TWI732942B - 共聚物及使用其之醫療材料 - Google Patents

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Abstract

本發明的目的在於提供一種共聚物，不用將肝素或抗凝血劑導入於表面，可持續且維持高抗血栓性的狀態固定於基材；及使用其之醫療材料。本發明提供一種共聚物，其係包含以下作為代表的單體單元A、單體單元B及單體單元C，且相對於構成的全部單體單元之該單體單元C的莫耳分率為0.5~40%。

Description

共聚物及使用其之醫療材料
本發明係關於一種共聚物及使用其之醫療材料。
與血液接觸的醫療材料及醫療裝置(例如，人工腎臟、人工肺、人工血管、人工心臟瓣膜、血管支架、Stent氏移植物(stent-graft)、導管、血栓捕捉裝置、血管內視鏡、縫合線、血液迴路、管材(tube)類、插管(cannula)、血袋及注射器等)，為了防止血液凝固所致之機能降低，需要高抗血栓性。至今為止，為了提升醫療材料及醫療裝置之抗血栓性，使用在基材之表面賦予抗凝血劑之肝素或肝素之衍生物的手法。
作為在基材之表面賦予肝素或肝素之衍生物的方法係已提出例如，於基材之表面藉由帶有導入的正電荷之陽離子性化合物與離子鍵結進行固定化的方法(專利文獻1~3)。
另一方面，作為使具有肝素或肝素衍生物以外之抗血栓性的化合物與基材的表面結合之方法係已提出將具有抗凝血酶活性化性能的化合物固定化於基材之表面的方法(專利文獻4及5)。
再者，已提出一種在包含中空絲膜的基材之表面，將具有抑制血小板附著性能的乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯之共聚物，利用在水中之放射線照射進行交聯固定化的方法(專利文獻6及7)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本專利第4152075號公報
專利文獻2：日本專利第3497612號公報
專利文獻3：日本專利第4273965號公報
專利文獻4：國際公開2012/176861號公報
專利文獻5：國際公開2015/080176號公報
專利文獻6：日本專利第4888559號公報
專利文獻7：日本專利第5857407號公報
然而，如專利文獻1~3，在基材之表面賦予肝素或肝素之衍生物的手法，無法使用於肝素引起血小板低下症(HIT)之患者或有出血的患者。再者，肝素或肝素之衍生物為源自動物的成分，需要注意其管理或處理。
又，關於專利文獻4及5所記載之對基材的表面賦予具有抗凝血酶活性化性能之化合物的手法，於化合物溶出的情形時，有在治療中變得不易止血之情況，因此難以使用於有出血的患者。再者，具有抗凝血酶活性化性能的化合物為抗凝血劑，因此與高分子化合物等 相比，係非常高價。
專利文獻6及7所記載的乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯之共聚物，例如，應用於血管支架或導管等有在體內使用1天以上之可能性的醫療裝置，會因長時間之使用而在基材之表面引起血栓之形成。此外，僅能以利用放射線照射之交聯固定化將共聚物固定於基材之表面。因此，由於共聚物產生3維交聯或改性，故有無法充分發揮抗血栓性的可能性。
因此，本發明的目的在於提供一種不用將肝素或抗凝血劑導入於表面而可持續且維持高抗血栓性的狀態固定於基材之共聚物；及使用其之醫療材料。
本案發明人等為了解決上述課題而重複仔細研究的結果，進而發現以下(1)~(11)的發明。
(1)一種共聚物，其係包含下述通式(I)所示之單體單元A、單體單元B及單體單元C，且相對於構成的全部單體單元之上述單體單元C的莫耳分率為0.5~40%。
Figure 106132813-A0202-12-0003-3
[式中，RA表示具有醯胺鍵的官能基，RB表 示碳數為2~20之烷基或烯基，RC表示烷基或烯基，其中任意的氫原子被選自於包含胺基、疊氮基、亞胺基、羧基、酸氯化物基、酸酐基、醛基、羥基、磷酸基、硫醇基、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基及亞硝基以及該等離子化之官能基的群組之1種以上的官能基取代(但是，RC具有的烷基或烯基中之任意的碳原子，亦可被氮原子、氧原子或硫原子取代。)，X1、X2及X3各自表示氫原子或甲基。]
(2)如(1)記載之共聚物，其中上述單體單元A係以下述通式(II)~(IV)中之任一者表示。
Figure 106132813-A0202-12-0004-4
Figure 106132813-A0202-12-0004-5
Figure 106132813-A0202-12-0005-6
[式中，m表示1~5的整數。]
(3)如(1)或(2)記載之共聚物，其中上述單體單元A、上述單體單元B及上述單體單元C係隨機地排列。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之共聚物，其中數量平均分子量為1,000~100,000。
(5)如(1)至(4)中任一項記載之共聚物，其中上述RC為任意的氫原子被胺基、異氰酸酯基或環氧基中之任1種以上的官能基取代之烷基。
(6)一種醫療材料，其係具有如(1)至(5)中任一項記載之共聚物、及與上述共聚物結合的基材。
(7)如(6)記載之醫療材料，其中上述基材為在主鏈具有包含酯鍵的重複單元之聚合物。
(8)如(6)記載之醫療材料，其係更具有膦酸衍生物或兒茶酚衍生物，上述基材包含金屬，上述共聚物與上述膦酸衍生物或上述兒茶酚衍生物結合，上述膦酸衍生物經由本身的膦酸基與上述基材結合，上述兒茶酚衍生物經由本身的兒茶酚基與上述基材結合。
(9)一種血栓捕捉裝置，其係使用如(6)至(8)中任一項記載之醫療材料。
(10)如(6)記載之醫療材料，其中上述基材包含一部 分導入羥基或羧基，且主鏈之至少一個氫原子被取代為氯原子的聚合物、或一部分導入羥基或羧基，且至少一部分具有矽氧烷鍵的聚合物，上述共聚物經由上述羥基或羧基與上述基材結合。
(11)一種血液迴路，其係使用如(10)記載之醫療材料。
又，本案發明人等為了解決上述課題而重複仔細研究的結果，進而發現以下(12)~(20)的發明。
(12)一種共聚物，其係包含下述通式(I)所示之單體單元A、單體單元B及單體單元C，且相對於構成的全部單體單元之上述單體單元C的莫耳分率為0.5~40%。
Figure 106132813-A0202-12-0006-7
[式中，RA表示具有醯胺鍵的官能基，RB表示碳數為2~20之烷基或烯基，RC表示烷基或烯基，其中任意的氫原子被選自於包含胺基、疊氮基、亞胺基、羧基、酸氯化物基、酸酐基、醛基、羥基、磷酸基、硫醇基、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基或亞硝基或是該等離子化之官能基的群組之1種以上的官能基取代(但是，RC具有的烷基或烯基中之任意的碳原子，亦可被氮原子、氧 原子或硫原子取代。)。]
(13)如(12)記載之共聚物，其中上述單體單元A係以下述通式(II)~(IV)表示。
Figure 106132813-A0202-12-0007-8
Figure 106132813-A0202-12-0007-9
Figure 106132813-A0202-12-0007-10
[式中，m表示1~5的整數。]
(14)如(12)或(13)記載之共聚物，其中上述單體單元A、上述單體單元B及上述單體單元C係隨機地排列。
(15)如(12)至(14)中任一項記載之共聚物，其中數量 平均分子量為1,000~100,000。
(16)如(12)至(15)中任一項記載之共聚物，其中上述RC為胺基。
(17)一種醫療材料，其係具有如(1)至(5)中任一項記載之共聚物、及與上述共聚物結合的基材。
(18)如(17)記載之醫療材料，其中上述基材為聚酯系聚合物。
(19)一種醫療材料，其係具有如(12)至(16)中任一項記載之共聚物、膦酸衍生物或兒茶酚衍生物、及包含金屬的基材，上述共聚物與上述膦酸衍生物或上述兒茶酚衍生物結合，上述膦酸衍生物經由本身的膦酸基與上述基材結合，上述兒茶酚衍生物經由本身的兒茶酚基與上述基材結合。
(20)一種血栓捕捉裝置，其係使用如(17)至(19)中任一項記載之醫療材料。
本發明的共聚物，可持續且維持高抗血栓性的狀態固定於基材，因此可適當利用於將抗血栓性視為必要之醫療材料及血栓捕捉裝置。
11‧‧‧過濾器
12‧‧‧環狀部
13‧‧‧支撐線部
14‧‧‧芯材部
21‧‧‧過濾器
22‧‧‧圓筒狀的支撐部
23‧‧‧芯材部
31‧‧‧血栓捕捉裝置
32‧‧‧血液迴路
33‧‧‧泵
34‧‧‧血液
35‧‧‧離心管
[圖1]為使用本發明的共聚物之血栓捕捉裝置的第1實施形態。
[圖2]為使用本發明的共聚物之血栓捕捉裝置的第2實施形態。
[圖3]為血液循環試驗之概略圖。
[實施發明之形態]
本發明的共聚物包含下述通式(I)所示之單體單元A、單體單元B及單體單元C，且相對於構成的全部單體單元之上述單體單元C的莫耳分率為0.5~40%。
Figure 106132813-A0202-12-0009-11
式中，RA表示具有醯胺鍵的官能基，RB表示碳數為2~20之烷基或烯基，RC表示烷基或烯基，其中任意的氫原子被選自於包含胺基、疊氮基、亞胺基、羧基、酸氯化物基、酸酐基、醛基、羥基、磷酸基、硫醇基、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基及亞硝基以及該等離子化之官能基的群組之1種以上的官能基取代(但是，RC具有的烷基或烯基中之任意的碳原子，亦可被氮原子、氧原子或硫原子取代。)，X1、X2、X3各自表示氫原子或甲基。
在本說明書中使用的用語，只要沒有特別說明，則使用下述所示的定義。
「共聚物」係指共聚合2種以上之單體而得到 的高分子化合物。
「單體單元」係指聚合單體而得到的均聚物或共聚物中之重複單元。
上述共聚物，可各自含有選自單體單元A、單體單元B及單體單元C之一種或二種以上。
在本發明中，從親水性不會過強之觀點而言，作為上述單體單元A，較佳為使用N-乙烯乙醯胺、N-乙烯丙醯胺、N-甲基乙烯乙醯胺、乙烯吡咯啶酮、乙烯己內醯胺、丙烯醯胺、N-甲基丙烯醯胺、N,N-二甲基丙烯醯胺、或醯胺(甲基)丙烯酸烷酯等具有醯胺鍵之親水性的單體。為了抑制血小板或蛋白質之附著，將醫療材料之基材親水化係為有效，但若親水性過強，則有使血小板或蛋白質之結構不安定化之情形，而造成血栓之形成。
在此，親水性之單體，定義為其單獨的聚合物(數量平均分子量1,000以上50,000以下)且易溶於水的單體。在此，易溶於水係指相對於20℃之純水100g的溶解度超過1g，較佳為10g以上。
其中，從可利用自由基聚合合成，且親水性、疏水性也不會過強之觀點而言，上述單體單元A，較佳為以下述通式(II)~(IV)中之任一者表示。
Figure 106132813-A0202-12-0011-12
Figure 106132813-A0202-12-0011-13
Figure 106132813-A0202-12-0011-14
式中，m表示1~5的整數。
為了使親水性及疏水性均不會太強，m較佳為1~5的整數。
作為上述通式(II)的單體單元之例，可舉出乙烯吡咯啶酮(m=3)、乙烯己內醯胺(m=5)等。
作為上述通式(III)的單體單元之例，可舉出N-乙烯乙醯胺(m=1)、N-乙烯丙醯胺(m=2)等。
作為上述通式(IV)的單體單元之例，可舉出 N-甲基丙烯醯胺(m=1)、N-丁基丙烯醯胺(m=4)等。
特別是從上述單體單元A容易與上述單體單元B進行共聚合之觀點而言，較佳為上述通式(II)或(III)所示之單體單元，從對人體的安全性高之觀點而言，更佳為乙烯吡咯啶酮或N-乙烯乙醯胺。
又，上述單體單元B，具有碳數為2~20之烷基或烯基作為RB。若碳數少，則共聚物整體的運動性低，無法發揮血小板或蛋白質之附著抑制性能。另一方面，若碳數多，則共聚物整體的疏水性變強，而誘導血小板或蛋白質之附著。RB的碳數，更佳為2~9，進一步更佳為2~5。
RB表示與存在於單體單元B之側鏈的酯基之碳原子鍵結的直鏈狀、分支鏈狀或環狀烷基或直鏈狀、分支鏈狀或環狀烯基。例如，若為乙酸乙烯酯，則指CH3-，若為丁酸乙烯酯，則指CH3CH2CH2-。RB不僅可為乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等直鏈狀，亦可為如異丙基或三級丁基之分支狀、如環丙基、環丁基、苯基之環狀，但就從取得性之觀點而言，較佳為直鏈狀。又，RB可為脂肪族、芳香族中之任一者，但從抗血栓性之觀點而言，較佳為脂肪族。再者，RB也可具有如氮原子或氧原子之雜原子，但從取得性之觀點而言，較佳為僅由碳原子及氫原子構成。
「碳數」係指構成RB之碳原子的數量。例如，乙酸乙烯酯為碳數1，丁酸乙烯酯為碳數3。
再者，本發明的共聚物係含有上述單體單元 C。在上述單體單元C中，Rc表示烷基或烯基，其中任意的氫原子被選自於包含胺基、疊氮基、亞胺基、羧基、酸氯化物基、酸酐基、醛基、羥基、磷酸基、硫醇基、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基及亞硝基以及該等離子化之官能基的群組之1種以上的官能基取代。Rc具有的烷基或烯基中之任意的碳原子，亦可被氮原子、氧原子或硫原子取代。又，Rc具有的烷基或烯基，亦可為直鏈狀、分支鏈狀或包含芳香環的環狀。
其中，從上述共聚物之合成時的安定性之觀點而言，上述單體單元C中之Rc具有的官能基，較佳為胺基、羧基或環氧基。又，醫療材料的基材之表面，容易利用臭氧處理或電漿處理導入羥基或羧基。因此，從上述共聚物對基材表面導入的容易性之觀點而言，上述單體單元C中之Rc具有的官能基，較佳為胺基、異氰酸酯基或環氧基。因為胺基可與羧基形成醯胺鍵。又，因為異氰酸酯基可與羥基形成胺基甲酸酯鍵。因為環氧基可與羥基形成醚鍵。
從將上述官能基配置於遠離共聚物之主鏈的位置，減低主鏈所致之立體障礙，使上述官能基與基材之反應變得容易進行之觀點而言，在上述共聚物中，上述Rc，更佳為以胺基、異氰酸酯基或環氧基之任1種以上的官能基取代之烷基。
上述單體單元C中之Rc具有的官能基為胺基時，可為脂肪族胺基、芳香族胺基中之任一者，從反應 性高之觀點而言，較佳為脂肪族胺基。作為在側鏈具有脂肪族胺基的單體單元，可舉出例如，乙烯胺、烯丙胺、伸烷基胺、p-胺烷基苯乙烯、(甲基)丙烯酸胺基烷酯等。
上述單體單元C中之Rc具有的官能基為羧基時，可為脂肪族羧基或芳香族羧基中之任一者，從反應性高之觀點而言，較佳為芳香族羧基。作為在側鏈具有羧基的單體單元，可舉出例如，(甲基)丙烯酸、3-丁烯酸及p-羧基苯乙烯等，其中，較佳為具有芳香族羧基的p-羧基苯乙烯。
上述共聚物，並非如嵌段共聚物為單體之排列有偏差的結構，從消除單體之排列偏差，防止部分的親水性或疏水性之偏差，防止將此部位做為起點之凝固系的反應之觀點而言，較佳為上述單體單元A、上述單體單元B及上述單體單元C隨機地排列。在此，嵌段共聚物係指重複單元不同之至少2種以上的聚合物以共價鍵連結，成為如長鏈之類的分子結構之共聚物。隨機地排列意指共聚物未形成嵌段共聚物。
在可維持本發明的效果之範圍，亦可共聚合上述單體單元A、上述單體單元B及上述單體單元C以外的成分。相對於構成的全部單體單元之上述單體單元A、上述單體單元B及上述單體單元C的莫耳分率之合計，較佳為70%以上，更佳為80%以上。上限為100%。
上述單體單元A的莫耳分率，由於共聚物整體的親水性變得過強，故較佳為小到防止血小板或蛋白質的結構之不安定化的程度，且大到不會過度提高共聚 物整體的疏水性之程度。因此，相對於構成的全部單體單元之上述單體單元A的莫耳分率，較佳為10~90%，更佳為30~85%，進一步更佳為45~80%。
又，上述單體單元B之莫耳分率，較佳為小到不會過度提高共聚物整體的疏水性之程度，且大到不會使共聚物整體的運動性降低之程度。因此，相對於構成的全部單體單元之上述單體單元B的莫耳分率，較佳為10~90%，更佳為20~75%，進一步更佳為25~60%。
又，上述單體單元C中之Rc具有的官能基大多具有極性，因此若單體單元C之莫耳分率過多，則造成血小板或蛋白質的結構之不安定化。已知例如，具有胺基的聚乙烯亞胺均聚物係使血小板活性化。另一方面，若單體單元C之莫耳分率過少，則無法在醫療材料的基材之表面固定足夠量的共聚物，抗血栓性變得不足夠。因此，相對於構成的全部單體單元之上述單體單元C的莫耳分率，較佳為0.5~40%，更佳為1~25%，進一步更佳為1.5~10%。
再者，上述莫耳分率之算出方法，例如，進行核磁共振(NMR)測定，由相對於構成共聚物之全部單體單元的峰面積之單體單元的峰面積之比算出。因峰彼此之間重疊等理由而無法利用NMR測定算出上述莫耳分率時，亦可利用元素分析算出上述莫耳分率。
在上述共聚物中，較佳為數量平均分子量為1,000~100,000。上述數量平均分子量，若過小，則有血小板或蛋白質之附著抑制效果無法充分發揮的情況，因 此較佳為1,000以上，更佳為2,000以上，進一步更佳為4,000以上。另一方面，關於共聚物的數量平均分子量之上限，沒有特別限制，但若數量平均分子量過大，則有溶解性降低的情況。因此，上述數量平均分子量，較佳為100,000以下，更佳為50,000以下，進一步更佳為20,000以下。再者，共聚物的數量平均分子量，如後所述，可利用膠體滲透層析(GPC)進行測定。再者，在本發明中，在不阻礙共聚物之作用‧機能的程度，亦可共聚合其它的單體。
上述共聚物，例如，利用以下之製造方法進行製造，但不為限定於該方法。
混合構成共聚物的單體、聚合溶媒及聚合起始劑，在氮氣環境下，於規定溫度以規定時間，一邊攪拌，一邊混合，進行聚合反應。將反應液冷卻直到室溫，終止聚合反應，並投入至己烷等溶媒。藉由回收析出之沈澱物，並進行減壓乾燥，可得到共聚物。
上述聚合反應之反應溫度，較佳為30~150℃，更佳為50~100℃，進一步更佳為70~80℃。
又，上述聚合反應之壓力，較佳為常壓。
上述聚合反應之反應時間，可因應反應溫度等條件而適當選擇，較佳為1小時以上，更佳為3小時以上，進一步更佳為5小時以上。藉由不過度縮短反應時間，可防止二聚物之生成等副反應，且使控制分子量變得更容易。另一方面，反應時間，較佳為24小時以下，更佳為12小時以下。藉由不過度增長反應時間，所以可防 止聚合反應後的單體之殘留。
在上述聚合反應使用的聚合溶媒，只要為可與單體相溶的溶媒，則沒有特別限定，例如，使用二
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烷或四氫呋喃等醚系溶媒、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶媒、二甲基亞碸等亞碸系溶媒、苯或甲苯等芳香族烴系溶媒、甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇或己醇等醇系溶媒或水等，從毒性少之觀點而言，較佳為使用醇系溶媒或水。
作為上述聚合反應之聚合起始劑，例如，使用光聚合起始劑或熱聚合起始劑。亦可使用產生自由基、陽離子或陰離子中之任一者的聚合起始劑，從不易與上述單體單元C中之Rc具有的官能基發生副反應之觀點而言，可合適地使用自由基聚合起始劑。作為自由基聚合起始劑，例如，使用偶氮雙異丁腈、偶氮雙二甲基戊腈或偶氮雙(異丁酸)二甲基等偶氮系起始劑或過氧化氫、過氧化苯甲醯、二-三級丁基過氧化物或過氧化二異丙苯等過氧化物起始劑。
作為聚合反應終止後，投入聚合反應溶液的溶媒，只要為共聚物會沈澱的溶媒，則沒有特別限定，例如，使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或癸烷等烴系溶媒或二甲醚、乙基甲基醚、二乙醚或二苯醚等醚系溶媒。
再者，上述單體單元C中之Rc具有的官能基之反應性高時，亦可預先將官能基以保護基罩蓋，聚合後，進行去保護，藉以合成共聚物。
本發明的醫療材料，具有上述共聚物、及與上述共聚物結合的基材。
對於基材之共聚物的固定位置為各式各樣，可分布於醫療材料之基材整體，亦可侷限於基材之表面，但從醫療材料之製造的簡便性之觀點而言，較佳為使共聚物侷限於基材之表面之方式而固定。
上述醫療材料，例如，藉由上述共聚物的單體單元C中之Rc具有的官能基與在基材之表面具有的官能基形成鍵結，且固定上述共聚物與基材而進行製造。再者，在上述醫療材料中，亦可藉由共聚物的單體單元C中之Rc具有的官能基與另外的分子形成鍵結，且上述分子與在基材之表面具有的官能基形成鍵結，固定上述共聚物與基材。
在此，形成鍵結意指以溶解上述共聚物的溶劑清洗醫療材料也不會溶出。鍵結，可舉出共價鍵、離子鍵、配位鍵等，從鍵結的強度強之觀點而言，較佳為共價鍵。
共價鍵係指藉由在原子之間共用彼此的電子而產生的鍵結。在本發明中為上述共聚物及基材的表面具有的碳、氮、氧、硫等原子之間的共價鍵，且可為單鍵，亦可為多重鍵。共價鍵的種類，沒有特別限定，可舉出例如，二硫醚鍵、醯胺鍵、疊氮鍵、酯鍵、胺基甲酸酯鍵等。其中，特別是從共價鍵的形成容易度或鍵結後的安定性等之觀點而言，更佳為醯胺鍵。
「基材」係指構成醫療材料的成分中，體積 含量最高者。本發明的基材，沒有特別限定，從使醫療材料具備足夠的強度之觀點而言，較佳為金屬或疏水性聚合物作為基材。
可利用飛行時間型二次離子質量分析(TOF-SIMS)及X射線光電子分光法(XPS)確認共聚物存在於醫療材料之基材的表面。藉由TOF-SIMS測定，進行基材的表面之組成分析時，檢測出上述單體單元B之來自羧酸乙烯酯的羧酸離子。又，進行XPS測定時，在表示碳原子之存在的C1s峰中，檢測出來自上述單體單元A之醯胺鍵的碳原子及來自羧酸乙烯酯之酯基的碳原子之峰。表面係指藉由TOF-SIMS及XPS測定到達深度10nm。
基材為疏水性聚合物時，較佳為例如，聚酯系聚合物、延伸多孔質聚四氟乙烯(以下為「ePTFE」)、聚胺基甲酸酯、聚醚胺基甲酸酯、聚醯胺、氯乙烯系聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯等作為基材。其中，較佳為聚酯系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯等具有酯基的聚合物。從通用性高之觀點而言，在本發明的醫療材料之第一適當的態樣中，上述基材，更佳為聚酯系聚合物，亦即，在主鏈具有包含酯鍵的重複單元之聚合物。可舉出例如，聚對苯二甲酸乙二酯(以下為「PET」)、聚對苯二甲酸丙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯及聚萘二甲酸丁二酯等，其中，PET作為抗血栓性材料之基材，通用性高，因而更佳。再者，聚酯系聚合物意指在主鏈具有包含酯鍵的 重複單元之聚合物。
疏水性聚合物係指將其聚合物之數量平均分子量設為1,000以上50,000以下之際，相對於20℃之100g之純水溶解度為0.1g以下的聚合物。
例如，上述疏水性聚合物具有胺基甲酸酯基等官能基時，可使包含具有羥基等之單體單元C的共聚物進行共價鍵結，固定於基材的表面。
疏水性聚合物不具有官能基時，也可藉由以電漿或電暈等處理基材之表面、藉由導入官能基，同樣地將共聚物固定於基材的表面。
又，為包含聚酯系聚合物的基材時，並沒有特別限定，但利用酸或鹼處理使基材之表面的酯鍵水解，且使在基材之表面產生的羧基與共聚物的上述單體單元C中之Rc具有的官能基進行縮合反應，也可進行共價鍵結。此時，若上述單體單元C中之Rc具有的官能基為胺基，則形成醯胺鍵，且共聚物與基材進行共價鍵結。又，在該等之方法中，可使共聚物與基材之表面接觸而進行反應，亦可以溶解於溶媒的狀態接觸而進行反應。
本發明中，更佳為將包含聚酯系聚合物的基材之表面水解及氧化。若將包含聚酯系聚合物的基材之表面水解及氧化，則酯鍵被水解及氧化，因此變得更容易固定化共聚物。作為水解及氧化的方法，具體而言，可適當使用利用酸或鹼及氧化劑進行處理的方法。水解及氧化的方法，可僅以酸或鹼進行處理，從可防止因酯鍵之水解而產生的羥基與羧基之混雜，且以良好的效率 進行與共聚物的上述單體單元C中之Rc具有的官能基之縮合反應，甚至可減少羥基之存在，在與血液接觸之際，防止活化補體之觀點而言，為了提升共聚物之導入量並提高抗血栓性，特別適合使用利用酸或鹼及氧化劑進行處理的方法。
作為本發明之利用酸或鹼及氧化劑，將包含聚酯系聚合物的基材之表面的酯鍵進行水解及氧化的步驟之組合，較佳為利用酸與氧化劑進行處理的方法。又，利用鹼處理基材之表面後，亦可利用酸與氧化劑進行處理。
使用的酸之種類，並沒有特別限定，但可舉出例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氯酸、亞氯酸、過氯酸、硫酸、氟磺酸、硝酸、磷酸、六氟銻酸、四氟硼酸、鉻酸及硼酸等無機酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、三氟甲磺酸及聚苯乙烯磺酸鈉等磺酸、乙酸、檸檬酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸及酒石酸等羧酸、抗壞血酸及米氏酸(Meldrum’s acid)等乙烯性羧酸、去氧核醣核酸及核醣核酸等核酸等。其中，從處理性等之觀點，更佳為鹽酸或硫酸等。
使用的鹼之種類，並沒有特別限定，但可舉出例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣及氫氧化銫等鹼金屬的氫氧化物、氫氧化四甲銨及氫氧化四乙銨等四烷基銨的氫氧化物、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、氫氧化銪及氫氧化鉈等鹼土類金屬的氫氧化物、胍化合物、二氨銀(I)氫氧化物及四氨銅(II)氫氧化物 等氨錯合物的氫氧化物、氫氧化三甲基鋶及氫氧化二苯基錪等。其中，從處理性等之觀點，更佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀等。
使用的氧化劑之種類，並沒有特別限定，但可舉出例如，硝酸鉀、次氯酸、亞氯酸、過氯酸、氟、氯、溴及碘等鹵素、過錳酸鉀、過錳酸鈉三水合物、過錳酸銨、過錳酸銀、過錳酸鋅六水合物、過錳酸鎂、過錳酸鈣及過錳酸鋇等過錳酸鹽、硝酸鈰銨、鉻酸、二鉻酸、過氧化氫水等過氧化物、多侖試劑(Tollens’reagent)及二氧化硫等，其中，從氧化劑之強度或可適當防止材料的劣化等之觀點而言，更佳為過錳酸鹽。
本發明的醫療材料之第二適當的態樣，更具有膦酸衍生物或兒茶酚衍生物，前述基材包含金屬，前述共聚物與前述膦酸衍生物或前述兒茶酚衍生物結合，前述膦酸衍生物經由本身的膦酸基與前述基材結合，前述兒茶酚衍生物經由本身的兒茶酚基與前述基材結合。亦即，本發明的醫療材料之第二適當的態樣，具有上述共聚物、膦酸衍生物或兒茶酚衍生物、及包含金屬的基材，上述共聚物與上述膦酸衍生物或上述兒茶酚衍生物結合，上述膦酸衍生物經由本身的膦酸基與上述基材結合，上述兒茶酚衍生物經由本身的兒茶酚基與上述基材結合。
金屬為包含金屬元素的材料。作為所使用的金屬，具體而言，較佳為選自於包含鐵、鈦、鋁、錫、金、銀、銅、鉑、鉻、鈷、鎳、鋅、鎢、鎂及鉭以及該 等合金、金屬氧化物及氫氧化物的群組。其中，更佳為已知為生物適應性高之選自於包含不鏽鋼、鈷-鉻合金、鎳-鈦合金、鉭、鈦、鈦合金及鎂合金的群組之金屬。又，上述金屬的形狀，沒有特別限定，例如，包含板、薄片、棒、導線、包含微粒子的粉體及薄膜。
為包含金屬的基材時，上述共聚物之固定化的方法沒有特別限定，較佳為上述共聚物與膦酸衍生物或兒茶酚衍生物結合，膦酸衍生物經由本身的膦酸基與該基材結合，兒茶酚衍生物經由本身的兒茶酚基與包含金屬的基材結合。藉由此方法，可將共聚物高密度地導入至金屬表面。更具體而言，在金屬與膦酸基中，較佳為金屬原子與磷原子經由氧原子進行共價鍵結(金屬-O-P)，在金屬與兒茶酚基中，較佳為金屬原子與苯環中之碳原子經由氧原子進行共價鍵結(金屬-O-Ph)。
其中，可適當使用膦酸衍生物，原因為分子間之相互作用(例如，凡得瓦力或親疏水性相互作用)強，且相對於使用強溶劑之超音波清洗及對模擬生理環境之磷酸緩衝液之浸漬具有高耐性，因此不易脫離。
上述膦酸衍生物係為在以下之式(V)的化學式所示之烷基的一端具有膦酸基，且在另一端具有任意官能基的化合物。
Figure 106132813-A0202-12-0023-34
將上述(V)之化學式的X及Y之較佳的具體例 示於以下。
作為X，以將其它的物質等固定化為目的，較佳為反應性高的官能基，具體而言，較佳為胺基、羧基、醛基、羥基、硫醇基、異氰酸酯基及硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、乙烯基。藉此，可在金屬的表面配置上述膦酸衍生物具有之反應性高的官能基，因此可將上述共聚物高密度地固定化。上述單體單元C中之Rc具有的官能基為胺基時，可形成醯胺基，因此X較佳為羧基。
再者，作為Y，較佳為碳數5~20的伸烷基(亦可伸烷基上的氫原子之一部分或全部被氟原子取代)。若Y為碳數5以上的伸烷基，則上述的膦酸衍生物之間的分子間力會強力作用，且容易提升表面密度，因而較佳，若Y為碳數20以下的伸烷基，則容易合成，且處理也沒有特別困難，因而較佳。
從上述理由而言，作為膦酸衍生物，例如，較佳為羧烷基膦酸或胺烷基膦酸，更佳為羧烷基膦酸。上述羧烷基膦酸衍生物之碳原子的數量沒有特別限定，可舉出例如，以下的通式(VI)及(VII)所示之化合物。
Figure 106132813-A0202-12-0024-16
Figure 106132813-A0202-12-0025-17
上述兒茶酚衍生物係為在化合物中之碳原子鍵結以下通式(VIII)所示之兒茶酚基的有機化合物。
Figure 106132813-A0202-12-0025-18
[式中，n表示2~5的整數。]
R為在末端具有反應性之官能基的烷基。再者，烷基內亦可包含醯胺鍵或酯鍵。
兒茶酚衍生物若為在化合物中之碳原子鍵結上述通式(VIII)所示之兒茶酚基的化合物，則並沒有特別限定，但作為具體的結構，可舉出例如，以下的通式(IX)~(XII)所示之化合物。
Figure 106132813-A0202-12-0025-20
Figure 106132813-A0202-12-0026-21
Figure 106132813-A0202-12-0026-22
Figure 106132813-A0202-12-0026-23
較佳為在將膦酸衍生物或兒茶酚衍生物固定於金屬表面前，進行表面之清洗。因為可除去阻礙上述膦酸衍生物或兒茶酚衍生物之固定化的二氧化碳、水或有機物等吸附物，且變得容易進行上述膦酸衍生物或兒茶酚衍生物之固定化。作為清洗方法，可舉出在有機溶媒中之超音波清洗、Ar磨邊、紫外線照射等。又，亦可組合多個清洗方法。再者，上述清洗方法，較佳為使用食人魚(Piranha)溶液清洗金屬表面。食人魚溶液為過氧化氫與硫酸的混合溶液，且具備極強的氧化力，因此不僅可進一步除去金屬表面之有機物，且可增加金屬表面之羥基的量，並增加上述膦酸衍生物之固定化量。
使膦酸衍生物或兒茶酚衍生物與金屬表面進行共價鍵結的方法，例如，使用以下的方法。在膦酸衍生物或兒茶酚衍生物之四氫呋喃(以下THF)溶液於室溫浸漬後，以蒸發器進行濃縮，之後進行真空乾燥。在120℃進行加熱之後，於放冷後以甲醇進行超音波清洗，接著以水清洗之後進行真空乾燥。或者，在37℃將清洗後的金屬材料浸漬於膦酸衍生物或兒茶酚衍生物的乙醇溶液一晚之後，以乙醇與水清洗後，進行真空乾燥。
接著，使上述共聚物與膦酸衍生物或兒茶酚衍生物進行共價鍵結。具體而言，使用膦酸衍生物時，使上述單體單元C中之Rc具有的官能基與膦酸衍生物具有之本身的膦酸基進行共價鍵結，使用兒茶酚衍生物時，使上述單體單元C中之Rc具有的官能基與兒茶酚衍生物具有之本身的兒茶酚基進行共價鍵結。如前述進行，可將共聚物固定化於金屬表面。
金屬之表面的膦酸衍生物之存在係於選自於包含利用TOF-SIMS觀測到的負2次離子之31P-峰、47PO-峰、63PO2 -峰、79PO3 -峰、94CH3PO3 -峰、107C2H4PO3 -峰、265C11H22PO5 -峰、正2次離子之65PH2O2 +峰、82PH3O3 +峰、96CH5PO3 +峰、249C11H22PO4 +峰、277C12H22PO5 +峰的群組之至少一種的峰來確認。
金屬之表面的兒茶酚衍生物之存在，可由選自於包含利用GCIB-TOF-SIMS觀測到的負2次離子之98C4H4NO2 -峰、116C4H6NO3 -峰、122C7H6O2 -峰、135C8H7O2 -峰、252C12H14NO5 -峰、正2次離子之137C8H9O2 +峰、 154C8H12NO2 +峰、208C12H18NO2 +峰及254C12H16NO5 +峰的群組之至少一種的峰之檢測來確認。
包含金屬的基材之情況，可合適地利用於視抗血栓性為需要的金屬材料製之醫療裝置，具體而言，可適當利用於為留置體內用的醫療裝置之血管支架、Stent氏移植物(stent-graft)及血栓捕捉裝置等。
作為使與上述金屬鍵結的膦酸衍生物或兒茶酚衍生物之羧基或胺基、羥基或上述聚酯系聚合物利用水解導入的羧基、或是在後述氯乙烯系聚合物之一部分導入的羥基或羧基，與共聚物的上述單體單元C中之Rc具有的官能基進行化學反應的方法，例如，有使用脫水縮合劑等進行縮合反應的方法。
所使用的脫水縮合劑之種類，並沒有特別限定，可舉出例如，N,N’-二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、1-醚-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺、1-醚-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(以下為「EDC」)、1，3-二(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基甲基)碳二亞胺、N-{3-(二甲胺基)丙基-}-N’-乙基碳二亞胺、N-{3-(二甲胺基)丙基-}-N’-乙基碳二亞胺甲碘化物(methiodide)、N-三級丁基-N’-乙基碳二亞胺、N-環己基-N’-(2-
Figure 106132813-A0202-12-0028-38
啉基乙基)碳二亞胺 內消旋-p-甲苯磺酸酯、N,N’-二-三級丁基碳二亞胺或N,N’-二-p-三碳二亞胺等碳二亞胺系化合物、或4(-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基
Figure 106132813-A0202-12-0028-39
啉鎓氯化物n水合物(以下為「DMT-MM」)等三嗪系化合物。
脫水縮合劑，亦可與脫水縮合加速劑同時使用。使用的脫水縮合加速劑，並沒有特別限定，可舉出例如，吡啶、4-二甲胺基吡啶(以下為「DMAP」)、三乙胺、異丙胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酸醯亞胺。
共聚物、金屬或聚酯系聚合物、脫水縮合劑及脫水縮合加速劑，可作成混合水溶液而進行反應，亦可依序添加而進行反應。
共聚物對基材表面之固定化量，可利用XPS測定算出。具體而言，表示來自上述單體單元A之醯胺基的氮原子之存在的N1s峰係於結合396eV~403eV能值附近看到，且相對於全峰之N1s峰的面積比，較佳為1.0~20.0原子數%，更佳為1.5~12.0原子數%，進一步更佳為3.0~10.0原子數%。若共聚物的固定化量少，則醫療材料之抗血栓性不足，若固定化量過多，則血小板或蛋白質會在共聚物之分子鏈內被捕捉。再者，相對於全原子的存在量，氮原子的存在比率係將小數點第2位四捨五入而算出。
在本發明的醫療材料之第三適當的態樣中，前述基材包含一部分導入羥基或羧基，且主鏈之至少一個氫原子被取代為氯原子的聚合物、或一部分導入羥基或羧基，且至少一部分具有矽氧烷鍵的聚合物，上述共聚物經由上述羥基或羧基與前述基材結合。亦即，本發明之第三適當的態樣，具有上述共聚物與包含一部分導入羥基或羧基之氯乙烯系聚合物或一部分導入羥基或羧基之聚矽氧系聚合物的基材，且上述共聚物經由上述羥 基或羧基與上述基材結合。
再者，氯乙烯系聚合物意指主鏈之至少一個氫原子被取代為氯原子的聚合物，且可舉出聚氯乙烯、聚二氯亞乙烯、聚四氯乙烯等。又，亦可在不妨礙氯乙烯系聚合物之性能的範圍內共聚合其它的單體。聚矽氧系聚合物意指至少一部分具有矽氧烷鍵的聚合物。
在上述第三適當的態樣中，較佳為在包含氯乙烯系聚合物的基材之一部分導入羥基或羧基，且使共聚物的上述單體單元C中之Rc具有的官能基進行縮合反應，並進行共價鍵結。
使氯乙烯系聚合物作為基材之醫療材料的製作方法為各式各樣，可舉出例如，將包含具有羥基或羧基的單體單元與氯乙烯系單體單元之共聚物塗布於基材之表面，與上述Rc具有的官能基進行縮合反應，固定化上述共聚物的方法。又，也可藉由先使包含具有羥基或羧基的單體單元及氯乙烯系單體單元的共聚物與具有上述Rc的共聚物進行共價鍵結而合成接枝聚合物，且塗布於包含氯乙烯系聚合物的基材之表面而得到。作為具有上述羥基或羧基的單體單元，可舉出乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸2-羥乙酯等。
本發明的醫療材料，可合適地使用於醫療裝置(例如，人工腎臟、人工肺、人工血管、人工心臟瓣膜、血管支架、Stent氏移植物(stent-graft)、導管、血栓捕捉裝置、血管內視鏡、縫合線、血液迴路、管材(tube)類、套管(cannula)、血袋及注射器等)，尤其較佳為使用 於血栓捕捉裝置。
本發明的血栓捕捉裝置係使用上述醫療材料。本發明的血栓捕捉裝置，較佳為使用本發明的醫療材料之第一適當的態樣或第二適當的態樣。上述血栓捕捉裝置以高剪斷速度與血液接觸，因此較佳為與上述共聚物結合的基材、或是包含上述共聚物、膦酸衍生物或兒茶酚衍生物、及包含金屬的基材。
血栓捕捉裝置係指具備包含用以捕捉游離的血栓之網眼或多孔質膜的過濾器之醫療裝置。作為基材，亦即，作為過濾器之素材，較佳為不鏽鋼、鈷-鉻合金、鎳-鈦合金、鉭、鈦、鈦合金及鎂合金、聚酯系聚合物、聚(甲基)丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、氯乙烯系聚合物、聚碳酸酯及聚四氟乙烯，尤其，從柔軟性或生物內安定性高之觀點而言，較佳為聚酯系聚合物，特佳為PET。該等素材，也可單獨使用，亦可組合2種以上而使用。
為了提高游離之血栓的捕捉精度，在過濾器為網眼狀的情況，構成網眼之纖維的單絲徑，較佳為10~50μm，更佳為20~40μm。又，網眼之孔徑，較佳為10~200μm，更佳為50~150μm。
上述血栓捕捉裝置，從在過濾器中，血液之剪斷速度變得最快，而且，容易產生血液之亂流之觀點而言，提升過濾器之抗血栓性係為重要。
作為上述血栓捕捉裝置之形態，可舉出例如，如圖1所示之第1血栓捕捉裝置，包含加工為袋狀之過濾器11、用以保持過濾器之形狀的環狀部12及支撐線部 13、以及芯材部14的形態、或如圖2所示之第2血栓捕捉裝置，包含過濾器21與圓筒狀之支撐部22、及芯材部23的形態。
作為環狀部12、支撐線部13、芯材部14、圓筒狀的支撐部22、芯材部23，並沒有特別限制，但較佳為不鏽鋼、鈷-鉻合金、鎳-鈦合金、鉭、鈦、鈦合金及鎂合金、聚酯系聚合物、聚(甲基)丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、氯乙烯系聚合物及聚碳酸酯、聚四氟乙烯。
血栓捕捉裝置，可在上述過濾器固定上述共聚物之後，組裝為圖1或圖2所示之形態，亦可組裝之後，在過濾器固定共聚物。
本發明的血液迴路係使用上述醫療材料之第三適當的態樣。血液迴路係為利用血液體外循環的治療之際，血液於內部流動的管材，且與人工腎臟或人工肺連接而使用。上述血液迴路之使用時間，根據治療之種類而為各式各樣，但有時會連續使用數天，因此需要高度的抗血栓性。
作為上述血液迴路之基材，較佳為氯乙烯系聚合物或聚矽氧系聚合物，從有通用性之觀點而言，更佳為氯乙烯系聚合物。因此，較佳為使用上述醫療材料之第三適當的態樣。
[實施例]
以下舉出實施例說明本發明，但本發明並不限定於該等之例。
<評價方法>
(1)NMR測定
將共聚物2mg溶解於99.7%氯仿-D(和光純藥工業股份有限公司製、有0.05V/V%TMS)2ml，並加入至NMR樣本管，進行NMR測定(超傳導FTNMR EX-270：JEOL公司製)。溫度設為室溫，累計次數設為32次。
(2)數量平均分子量
調製水/甲醇=50/50(體積比)之0.1N LiNO3溶液，並作為GPC展開溶液。在該溶液2ml溶解共聚物2mg。將該溶液100μL注入至島津製作所公司製、Prominence GPC系統，並進行測定。裝置構成係如以下所述。
泵：LC-20AD
自動取樣器：SIL-20AHT
管柱烘箱：CTO-20A、 管柱：Tosoh公司製GMPWXL(內徑7.8mm×30cm、粒徑13μm)。
流速定為0.5mL/min，測定時間定為30分鐘。檢測係利用示差折射率檢測器RID-10A(島津製作所公司製)進行，由在溶出時間15分鐘附近出現之來自共聚物的峰，算出共聚物的數量平均分子量。共聚物的數量平均分子量，係將十位數四捨五入而算出。檢量線製作係使用Agilent公司製聚環氧乙烷標準樣本(0.1kD~1258kD)。
(3)XPS測定
將固定共聚物的醫療材料(例如，PET網眼)切成寬1cm、長1cm之尺寸，以下述條件實施XPS測定而算出相 對於醫療材料之表面的全原子之存在量的氮原子之存在比率。
[測定條件]
裝置：ESCALAB220iXL(VG Scientific公司製)
激發X射線：monochromaticAlKα1,2射線(1486.6eV)
X射線徑：1mm
X電子脫離角度：90°(相對於醫療材料的表面之檢測器的傾斜角)
(4)血液凝固試驗
將聚乙烯製的離心管之蓋(AS ONE公司製)作為試驗容器使用。將切成適用的大小之醫療材料放入至試驗容器，接著，添加未加入抗凝固劑之人類血液1mL，以100rpm振盪30分鐘。回收醫療材料，以生理食鹽水清洗10秒鐘後，算出對於回收之醫療材料的表面整體之血栓附著的面積之比例。血栓附著的面積之比例，可對拍攝回收之醫療材料的圖像，進行二值化處理為白色或黑色，算出黑色面積之比例而求出。
(5)血液循環試驗
使聚丙烯製之微試管(艾本德公司製、容量0.5mL)成為長度1cm之圓柱狀而切割兩端部，並在其單面將PET網眼利用瞬間接著劑進行接著，製作血栓捕捉裝置。如圖3，組裝包含血栓捕捉裝置31、氯乙烯製之血液迴路32、泵33及用以積存血液34之離心管35的試驗系統，將添加 肝素成為0.5U/mL的人類血液24mL，以流速50mL/分鐘循環60分鐘。回收PET網眼，與上述血液凝固試驗同樣地算出對於回收之PET網眼的表面整體之血栓附著的面積之比例。
<共聚物之製造方法>
(實施例1)
單體、聚合溶媒、聚合起始劑，全部均使用東京化成工業股份有限公司製。混合乙烯吡咯啶酮19.5g、丙酸乙烯酯17.5g、烯丙胺鹽酸鹽1.0g、作為聚合溶媒之三級戊醇56g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.175g，在氮氣環境下，於80℃攪拌6小時。將反應液冷卻直到室溫，終止反應，並投入至己烷。回收析出之白色沈澱物，在20℃減壓乾燥12小時。之後，在調整pH成為8的碳酸氫鈉(和光純藥工業股份有限公司製)水溶液溶解共聚物而除去鹽酸，並利用蒸發器除去水分，藉以得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為72.0%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為25.0%，烯丙胺之莫耳分率為3.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為4,300。將其作為共聚物A。
(實施例2)
將烯丙胺鹽酸鹽之添加量定為0.33g，除此以外係藉由與共聚物A同樣之合成步驟，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為58.8%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為40.0%，烯丙胺之莫耳分率為1.2%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為11,000。將其作為共聚物B。
(實施例3)
將烯丙胺鹽酸鹽之添加量定為2.33g，除此以外係藉由與共聚物A同樣之合成步驟，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為48.0%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為20.0%，烯丙胺之莫耳分率為32.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為2,700。將其作為共聚物C。
(實施例4)
單體、聚合溶媒、聚合起始劑，全部均使用東京化成工業股份有限公司製。混合N-乙烯乙醯胺4.1g、三甲基乙酸乙烯酯15.0g、烯丙胺鹽酸鹽0.18g、作為聚合溶媒之三級戊醇30g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.107g，在氮氣環境下，於80℃攪拌6小時。將反應液冷卻直到室溫，終止反應，並投入至己烷。回收析出之白色沈澱物，在20℃減壓乾燥12小時。之後，在調整pH成為8的碳酸氫鈉(和光純藥工業股份有限公司製)水溶液溶解共聚物而除去鹽酸，並利用蒸發器除去水分，藉以得到N-乙烯乙醯胺/三甲基乙酸乙烯酯/烯丙胺隨 機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之N-乙烯乙醯胺的莫耳分率為48.0%，三甲基乙酸乙烯酯之莫耳分率為50.0%，烯丙胺之莫耳分率為2.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為4,600。將其作為共聚物D。
(實施例5)
單體、聚合溶媒、聚合起始劑，全部均使用東京化成工業股份有限公司製。混合乙烯吡咯啶酮18.7g、肉豆蔻酸乙烯酯18.3g、烯丙胺鹽酸鹽0.18g、作為聚合溶媒之三級戊醇56g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.120g，在氮氣環境下，於80℃攪拌6小時。將反應液冷卻直到室溫，終止反應，並投入至己烷。回收析出之白色沈澱物，在20℃減壓乾燥12小時。之後，在調整pH成為8的碳酸氫鈉(和光純藥工業股份有限公司製)水溶液溶解共聚物而除去鹽酸，並利用蒸發器除去水分，藉以得到N-乙烯吡咯啶酮/肉豆蔻酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為78.0%，肉豆蔻酸乙烯酯之莫耳分率為20.0%，烯丙胺之莫耳分率為2.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為3,800。將其作為共聚物E。
(實施例6)
單體、聚合溶媒、聚合起始劑，全部均使用東京化 成工業股份有限公司製。混合乙烯吡咯啶酮9.5g、丙酸乙烯酯9.5g、丙烯酸2-異氰酸基乙酯0.7g、作為聚合溶媒之四氫呋喃40g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.1g，在氮氣環境下，於70℃攪拌5小時。將反應液冷卻直到室溫，終止反應，並投入至己烷。藉由回收析出之白色沈澱物，並於20℃減壓乾燥12小時，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/丙烯酸2-異氰酸基乙酯隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為75.0%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為23.0%，丙烯酸2-異氰酸基乙酯之莫耳分率為2.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為3,500。將其作為共聚物F。
(實施例7)
使用甲基丙烯酸環氧丙酯代替丙烯酸2-異氰酸基乙酯，除此以外係藉由與共聚物F同樣之合成步驟，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/甲基丙烯酸環氧丙酯隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為71.0%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為26.0%，甲基丙烯酸環氧丙酯之莫耳分率為3.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為15,200。將其作為共聚物G。
(比較例1)
混合乙烯吡咯啶酮19.5g、丙酸乙烯酯17.5g、作為聚 合溶媒之三級戊醇56g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.175g，在氮氣環境下，於80℃攪拌6小時。將反應液冷卻直到室溫，終止反應，並投入至己烷。藉由回收析出之白色沈澱物，並於20℃減壓乾燥12小時，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為60.0%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為40.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為12,500。將其作為共聚物F。再者，共聚物H，不具有上述單體單元C。
(比較例2)
將烯丙胺鹽酸鹽之添加量定為8.33g，除此以外係藉由與共聚物A同樣之合成步驟，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為37.0%，丙酸乙烯酯之莫耳分率為18.0%，烯丙胺之莫耳分率為45.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為1,200。將其作為共聚物I。
(比較例3)
將烯丙胺鹽酸鹽之添加量定為0.03g，除此以外係藉由與共聚物A同樣之合成步驟，得到乙烯吡咯啶酮/丙酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為56.0%，丙酸乙烯酯 之莫耳分率為43.6%，烯丙胺之莫耳分率為0.4%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為10,600。將其作為共聚物J。
(比較例4)
混合乙烯吡咯啶酮10.8g、乙酸乙烯酯11.5g、烯丙胺鹽酸鹽1.0g、作為聚合溶媒之三級戊醇56g、作為聚合起始劑之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)0.175g，在氮氣環境下，於70℃攪拌6小時。將反應液冷卻直到室溫，終止反應，並投入至己烷。回收析出之白色沈澱物，在20℃減壓乾燥12小時。之後，在調整pH成為8的碳酸氫鈉水溶液溶解共聚物而除去鹽酸，並利用蒸發器除去水分，藉以得到乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯/烯丙胺隨機共聚物。
由1H-NMR之測定結果，相對於構成的全部單體單元之乙烯吡咯啶酮的莫耳分率為58.0%，乙酸乙烯酯之莫耳分率為40.0%，烯丙胺之莫耳分率為2.0%。又，由GPC之測定結果算出的共聚物之數量平均分子量為3,700。將其作為共聚物K。再者，在共聚物K中，羧酸乙烯酯具有的側鏈末端之碳數為1。
針對實施例1~7及比較例1~4的碳數、各單體單元之莫耳分率及數量平均分子量，表示以下表1所總結者。
(實施例8)
作為金屬，使用SUS304的板材(長：1cm×寬0.5cm、以下為「SUS板」)。作為金屬的清洗步驟，實施超音波清洗與利用食人魚溶液之清洗。首先，將SUS板以己烷、丙酮、甲醇、蒸餾水(2次)之順序進行超音波清洗，並進行真空乾燥。接著，浸漬於食人魚溶液1小時，以蒸餾水進行超音波清洗5次後，進行真空乾燥。使用作為上述通式(VI)所示之化合物的10-羧基癸基膦酸(以下為「10-CDPA」)，在二甲苯中進行超音波處理，藉以製備包含1mM之10-CDPA的懸浮液。作為浸漬步驟，在37℃將金屬之清洗步驟後的SUS板浸漬於包含10-CDPA的二甲苯懸浮液6小時後取出。進行真空乾燥後，在130℃加熱48小時，使金屬與10-CDPA進行化學鍵結。以四氫呋喃、甲醇進行超音波清洗，除去未與金屬進行化學鍵結的10-CDPA後，進行真空乾燥。
其次，將SUS板浸漬於0.5重量%DMT-MM(和光純藥工業股份有限公司製)、5.0重量%共聚物A之水溶液，在50℃進行反應2小時，使10-CDPA之羧基與共聚物A進行共價鍵結。除去反應後之水溶液，並以蒸餾水進行清洗。進行血液凝固試驗之結果，未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為0%。
(比較例5)
準備未處理的SUS板，進行血液凝固試驗。在SUS板之表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。
(實施例9)
作為基材，使用聚丙烯製之板材(長：1cm×寬1cm、以下為「PP板」)。對PP板之表面實施電漿處理，形成羧基。將上述PP板浸漬於0.5重量%DMT-MM、5.0重量%共聚物A之水溶液，在50℃進行反應2小時，使PP板之表面的羧基與共聚物A進行共價鍵結。除去反應後之水溶液，並以蒸餾水進行清洗。進行血液凝固試驗之結果，未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為0%。
(比較例6)
準備未處理的PP板，進行血液凝固試驗。在PP板之表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。
(實施例10)
將作為基材之PET網眼(長：1cm×寬1cm、單絲徑：27μm、孔徑：100μm)浸漬於3.0重量%過錳酸鉀(和光純藥工業股份有限公司製)、0.6mol/L硫酸(和光純藥工業股份有限公司製)之水溶液，在60℃進行反應3小時，將PET網眼水解及氧化。除去反應後之水溶液，並以6N鹽酸(和光純藥工業股份有限公司製)及蒸餾水進行清洗。
其次，將PET網眼浸漬於0.5重量%DMT-MM、5.0重量%共聚物A之水溶液，在50℃進行反應2小時，使PET網眼與共聚物A進行共價鍵結。除去反應後之水溶液，並以蒸餾水進行清洗。進行XPS測定之結果，氮原子之存在比率為4.6原子數%。又，進行血液凝固試驗之結果，未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例 為0%。
(實施例11)
使用共聚物B代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行XPS測定之結果，氮原子之存在比率為1.8原子數%。又，進行血液凝固試驗之結果，幾乎未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為5%。
(實施例12)
實施例9之步驟後，將PET網眼浸漬於0.5重量%DMT-MM(和光純藥工業股份有限公司製)、5.0重量%共聚物B之水溶液，在50℃進行反應2小時，使PET網眼與共聚物B進行共價鍵結。除去反應後之水溶液，並以蒸餾水進行清洗。進行XPS測定之結果，氮原子之存在比率為4.0原子數%。又，進行血液凝固試驗之結果，未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為0%。
(實施例13)
使用共聚物C代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗之結果，幾乎未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為10%。
(實施例14)
使用共聚物D代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗之結果，未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為0%。
(實施例15)
使用共聚物E代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗之結果，血栓附著的面積之比例為15%。
(比較例7)
準備未處理的PET網眼，進行血液凝固試驗後，在表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。
(比較例8)
調製乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64(註冊商標)；BASF公司製)之10ppm水溶液，浸漬未處理的PET網眼，並照射25kGy的γ射線，使乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物交聯固定化。將PET網眼以蒸餾水清洗後，進行血液凝固試驗後，在表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。認為是因為乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物之上述單體單元B具有的側鏈末端之碳數為1，而且，已交聯固定化，抗血栓性不足。
(比較例9)
使用共聚物H代替乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物，除此以外係與比較例8同樣地對PET網眼進行交聯固定化。進行血液凝固試驗後，血栓附著的面積之比例為95%。因為共聚物H已交聯固定化，且抗血栓性沒有充分發揮。
(比較例10)
使用聚乙烯亞胺(LUPASOL(註冊商標)；BASF公司製)代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗後，在表面整體形成 血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。認為是因為聚乙烯亞胺不具有上述單體單元A及單體單元B，且抗血栓性不佳。
(比較例11)
使用共聚物H代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗後，在表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。認為是因為共聚物E未於上述單體單元C中具有反應性之官能基，而未於表面進行固定化。
(比較例12)
使用共聚物I代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗後，血栓附著的面積之比例為95%。認為是因為共聚物I之相對於構成的全部單體單元之烯丙胺的莫耳分率多，且抗血栓性不足夠。
(比較例13)
使用共聚物J代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗後，在表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。認為是因為共聚物J之相對於構成的全部單體單元之烯丙胺的莫耳分率少，且於表面固定化的量少。
(比較例14)
使用共聚物K代替共聚物A，除此以外係與實施例10同樣地對PET網眼實施處理。進行血液凝固試驗後，血栓附著的面積之比例為80%。認為是因為共聚物I之上述 單體單元B具有的側鏈末端之碳數為1，且抗血栓性不足。
(實施例16)
將實施例10所製作的PET網眼切出直徑1.0cm之圓形，且作為過濾器使用，製作血栓捕捉裝置，進行血液循環試驗。共聚物A共價鍵結的PET網眼所形成之過濾器的表面，沒有確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為0%。
(比較例15)
將未處理的PET網眼切出直徑1.0cm之圓形，且作為過濾器使用，製作血栓捕捉裝置，進行血液循環試驗。在PET網眼所形成之過濾器的表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。
(實施例17)
作為基材，使用聚氯乙烯製之板材(長：1cm×寬1cm、以下為「氯乙烯板」)。藉由將氯乙烯板浸漬於1.0重量%氯乙烯/乙烯醇隨機共聚物(VINNOL E15/48A(註冊商標)；巴工業公司製)之四氫呋喃溶液3分鐘，並進行塗布，在表面導入羥基。接著，浸漬於5.0重量%共聚物F之四氫呋喃液3分鐘，且進行真空乾燥後，在50℃進行反應2小時，進行共價鍵結。進行血液凝固試驗之結果，血栓附著的面積之比例為10%。
(實施例18)
調製5重量%共聚物F、1.5重量%氯乙烯/乙烯醇隨機共聚物(VINNOL E15/48A(註冊商標)；巴工業公司製)之四氫呋喃溶液，在70℃進行反應2小時，並投入至純水 。藉由回收析出之白色沈澱物，並於20℃減壓乾燥12小時，得到包含氯乙烯/乙烯醇隨機共聚物與共聚物F的接枝共聚物。藉由將上述氯乙烯板浸漬於5.0重量%接枝共聚物的四氫呋喃液3分鐘，將共聚物F以接枝共聚物的狀態導入至基材的表面。進行血液凝固試驗之結果，未確認到血栓之形成，且血栓附著的面積之比例為0%。
(實施例19)
調製5重量%共聚物G、1.5重量%氯乙烯/乙烯醇隨機共聚物(VINNOL E15/48A(註冊商標)；巴工業公司製)之四氫呋喃溶液，在80℃進行反應5小時，並投入至純水。藉由回收析出之白色沈澱物，並於20℃減壓乾燥12小時，得到包含氯乙烯/乙烯醇隨機共聚物與共聚物G的接枝共聚物。藉由將上述氯乙烯板浸漬於5.0重量%接枝共聚物的四氫呋喃液3分鐘，將共聚物G以接枝共聚物的狀態導入至基材的表面。進行血液凝固試驗之結果，血栓附著的面積之比例為5%。
(比較例16)
準備未處理的氯乙烯板，進行血液凝固試驗後，在表面整體上形成了血栓，且血栓附著的面積之比例為100%。
針對實施例8~15、實施例17~19、比較例5~14及比較例16之血液凝固試驗，於下表2表示所總結者。又，針對實施例16及比較例15之血液循環試驗，於下表3表示所總結者。
[產業上之可利用性]
本發明的共聚物具有高抗血栓性，且可固定於醫療材料之表面，因此可使用於廣泛的醫療材料、醫療裝置。

Claims (11)

  1. 一種醫療材料，其係具有共聚物、及與該共聚物結合的基材，該共聚物包含下述通式(I)所示之單體單元A、單體單元B及單體單元C，且相對於構成的全部單體單元之該單體單元C的莫耳分率為0.5~40%；
    Figure 106132813-A0305-02-0054-1
     [式中，RA表示具有醯胺鍵的官能基；RB表示碳數為2~20之烷基或烯基；RC表示烷基或烯基，其中任意的氫原子被選自於包含胺基、疊氮基、亞胺基、羧基、酸氯化物基、酸酐基、醛基、羥基、磷酸基、硫醇基、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基及亞硝基以及該等離子化之官能基的群組之1種以上的官能基取代(但是，RC具有的烷基或烯基中之任意的碳原子，亦可被氮原子、氧原子或硫原子取代)，X1、X2及X3各自表示氫原子或甲基]。
  2. 如請求項1之醫療材料，其中該單體單元A係以下述通式(II)~(IV)中之任一者表示；
    Figure 106132813-A0305-02-0055-3
    Figure 106132813-A0305-02-0055-4
    Figure 106132813-A0305-02-0055-5
     [式中，m表示1~5的整數]。
  3. 如請求項1或2之醫療材料，其中該單體單元A、該單體單元B及該單體單元C係隨機地排列。
  4. 如請求項1或2之醫療材料，其中數量平均分子量為1,000~100,000。
  5. 如請求項1或2之醫療材料，其中該RC為任意的氫原子被胺基、異氰酸酯基或環氧基中之任1種以上的官能基取代之烷基。
  6. 如請求項1或2之醫療材料，其中該基材為在主鏈具有包含酯鍵的重複單元之聚合物。
  7. 如請求項1或2之醫療材料，其係更具有膦酸衍生物或兒茶酚衍生物，該基材包含金屬，該共聚物與該膦酸衍生物或該兒茶酚衍生物結合，該膦酸衍生物經由本身的膦酸基與該基材結合，該兒茶酚衍生物經由本身的兒茶酚基與該基材結合。
  8. 如請求項1或2之醫療材料，其中該基材包含一部分導入羥基或羧基，且主鏈之至少一個氫原子取代為氯原子的聚合物、或一部分導入羥基或羧基，且至少一部分具有矽氧烷鍵的聚合物，該共聚物經由該羥基或羧基與該基材結合。
  9. 一種血栓捕捉裝置，其係使用如請求項1至8中任一項之醫療材料。
  10. 一種血液迴路，其係使用如請求項1至8中任一項之醫療材料。
  11. 一種共聚物，其係包含下述通式(I)所示之單體單元A、單體單元B及單體單元C，且相對於構成的全部單體單元之該單體單元C的莫耳分率為0.5~40%；
    Figure 106132813-A0305-02-0056-6
     [式中，RA表示具有醯胺鍵的官能基；RB表示碳數為2~20之烷基或烯基；RC表示烷基或烯基，其中 任意的氫原子被選自於包含可與羧基形成醯胺鍵的胺基、疊氮基、亞胺基、羧基、酸氯化物基、酸酐基、醛基、磷酸基、硫醇基、異氰酸酯基、硫代異氰酸酯基、環氧基、鹵化烷基、氰基、乙烯基、乙炔基、硝基及亞硝基以及該等離子化之官能基的群組之1種以上的官能基取代(但是，RC具有的烷基或烯基中之任意的碳原子，亦可被氮原子、氧原子或硫原子取代)，X1、X2及X3各自表示氫原子或甲基]。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101416227B1 (ko) 2007-06-26 2014-07-07 삼성전자주식회사 편광 스위치의 구동 방법
JP7281541B2 (ja) * 2019-05-14 2023-05-25 株式会社日本触媒 薬剤用添加剤
CN111748053A (zh) * 2020-05-18 2020-10-09 武汉杨森生物技术有限公司 一种抗凝血共聚物的制备方法及其应用
CN115819671B (zh) * 2022-12-14 2024-06-18 无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所 含有nvp结构的共聚物及其在介入导管用润滑涂层中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444561A (en) * 1982-02-26 1984-04-24 Basf Aktiengesellschaft Copolymers which contain basic groups and are used as antiredeposition agents in washing and after-treating textile goods containing synthetic fibers
JP2007226018A (ja) * 2006-02-24 2007-09-06 Jsr Corp 無機粒子含有樹脂組成物、転写フィルムおよびディスプレイパネル用部材の製造方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS497612B1 (zh) 1969-02-07 1974-02-21
LU58383A1 (zh) * 1969-04-08 1970-11-09
LU58617A1 (zh) * 1969-05-09 1971-03-09
SU619489A1 (ru) * 1976-08-02 1978-08-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср Сополимеры -винилпирролидона с люминесцентными метками в качестве носителей физиологически активных веществ
JPS5857407B2 (ja) 1980-03-19 1983-12-20 京都薬品工業株式会社 直腸投与剤用基剤
SU1400037A1 (ru) * 1986-06-13 1998-01-10 Н.А. Лисовцева Полимерный реагент для ковалентной иммобилизации биологически активных соединений, содержащих свободные аминогруппы
RU2081124C1 (ru) * 1993-12-23 1997-06-10 Институт высокомолекулярных соединений РАН Водорастворимые сополимеры n-винил-2-пирролидона с производными кротоновой кислоты, обладающие глюкокортикоидной активностью, и способ их получения
JP3497612B2 (ja) 1995-06-12 2004-02-16 テルモ株式会社 医療用材料及びその製造方法
NO984143L (no) 1998-09-09 2000-03-10 Norsk Hydro As Ny prosess for å fremstille overflatemodifiserende stoffer
US6440571B1 (en) * 1999-05-20 2002-08-27 Bausch & Lomb Incorporated Surface treatment of silicone medical devices with reactive hydrophilic polymers
JP4273965B2 (ja) 2001-06-05 2009-06-03 東洋紡績株式会社 抗血栓性組成物およびそれを有する医療用具
US8613361B2 (en) * 2008-03-31 2013-12-24 Toray Industries, Inc. Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane
JP5857407B2 (ja) 2010-01-29 2016-02-10 東レ株式会社 中空糸膜および中空糸膜の製造方法
JP2012176861A (ja) 2011-02-25 2012-09-13 Asahi Glass Co Ltd 多孔質ガラス微粒子堆積体の製造方法および製造装置
US9464151B2 (en) * 2011-04-28 2016-10-11 Isp Investments Llc Lactamic polymer containing an acetoacetate moiety
TW201309354A (zh) 2011-06-23 2013-03-01 Toray Industries 醫療材料
JPWO2012176841A1 (ja) * 2011-06-24 2015-02-23 寛治 井上 遊離血栓捕獲器具
JP6388541B2 (ja) * 2012-01-10 2018-09-12 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 流体および固体反発性のための表面の改質
JP5927014B2 (ja) * 2012-04-18 2016-05-25 Hoya株式会社 湿潤性表面を有するシリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ
KR102247959B1 (ko) * 2013-02-04 2021-05-06 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드 기재용 코팅
KR20160058902A (ko) * 2013-11-28 2016-05-25 도레이 카부시키가이샤 항혈전성 재료
KR20150080176A (ko) 2013-12-30 2015-07-09 주식회사 효성 싱크로너스 릴럭턴스 모터용 회전자
JP6874371B2 (ja) * 2015-03-31 2021-05-19 東レ株式会社 共重合体並びにそれを用いた医療デバイス、医療用分離膜モジュール、および血液浄化器

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444561A (en) * 1982-02-26 1984-04-24 Basf Aktiengesellschaft Copolymers which contain basic groups and are used as antiredeposition agents in washing and after-treating textile goods containing synthetic fibers
JP2007226018A (ja) * 2006-02-24 2007-09-06 Jsr Corp 無機粒子含有樹脂組成物、転写フィルムおよびディスプレイパネル用部材の製造方法

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