KR102309049B1 - 공중합체 및 이것을 사용한 의료 재료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헤파린이나 항응고약을 표면에 도입하지 않고, 지속적이며 또한 높은 항혈전성을 유지한 채 기재에 고정 가능한 공중합체 및 이것을 사용한 의료 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 이하에 대표되는 모노머 단위 A, 모노머 단위 B 및 모노머 단위 C를 포함하고, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 C의 몰분율은 0.5∼40%인 공중합체를 제공한다.

Description

공중합체 및 이것을 사용한 의료 재료
본 발명은 공중합체 및 이것을 사용한 의료 재료에 관한 것이다.
혈액과 접촉하는 의료 재료 및 의료 디바이스(예를 들면, 인공신장, 인공폐, 인공혈관, 인공밸브, 스텐트, 스텐트 그래프트, 카테터, 혈전 포착 디바이스, 혈관내시경, 봉합실, 혈액 회로, 튜브류, 카눌라, 혈액 백 및 주사기 등)는 혈액의 응고에 의한 기능 저하를 막기 위해서, 높은 항혈전성이 요구되고 있다. 지금까지, 의료 재료 및 의료 디바이스의 항혈전성을 향상시키기 위해서, 항응고약인 헤파린 또는 헤파린의 유도체를 기재의 표면에 부여하는 방법이 사용되어 왔다.
헤파린 또는 헤파린의 유도체를 기재의 표면에 부여하는 방법으로서는 예를 들면, 기재의 표면에 도입된 정전하를 띠는 양이온성 화합물과 이온결합에 의해 고정화하는 방법(특허문헌 1∼3)이 보고되어 있다.
한편, 헤파린 또는 헤파린 유도체 이외의 항혈전성을 갖는 화합물을 기재의 표면에 결합시키는 방법으로서, 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 화합물을 기재의 표면에 고정화하는 방법(특허문헌 4 및 5)이 보고되어 있다.
또한, 중공사막으로 이루어지는 기재의 표면에, 혈소판 부착 억제 성능을 갖는 비닐피롤리돈/아세트산 비닐의 공중합체를 수중에서의 방사선 조사에 의해 가교 고정화하는 방법(특허문헌 6 및 7)이 보고되어 있다.
일본 특허 제4152075호 공보 일본 특허 제3497612호 공보 일본 특허 제4273965호 공보 국제공개 2012/176861호 공보 국제공개 2015/080176호 공보 일본 특허 제4888559호 공보 일본 특허 제5857407호 공보
그러나, 특허문헌 1∼3과 같이, 헤파린 또는 헤파린의 유도체를 기재의 표면에 부여하는 방법에서는 헤파린 기인성 혈소판 감소증의 환자나 출혈이 있는 환자에게는 사용할 수 없다. 또한, 헤파린 또는 헤파린의 유도체는 동물 유래 성분이기 때문에, 그 관리나 취급에 주의를 요한다.
또한 특허문헌 4 및 5에 기재된 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 화합물을 기재의 표면에 부여하는 방법에 대해서도, 화합물이 용출한 경우, 치료 중에 지혈하기 어려워지는 일이 있으므로, 출혈이 있는 환자에게는 사용이 어렵다. 또한, 항트롬빈 활성화 성능을 갖는 화합물은 항응고약이기 때문에, 고분자 화합물 등과 비교해서 매우 고가이다.
특허문헌 6 및 7에 기재된 비닐피롤리돈/아세트산 비닐의 공중합체는 예를 들면, 스텐트나 카테터 등의 체내에서 1일 이상 사용될 가능성이 있는 의료 디바이스에 적용하기 위해서는 장시간의 사용에 의해 기재의 표면에 혈전의 형성이 일어나는 일이 있다. 또한, 방사선 조사에 의한 가교 고정화에서밖에 공중합체를 기재의 표면에 고정할 수 없다. 그 때문에 공중합체의 3차원 가교나 변성이 발생함으로써, 항혈전성이 충분히 발휘되지 않을 가능성이 있다.
그래서, 본 발명은 헤파린이나 항응고약을 표면에 도입하지 않고, 지속적이며 또한 높은 항혈전성을 유지한 채 기재에 고정 가능한 공중합체 및 이것을 사용한 의료 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 이하의 (1)∼(11)의 발명을 찾아내기에 이르렀다.
(1)하기 일반식(I)로 나타내어지는 모노머 단위 A, 모노머 단위 B 및 모노머 단위 C를 포함하고, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 C의 몰분율은 0.5∼40%인 공중합체.
Figure 112019028356402-pct00001
[식 중, RA는 아미드 결합을 갖는 관능기를 나타내고, RB는 탄소수가 2∼20인 알킬 또는 알케닐을 나타내고, RC는 임의의 수소원자가 아미노기, 아지도기, 이미노기, 카르복시기, 산클로라이드기, 산무수물기, 알데히드기, 수산기, 인산기, 티올기, 이소시아네이트기, 티오이소시아네이트기, 에폭시기, 할로겐화 알킬기, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, 니트로기 및 니트로소기 및 이들의 이온화된 관능기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬 또는 알케닐(단, RC가 갖는 알킬 또는 알케닐 중의 임의의 탄소원자는 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋다.)을 나타내고, X1, X2 및 X3은 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.]
(2)상기 모노머 단위 A는 하기 일반식(II)∼(IV) 중 어느 하나로 나타내어지는 (1)기재의 공중합체.
Figure 112019028356402-pct00002
Figure 112019028356402-pct00003
Figure 112019028356402-pct00004
[식 중, m은 1∼5의 정수를 나타낸다.]
(3)상기 모노머 단위 A, 상기 모노머 단위 B 및 상기 모노머 단위 C는 랜덤으로 배열되어 있는 (1) 또는 (2)기재의 공중합체.
(4)수 평균 분자량이 1,000∼100,000인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 공중합체.
(5)상기 RC는 임의의 수소원자가 아미노기, 이소시아네이트기 또는 에폭시기 중 어느 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬기인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 공중합체.
(6)(1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 공중합체와, 상기 공중합체와 결합한 기재를 갖는 의료 재료.
(7)상기 기재는 주쇄에 에스테르 결합을 포함하는 반복단위를 갖는 폴리머인 (6)기재의 의료 재료.
(8)포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체를 더 갖고, 상기 기재는 금속으로 이루어지고, 상기 공중합체는 상기 포스폰산 유도체 또는 상기 카테콜 유도체와 결합하고, 상기 포스폰산 유도체는 자신의 포스폰산기를 통해 상기 기재와 결합하고, 상기 카테콜 유도체는 자신의 카테콜기를 통해 상기 기재와 결합하고 있는 (6)기재의 의료 재료.
(9)(6)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의료 재료를 사용한 혈전 포착 디바이스.
(10)상기 기재는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입되고, 주쇄 중 적어도 하나의 수소원자가 염소원자로 치환된 폴리머, 또는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입되고, 적어도 일부에 실록산 결합을 갖는 폴리머로 이루어지고, 상기 공중합체는 상기 수산기 또는 카르복시기를 통해 상기 기재와 결합하고 있는 (6)기재의 의료 재료.
(11)(10)기재의 의료 재료를 사용한 혈액 회로.
또한 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 이하의 (12)∼(20)의 발명을 찾아내기에 이르렀다.
(12)하기 일반식(I)로 나타내어지는 모노머 단위 A, 모노머 단위 B 및 모노머 단위 C를 포함하고, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 C의 몰분율은 0.5∼40%인 공중합체.
Figure 112019028356402-pct00005
[식 중, RA는 아미드 결합을 갖는 관능기를 나타내고, RB는 탄소수가 2∼20인 알킬 또는 알케닐을 나타내고, RC는 임의의 수소원자가 아미노기, 아지도기, 이미노기, 카르복시기, 산클로라이드기, 산무수물기, 알데히드기, 수산기, 인산기, 티올기, 이소시아네이트기, 티오이소시아네이트기, 에폭시기, 할로겐화 알킬기, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, 니트로기 또는 니트로소기 또는 이들의 이온화된 관능기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬 또는 알케닐(단, RC가 갖는 알킬 또는 알케닐 중의 임의의 탄소원자는 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋다.)을 나타낸다.]
(13)상기 모노머 단위 A는 하기 일반식(II)∼(IV)로 나타내어지는 (12)기재의 공중합체.
Figure 112019028356402-pct00006
Figure 112019028356402-pct00007
Figure 112019028356402-pct00008
[식 중, m은 1∼5의 정수를 나타낸다.]
(14)상기 모노머 단위 A, 상기 모노머 단위 B 및 상기 모노머 단위 C는 랜덤으로 배열되어 있는 (12) 또는 (13)기재의 공중합체.
(15)수 평균 분자량이 1,000∼100,000인 (12)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 공중합체.
(16)상기 RC는 아미노기인 (12)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 공중합체.
(17)(1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 공중합체와, 상기 공중합체와 결합한 기재를 갖는 의료 재료.
(18)상기 기재는 폴리에스테르계 폴리머인 (17)기재의 의료 재료.
(19)(12)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 공중합체와, 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체와, 금속으로 이루어지는 기재를 갖고, 상기 공중합체는 상기 포스폰산 유도체 또는 상기 카테콜 유도체와 결합하고, 상기 포스폰산 유도체는 자신의 포스폰산기를 통해 상기 기재와 결합하고, 상기 카테콜 유도체는 자신의 카테콜기를 통해 상기 기재와 결합하고 있는 의료 재료.
(20)(17)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 의료 재료를 사용한 혈전 포착 디바이스.
(발명의 효과)
본 발명의 공중합체는 지속적이며 또한 높은 항혈전성을 유지한 채 기재에 고정 가능하기 때문에, 항혈전성을 필요로 하는 의료 재료 및 혈전 포착 디바이스에 적합하게 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 공중합체를 사용한 혈전 포착 디바이스의 제1실시형태이다.
도 2는 본 발명의 공중합체를 사용한 혈전 포착 디바이스의 제2실시형태이다.
도 3은 혈액 순환 시험의 개략도이다.
본 발명의 공중합체는 하기 일반식(I)로 나타내어지는 모노머 단위 A, 모노머 단위 B 및 모노머 단위 C를 포함하고, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 C의 몰분율은 0.5∼40%이다.
Figure 112019028356402-pct00009
식 중, RA는 아미드 결합을 갖는 관능기를 나타내고, RB는 탄소수가 2∼20인 알킬 또는 알케닐을 나타내고, RC는 임의의 수소원자가 아미노기, 아지도기, 이미노기, 카르복시기, 산클로라이드기, 산무수물기, 알데히드기, 수산기, 인산기, 티올기, 이소시아네이트기, 티오이소시아네이트기, 에폭시기, 할로겐화 알킬기, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, 니트로기 및 니트로소기 및 이들의 이온화된 관능기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬 또는 알케닐(단, RC가 갖는 알킬 또는 알케닐 중의 임의의 탄소원자는 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋다.)을 나타내고, X1, X2, X3은 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 사용하는 용어는 특별히 언급이 없는 한, 하기에 나타내는 정의를 사용한다.
「공중합체」란 2종류 이상의 모노머를 공중합해서 얻어지는 고분자 화합물을 말한다.
「모노머 단위」란 모노머를 중합해서 얻어지는 단독 중합체 또는 공중합체 중의 반복단위를 가리킨다.
상기 공중합체는 모노머 단위 A, 모노머 단위 B 및 모노머 단위 C를 각각 1종류 포함해도 2종류 이상 포함해도 좋다.
본 발명에 있어서, 친수성이 지나치게 강하지 않는 점에서 상기 모노머 단위 A로서 N-비닐아세트아미드, N-비닐프로필아미드, N-메틸비닐아세트아미드, 비닐피롤리돈, 비닐카프로락탐, 아크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 또는 아미드알킬(메타)아크릴레이트 등의 아미드 결합을 갖는 친수성의 모노머를 사용하는 것이 바람직하다. 혈소판이나 단백질의 부착을 억제하기 위해서는 의료 재료의 기재를 친수화하는 것이 효과적이지만, 친수성이 지나치게 강하면, 혈소판이나 단백질의 구조를 불안정화하여 혈전의 형성을 야기하는 경우가 있기 때문이다.
여기에서 친수성의 모노머란 그것 단독의 중합체(수 평균 분자량 1,000 이상50,000 이하)에서 물에 이용(易溶)인 모노머라고 정의한다. 여기에서, 물에 이용이란 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g을 초과하는 것을 말하고, 바람직하게는 10g 이상이다.
이 중에서, 라디칼 중합에 의해 합성 가능하며, 친수성도 소수성도 지나치게 강하지 않는 점에서 상기 모노머 단위 A는 하기 일반식(II)∼(IV) 중 어느 하나로 나타내어지는 것이 바람직하다.
Figure 112019028356402-pct00010
Figure 112019028356402-pct00011
Figure 112019028356402-pct00012
식 중, m은 1∼5의 정수를 나타낸다.
친수성도 소수성도 지나치게 강하지 않도록 하기 위해서는 m은 1∼5의 정수인 것이 바람직하다.
상기 일반식(II)의 모노머 단위의 예로서는 비닐피롤리돈(m=3), 비닐카프로락탐(m=5) 등을 들 수 있다.
상기 일반식(III)의 모노머 단위의 예로서는 N-비닐아세트아미드(m=1), N-비닐프로필아미드(m=2) 등을 들 수 있다.
상기 일반식(IV)의 모노머 단위의 예로서는 N-메틸아크릴아미드(m=1), N-부틸아크릴아미드(m=4) 등을 들 수 있다.
특히, 상기 모노머 단위 A는 상기 모노머 단위 B와 공중합하기 쉬운 점에서 상기 일반식(II) 또는 (III)으로 나타내어지는 모노머 단위인 것이 바람직하고, 인체에의 안전성이 높은 점에서 비닐피롤리돈 또는 N-비닐아세트아미드인 것이 더욱 바람직하다.
또한 상기 모노머 단위 B는 RB로서 탄소수가 2∼20인 알킬 또는 알케닐을 갖는다. 탄소수가 적으면 공중합체 전체의 운동성이 낮고, 혈소판이나 단백질의 부착 억제 성능이 발휘되지 않는다. 한편, 탄소수가 많으면 공중합체 전체의 소수성이 강해지고, 혈소판이나 단백질의 부착을 유발한다. RB의 탄소수는 2∼9인 것이 보다 바람직하고, 2∼5인 것이 더욱 바람직하다.
RB는 모노머 단위 B의 측쇄에 존재하는 에스테르기의 탄소원자에 결합하고 있는 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 알킬 또는 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들면, 아세트산 비닐이면, CH3-을 가리키고, 부티르산 비닐이면, CH3CH2CH2-를 가리킨다. RB는 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 직쇄상 뿐만 아니라, 이소프로필기나 터셔리부틸기와 같은 분기상, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 페닐기와 같은 환상이어도 좋지만, 입수성의 관점으로부터 직쇄상이 바람직하다. 또한 RB는 지방족, 방향족 어느 것이어도 좋지만, 항혈전성의 관점으로부터 지방족인 것이 바람직하다. 또한, RB는 질소원자나 산소원자와 같은 헤테로원자를 갖고 있어도 좋지만, 입수성의 관점으로부터 탄소원자 및 수소원자만으로 구성되는 것이 바람직하다.
「탄소수」란 RB를 구성하는 탄소원자의 수를 가리킨다. 예를 들면, 아세트산 비닐에서는 탄소수 1이며, 부티르산 비닐에서는 탄소수 3이다.
또한, 본 발명의 공중합체는 상기 모노머 단위 C를 함유한다. 상기 모노머 단위 C에 있어서, RC는 임의의 수소원자가 아미노기, 아지도기, 이미노기, 카르복시기, 산클로라이드기, 산무수물기, 알데히드기, 수산기, 인산기, 티올기, 이소시아네이트기, 티오이소시아네이트기, 에폭시기, 할로겐화 알킬기, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, 니트로기 및 니트로소기 및 이들의 이온화된 관능기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬 또는 알케닐을 나타낸다. RC가 갖는 알킬 또는 알케닐 중의 임의의 탄소원자는 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋다. 또한 RC가 갖는 알킬 또는 알케닐은 직쇄상, 분기쇄상 또는 방향환을 포함하는 환상이어도 좋다.
이 중, 상기 공중합체의 합성시의 안정성으로부터 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기는 아미노기, 카르복시기 또는 에폭시기인 것이 바람직하다. 또한 의료 재료의 기재의 표면에는 오존 처리나 플라즈마 처리에 의해 수산기나 카르복시기를 도입하기 쉽다. 그 때문에 상기 공중합체의 기재 표면에의 도입의 용이성의 관점으로부터는 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기는 아미노기, 이소시아네이트기 또는 에폭시기인 것이 바람직하다. 아미노기는 카르복시기와 아미드 결합을 형성할 수 있기 때문이다. 또한 이소시아네이트기는 수산기와 우레탄 결합을 형성할 수 있기 때문이다. 에폭시기는 수산기와 에테르 결합을 형성할 수 있기 때문이다.
상기 관능기를 공중합체의 주쇄로부터 떨어진 위치에 배치해서 주쇄에 의한 입체장해를 저감하고, 상기 관능기와 기재의 반응을 진행하기 쉽게 하는 관점으로부터, 상기 공중합체에 있어서, 상기 Rc는 아미노기, 이소시아네이트기 또는 에폭시기 중 어느 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기가 아미노기인 경우, 지방족 아미노기, 방향족 아미노기 어느 것이어도 좋지만, 반응성이 높은 점에서 지방족 아미노기가 바람직하다. 측쇄에 지방족 아미노기를 갖는 모노머 단위로서는 예를 들면, 비닐아민, 알릴아민, 알킬렌아민, p-아미노알킬스티렌, 아미노알킬(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다.
상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기가 카르복시기인 경우, 지방족 카르복시기 또는 방향족 카르복시기 어느 것이라도 좋지만, 반응성이 높은 점에서 방향족 카르복시기가 바람직하다. 측쇄에 카르복시기를 갖는 모노머 단위로서는 예를 들면, (메타)아크릴산, 3-부텐산 및 p-카르복시스티렌 등을 들 수 있고, 그 중에서도 방향족 카르복시기를 갖는 p-카르복시스티렌이 바람직하다.
상기 공중합체는 블록 공중합체와 같이 모노머의 배열에 치우침이 있는 구조가 아닌, 모노머의 배열에 치우침을 없애서 부분적인 친수성 또는 소수성의 치우침을 방지하고, 그 부위를 기점으로 한 응고계의 반응을 막는 관점으로부터 상기 모노머 단위 A, 상기 모노머 단위 B 및 상기 모노머 단위 C가 랜덤으로 배열되는 것이 바람직하다. 여기에서, 블록 공중합체란 반복단위의 다른 적어도 2종류 이상의 폴리머가 공유결합으로 연결되고, 긴 연쇄로 된 분자구조의 공중합체를 가리킨다. 랜덤으로 배열되어 있다란 공중합체가 블록 공중합체를 형성하고 있지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 효과를 유지할 수 있는 범위에서, 상기 모노머 단위 A, 상기 모노머 단위 B 및 상기 모노머 단위 C 이외의 성분이 공중합되어 있어도 좋다. 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 A, 상기 모노머 단위 B 및 상기 모노머 단위 C의 몰분율의 합계는 70% 이상이 바람직하고, 80% 이상이 보다 바람직하다. 상한은 100%이다.
상기 모노머 단위 A의 몰분율은 공중합체 전체의 친수성이 지나치게 강해지는 것에 의한, 혈소판이나 단백질의 구조의 불안정화를 막을 정도로 작고, 또한, 공중합체 전체의 소수성을 지나치게 높이지 않을 정도로 큰 쪽이 바람직하다. 그 때문에 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 A의 몰분율은 10∼90%인 것이 바람직하고, 30∼85%가 보다 바람직하고, 45∼80%가 더욱 바람직하다.
또한 상기 모노머 단위 B의 몰분율은 공중합체 전체의 소수성을 지나치게 높이지 않을 정도로 작고, 또한, 공중합체 전체의 운동성을 저하시키지 않을 정도로 큰 쪽이 바람직하다. 그 때문에 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 B의 몰분율은 10∼90%인 것이 바람직하고, 20∼75%가 보다 바람직하고, 25∼60%가 더욱 바람직하다.
또한 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기의 대부분이 극성을 가지므로, 모노머 단위 C의 몰분율이 지나치게 많으면, 혈소판이나 단백질의 구조의 불안정화를 야기해 버린다. 예를 들면, 아미노기를 갖는 폴리에틸렌이민 단독 중합체는 혈소판을 활성화시키는 것이 알려져 있다. 한편, 모노머 단위 C의 몰분율이 지나치게 적으면, 의료 재료의 기재의 표면에 충분한 양의 공중합체를 고정화할 수 없고, 항혈전성이 불충분하게 된다. 그 때문에 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 C의 몰분율은 0.5∼40%인 것이 바람직하고, 1∼25%가 보다 바람직하고, 1.5∼10%가 더욱 바람직하다.
또, 상기 몰분율의 산출 방법은 예를 들면, 핵자기 공명(NMR) 측정을 행하여 공중합체를 구성하는 전체 모노머 단위의 피크 면적에 대한 모노머 단위의 피크 면적의 비로부터 산출한다. 피크끼리가 겹치는 등의 이유로 NMR 측정에 의한 상기 몰분율의 산출이 불가능한 경우에는 원소분석에 의해 상기 몰분율을 산출해도 좋다.
상기 공중합체에 있어서, 수 평균 분자량이 1,000∼100,000인 것이 바람직하다. 상기 수 평균 분자량은 지나치게 작으면, 혈소판이나 단백질의 부착 억제 효과가 충분히 발휘되지 않는 경우가 있는 점에서 1,000 이상이 바람직하고, 2,000 이상이 보다 바람직하고, 4,000 이상이 더욱 바람직하다. 한편, 공중합체의 수 평균 분자량의 상한에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 수 평균 분자량이 지나치게 크면 용해성이 저하되는 경우가 있다. 그 때문에 상기 수 평균 분자량은 100,000 이하가 바람직하고, 50,000 이하가 보다 바람직하고, 20,000 이하가 더욱 바람직하다. 또, 공중합체의 수 평균 분자량은 후술하는 바와 같이, 겔 침투 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서, 공중합체의 작용·기능을 저해하지 않는 정도에 있어서, 다른 모노머가 공중합되어 있어도 좋다.
상기 공중합체는 예를 들면, 이하의 제조 방법에 의해 제조되지만, 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
공중합체를 구성하는 모노머, 중합 용매 및 중합 개시제를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 소정 온도에서 소정 시간, 교반하면서 혼합하고, 중합 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각해서 중합 반응을 정지하고, 헥산 등의 용매에 투입한다. 석출한 침전물을 회수하고, 감압 건조함으로써 공중합체를 얻을 수 있다.
상기 중합 반응의 반응온도는 30∼150℃가 바람직하고, 50∼100℃가 보다 바람직하고, 70∼80℃가 더욱 바람직하다.
또한 상기 중합 반응의 압력은 상압인 것이 바람직하다.
상기 중합 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1시간 이상이 바람직하고, 3시간 이상이 보다 바람직하고, 5시간 이상이 더욱 바람직하다. 반응시간을 지나치게 짧게 하지 않음으로써 2량체의 생성 등의 부반응을 막고, 분자량의 제어를 보다 용이하게 할 수 있다. 한편, 반응시간은 24시간 이하가 바람직하고, 12시간 이하가 보다 바람직하다. 반응시간을 지나치게 길게 하지 않음으로써 중합 반응 후의 모노머의 잔존을 막을 수 있다.
상기 중합 반응에 사용하는 중합 용매는 모노머와 상용하는 용매이면 특별히 한정은 되지 않고, 예를 들면, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아밀알콜 또는 헥사놀 등의 알콜계 용매 또는 물 등이 사용되지만, 독성이 적은 점에서 알콜계 용매 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 중합 반응의 중합 개시제로서는 예를 들면, 광중합 개시제나 열중합 개시제가 사용된다. 라디칼, 양이온 또는 음이온 중 어느 하나를 발생시키는 중합 개시제를 사용해도 좋지만, 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기와 부반응을 일으키기 어려운 점에서 라디칼 중합 개시제가 적합하게 사용된다. 라디칼 중합 개시제로서는 예를 들면, 아조비스이소부틸로니트릴, 아조비스디메틸발레로니트릴 또는 아조비스(이소부티르산)디메틸 등의 아조계 개시제 또는 과산화수소, 과산화벤조일, 디-tert-부틸퍼옥사이드 또는 디쿠밀퍼옥사이드 등의 과산화물 개시제가 사용된다.
중합 반응 정지 후, 중합 반응 용액을 투입하는 용매로서는 공중합체가 침전하는 용매이면 특별히 한정은 되지 않고, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 또는 데칸 등의 탄화수소계 용매 또는 디메틸에테르, 에틸메틸에테르, 디에틸에테르 또는 디페닐에테르 등의 에테르계 용매가 사용된다.
또, 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기의 반응성이 높은 경우에는 미리 관능기를 보호기로 캡하고, 중합 후, 탈보호함으로써, 공중합체를 합성해도 좋다.
본 발명의 의료 재료는 상기 공중합체와, 상기 공중합체와 결합한 기재를 갖는다.
기재에 대한 공중합체의 고정 위치는 여러가지이며, 의료 재료의 기재 전체에 분포되어 있어도, 기재의 표면에 편재되어 있어도 좋지만, 의료 재료의 제조의 간편함으로부터, 기재의 표면에 공중합체가 편재되도록 고정되어 있는 것이 바람직하다.
상기 의료 재료는 예를 들면, 상기 공중합체의 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기가 기재의 표면에 갖는 관능기와 결합을 형성하고, 상기 공중합체와 기재가 고정됨으로써 제조된다. 또, 상기 의료 재료에 있어서, 공중합체의 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기가 다른 분자와 결합을 형성하고, 또한 상기 분자가 기재의 표면에 갖는 관능기와 결합을 형성함으로써, 상기 공중합체와 기재가 고정되어 있어도 좋다.
여기에서, 결합을 형성한다란 상기 공중합체를 용해하는 용제로 의료 재료를 세정해도 용출되지 않는 것을 의미한다. 결합에는 공유결합, 이온결합, 배위결합 등을 들 수 있지만, 결합의 강도가 강한 점에서 공유결합이 바람직하다.
공유결합이란 원자끼리 서로의 전자를 공유함으로써 생기는 결합을 가리킨다. 본 발명에 있어서는 상기 공중합체 및 기재의 표면이 갖는 탄소, 질소, 산소, 황 등의 원자끼리의 공유결합이며, 단결합이어도 다중결합이어도 상관없다. 공유결합의 종류는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 디술피드 결합, 아미드 결합, 아지드 결합, 에스테르 결합, 우레탄 결합 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히 공유결합의 형성하기 쉬움이나 결합 후의 안정성 등의 관점으로부터 아미드 결합이 보다 바람직하다.
「기재」란 의료 재료를 구성하는 성분 중, 체적 함유량이 가장 높은 것을 말한다. 본 발명에 있어서의 기재는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 의료 재료에 충분한 강도를 갖게 하는 점에서 금속 또는 소수성 폴리머가 기재로서 바람직하다.
의료 재료의 기재의 표면에 공중합체가 존재하는 것은 비행시간형 2차 이온 질량분석(TOF-SIMS) 및 X선 광전자 분광법(XPS)에 의해 확인 가능하다. TOF-SIMS 측정에 의해, 기재의 표면의 조성 분석을 했한 경우, 상기 모노머 단위 B의 카르복실산 비닐 유래의 카르복실산 이온이 검출된다. 또한 XPS 측정을 행한 경우에는 탄소원자의 존재를 나타내는 C1s 피크에 있어서, 상기 모노머 단위 A 유래의 아미드 결합의 탄소원자 및 카르복실산 비닐 유래의 에스테르기의 탄소원자의 피크가 검출된다. 표면이란 TOF-SIMS 및 XPS에 의해 측정되는 깊이 10nm까지의 것을 가리킨다.
기재가 소수성 폴리머인 경우, 예를 들면, 폴리에스테르계 폴리머, 연신 다공질 폴리테트라플루오로에틸렌(이하, 「ePTFE」), 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 폴리아미드, 염화비닐계 폴리머, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아세트산 비닐 등이 기재로서 바람직하다. 이 중에서도, 폴리에스테르계 폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아세트산 비닐 등, 에스테르기를 갖는 폴리머가 바람직하다. 범용성이 높다라는 관점으로부터, 본 발명의 의료 재료의 제1의 적합한 양태에 있어서, 상기 기재는 폴리에스테르계 폴리머, 즉, 주쇄에 에스테르 결합을 포함하는 반복단위를 갖는 폴리머인 것이 보다 바람직하다. 예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트(이하, 「PET」), 폴리트리메틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 및 폴리부틸렌나프탈레이트 등을 들 수 있고, 이 중에서도 PET가 항혈전성 재료의 기재로서 범용성이 높아 보다 바람직하다. 또, 폴리에스테르계 폴리머란 주쇄에 에스테르 결합을 포함하는 반복단위를 갖는 폴리머를 의미한다.
소수성 폴리머란 그 폴리머의 수 평균 분자량을 1,000 이상 50,000 이하로 했을 때, 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 0.1g 이하의 폴리머를 가리킨다.
예를 들면, 상기 소수성 폴리머가 우레탄기 등의 관능기를 갖는 경우, 수산기 등을 갖는 모노머 단위 C를 포함한 공중합체를 공유결합시켜서 기재의 표면에 고정화하는 것이 가능하다.
소수성 폴리머가 관능기를 갖지 않는 경우에도, 플라즈마나 코로나 등으로 기재의 표면을 처리함으로써, 관능기를 도입함으로써, 마찬가지로 공중합체를 기재의 표면에 고정화하는 것이 가능하다.
또한 폴리에스테르계 폴리머로 이루어지는 기재인 경우, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 산 또는 알칼리 처리에 의해 기재의 표면의 에스테르 결합을 가수분해시키고, 기재의 표면에 생긴 카르복실기와 공중합체의 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기를 축합 반응시키고, 공유결합시킬 수도 있다. 이 경우, 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기가 아미노기이면, 아미드 결합을 형성해서 공중합체와 기재가 공유결합한다. 또한 이들의 방법에 있어서, 공중합체를 기재의 표면에 접촉시켜서 반응시켜도 좋지만, 용매에 용해한 상태로 접촉시켜서 반응시켜도 좋다.
본 발명에서는 폴리에스테르계 폴리머로 이루어지는 기재의 표면을 가수분해 및 산화하는 것이 보다 바람직하다. 폴리에스테르계 폴리머로 이루어지는 기재의 표면을 가수분해 및 산화하면, 에스테르 결합이 가수분해 및 산화되므로, 보다 공중합체가 고정화되기 쉬워진다. 가수분해 및 산화하는 방법으로서는 구체적으로는 산 또는 알칼리 및 산화제에 의해 처리하는 방법이 적합하게 사용된다. 가수분해 및 산화하는 방법은 산 또는 알칼리만으로 처리해도 좋지만, 에스테르 결합의 가수분해에 의해 생기는 수산기와 카르복실기의 혼재를 막고, 공중합체의 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기와의 축합반응을 효율 좋게 진행시킬 수 있고, 또한 수산기의 존재를 줄여서 혈액과 접촉했을 때에, 보체를 활성시키는 것을 막을 수 있는 점에서 공중합체의 도입량을 높여서 항혈전성을 높이기 위해서는 산 또는 알칼리 및 산화제에 의해 처리하는 방법이 특히 적합하게 사용된다.
본 발명에 있어서의 산 또는 알칼리 및 산화제에 의해, 폴리에스테르계 폴리머로 이루어지는 기재의 표면의 에스테르 결합을 가수분해 및 산화하는 공정의 조합으로서는 산과 산화제에 의해 처리하는 방법이 바람직하다. 또한 알칼리에 의해 기재의 표면을 처리한 후, 산과 산화제에 의해 처리해도 좋다.
사용되는 산의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 차아염소산, 아염소산, 과염소산, 황산, 플루오로술폰산, 질산, 인산, 헥사플루오로안티몬산, 테트라플루오로붕산, 크롬산 및 붕산 등의 무기산이나, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 폴리스티렌술폰산 나트륨 등의 술폰산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 옥살산 및 주석산 등의 카르복실산, 아스코르브산 및 멜드럼산 등의 비닐성 카르복실산, 데옥시리보핵산 및 리보핵산 등의 핵산 등을 들 수 있다. 그 중에서도 취급성 등의 관점에서 염산이나 황산 등이 보다 바람직하다.
사용되는 염기의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐 및 수산화세슘 등의 알칼리 금속의 수산화물, 수산화테트라메틸암모늄 및 수산화테트라에틸암모늄 등의 테트라알킬암모늄의 수산화물, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화유로퓸 및 수산화탈륨 등의 알칼리 토류 금속의 수산화물, 구아니딘 화합물, 디암민은(I) 수산화물 및 테트라암민구리(II) 수산화물 등의 암민 착체의 수산화물, 수산화트리메틸술포늄 및 수산화디페닐요오드늄 등을 들 수 있다. 그 중에서도 취급성 등의 관점으로부터, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등이 보다 바람직하다.
사용되는 산화제의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 질산칼륨, 차아염소산, 아염소산, 과염소산, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐, 과망간산 칼륨, 과망간산 나트륨 3수화물, 과망간산 암모늄, 과망간산은, 과망간산아연 6수화물, 과망간산 마그네슘, 과망간산 칼슘 및 과망간산 바륨 등의 과망간산염, 질산 세륨암모늄, 크롬산, 2크롬산, 과산화수소수 등의 과산화물, 톨렌스 시약 및 이산화황 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 산화제의 강도나 재료의 열화를 적당하게 막을 수 있는 등의 관점으로부터 과망간산염이 보다 바람직하다.
본 발명의 의료 재료의 제2의 적합한 양태는 또한 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체를 갖고, 상기 기재는 금속으로 이루어지고, 상기 공중합체는 상기 포스폰산 유도체 또는 상기 카테콜 유도체와 결합하고, 상기 포스폰산 유도체는 자신의 포스폰산기를 통해 상기 기재와 결합하고, 상기 카테콜 유도체는 자신의 카테콜기를 통해 상기 기재와 결합하고 있다. 즉, 본 발명의 의료 재료의 제2의 적합한 양태는 상기 공중합체와, 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체와, 금속으로 이루어지는 기재를 갖고, 상기 공중합체는 상기 포스폰산 유도체 또는 상기 카테콜 유도체와 결합하고, 상기 포스폰산 유도체는 자신의 포스폰산기를 통해 상기 기재와 결합하고, 상기 카테콜 유도체는 자신의 카테콜기를 통해 상기 기재와 결합하고 있다.
금속이란 금속원소를 포함하는 재료인 것이다. 사용되는 금속으로서는 구체적으로는 철, 티타늄, 알루미늄, 주석, 금, 은, 구리, 백금, 크롬, 코발트, 니켈, 아연, 텅스텐, 마그네슘 및 탄탈 및 이들의 합금, 금속산화물 및 수산화물로 이루어지는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 이 중에서, 생체적합성이 높은 것으로 알려지는 스테인레스강, 코발트-크롬 합금, 니켈-티탄 합금, 탄탈, 티타늄, 티탄 합금 및 마그네슘 합금으로 이루어지는 군에서 선택되는 금속인 것이 보다 바람직하다. 또한 상기 금속의 형상은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 판, 시트, 봉, 와이어, 미립자를 포함하는 분체 및 박막이 포함된다.
금속으로 이루어지는 기재인 경우, 상기 공중합체의 고정화의 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 공중합체는 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체와 결합하고, 포스폰산 유도체는 자신의 포스폰산기를 통해 상기 기재와 결합하고, 카테콜 유도체는 자신의 카테콜기를 통해 금속으로 이루어지는 기재와 결합하고 있는 것이 바람직하다. 이 방법에 의해, 공중합체를 고밀도로 금속 표면에 도입 가능하기 때문이다. 보다 구체적으로는 금속과 포스폰산기에 있어서는 산소원자를 통해 금속원자와 인원자가 공유결합(금속-O-P)하고 있는 것이 바람직하고, 금속과 카테콜기에 있어서는 산소원자를 통해 금속원자와 벤젠환 중의 탄소원자가 공유결합(금속-O-Ph)하고 있는 것이 바람직하다.
이 중, 포스폰산 유도체는 분자간의 상호작용(예를 들면, 반데르발스 힘이나 친소수성 상호작용)이 강하고, 양용매를 사용한 초음파 세정 및 생리환경을 모방한 인산 완충액에의 침지에 대해서 높은 내성을 가지므로, 탈리되기 어려우므로 적합하게 사용된다.
상기 포스폰산 유도체란 이하의 식(V)의 화학식으로 나타내어지는 알킬기의 일단에 포스폰산기를 갖고, 타단에 임의의 관능기를 갖는 화합물이다.
Figure 112019028356402-pct00013
상기 (V)의 화학식에 있어서의 X 및 Y의 바람직한 구체예를 이하에 나타낸다.
X로서는 다른 물질 등을 고정화하는 목적에 있어서는 반응성이 높은 관능기인 것이 바람직하고, 구체적으로는 아미노기, 카르복시기, 알데히드기, 수산기, 티올기, 이소시아네이트기 및 티오이소시아네이트기, 에폭시기, 할로겐화 알킬기, 비닐기인 것이 바람직하다. 이것에 의해, 금속의 표면에 상기 포스폰산 유도체가 갖는 반응성이 높은 관능기를 배치할 수 있으므로, 상기 공중합체를 고밀도로 고정화하는 것이 가능하다. 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기가 아미노기인 경우에는 아미드기를 형성할 수 있는 점에서 X는 카르복시기인 것이 바람직하다.
또한, Y로서는 탄소수 5∼20의 알킬렌기(알킬렌기 상의 수소원자의 일부 또는 전부가 불소원자로 치환되어 있어도 좋다)인 것이 바람직하다. Y가 탄소수 5 이상의 알킬렌기이면, 상기 포스폰산 유도체끼리의 분자간력이 강하게 작용하여, 표면 밀도가 오르기 쉽기 때문에 바람직하고, Y가 탄소수 20 이하의 알킬렌기이면, 합성하기 쉽고, 취급도 특별히 어렵지 않으므로 바람직하다.
상기 이유로부터, 포스폰산 유도체로서는 예를 들면, 카르복시알킬포스폰산 또는 아미노알킬포스폰산이 바람직하고, 카르복시알킬포스폰산이 보다 바람직하다. 상기 카르복시알킬포스폰산 유도체의 탄소원자의 수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 이하의 일반식(VI) 및 (VII)로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112019028356402-pct00014
Figure 112019028356402-pct00015
상기 카테콜 유도체란 화합물 중의 탄소원자에 이하의 일반식(VIII)로 나타내어지는 카테콜기가 결합한 유기 화합물이다.
Figure 112019028356402-pct00016
[식 중, n은 2∼5의 정수를 나타낸다.]
R은 말단에 반응성의 관능기를 갖는 알킬기이다. 또 알킬기 내에는 아미드 결합이나 에스테르 결합이 포함되어 있어도 좋다.
카테콜 유도체는 화합물 중의 탄소원자에 상기 일반식(VIII)로 나타내어지는 카테콜기가 결합한 화합물이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적인 구조로서는 예를 들면, 이하의 일반식(IX)∼(XII)로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112019028356402-pct00017
Figure 112019028356402-pct00018
Figure 112019028356402-pct00019
Figure 112019028356402-pct00020
포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체를 금속 표면에 고정화하기 전에, 표면의 세정을 행하는 것이 바람직하다. 상기 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체의 고정화를 저해하는 이산화탄소, 물 또는 유기물 등의 흡착물을 제거할 수 있고, 상기 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체의 고정화가 진행되기 쉬워지기 때문이다. 세정 방법으로서는 유기용매 중에서의 초음파 세정, Ar 애싱, 자외선 조사 등을 들 수 있다. 또한 세정 방법을 복수 조합해도 좋다. 또한, 상기 세정 방법은 피라니아 용액을 이용하여 금속 표면을 세정하는 것이 바람직하다. 피라니아 용액은 과산화수소와 황산의 혼합 용액이며, 매우 강한 산화력을 가지므로, 금속 표면의 유기물을 보다 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 금속 표면의 수산기의 양을 증가시켜서 상기 포스폰산 유도체의 고정화량을 늘릴 수 있다.
포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체를 금속 표면에 공유결합시키는 방법은 예를 들면, 이하의 방법이 사용된다. 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체의 테트라히드로푸란(이하 THF) 용액에 실온에서 침지 후, 이베포레이터로 농축한 후에 진공건조한다. 120℃에서 가열한 후에, 방냉 후 메탄올로 초음파 세정 후, 물로 세정하고나서 진공건조한다. 또는 세정한 금속재료를 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체의 에탄올 용액에 37℃에서 밤새 침지하고나서, 에탄올과 물로 세정 후, 진공건조한다.
다음에 상기 공중합체와 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체를 공유결합시킨다. 구체적으로는 포스폰산 유도체를 사용하는 경우, 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기와 포스폰산 유도체가 갖는 자신의 포스폰산기를 공유결합시켜서, 카테콜 유도체를 사용할 경우, 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기와 카테콜 유도체가 갖는 자신의 카테콜기를 공유결합시킨다. 이렇게 해서, 공중합체를 금속 표면에 고정화 가능하다.
금속의 표면에 있어서의 포스폰산 유도체의 존재는 TOF-SIMS에 의해 관측되는 네거티브 2차 이온의 31P- 피크, 47PO- 피크, 63PO2 - 피크, 79PO3 - 피크, 94CH3PO3 - 피크, 107C2H4PO3 - 피크, 265C11H22PO5 - 피크, 포지티브 2차 이온의 65PH2O2 + 피크, 82PH3O3 + 피크, 96CH5PO3 + 피크, 249C11H22PO4 + 피크, 277C12H22PO5 + 피크로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종류의 피크로 확인된다.
금속의 표면에 있어서의 카테콜 유도체의 존재는 GCIB-TOF-SIMS에 의해 관측되는 네거티브 2차 이온의 98C4H4NO2 - 피크, 116C4H6NO3 - 피크, 122C7H6O2 - 피크, 135C8H7O2 - 피크, 252C12H14NO5 - 피크, 포지티브 2차 이온의 137C8H9O2 + 피크, 154C8H12NO2 + 피크, 208C12H18NO2 + 피크 및 254C12H16NO5 + 피크로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종류의 피크의 검출로부터 확인할 수 있다.
금속으로 이루어지는 기재의 경우, 항혈전성을 필요로 하는 금속재료제의 의료 디바이스, 구체적으로는 체내 유치용의 의료 디바이스인 스텐트, 스텐트 그래프트 및 혈전 포착 디바이스 등에 적합하게 이용할 수 있다.
상기 금속과 결합한 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체의 카르복시기나 아미노기, 수산기나 상기 폴리에스테르계 폴리머의 가수분해에 의해 도입한 카르복시기, 또는 후술의 염화비닐계 폴리머의 일부에 도입된 수산기 또는 카르복실기와, 공중합체의 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기를 화학반응시키는 방법으로서는 예를 들면, 탈수 축합제 등을 이용하여 축합반응시키는 방법이 있다.
사용되는 탈수 축합제의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에테르-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에테르-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(이하, 「EDC」), 1,3-비스(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)카르보디이미드, N-{3-(디메틸아미노)프로필-}-N'-에틸카르보디이미드, N-{3-(디메틸아미노)프로필-}-N'-에틸카르보디이미드메티오다이드, N-tert-부틸-N'-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메소-p-톨루엔술포네이트, N,N'-디-tert-부틸카르보디이미드 또는 N,N'-디-p-트리카르보디이미드 등의 카르보디이미드계 화합물이나, 4(-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 n수화물(이하, 「DMT-MM」) 등의 트리아진계 화합물을 들 수 있다.
탈수 축합제는 탈수 축합 촉진제와 함께 사용해도 좋다. 사용되는 탈수 축합 촉진제는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(이하, 「DMAP」), 트리에틸아민, 이소프로필아민, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신산 이미드를 들 수 있다.
공중합체, 금속 또는 폴리에스테르계 폴리머, 탈수 축합제 및 탈수 축합 촉진제는 혼합 수용액으로 해서 반응시켜도 좋고, 순차 첨가해서 반응을 행해도 좋다.
공중합체의 기재 표면에의 고정화량은 XPS 측정에 의해 산출할 수 있다. 구체적으로는 상기 모노머 단위 A의 아미드기 유래의 질소원자의 존재를 나타내는 N1s 피크는 결합에너지 값이 396eV∼403eV 부근에 보여지며, 전체 피크에 대한 N1s 피크의 면적비가 1.0∼20.0 원자수%인 것이 바람직하고, 1.5∼12.0 원자수%인 것이 보다 바람직하고, 3.0∼10.0 원자수%인 것이 더욱 바람직하다. 공중합체의 고정화량이 적으면, 의료 재료의 항혈전성이 불충분하며, 고정화량이 지나치게 많으면, 혈소판이나 단백질이 공중합체의 분자쇄 내에 트랩되는 일이 있다. 또, 전체 원자의 존재량에 대한 질소원자의 존재 비율은 소수점 제2자리를 사사오입해서 산출하는 것으로 한다.
본 발명의 의료 재료의 제3의 적합한 양태에 있어서, 상기 기재는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입되고, 주쇄 중 적어도 하나의 수소원자가 염소원자로 치환된 폴리머, 또는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입되고, 적어도 일부에 실록산 결합을 갖는 폴리머로 이루어지고, 상기 공중합체는 상기 수산기 또는 카르복시기를 통해 상기 기재와 결합하고 있다. 즉, 본 발명의 제3의 적합한 양태는 상기 공중합체와, 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입된 염화비닐계 폴리머 또는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입된 실리콘계 폴리머로 이루어지는 기재를 갖고, 상기 공중합체는 상기 수산기 또는 카르복시기를 통해 상기 기재와 결합하고 있다.
또, 염화비닐계 폴리머란, 주쇄 중 적어도 하나의 수소원자가 염소원자로 치환된 폴리머를 의미하고, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리테트라클로로에틸렌 등을 들 수 있다. 또한 염화비닐계 폴리머의 성능을 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머가 공중합되어 있어도 좋다. 실리콘계 폴리머란, 적어도 일부에 실록산 결합을 갖는 폴리머를 의미한다.
상기 제3의 적합한 양태에 있어서는 염화비닐계 폴리머로 이루어지는 기재의 일부에 수산기 또는 카르복시기를 도입해서 공중합체의 상기 모노머 단위 C 중의 RC가 갖는 관능기를 축합반응시키고, 공유결합시키는 것이 바람직하다.
염화비닐계 폴리머를 기재로 하는 의료 재료의 제작 방법은 여러가지이지만, 예를 들면, 수산기 또는 카르복시기를 갖는 모노머 단위와 염화비닐계 모노머 단위로 이루어지는 공중합체를 기재의 표면에 코팅하고, 상기 RC가 갖는 관능기와 축합반응시켜서 상기 공중합체를 고정화하는 방법을 들 수 있다. 또한 수산기 또는 카르복시기를 갖는 모노머 단위와 염화비닐계 모노머 단위로 이루어지는 공중합체와 상기 RC를 갖는 공중합체를 먼저 공유결합시켜서 그래프트 폴리머를 합성하고, 염화비닐계 폴리머로 이루어지는 기재의 표면에 코팅함으로써도 얻어진다. 상기 수산기 또는 카르복시기를 갖는 모노머 단위로서는 비닐알콜, 아크릴산, 메타크릴산, 메타크릴산 2-히드록시에틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 의료 재료는 의료 디바이스(예를 들면, 인공신장, 인공폐, 인공혈관, 인공밸브, 스텐트, 스텐트 그래프트, 카테터, 혈전 포착 디바이스, 혈관내시경, 봉합실, 혈액 회로, 튜브류, 카눌라, 혈액 백 및 주사기 등)에 적합하게 사용할 수 있지만, 특히 혈전 포착 디바이스에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 혈전 포착 디바이스는 상기 의료 재료를 사용한다. 본 발명의 혈전 포착 디바이스는 바람직하게는 본 발명의 의료 재료의 제1의 적합한 양태 또는 제2의 적합한 양태를 사용한다. 상기 혈전 포착 디바이스는 높은 전단 속도로 혈액과 접촉하기 때문에, 상기 공중합체와 결합한 기재, 또는 상기 공중합체와, 포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체와, 금속으로 이루어지는 기재인 것이 바람직하다.
혈전 포착 디바이스란, 유리된 혈전을 포획하기 위한 메시 또는 다공질막으로 이루어지는 필터를 구비하는 의료 디바이스를 가리킨다. 기재, 즉, 필터의 소재로서는 스테인레스강, 코발트-크롬 합금, 니켈-티탄 합금, 탄탈, 티타늄, 티탄 합금 및 마그네슘 합금, 폴리에스테르계 폴리머, 폴리알킬(메타)아크릴레이트, 폴리우레탄, 염화비닐계 폴리머, 폴리카보네이트 및 폴리테트라플루오로에틸렌이 바람직하고, 특히, 유연성이나 생체내 안정성이 높은 점에서 폴리에스테르계 폴리머, 특히 PET가 바람직하다. 이들 소재는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합해서 사용할 수도 있다.
유리되는 혈전의 포착 정밀도를 높이기 위해서, 필터가 메시 형상인 경우에는 메시를 구성하는 섬유의 단사지름이 10∼50㎛인 것이 바람직하고, 20∼40㎛인 것이 보다 바람직하다. 또한 메시의 눈크기는 10∼200㎛인 것이 바람직하고, 50∼150㎛인 것이 보다 바람직하다.
상기 혈전 포착 디바이스에서는 필터에 있어서, 혈액의 전단 속도가 가장 빨라지고, 또한 혈액의 난류가 발생하기 쉬운 점에서 필터의 항혈전성을 향상시키는 것이 중요하다.
상기 혈전 포착 디바이스의 형태로서는 예를 들면, 도 1에 나타내는 제 1 혈전 포착 디바이스와 같이, 자루모양으로 가공한 필터(11)와, 필터의 형상을 유지하기 위한 링상부(12) 및 지지선부(13)와, 심재부(14)로 이루어지는 형태나, 도 2에 나타내는 제 2 혈전 포착 디바이스와 같이, 필터(21)와 원통상의 지지부(22)와, 심재부(23)로 이루어지는 형태를 들 수 있다.
링상부(12), 지지선부(13), 심재부(14), 원통상의 지지부(22), 심재부(23)로서는 특별히 제한은 없지만, 스테인레스강, 코발트-크롬 합금, 니켈-티탄 합금, 탄탈, 티타늄, 티탄 합금 및 마그네슘 합금, 폴리에스테르계 폴리머, 폴리알킬(메타)아크릴레이트, 폴리우레탄, 염화비닐계 폴리머 및 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌이 바람직하다.
혈전 포착 디바이스는 상기 필터에 상기 공중합체를 고정화하고나서, 도 1 또는 도 2에 나타내는 형태로 조립해도 좋고, 조립하고나서 필터에 공중합체를 고정해도 좋다.
본 발명의 혈액 회로는 상기 의료 재료의 제3의 적합한 양태를 사용한다. 혈액 회로란, 혈액 체외 순환에 의한 치료시, 내부에 혈액이 흐르는 튜브이며, 인공신장이나 인공폐에 접속해서 사용된다. 상기 혈액 회로의 사용 시간은 치료의 종류에 따라 다양하지만, 수일간 연속으로 사용되는 일도 있으므로, 고도의 항혈전성이 요구된다.
상기 혈액 회로의 기재로서는 염화비닐계 폴리머 또는 실리콘계 폴리머가 바람직하고, 범용성이 있는 점에서 염화비닐계 폴리머가 보다 바람직하다. 따라서, 상기 의료 재료의 제3의 적합한 양태가 바람직하게 사용된다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들의 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<평가 방법>
(1)NMR 측정
공중합체 2mg을 클로로포름-D, 99.7%(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제, 0.05V/V% TMS 있음) 2ml에 용해하고, NMR 샘플 튜브에 넣고, NMR 측정(초전도 FTNMR EX-270:JEOL사제)을 행했다. 온도는 실온으로 하고, 적산 횟수는 32회로 했다.
(2)수 평균 분자량
물/메탄올=50/50(체적비)의 0.1N LiNO3 용액을 조정하고, GPC 전개 용액으로 했다. 이 용액 2ml에 공중합체 2mg을 용해시켰다. 이 용액 100μL를 시마즈 세이사쿠쇼사제, Prominence GPC 시스템에 주입하고, 측정했다. 장치 구성은 이하와 같다.
펌프:LC-20AD
오토 샘플러:SIL-20AHT
컬럼 오븐:CTO-20A,
컬럼:토소사제 GMPWXL(내경 7.8mm×30cm, 입자지름 13㎛).
유속 0.5mL/min으로 하고, 측정 시간은 30분간으로 했다. 검출은 시차굴절률 검출기 RID-10A(시마즈 세이사쿠쇼사제)에 의해 행하고, 용출시간 15분 부근에 나타나는 공중합체 유래의 피크로부터 공중합체의 수 평균 분자량을 산출했다. 공중합체의 수 평균 분자량은 십의 자리를 사사오입해서 산출했다. 검량선 작성에는 Agilent사제 폴리에틸렌옥사이드 표준 샘플(0.1kD∼1258kD)을 사용했다.
(3)XPS 측정
공중합체를 고정화한 의료 재료(예를 들면, PET 메시)를 가로폭 1cm, 세로폭 1cm의 사이즈로 자르고, 의료 재료의 표면에 있어서의 전체 원자의 존재량에 대한 질소원자의 존재 비율을 하기 조건으로 XPS 측정을 실시해서 산출했다.
[측정 조건]
장치:ESCALAB220iXL(VG Scientific사제)
여기 X선:monochromaticAlKα 1, 2선(1486.6eV)
X선 지름:1mm
X전자 탈출 각도:90°(의료 재료의 표면에 대한 검출기의 경사)
(4)혈액 응고 시험
폴리에틸렌제의 원침관의 뚜껑(애즈원사제)을 시험 용기로서 사용했다. 적용의 크기로 자른 의료 재료를 시험 용기에 넣고, 다음에 항응고제를 첨가하고 있지 않는 인간 혈액 1mL를 첨가하고, 100rpm으로 30분간 진탕했다. 의료 재료를 회수하고, 생리식염수로 10초간 세정 후, 회수한 의료 재료의 표면 전체에 대한, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율을 산출했다. 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 회수한 의료 재료를 촬영한 화상에 백색 또는 흑색으로 이치화 처리를 행하고, 흑색의 면적의 비율을 산출함으로써 구했다.
(5)혈액 순환 시험
폴리프로필렌제의 마이크로 테스트 튜브(에펜도르프사제, 용량 0.5mL)를 길이 1cm의 원기둥상이 되도록 양단부를 절단하고, 그 편면에 PET 메시를 순간접착제에 의해 접착시켜서 혈전 포착 디바이스를 제작했다. 도 3과 같이, 혈전 포착 디바이스(31), 염화비닐제의 혈액 회로(32), 펌프(33) 및 혈액(34)을 모으기 위한 원침관(35)으로 이루어지는 시험계를 편성하고, 헤파린을 0.5U/mL가 되도록 첨가한 인간 혈액 24mL를 유속 50mL/분으로 60분간 순환했다. PET 메시를 회수하고, 상기 혈액 응고 시험과 마찬가지로 회수한 PET 메시의 표면 전체에 대한 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율을 산출했다.
<공중합체의 제조 방법>
(실시예 1)
모노머, 중합 용매, 중합 개시제는 모두 도쿄 카세이 고교 가부시키가이샤제를 사용했다. 비닐피롤리돈 19.5g, 프로판산 비닐 17.5g, 알릴아민염산염 1.0g, 중합 용매로서 t-아밀알콜 56g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.175g을 혼합하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조했다. 그 후, pH가 8이 되도록 조정한 탄산수소나트륨(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제) 수용액에 공중합체를 용해해서 염산을 제거하고, 이베포레이터에 의해 수분을 제거함으로써, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 72.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 25.0%, 알릴아민의 몰분율은 3.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 4,300이었다. 이것을 공중합체 A로 했다.
(실시예 2)
알릴아민염산염의 투입량을 0.33g으로 한 것 이외는 공중합체 A와 동일한 합성 순서에 의해, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 58.8%, 프로판산 비닐의 몰분율은 40.0%, 알릴아민의 몰분율은 1.2%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 11,000이었다. 이것을 공중합체 B로 했다.
(실시예 3)
알릴아민염산염의 투입량을 2.33g으로 한 것 이외는 공중합체 A와 동일한 합성 순서에 의해, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 48.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 20.0%, 알릴아민의 몰분율은 32.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 2,700이었다. 이것을 공중합체 C로 했다.
(실시예 4)
모노머, 중합 용매, 중합 개시제는 모두, 도쿄 카세이 고교 가부시키가이샤제를 사용했다. N-비닐아세트아미드 4.1g, 피발산 비닐 15.0g, 알릴아민염산염 0.18g, 중합 용매로서 t-아밀알콜 30g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.107g을 혼합하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조했다. 그 후, pH가 8이 되도록 조정한 탄산수소나트륨(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제) 수용액에 공중합체를 용해해서 염산을 제거하고, 이베포레이터에 의해 수분을 제거함으로써, N-비닐아세트아미드/피발산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 N-비닐아세트아미드의 몰분율은 48.0%, 피발산 비닐의 몰분율은 50.0%, 알릴아민의 몰분율은 2.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 4,600이었다. 이것을 공중합체 D로 했다.
(실시예 5)
모노머, 중합 용매, 중합 개시제는 모두, 도쿄 카세이 고교 가부시키가이샤제를 사용했다. 비닐피롤리돈 18.7g, 미리스틴산 비닐 18.3g, 알릴아민염산염 0.18g, 중합 용매로서 t-아밀알콜 56g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.120g을 혼합하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조했다. 그 후, pH가 8이 되도록 조정한 탄산수소나트륨(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제) 수용액에 공중합체를 용해해서 염산을 제거하고, 이베포레이터에 의해 수분을 제거함으로써, N-비닐피롤리돈/미리스틴산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 78.0%, 미리스틴산 비닐의 몰분율은 20.0%, 알릴아민의 몰분율은 2.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 3,800이었다. 이것을 공중합체 E로 했다.
(실시예 6)
모노머, 중합 용매, 중합 개시제는 모두, 도쿄 카세이 고교 가부시키가이샤제를 사용했다. 비닐피롤리돈 9.5g, 프로판산 비닐 9.5g, 아크릴산 2-이소시아나토에틸 0.7g, 중합 용매로서 테트라히드로푸란 40g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.1g을 혼합하고, 질소 분위기 하, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조함으로써, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/아크릴산 2-이소시아나토에틸 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 75.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 23.0%, 아크릴산 2-이소시아나토에틸의 몰분율은 2.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 3,500이었다. 이것을 공중합체 F로 했다.
(실시예 7)
아크릴산 2-이소시아나토에틸 대신에 메타크릴산 글리시딜을 사용한 것 이외는 공중합체 F와 동일한 합성 순서에 의해, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/메타크릴산 글리시딜 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 71.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 26.0%, 메타크릴산 글리시딜의 몰분율은 3.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 15,200이었다. 이것을 공중합체 G로 했다.
(비교예 1)
비닐피롤리돈 19.5g, 프로판산 비닐 17.5g, 중합 용매로서 t-아밀알콜 56g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.175g을 혼합하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조함으로써, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 60.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 40.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 12,500이었다. 이것을 공중합체 F로 했다. 또, 공중합체 H는 상기 모노머 단위 C를 갖지 않는다.
(비교예 2)
알릴아민염산염의 투입량을 8.33g으로 한 것 이외는 공중합체 A와 동일한 합성 순서에 의해, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 37.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 18.0%, 알릴아민의 몰분율은 45.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 1,200이었다. 이것을 공중합체 I로 했다.
(비교예 3)
알릴아민염산염의 투입량을 0.03g으로 한 것 이외는 공중합체 A와 동일한 합성 순서에 의해, 비닐피롤리돈/프로판산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 56.0%, 프로판산 비닐의 몰분율은 43.6%, 알릴아민의 몰분율은 0.4%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 10,600이었다. 이것을 공중합체 J로 했다.
(비교예 4)
비닐피롤리돈 10.8g, 아세트산 비닐 11.5g, 알릴아민염산염 1.0g, 중합 용매로서 t-아밀알콜 56g, 중합 개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.175g을 혼합하고, 질소 분위기 하, 70℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 헥산에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조했다. 그 후, pH가 8이 되도록 조정한 탄산수소나트륨 수용액에 공중합체를 용해해서 염산을 제거하고, 이베포레이터에 의해 수분을 제거함으로써, 비닐피롤리돈/아세트산 비닐/알릴아민 랜덤 공중합체를 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터, 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 비닐피롤리돈의 몰분율은 58.0%, 아세트산 비닐의 몰분율은 40.0%, 알릴아민의 몰분율은 2.0%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 산출한 공중합체의 수 평균 분자량은 3,700이었다. 이것을 공중합체 K로 했다. 또, 공중합체 K에 있어서, 카르복실산 비닐이 갖는 측쇄 말단의 탄소수는 1이다.
실시예 1∼7 및 비교예 1∼4의 탄소수, 각 모노머 단위의 몰분율 및 수 평균 분자량에 대해서, 이하의 표 1에 정리한 것을 나타낸다.
Figure 112019028356402-pct00021
(실시예 8)
금속으로서 SUS304의 판재(세로:1cm×가로 0.5cm, 이하, 「SUS판」)를 사용했다. 금속의 세정 공정으로서, 초음파 세정과 피라니아 용액에 의한 세정을 실시했다. 우선, SUS판을 헥산, 아세톤, 메탄올, 증류수(2회)의 순으로 초음파 세정하고, 진공건조했다. 계속해서, 피라니아 용액에 1시간 침지하고, 증류수로 5회 초음파 세정 후, 진공건조했다. 상기 일반식(VI)로 나타내어지는 화합물인 10-카르복시데실포스폰산(이하, 「10-CDPA」)을 사용하고, 크실렌 중에서 초음파 처리함으로써 1mM의 10-CDPA를 포함하는 현탁액을 조제했다. 침지 공정으로서, 금속의 세정 공정 후의 SUS판을 10-CDPA를 포함하는 크실렌 현탁액에 37℃에서 6시간 침지해서 꺼냈다. 진공건조 후, 130℃에서 48시간 가열하고, 금속과 10-CDPA를 화학결합시켰다. 테트라히드로푸란, 메탄올로 초음파 세정하고, 금속과 화학결합하지 않은 10-CDPA를 제거 후, 진공건조했다.
이어서 SUS판을, 0.5중량% DMT-MM(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제), 5.0중량% 공중합체 A의 수용액에 침지하고, 50℃에서 2시간 반응시켜서 10-CDPA의 카르복시기에 공중합체 A를 공유결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(비교예 5)
미처리의 SUS판을 준비하고, 혈액 응고 시험을 행했다. SUS판의 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다.
(실시예 9)
기재로서, 폴리프로필렌제의 판재(세로:1cm×가로 1cm, 이하, 「PP판」)를 사용했다. PP판의 표면에 플라즈마 처리를 실시하고, 카르복시기를 형성시켰다. 상기 PP판을 0.5중량% DMT-MM, 5.0중량% 공중합체 A의 수용액에 침지하고, 50℃에서 2시간 반응시키고, PP판의 표면의 카르복시기에 공중합체 A를 공유결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(비교예 6)
미처리의 PP판을 준비하고, 혈액 응고 시험을 행했다. PP판의 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다.
(실시예 10)
기재인 PET 메시(세로:1cm×가로 1cm, 단사지름:27㎛, 눈크기:100㎛)를 3.0중량% 과망간산 칼륨(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제), 0.6mol/L 황산(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제)의 수용액에 침지하고, 60℃에서 3시간 반응시켜서 PET 메시를 가수분해 및 산화했다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 6규정 염산(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제) 및 증류수로 세정했다.
이어서 PET 메시를, 0.5중량% DMT-MM, 5.0중량% 공중합체 A의 수용액에 침지하고, 50℃에서 2시간 반응시켜서 PET 메시에 공중합체 A를 공유결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다. XPS 측정을 행한 결과, 질소원자의 존재 비율은 4.6원자수%였다. 또한 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(실시예 11)
공중합체 A 대신에 공중합체 B를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. XPS 측정을 행한 결과, 질소원자의 존재 비율은 1.8원자수%였다. 또한 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 거의 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 5%였다.
(실시예 12)
실시예 9의 공정 후, PET 메시를 0.5중량% DMT-MM(와코준야쿠고교 가부시키가이샤제), 5.0중량% 공중합체 B의 수용액에 침지하고, 50℃에서 2시간 반응시켜서 PET 메시에 공중합체 B를 공유결합시켰다. 반응 후의 수용액을 제거하고, 증류수로 세정했다. XPS 측정을 행한 결과, 질소원자의 존재 비율은 4.0원자수%였다. 또한 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(실시예 13)
공중합체 A 대신에 공중합체 C를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 거의 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 10%였다.
(실시예 14)
공중합체 A 대신에 공중합체 D를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(실시예 15)
공중합체 A 대신에 공중합체 E를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 15%였다.
(비교예 7)
미처리의 PET 메시를 준비하고, 혈액 응고 시험을 행한 결과, 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다.
(비교예 8)
비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체(Kollidon VA64(등록상표);BASF사제)의 10ppm 수용액을 조정하고, 미처리의 PET 메시를 침지시키고, 25kGy의 γ선을 조사하고, 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체를 가교 고정화시켰다. PET 메시를 증류수로 세정 후, 혈액 응고 시험을 행한 결과, 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다. 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체는 상기 모노머 단위 B가 갖는 측쇄 말단의 탄소수가 1이며, 또한, 가교 고정화되어 있고, 항혈전성이 충분하지 않았기 때문이라고 생각된다.
(비교예 9)
비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체 대신에, 공중합체 H를 사용한 것 이외는 비교예 8과 마찬가지로 PET 메시에 가교 고정화를 행했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 95%였다. 공중합체 H가 가교 고정화되어 있고, 항혈전성이 충분히 발휘되지 않았기 때문이라고 생각된다.
(비교예 10)
공중합체 A 대신에, 폴리에틸렌이민(LUPASOL(등록상표);BASF사제)을 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다. 폴리에틸렌이민은 상기 모노머 단위 A 및 모노머 단위 B를 갖고 있지 않고, 항혈전성이 우수하지 않았기 때문이라고 생각된다.
(비교예 11)
공중합체 A 대신에, 공중합체 H를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다. 공중합체 E는 상기 모노머 단위 C 중에 반응성의 관능기를 갖고 있지 않고, 표면에 고정화되지 않았기 때문이라고 생각된다.
(비교예 12)
공중합체 A 대신에, 공중합체 I를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 95%였다. 공중합체 I는 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 알릴아민의 몰분율이 많고, 항혈전성이 충분하지 않았기 때문이라고 생각된다.
(비교예 13)
공중합체 A 대신에, 공중합체 J를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다. 공중합체 J는 구성하는 전체 모노머 단위에 대한 알릴아민의 몰분율이 적고, 표면에 고정화된 양이 적었기 때문이라고 생각된다.
(비교예 14)
공중합체 A 대신에, 공중합체 K를 사용한 것 이외는 실시예 10과 마찬가지로 PET 메시에 처리를 실시했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 80%였다. 공중합체 I는 상기 모노머 단위 B가 갖는 측쇄 말단의 탄소수가 1이며, 항혈전성이 충분하지 않았기 때문이라고 생각된다.
(실시예 16)
실시예 10에서 제작한 PET 메시를 지름 1.0cm의 원형으로 잘라내어 필터로서 사용하고, 혈전 포착 디바이스를 제작하고, 혈액 순환 시험을 행했다. 공중합체 A가 공유결합한 PET 메시로 형성된 필터의 표면에는 혈전의 형성이 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(비교예 15)
미처리의 PET 메시를 지름 1.0cm의 원형으로 잘라내어 필터로서 사용하고, 혈전 포착 디바이스를 제작하고, 혈액 순환 시험을 행했다. PET 메시로 형성된 필터의 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다.
(실시예 17)
기재로서, 폴리염화비닐제의 판재(세로 1cm×가로 1cm, 이하, 「염화비닐판」)를 사용했다. 염화비닐판을 1.0중량% 염화비닐/비닐알콜 랜덤 공중합체(VINNOL E15/48A(등록상표);토모에 고교사제)의 테트라히드로푸란 용액에 3분간 침지하고, 코팅함으로써, 표면에 수산기를 도입했다. 계속해서, 5.0중량% 공중합체 F의 테트라히드로푸란액에 3분간 침지하고, 진공건조 후, 50℃에서 2시간 반응시키고, 공유결합시켰다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 10%였다.
(실시예 18)
5중량% 공중합체 F, 1.5중량% 염화비닐/비닐알콜 랜덤 공중합체(VINNOL E15/48A(등록상표);토모에 고교사제)의 테트라히드로푸란 용액을 조제하고, 70℃에서 2시간 반응시키고, 순수에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조함으로써, 염화비닐/비닐알콜 랜덤 공중합체와 공중합체 F로 이루어지는 그래프트 공중합체를 얻었다. 상기 염화비닐판을 5.0중량% 그래프트 공중합체의 테트라히드로푸란액에 3분간 침지시킴으로써, 공중합체 F를 그래프트 공중합체의 상태로 기재의 표면에 도입했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전의 형성은 확인되지 않고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 0%였다.
(실시예 19)
5중량% 공중합체 G, 1.5중량% 염화비닐/비닐알콜 랜덤 공중합체(VINNOL E15/48A(등록상표);토모에 고교사제)의 테트라히드로푸란 용액을 조제하고, 80℃에서 5시간 반응시키고, 순수에 투입했다. 석출한 백색 침전물을 회수하고, 20℃에서 12시간 감압 건조함으로써, 염화비닐/비닐알콜 랜덤 공중합체와 공중합체 G로 이루어지는 그래프트 공중합체를 얻었다. 상기 염화비닐판을 5.0중량% 그래프트 공중합체의 테트라히드로푸란액에 3분간 침지시킴으로써, 공중합체 G를 그래프트 공중합체의 상태로 기재의 표면에 도입했다. 혈액 응고 시험을 행한 결과, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 5%였다.
(비교예 16)
미처리의 염화비닐판을 준비하고, 혈액 응고 시험을 행한 결과, 표면 전체에 혈전이 형성되어 버리고, 혈전이 부착되어 있는 면적의 비율은 100%였다.
실시예 8∼15, 실시예 17∼19, 비교예 5∼14 및 비교예 16의 혈액 응고 시험에 대해서, 이하의 표 2에 정리한 것을 나타낸다. 또한 실시예 16 및 비교예 15의 혈액 순환 시험에 대해서, 이하의 표 3에 정리한 것을 나타낸다.
Figure 112019028356402-pct00022
Figure 112019028356402-pct00023
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 공중합체는 높은 항혈전성을 갖고 있고, 의료 재료의 표면에 고정화 가능하기 때문에, 폭넓은 의료 재료, 의료 디바이스에 사용하는 것이 가능하다.
11: 필터
12: 링상부
13: 지지선부
14: 심재부
21: 필터
22: 원통상의 지지부
23: 심재부
31: 혈전 포착 디바이스
32: 혈액 회로
33: 펌프
34: 혈액
35: 원침관

Claims (11)

  1. 공중합체와, 상기 공중합체와 결합한 기재를 갖는 의료 재료로서,
    상기 공중합체는, 하기 일반식(I)로 나타내어지는 모노머 단위 A, 모노머 단위 B 및 모노머 단위 C를 포함하고,
    구성하는 전체 모노머 단위에 대한 상기 모노머 단위 C의 몰분율은 0.5∼40%인 의료 재료.
    Figure 112021047736903-pct00024

    [식 중, RA는 아미드 결합을 갖는 관능기를 나타내고, RB는 탄소수가 2∼20인 알킬 또는 알케닐을 나타내고, RC는 임의의 수소원자가, 카르복시기와 아미드 결합을 형성할 수 있는 아미노기, 아지도기, 이미노기, 카르복시기, 산클로라이드기, 산무수물기, 알데히드기, 수산기, 인산기, 티올기, 이소시아네이트기, 티오이소시아네이트기, 에폭시기, 할로겐화 알킬기, 시아노기, 비닐기, 에티닐기, 니트로기 및 니트로소기, 및 이들의 이온화된 관능기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬 또는 알케닐(단, RC가 갖는 알킬 또는 알케닐 중의 임의의 탄소원자는 질소원자, 산소원자 또는 황원자로 치환되어 있어도 좋다.)을 나타내고, X1, X2 및 X3은 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 모노머 단위 A는 하기 일반식(II)∼(IV) 중 어느 하나로 나타내어지는 의료 재료.
    Figure 112021047736903-pct00025

    Figure 112021047736903-pct00026

    Figure 112021047736903-pct00027

    [식 중, m은 1∼5의 정수를 나타낸다.]
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 공중합체는 상기 모노머 단위 A, 상기 모노머 단위 B 및 상기 모노머 단위 C가 랜덤으로 배열되어 있는 의료 재료.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 공중합체의 수 평균 분자량이 1,000∼100,000인 의료 재료.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 RC는 임의의 수소원자가, 카르복시기와 아미드 결합을 형성할 수 있는 아미노기, 이소시아네이트기 또는 에폭시기 중 어느 1종 이상의 관능기로 치환된 알킬기인 의료 재료.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 기재는 주쇄에 에스테르 결합을 포함하는 반복단위를 갖는 폴리머인 의료 재료.
  8. 제 1 항에 있어서,
    포스폰산 유도체 또는 카테콜 유도체를 더 갖고,
    상기 기재는 금속으로 이루어지고,
    상기 공중합체는 상기 포스폰산 유도체 또는 상기 카테콜 유도체와 결합하고,
    상기 포스폰산 유도체는 자신의 포스폰산기를 통해 상기 기재와 결합하고,
    상기 카테콜 유도체는 자신의 카테콜기를 통해 상기 기재와 결합하고 있는 의료 재료.
  9. 제 1 항, 제 7 항 또는 제 8 항에 기재된 의료 재료를 사용한 혈전 포착 디바이스.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 기재는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입되고, 주쇄 중 적어도 하나의 수소원자가 염소원자로 치환된 폴리머, 또는 일부에 수산기 또는 카르복시기가 도입되고, 적어도 일부에 실록산 결합을 갖는 폴리머로 이루어지고, 상기 공중합체는 상기 수산기 또는 카르복시기를 통해 상기 기재와 결합하고 있는 의료 재료.
  11. 제 10 항에 기재된 의료 재료를 사용한 혈액 회로.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101416227B1 (ko) 2007-06-26 2014-07-07 삼성전자주식회사 편광 스위치의 구동 방법
US11964042B2 (en) 2019-05-14 2024-04-23 Nippon Shokubai Co., Ltd. Additive for medicinal agents
CN111748053A (zh) * 2020-05-18 2020-10-09 武汉杨森生物技术有限公司 一种抗凝血共聚物的制备方法及其应用
CN115819671A (zh) * 2022-12-14 2023-03-21 无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所 含有nvp结构的共聚物及其在介入导管用润滑涂层中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS497612B1 (ko) 1969-02-07 1974-02-21
LU58383A1 (ko) * 1969-04-08 1970-11-09
LU58617A1 (ko) * 1969-05-09 1971-03-09
SU619489A1 (ru) * 1976-08-02 1978-08-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср Сополимеры -винилпирролидона с люминесцентными метками в качестве носителей физиологически активных веществ
JPS5857407B2 (ja) 1980-03-19 1983-12-20 京都薬品工業株式会社 直腸投与剤用基剤
DE3206883A1 (de) 1982-02-26 1983-09-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von copolymerisaten, die basische gruppen enthalten, als vergrauungsinhibitoren beim waschen und nachbehandeln von synthesefasern enthaltendem textilgut
SU1400037A1 (ru) * 1986-06-13 1998-01-10 Н.А. Лисовцева Полимерный реагент для ковалентной иммобилизации биологически активных соединений, содержащих свободные аминогруппы
RU2081124C1 (ru) * 1993-12-23 1997-06-10 Институт высокомолекулярных соединений РАН Водорастворимые сополимеры n-винил-2-пирролидона с производными кротоновой кислоты, обладающие глюкокортикоидной активностью, и способ их получения
JP3497612B2 (ja) 1995-06-12 2004-02-16 テルモ株式会社 医療用材料及びその製造方法
NO984143L (no) 1998-09-09 2000-03-10 Norsk Hydro As Ny prosess for å fremstille overflatemodifiserende stoffer
US6440571B1 (en) * 1999-05-20 2002-08-27 Bausch & Lomb Incorporated Surface treatment of silicone medical devices with reactive hydrophilic polymers
DE60231209D1 (de) 2001-06-05 2009-04-02 Toyo Boseki Antithrombotische zusammensetzungen und diese enthaltende medizinische instrumente
JP2007226018A (ja) 2006-02-24 2007-09-06 Jsr Corp 無機粒子含有樹脂組成物、転写フィルムおよびディスプレイパネル用部材の製造方法
KR101525642B1 (ko) 2008-03-31 2015-06-03 도레이 카부시키가이샤 분리막, 그의 제조 방법 및 상기 분리막을 이용한 분리막 모듈
JP5857407B2 (ja) 2010-01-29 2016-02-10 東レ株式会社 中空糸膜および中空糸膜の製造方法
JP2012176861A (ja) 2011-02-25 2012-09-13 Asahi Glass Co Ltd 多孔質ガラス微粒子堆積体の製造方法および製造装置
WO2012148533A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Isp Investments Inc. Lactamic polymers containing an acetoacetate moiety
TW201309354A (zh) 2011-06-23 2013-03-01 Toray Industries 醫療材料
RU2014102166A (ru) * 2011-06-24 2015-07-27 Кандзи ИНОУЕ Устройство для захвата свободных тромбов
JP6388541B2 (ja) * 2012-01-10 2018-09-12 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 流体および固体反発性のための表面の改質
JP5927014B2 (ja) * 2012-04-18 2016-05-25 Hoya株式会社 湿潤性表面を有するシリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ
BR112015017062B1 (pt) * 2013-02-04 2020-04-14 Gore & Ass revestimento para substrato
WO2015080176A1 (ja) 2013-11-28 2015-06-04 東レ株式会社 抗血栓性材料
KR20150080176A (ko) 2013-12-30 2015-07-09 주식회사 효성 싱크로너스 릴럭턴스 모터용 회전자
US10308745B2 (en) 2015-03-31 2019-06-04 Toray Industries, Inc. Copolymer and medical device, separation membrane module for medical use, and blood purifier including the same

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