cada unidad de monómero y el peso molecular promedio en número de los ejemplos 1 a 7 y los ejemplos comparativos 1 a 4 se resumen en la siguiente tabla 1.
[Tabla 1]
(Ejemplo 8)
Un material de placa de SUS304 (longitud: 1 cm x anchura: 0,5 cm, denominado a continuación en el presente documento “placa de SUS”) se utilizó como un metal. Como una etapa de limpieza de metal, el material de placa se sometió a limpieza por ultrasonidos y limpieza con una solución piraña. En primer lugar, la placa de SUS se sometió a limpieza por ultrasonidos en el orden de hexano, acetona, metanol y agua destilada (dos veces) y se secó a vacío. A continuación, la placa de SUS se sumergió en una solución piraña durante 1 hora, se limpió por ultrasonidos 5 veces con agua destilada y, a continuación, se secó a vacío. Utilizando ácido 10 carboxidecilfosfónico (denominado a continuación en el presente documento “10-CDPA”) que es un compuesto representado por la fórmula general (VI), la placa de SUS se sometió a tratamiento por ultrasonidos en xileno para dar una suspensión que contenía 1 mM de 10-CDPA. Como una etapa de inmersión, la placa de SUS después de la etapa de limpieza de metal se sumergió en la suspensión de xileno que contenía 10-CDPA a 37 °C durante 6 horas y se extrajo. Después de secarse a vacío, la placa de SUS se calentó a 130 °C durante 48 horas para unir químicamente el metal con 10-CDPA. La placa de SUS se limpió por ultrasonidos con tetrahidrofurano y metanol para eliminar 10-CDPA no unido químicamente al metal y, a continuación, se secó a vacío.
A continuación, la placa de SUS se sumergió en una solución acuosa de DMT-MM al 0,5 % en peso (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y copolímero A al 5,0 % en peso y se hizo reaccionar a 50 °C durante 2 horas para unir de manera covalente el copolímero A al grupo carboxilo de 10-CDPA. La solución acuosa se retiró después de la reacción y la placa de SUS se limpió con agua destilada. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo comparativo 5)
Se preparó una placa de SUS sin tratar y se llevó a cabo un ensayo de coagulación de la sangre. Se formaron trombos sobre toda la superficie de la placa de SUS y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %.
(Ejemplo 9)
Como un material de base, se utilizó un material de placa de polipropileno (longitud: 1 cm x anchura: 1 cm, denominado a continuación en el presente documento “placa de PP”). Una superficie de la placa de PP se sometió a tratamiento con plasma para formar un grupo carboxilo. La placa de PP se sumergió en una solución acuosa de DMT-MM al 0,5 % en peso y copolímero A al 5,0 % en peso y se hizo reaccionar a 50 °C durante 2 horas para unir de manera covalente el copolímero A al grupo carboxilo sobre la superficie de la placa de PP. La solución acuosa se retiró después de la reacción y la placa de PP se limpió con agua destilada. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo comparativo 6)
Se preparó una placa de PP sin tratar y se llevó a cabo un ensayo de coagulación de la sangre. Se formaron trombos sobre toda la superficie de la placa de PP y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %.
(Ejemplo 10)
Una malla de PET (longitud: 1 cm x anchura: 1 cm, diámetro de hilo individual: 27 Mm, abertura: 100 Mm) como un material de base se sumergió en una solución acuosa de permanganato de potasio al 3,0 % en peso (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ácido sulfúrico 0,6 mol/l (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se hizo reaccionar a 60 °C durante 3 horas para hidrolizar y oxidar la malla de PET. La solución acuosa se retiró después de la reacción y la malla de PET se limpió con ácido clorhídrico 6 N (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y agua destilada.
A continuación, la malla de PET se sumergió en una solución acuosa de DMT-MM al 0,5 % en peso y copolímero A al 5,0 % en peso y se hizo reaccionar a 50 °C durante 2 horas para unir de manera covalente el copolímero A a la malla de PET. La solución acuosa se retiró después de la reacción y la malla de PET se limpió con agua destilada. Como resultado de la medición de XPS, la tasa de abundancia de átomos de nitrógeno fue del 4,6 % at. Además, como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo 11)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero B en lugar de copolímero A. Como resultado de la medición de XPS, la tasa de abundancia de átomos de nitrógeno fue del 1,8 % at. Además, como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, casi no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 5 %.
(Ejemplo 12)
Después de las etapas del ejemplo 9, la malla de PET se sumergió en una solución acuosa de DMT-MM al 0,5 % en peso (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y copolímero B al 5,0 % en peso y se hizo reaccionar a 50 °C durante 2 horas para unir de manera covalente el copolímero B a la malla de PET. La solución acuosa se retiró después de la reacción y la malla de PET se limpió con agua destilada. Como resultado de la medición de XPS, la tasa de abundancia de átomos de nitrógeno fue del 4,0 % at. Además, como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo 13)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero C en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, casi no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 10 %.
(Ejemplo 14)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero D en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo 15)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero E en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 15 %.
(Ejemplo comparativo 7)
Se preparó una malla de PET sin tratar y se llevó a cabo un ensayo de coagulación de la sangre. Como resultado, se formaron trombos sobre toda la superficie y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %.
(Ejemplo comparativo 8)
Se ajustó una solución acuosa 10 ppm de un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (Kollidon VA64 (marca registrada) fabricado por BASF) y una malla de PET sin tratar se sumergió en la solución acuosa. La malla de PET se irradió con 25 kGy de radiación Y para reticular e inmovilizar el copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo. La malla de PET se limpió con agua destilada y se llevó a cabo un ensayo de coagulación de la sangre. Como resultado, se formaron trombos sobre toda la superficie y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %. Esto es probablemente porque el número de átomos de carbono en un extremo de una cadena lateral de la unidad de monómero B en el copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo era 1 y el copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo se reticuló y se inmovilizó y tenía propiedades antitrombóticas insuficientes. (Ejemplo comparativo 9)
Una malla de PET se reticuló y se inmovilizó de la misma manera que en el ejemplo comparativo 8 excepto porque se utilizó copolímero H en lugar del copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 95 %. Esto es probablemente porque el copolímero H se reticuló y se inmovilizó y no presentaba propiedades antitrombóticas suficientes.
(Ejemplo comparativo 10)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó polietilenimina (LUPASOL (marca registrada) fabricada por BASF) en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, se formaron trombos sobre toda la superficie y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %. Esto es probablemente porque la polietilenimina no tenía las unidades de monómero A y B y no tenía propiedades antitrombóticas excelentes.
(Ejemplo comparativo 11)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero H en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, se formaron trombos sobre toda la superficie y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %. Esto es probablemente porque el copolímero E no tenía un grupo funcional reactivo en la unidad de monómero C y no se inmovilizó sobre la superficie.
(Ejemplo comparativo 12)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero I en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 95 %. Esto es probablemente porque la fracción molar de alilamina, basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero I, era grande y el copolímero I tenía propiedades antitrombóticas insuficientes.
(Ejemplo comparativo 13)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero J en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, se formaron trombos sobre toda la superficie y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %. Esto es probablemente porque la fracción molar de alilamina, basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero J, era pequeña y sólo una pequeña cantidad de copolímero J se inmovilizó sobre la superficie.
(Ejemplo comparativo 14)
Se trató una malla de PET de la misma manera que en el ejemplo 10 excepto porque se utilizó copolímero K en lugar de copolímero A. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 80 %. Esto es probablemente porque el número de átomos de carbono en un extremo de una cadena lateral de la unidad de monómero B en el copolímero I era 1 y el copolímero I tenía propiedades antitrombóticas insuficientes.
(Ejemplo 16)
La malla de PET producida en el ejemplo 10 se cortó para dar un círculo que tenía un diámetro de 1,0 cm. Esto se utilizó como un filtro para producir un dispositivo de captura de trombos y se llevó a cabo un ensayo de circulación de la sangre. No se observó trombosis sobre la superficie del filtro formado a partir de la malla de PET a la que se unió copolímero A de manera covalente y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo comparativo 15)
Una malla de PET sin tratar se cortó para dar un círculo que tenía un diámetro de 1,0 cm. Esto se utilizó como un filtro para producir un dispositivo de captura de trombos y se llevó a cabo un ensayo de circulación de la sangre. Se formaron trombos sobre toda la superficie del filtro formado a partir de la malla de PET y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %.
(Ejemplo 17)
Como un material de base, se utilizó un material de placa de poli(cloruro de vinilo) (longitud: 1 cm x anchura: 1 cm, denominado a continuación en el presente documento “placa de cloruro de vinilo”). La placa de cloruro de vinilo se sumergió en una solución en tetrahidrofurano de un copolímero al azar de cloruro de vinilo/alcohol vinílico al 1,0 % en peso (VINNOL E15/48A (marca registrada) fabricado por TOMOE ENGINEERING CO., LTD.) durante 3 minutos y se revistió con el mismo para introducir un grupo hidroxilo sobre la superficie. A continuación, la placa de cloruro de vinilo se sumergió en una solución en tetrahidrofurano de copolímero F al 5,0 % en peso durante 3 minutos, se secó a vacío y se hizo reaccionar a 50 °C durante 2 horas para la unión covalente. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 10 %.
(Ejemplo 18)
Se preparó una solución en tetrahidrofurano de copolímero F al 5 % en peso y un copolímero al azar de cloruro de vinilo/alcohol vinílico al 1,5 % en peso (VINNOL E15/48A (marca registrada) fabricado por TOMOE ENGINEERING CO., LTD.) y se hizo reaccionar a 70 °C durante 2 horas y el producto de reacción se vertió en agua pura. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas para dar un copolímero de injerto compuesto por el copolímero al azar de cloruro de vinilo/alcohol vinílico y copolímero F. La placa de cloruro de vinilo se sumergió en una solución en tetrahidrofurano del copolímero de injerto al 5,0 % en peso durante 3 minutos para introducir copolímero F en forma del copolímero de injerto sobre la superficie del material de base. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, no se observó trombosis y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 0 %.
(Ejemplo 19)
Se preparó una solución en tetrahidrofurano de copolímero G al 5 % en peso y un copolímero al azar de cloruro de vinilo/alcohol vinílico al 1,5 % en peso (VINNOL E15/48A (marca registrada) fabricado por TOMOE ENGINEERING CO., LTD.) y se hizo reaccionar a 80 °C durante 5 horas y el producto de reacción se vertió en agua pura. El precipitado blanco depositado se recogió y se secó a presión reducida a 20 °C durante 12 horas para dar un copolímero de injerto compuesto por el copolímero al azar de cloruro de vinilo/alcohol vinílico y copolímero G. La placa de cloruro de vinilo se sumergió en una solución en tetrahidrofurano del copolímero de injerto al 5,0 % en peso durante 3 minutos para introducir copolímero G en forma del copolímero de injerto sobre la superficie del material de base. Como resultado del ensayo de coagulación de la sangre, el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 5 %.
(Ejemplo comparativo 16)
Se preparó una placa de cloruro de vinilo sin tratar y se llevó a cabo un ensayo de coagulación de la sangre. Como resultado, se formaron trombos sobre toda la superficie y el porcentaje del área en la que se adhirieron los trombos fue del 100 %.
El ensayo de coagulación de la sangre de los ejemplos 8 a 15 y 17 a 19 y los ejemplos comparativos 5 a 14 y 16 se resume en la siguiente tabla 2. El ensayo de circulación de la sangre del ejemplo 16 y el ejemplo comparativo 15 se resume en la siguiente tabla 3.
^
T l 1
Aplicabilidad industrial
Dado que el copolímero de la presente invención tiene potentes propiedades antitrombóticas y se puede inmovilizar sobre la superficie de un material médico, se puede utilizar en una amplia gama de materiales médicos y dispositivos médicos.
Descripción de signos de referencia
11: Filtro
12: Parte en forma de anillo
13: Parte de línea de soporte
14: Parte de núcleo
21: Filtro
22: Parte de soporte cilíndrica
23: Parte de núcleo
31: Dispositivo de captura de trombos
32: Circuito de sangre
33: Bomba
34: Sangre
35: Tubo de centrífuga

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Copolímero que comprende una unidad de monómero A, una unidad de monómero B y una unidad de monómero C que están representadas por la fórmula general (I) mostrada a continuación, en el que una fracción molar de la unidad de monómero C basándose en todas las unidades de monómero que constituyen el copolímero es del 0,5 al 40 %: [Fórmula química 1]
    en la que R<a>representa un grupo funcional que tiene un enlace amida, R<b>representa un alquilo o un alquenilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, R<c>representa un alquilo o un alquenilo en el que un átomo de hidrógeno arbitrario está sustituido por, como mínimo, un grupo funcional seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo amino que puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo, un grupo azido, un grupo imino, un grupo carboxilo, un grupo cloruro de ácido, un grupo anhídrido de ácido, un grupo aldehído, un grupo ácido fosfórico, un grupo tiol, un grupo isocianato, un grupo tioisocianato, un grupo epoxi, un grupo alquilo halogenado, un grupo ciano, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo nitro y un grupo nitroso, y grupos funcionales ionizados de los mismos (en los que un átomo de carbono arbitrario en el alquilo o el alquenilo de R<c>está sustituido opcionalmente por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre), y X1, X2 y X3 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
  2. 2. Copolímero, según la reivindicación 1, en el que la unidad de monómero A está representada por una cualquiera de las fórmulas generales (II) a (IV) mostradas a continuación: [Fórmula química 2]
    en las que m representa un número entero de 1 a 5.
  3. 3. Copolímero, según la reivindicación 1 o 2, en el que la unidad de monómero A, la unidad de monómero B y la unidad de monómero C están dispuestas de manera aleatoria.
  4. 4. Copolímero, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene un peso molecular promedio en número de 1.000 a 100.000, determinado mediante cromatografía de permeación en gel tal como se define en la memoria descriptiva.
  5. 5. Copolímero, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R<c>es un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno arbitrario está sustituido por, como mínimo, un grupo funcional seleccionado entre un grupo isocianato y un grupo epoxi.
  6. 6. Copolímero, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la unidad de monómero C comprende, como mínimo, una unidad de monómero seleccionada entre vinilamina, alilamina, alquilenamina, paminoalquilestireno, (met)acrilato de aminoalquilo, ácido (met)acrílico, ácido 3-butenoico y p-carboxiestireno.
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