JP6195335B2 - 高分子化合物、及びそれを用いた組成物、医療機器 - Google Patents
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Description
また、PMEA等と類似の構造を有するポリマーとして、環状のエーテル構造である環状エーテルを、主に炭素鎖からなる主鎖に対してエステル結合を介して結合させた繰り返し単位を有するポリマーにおいても、上記PMEAと同様に生体適合性と耐水溶性等を両立できることが知られている。例えば、特許文献2には、環状エーテルであるテトラヒドロフランを、主鎖に対してエステル結合を介して結合させたテトラヒドロフルフリルアクリレート(THFA)を含むポリマー(PTHFA)が生体適合性と耐水溶性等を両立できることが記載されている。また、非特許文献8には、一部の水素原子がメチル基等で置換された環状エーテルを主鎖に対してエステル結合を介して結合させた繰り返し単位を含むポリマーが生体適合性と耐水溶性等を両立できることが記載されている。
つまり、本発明は、
<1> ポリマーを成す主鎖に対してエーテル構造を含む側鎖部分をエーテル結合により結合させた繰返し単位を含むことを特徴とする高分子化合物である。
より具体的には、本発明は、鎖状、環状のエーテル構造を側鎖部分に含む繰り返し単位として、それぞれ以下の一般式(A),または(B)で表される繰返し単位を含むことを特徴とする高分子化合物等を提供するものであり、以下の通りである。
<2> 下記の一般式(A)および(B)で表される繰返し単位の少なくても一方を含むことを特徴とする高分子化合物である。
<3>一般式(A)において、R1は、CH2,C2H4,C3H6,C4H8のいずれかから選択され、R2は、H,CH3,C2H5,C3H7,C4H9のいずれかから選択される、上記<2>に記載の高分子化合物である。
<4>一般式(A)および/または(B)で表される繰返し単位を30重量%以上の割合で含む、上記<2>または<3>に記載の高分子化合物である。
<5>上記<1>〜<4>のいずれかに記載の高分子化合物を含む組成物である。
<6>医療用材料として用いられる、上記<5>の組成物である。
<7>上記<5>または<6>の組成物を少なくとも一部に使用する機器である。
(I)高分子化合物
本発明の高分子化合物は、ポリマーを成す主鎖に対してエーテル構造を含む側鎖部分をエーテル結合により結合させた繰り返し単位を有する。エーテル構造とは、置換基を有していても良いポリオキシアルキレン基による構造である。本発明の高分子化合物は、その一形態として下記一般式(A)で表される、側鎖部分に鎖状のアルキルオキサイドである鎖状エーテル、または一般式(B)で表される環状エーテルを有する繰返し単位を構成成分として含有する。
本発明の高分子化合物中には、R1,R2、及びm値が相互に異なる一般式(A)で表される繰返し単位を含むことができる。つまり、本発明の高分子化合物は、主に炭素から構成される主鎖に対して、末端を水素又はアルキル基で終端したモノエーテル(m=1)、又はポリエーテル(m≧2)が側鎖になるようにエーテル結合により結合した構造を有する。例えば、R1がC2H4の場合には、本発明の高分子化合物はアルキル基等で終端されたPEGの構成単位である鎖状エーテル(C2H4-O)を主鎖に対してエーテル結合により結合した構造を有することとなる。
一般式(A),または(B)で示される繰り返し単位において、側鎖の部分は生体適合性と密接に関係する中間水の保持に関与しているものと考えられる。中間水とは、例えば−100℃程度の低温からの昇温過程で水の低温結晶化に基づくコールドクリスタリゼーション(以下、CCと略す)に由来するシャープな発熱ピークが、典型的には−40℃付近に安定して観測される状態の水である。この低温結晶化は、非晶質の氷から結晶性の氷への転位であり、中間水は、高分子鎖と特定の相互作用により組織化された水であると考えられている。
このような中間水の含有割合に応じて、中間水が多い場合には、生体中のタンパク質や、血小板等の血球、各種体細胞の吸着が防止できる一方で、中間水の量を適宜調整することにより生体内に存在する物質を選択的に吸着可能であることが明らかになりつつある。
一般式(B)で表される繰返し単位の側鎖部分においてR4Okで示される環状エーテル部分は、7員環以上の環状エーテルを用いた場合には構造が不安定になるため、3員環から6員環のいずれか環状エーテルであることが望ましい。環状エーテルに含まれる酸素原子の数や位置は、環状エーテルが安定に存在する範囲内で適宜設定することができる。例えば、3員環の場合には、存在する2個の炭素原子間に1個の酸素原子(k=1)が存在する構造が一意に決定されるが、5員環の場合には、1又は2個の酸素原子(k=1,2)を相互に隣接しない任意の位置に含むことができる。また、R4の部分に含まれる任意の水素原子を−OH,CH3,C2H5で置換することにより、親水性/疎水性の程度を調整することができるため、高分子化合物の使用目的に応じて適宜の置換を行うことができる。
本発明の高分子化合物は、使用目的に応じて一般式(A),(B)で表される少なくとも一方の繰り返し単位を一部に含む重合物であればよく、好ましくは30重量%以上、より好ましくは50重量%以上を当該繰り返し単位とすることが望ましい。また、特に高い生体適合性が必要とされる用途においては、一般式(A),または(B)で表される繰り返し単位を70重量%以上、より好ましくは90重量%以上含むことが好ましい。すなわち、一般式(A),(B)により表される一種又は複数種の繰返し単位から構成される重合体・共重合体や、MEA,THFA等の一般式(A),(B)で表される以外の1種または2種以上の繰返し単位を含む共重合体であっても良い。その際に、一般式(A),(B)で表される以外の繰返し単位と、一般式(A),(B)で表される繰返し単位が、ランダムに共重合したものの他、交互に共重合したもの、ブロック共重合したもの、グラフト共重合したものであってもよく、共重合して得られる高分子化合物の用途に応じて適宜重合の形態を選択することができる。
本発明の高分子化合物は、通常の合成方法により合成することができる。例えば、5員環の環状エーテルを含む側鎖をアルキル鎖からなる主鎖に対してエーテル結合により結合した高分子化合物を合成する方法としては、テトラヒドロ−2−フラニルメタノールとビニルエーテルクロライドを縮合反応させることでテトラヒドロフルフリルビニルエーテルモノマーを得ると共に、得られたモノマーを一般的なリビングカチオン重合させることにより、本発明に係る高分子化合物としてのポリ(テトラヒドロフルフリルビニルエーテル)を得ることができる。また、当該重合を行う際に適宜の他のモノマーを混合することで、共重合体とすることができる。
本発明の組成物は、上記一般式(A),(B)で表される繰返し単位を含む高分子化合物を含む組成物であり、医療用途に好ましく使用される組成物である。本発明の高分子化合物を他の高分子化合物と混合して組成物として使用する場合には、その使用の用途に応じて適宜の混合割合で使用することができる。特に、本発明の高分子化合物の割合を90重量%以上とすることで、本発明の特徴を強く有する組成物とすることができる。その他、使用の用途によっては、本発明の高分子化合物の割合を50〜70重量%とすることで、本発明の特徴を活かしつつ、各種の特性を併せ持つ組成物とすることができる。
本発明の高分子化合物は、止血剤、生体組織の粘着材、組織再生用の補修材、薬物徐放システムの担体、人工すい臓や人工肝臓等のハイブリッド人工臓器、人工血管、塞栓材、細胞工学用の足場のためのマトリックス材料等に用いても良い。
本発明の高分子化合物はそれ自体が生体適合性に優れた材料であるが、様々な生理活性物質をさらに担持させることもできるため、血液フィルターのみならず、血液保存容器、血液回路、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工肺装置、透析装置、内視鏡などの様々な医療機器に用いることができる。
以上のように本発明の高分子化合物を含む組成物を、医療機器の血液と接触する表面の少なくとも一部に導入すると、凝固系、補体系、血小板系の活性化等を抑制することが可能であり、優れた生体適合性を付与することができる。
[実施例]
ポリメトキシエチルビニルエーテル材を以下の方法で作製した。2−メトキシエチルビニルエーテルモノマー10gを、乾燥酢酸エチル10g、重合開始剤としての1−ブトキシエチルアセテート40mMトルエン溶液10mL、乾燥トルエン120mL中でアルゴン気流下、0℃に冷却した後、撹拌しながらEt1.5AlCl1.5の1Mトルエン溶液2.5mLを添加した。これを0℃で30分撹拌後、反応液にエタノールを15mL添加し反応停止後、反応液をトルエンで希釈して洗浄し、有機相から溶媒を留去し生成物を得た。次いで、80℃の温水で3回洗浄を行った。一昼夜減圧乾燥し7.2gのポリマーを得た。得られたポリマーの構造は、1H‐NMRによって確認した。GPCの分子量分析の結果から、数平均分子量(Mn)が29,000であり分子量分布(Mw/Mn)は1.2であった。
参考例として、ポリ(2−メトキシエチルアクリレート,PMEA)材を以下の方法で作製した。2−メトキシエチルアクリレート15gを1,4−ジオキサン60g中でアゾビスイソブチロニトリル(0.1重量%)を開始剤として、窒素バブリングしながら75℃で10時間重合を行った。重合反応終了後、n−ヘキサンに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに2回n−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量(収率)は12.3g(82.0%)であった。得られたポリマー構造は、1H−NMRによって確認した。GPCの分子量分析の結果から、数平均分子量(Mn)が26,000であり分子量分布(Mw/Mn)は3.27であった。
1,血液適合性試験
血液適合性を調べるために、上記実施例、参考例に係るポリマーで表面被覆したポリエチレンテレフタレート(PET)板、及び、比較例として、ポリアクリルアミド(比較例1)で表面被覆したPET板、表面処理されていないポリプロピレンシート(比較例2)表面処理されていないPET板(比較例3)について、血小板の粘着テストを行った。
実施例に係るポリマーによるPET板の表面被覆は、上記実施例で得られたポリマーのメタノール溶液をPET板表面に塗布し、溶媒を蒸発乾固して、ポリメトキシエチルビニルエーテルを構成成分とした膜を得た後、60Coを放射線源として、80kGy(10kGy/hで8時間)のγ線を照射して架橋させることにより行った。参考例に係るポリマーによるPET板の表面被覆は、上記参考例で得られたPMEAポリマーのメタノール溶液をPET板表面に塗布し、溶媒を蒸発乾固することで行った。
比較例1に係るポリアクリルアミドポリマーによるPET板の表面被覆は、ポリアクリルアミドのエタノール溶液をPET板表面に塗布し、溶媒を蒸発乾固して皮膜を得た後、60Coを放射線源として、80kGy(10kGy/hで8時間)のγ線を照射して架橋させることにより行った。
各材料表面における凝固系および補体系の活性化の程度を調査するため、各材料表面におけるブラジキニン産生量の調査、及び、補体化性のマーカーであるC3a産生量の調査を行った。
比較例のため、コーティングを施さない未処理のウレタン多孔質体を用いて上記と同様に血液フィルターに成形し、血液回路に組み込んで比較例4とした。また、ポリアクリルアミドのエタノール溶液を用いて、上記実施例と同様の方法でポリウレタン多孔質体にポリアクリルアミドをコーティングしたものを同様に血液フィルターとし、血液回路に組み込んで比較例5とした。
Claims (5)
- ポリマーを成す主鎖に対してエーテル構造を含む側鎖部分をエーテル結合により結合させた繰返し単位であって、下記の一般式(A)および(B)で表される繰返し単位の少なくても一方を含む高分子化合物を含む組成物であって、
血液フィルター、人工血管、ステント又は体外循環医療用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される部材に使用されることを特徴とする組成物。
- 前記体外循環医療用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される部材は、外部血液灌流型人工肺、又は透析装置において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される部材であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 一般式(A)において、R1は、CH2,C2H4,C3H6,C4H8のいずれかから選択され、R2は、H,CH3,C2H5,C3H7,C4H9のいずれかから選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記高分子化合物は、前記一般式(A)および/または(B)で表される繰返し単位を30重量%以上の割合で含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1から4のいずれかに記載の組成物を少なくとも一部に使用することを特徴とする機器。
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