JP6638930B2 - アルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体 - Google Patents

Description

本発明は、アルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体に関し、より詳しくは、側鎖にヒドロキシ基を含み、温度１℃〜９９℃の範囲で温度応答性を示すアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体に関する。

温度刺激により、低温側では親水性に、高温側では疎水性に可逆的に変化する温度応答性ポリマーの研究に注目が集まっている。これらは水を多く含有する性質を利用して薬物運搬体、創傷被覆材料、人工筋肉、マイクロカプセル、バイオマシン、バイオセンサー、分離膜などへの利用が期待されている。

このような温度応答性ポリマーとして、２−メトキシエチルシエチルビニルエーテル（ＭＯＶＥ）の重合体が知られている。ＭＯＶＥのようなオキシエチレンユニットを含有するビニルエーテル共重合体は生体適合性に優れ、医療用材料としての利用が期待されている（特許文献１）。しかしながら、ＭＯＶＥのホモポリマーの相転移が起こる温度：下限臨界溶解温度（ＬＣＳＴ：Lower critical solution temperature）は約６５℃であり、体温での温度応答性を利用する医療用材料への利用は困難であった。

オキシエチレンユニットを含有する他のポリビニルエーテルとして、２−ヒドロキシエチルビニルエーテル（ＨＥＶＥ）の重合体が知られている。ＨＥＶＥの重合体は、側鎖にヒドロキシ基を有しており、また側鎖の炭素数も少ないことからより親水性が高く、生体適合性に優れる医療用材料としての利用が期待される。また、親水性を保持したまま、オキシスチレンユニットを長くしたジエチレングリコールモノビニルエーテル（ＤＥＧＶ）も、ＨＥＶＥと同等またはそれ以上の親水性を有し、生体適合性に優れると期待される。しかしながら、これらのホモポリマーは水溶性であり温度応答性を示さないため、体温での温度応答性を利用する医療用材料への利用は困難であった。

ＨＥＶＥを、より炭素数の多い２−ヒドロキシブチルビニルエーテル（ＨＢＶＥ）とランダム共重合させることにより、温度応答性を示す共重合体が得られることが知られている（特許文献２）。しかしながら、ＨＢＶＥのホモポリマーのＬＣＳＴは約４４℃であり、親水性の高いＨＥＶＥとの共重合体ではさらにＬＣＳＴが上昇するため、体温での温度応答性を利用する医療用材料への利用は困難であった。

また、ＨＥＶＥを、温度応答性を示さない疎水性のビニルエーテルとランダム共重合させることにより、温度応答性ポリマーが得られることも知られている。例えば、ＨＥＶＥと疎水性のイソブチルビニルエーテル（ＩＢＶＥ）とのランダム共重合体や、ＨＥＶＥと６−ヒドロキシヘキシルビニルエーテルとのランダム共重合体は、鋭敏な温度応答性を示すことが知られている（非特許文献１）。しかしながら、極性基を含まないイソブチル基や炭素数の多い６−ヒドロキシヘキシル基は疎水性が高いため、これらのコモノマーを用いて得られた共重合体は生体適合性の点で劣ることが予想される。

更に、これらの共重合体は、ヒドロキシ基をシリル基で保護したモノマーを用いて、リビングカチオン重合により合成されるが、当該合成法はヒドロキシ基の保護工程及び重合後の脱保護工程が必要となるため、工程数が多くなる。また、リビングカチオン重合は通常０℃以下の低温下で行われるため、工業的スケールでは反応熱により温度制御が容易ではなく、工業的に安価かつ効率的に製造することは困難となっている。

ところで、ＨＥＶＥ、ＤＥＧＶ、ＨＢＶＥなどのヒドロキシ基含有ビニルエーテルはラジカル重合が可能であり、ＩＢＶＥなどのアルキルビニルエーテルとの共重合体を得ることも可能である（特許文献２）。しかしながら、ヒドロキシ基含有ビニルエーテルとＩＢＶＥ等のアルキルビニルエーテルとでは、ラジカル重合性および親疎水性が大きく異なるため、重合制御（高分子量化や組成比の制御）が困難であり、親水性部と疎水性部の分布を均一にすることが難しく、ラジカル重合で得られた共重合体では鋭敏な温度応答性を発現させることはできなかった。

このため、ヒドロキシ基含有ビニルエーテルの生体適合性を損なわずにＬＣＳＴを下げることができ、かつ、重合が容易なコモノマーが望まれるが、ビニルエーテル同士の共重合体では、適切なコモノマーは見いだされていなかった。

また、ヒドロキシ基含有ビニルエーテルはラジカル重合が可能であるが、スチレン誘導体や（メタ）アクリル酸誘導体などの一般的なラジカル重合性ビニルモノマーとは反応性が大きく異なるため、ビニルエーテル以外の疎水性のラジカル重合性ビニルモノマーとの共重合においても重合制御が困難であり、温度応答性が検討されるには至っていない。

特開２０１４−０４７３４７号公報 特開２０１３−１６６８２９号公報

「刺激応答性高分子」、杉原伸治、青島貞人、科学と工業、 ７５、ｐ５１０−５１７、２００１年

本発明は、上記現状に鑑みなされたものであり、体温、あるいは室温といった低い温度域から８０℃以上の高温域までの幅広い温度範囲において、任意のＬＣＳＴを有する温度応答性ポリマーや、このポリマーを容易に得る方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために、ヒドロキシ基含有ビニルエーテルのラジカル重合性に着目し鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキシ基含有ビニルエーテルと、特定のラジカル重合性ビニルモノマーにおいて、ラジカル重合により均一なランダム共重合体を得ることができ、さらにその共重合組成を制御することにより、広範な温度範囲において温度応答性を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の一般式（１）

（ 式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^４は炭素数２〜４の直鎖又は分岐状のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数を示す ）
で表されるヒドロキシ基含有アルケニルエーテル由来の繰り返し単位と、次の式（２）

（ 式中、Ｒ^５は炭素数１〜２０のアシル基を示す ）
で表されるビニルエステル由来の繰り返し単位を含み、かつ、所定の温度を臨界点として親疎水性が変化する温度応答性を示すことを特徴とするアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体を提供するものである。

また、本発明は、水に対する下限臨界溶解温度が１℃〜９９℃である前記のアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体を提供するものである。

本発明のアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体は、側鎖にヒドロキシ基を含有し、１℃〜９９℃という広範な温度範囲において温度応答性を発現することができるもので、さらに、ラジカル重合により容易に合成することができるものである。

また、本発明の共重合体は、その化学構造からして、生体適合性に優れていることは明らかであり、薬物運搬体、創傷被覆材料、人工筋肉、マイクロカプセル、バイオマシン、バイオセンサー、分離膜など種々の用途において好適に利用することができる。

実施例２で得られた共重合体の、重合時間に対するモノマー転化率、ポリマーの数平均分子量Ｍｎ及び分子量分布Ｍｗ／Ｍｎの変化を示す図である。 参考例１で得られた共重合体の¹Ｈ ＮＭＲ分析結果を示す図である。

以下、本発明の好ましい実施の形態について説明する。
本発明の共重合体は、前記一般式（１）で表されるヒドロキシル基含有アルケニルエーテル由来の繰り返し単位と前記一般式（２）で表されるビニルエステル由来の繰り返し単位を含む。

前記式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は水素原子が好ましいが、本発明の効果を損なわない範囲の量であればアルキル基であってもよい。アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。

また、前記式（１）においてＲ^４で示される直鎖または分岐状のアルキレン基は、炭素数２〜４の直鎖又は分岐状のアルキレン基が好ましく、具体的には、エチレン基、１,２−又は１,３−プロピレン基、及び１,２−、１,３−又は１,４−ブチレン基等が挙げられる。これらの中でも、水との親和性、生体適合性および本発明の効果に優れる点でエチレン基が好ましい。また、オキシアルキレン基の繰り返し数ｐは、１又は２が好ましく、１が特に好ましい。

また前記式（２）において、Ｒ^５で示される炭素数１〜２０のアシル基は、脂肪族アシル基であっても、芳香族基を含むアシル基であってもよい。脂肪族アシル基としては、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ドデカノイル基、ステアロイル基、シクロヘキサンカルボニル基などが挙げられる。芳香族基を含むアシル基としては、具体的には、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基などが挙げられる。これらの中でも、本発明の効果に優れる点でアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などの炭素数２〜４の脂肪族アシル基がより好ましく、アセチル基が特に好ましい。

本発明の共重合体は、モノマーとして、下記一般式（３）

（ 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｐは式（１）と同義である ）
で表されるヒドロキシ基含有アルケニルエーテルと、後記するビニルエステル（５）とをラジカル重合することにより得られる。

前記式（３）で表されるアルケニルエーテルとしては、一般式（４）

（ 式中、Ｒ^４およびｐは式（１）と同義である ）
で表されるビニルエーテル類がより好ましく、具体的には、２−ヒドロキシエチルビニルエーテル、３−ヒドロキシプロピルビニルエーテル、プロプレングリコールモノビニルエーテル、４−ヒドロキシブチルビニルエーテル、ジエチレングリコールモノビニルエーテル、トリエチレングリコールモノビニルエーテルなどが挙げられる。これらのビニルルエーテル類は、１種類を単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらのなかでも、本発明の効果により優れる点で、２−ヒドロキシエチルビニルエーテル、ジエチレングリコールモノビニルエーテル、トリエチレングリコールモノビニルエーテルなど、オキシエチレンユニットを含有するビニルエーテルが好ましく、２−ヒドロキシエチルビニルエーテルおよびジエチレングリコールモノビニルエーテルが特に好ましい。

また、前記アルケニルエーテル（２）と共重合させるビニルエステルモノマーとしては、次の一般式（５）

（ 式中、Ｒ^５は、式（２）と同義である ）
で表されるものが挙げられ、具体的には、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、バレリン酸ビニル、イソバレリン酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、バーサチック酸ビニルなどの脂肪族ビニルエステル；安息香酸ビニルなどの芳香族ビニルエステル等が挙げられるが、これらのなかでも、本発明の効果に優れる点で酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニルなどの炭素数４〜６の脂肪族ビニルエステルがより好ましく、酢酸ビニルが特に好ましい。

本発明のアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体（以下、「本発明重合体」という）の構造としては、ランダム共重合体構造が好ましい。ヒドロキシ基を含有するアルケニルエーテル単位がポリマー鎖中に均一に分布することで、鋭敏な温度応答性の発現が可能となる。

本発明重合体を得るためのラジカル重合法としては、ビニルエステルのラジカル重合において一般的に適用される方法を採用することができる。即ち、一般的なラジカル重合法及びＲＡＦＴ重合などのリビングラジカル重合法を採用することができる。

一般的なラジカル重合法としては、重合溶媒の存在下または非存在下、ラジカル重合開始剤を用いてヒドロキシル基含有アルケニルエーテルとビニルエステルとの重合反応を行う方法が挙げられる。

重合溶媒としては、重合反応に不活性なものであれば特に限定されるものではなく、モノマーの種類や量、重合温度、重合濃度等の重合条件に応じて適宜設定すればよい。

上記重合溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール等のモノアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、３−メトキシブタノール等のグリコールモノエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールエチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールエチルメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル等のグリコールエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、ジプロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジプロピレングリコールモノブチルエーテルアセテート、３−メトキシブチルアセテート等のグリコールモノエーテルのエステル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブチル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、３−メトキシプロピオン酸メチル、３−メトキシプロピオン酸エチル、３−エトキシプロピオン酸メチル、３−エトキシプロピオン酸エチル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル等のアルキルエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類及び水等が挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

上記溶媒の使用量は、全単量体成分１００質量％に対して、４０〜１０００質量％が好ましく、１００〜４００質量％がより好ましい。

また、ラジカル重合開始剤としては、熱によりラジカルを発生するものであれば特に限定されるものではなく、過酸化物やアゾ化合物などの一般的なラジカル重合開始剤（以下、「重合開始剤」と略称する）から、重合温度や溶媒、モノマーの種類等に応じて、適宜選択して用いることができる。

このうち、過酸化物としては、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ペルオキシ酢酸ｔ−ブチル、ペルオキシ安息香酸ｔ−ブチル、ペルオキシオクタン酸ｔ−ブチル、ペルオキシネオデカン酸ｔ−ブチル、ペルオキシイソ酪酸ｔ−ブチル、過酸化ラウロイル、ペルオキシピバリン酸ｔ−アミル、ペルオキシピバリン酸ｔ−ブチル、過酸化ジクミル、過酸化ベンゾイル、過硫酸カリウム及び過硫酸アンモニウムなどが挙げられる。

また、アゾ化合物としては、２,２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２,２’−アゾビス（４−メトキシ−２,４−ジメチルバレロニトリル）、２,２’−アゾビス（２,４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル２,２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２,２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１,１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２,２’−アゾビス［Ｎ−（２−プロペニル）−２−メチルプロピオンアミド］、２,２’−アゾビス［Ｎ−ブチル−２−メチルプロピオンアミド］などの油溶性アゾ化合物；２,２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩、２,２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二硫酸塩二水和物、２,２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミド）二水和物、２,２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミド）四水和物、２,２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］、２,２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２,２’−アゾビス［１−イミノ−１−ピロリジノ−２−メチルプロパン］二塩酸塩などの水溶性アゾ化合物などが挙げられる。これらの重合開始剤は単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

これらの重合開始剤の中でも、反応性及び取扱いが容易な点で、アゾ化合物が好ましく、非ニトリルアゾ化合物がより好ましく、ジメチル２,２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）が特に好ましい。

また、重合開始剤の使用量は、使用する単量体の種類や量、重合温度、重合濃度等の重合条件、目標とする重合体の分子量等に応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が数千〜数万の重合体を得るには、全単量体成分１００質量％に対して、０.０５〜２０質量％が好ましく、０.１〜１０質量％がより好ましい。

一方、ＲＡＦＴ重合法としては、例えば、重合溶媒の存在下または非存在下、重合開始剤および可逆的付加開裂型の連鎖移動剤（ＲＡＦＴ剤）を用いて、ヒドロキシル基含有アルケニルエーテルとビニルエステルとの重合反応を行う方法が挙げられる。

ここで、重合溶媒および重合開始剤としては、一般的なラジカル重合法で挙げたものと同様のものを例示することができる。

また、ＲＡＦＴ剤としては、一般にジチオカルバミン酸エステル、キサントゲン酸エステル、ジチオカルボン酸エステル、トリチオカーボネート等のチオカルボニルチオ化合物を使用することができる。これらのなかでも、反応性および重合制御の点で、ジチオカルバミン酸エステルおよびキサントゲン酸エステルが好ましく、ジチオカルバミン酸エステルが特に好ましい。

このうち、ジチオカルバミン酸エステルとしては、例えば、Ｓ−シアノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモジチオアート、Ｓ−シアノメチル−Ｎ,Ｎ−ジフェニルカルバモジチオアート、１−スクシンイミジル−４−シアノ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）カルバモチオイルチオ］ペンタノアート、Ｓ−２−シアノプロパン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）カルバモジチオアート、Ｓ−シアノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）カルバモジチオアート、メチル２−［Ｎ−メチル−Ｎ（４−ピリジル）カルバモチオイルチオ］プロパノアート、ベンジル１Ｈ−ピロール−１−カルボジチオアート等が挙げられる。

また、キサントゲン酸エステルとしては、例えば、キサントゲン酸−Ｏ−エチル−Ｓ−ベンジル等のベンジルエステル；キサントゲン酸−Ｏ−エチル−Ｓ−シアノメチル、キサントゲン酸−Ｏ−エチル−Ｓ−（２−シアノプロプ−２−イル）等のシアノアルキルエステル、等が挙げられる。これらのＲＡＦＴ剤は単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

これらのＲＡＦＴ剤のなかでも、反応性および重合制御が容易な点で、Ｓ−シアノメチル−Ｎ,Ｎ−ジフェニルカルバモジチオアート、Ｓ−シアノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモジチオアート、ベンジル１Ｈ−ピロール−１−カルボジチオアートがより好ましく、Ｓ−シアノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモジチオアートが特に好ましい。

ＲＡＦＴ法で本発明重合体を製造する際のＲＡＦＴ剤の使用量は、使用する単量体の種類や量、重合温度、重合濃度等の重合条件、目標とする重合体の分子量等に応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得るには、全単量体成分１００質量％に対して、０.１〜２０質量％が好ましく、０.５〜１０質量％がより好ましい。

また、本発明の共重合体は、本発明の効果を損なわない範囲で、ラジカル重合後にビニルエステルに由来するエステル基を部分ケン化してヒドロキシ基に変換したものであってもよい。

この部分ケン化は、共重合体をアルコール又は含水アルコールに溶解し、アルカリ触媒又は酸触媒を用いて行われる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられるが、メタノールが特に好ましく用いられる。アルコール中の共重合体の濃度は、通常１０〜６０重量％の範囲である。

ケン化に使用されるアルカリ触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラート等が挙げられる。また、酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、カチオン交換樹脂等が挙げられる。

ケン化での触媒の使用量は、触媒の種類、目標とするケン化度等により適宜選択されるが、アルカリ触媒を使用する場合は通常、ビニルエステル由来の繰り返し単位に対して０.１〜３０モル％、好ましくは２〜１５モル％が適当である。また、ケン化の反応温度は特に限定されないが、通常１０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃である。

ケン化度は、アルケニルエーテルの種類や比率等に応じて、共重合体の温度応答性が損なわれない範囲で適宜選定すればよいが、繰り返し単位の総数に対し、ビニルエステル由来の繰り返し単位を少なくとも５モル％残すことが好ましく、少なくとも１０モル％残すことがより好ましい。なお、ビニルエステル由来の繰り返し単位の残量が５モル％未満のケン化度の高い共重合体や、完全ケン化共重合体は、ほとんどの場合温度応答性を示さないが、例えば、冷水易溶性のポリビニルアルコールとして利用することができる。

以上のように製造される本発明共重合体は、共重合させるアルケニルエーテル（３）の種類に応じて、アルケニルエーテル（３）とビニルエステル（５）の比率を適宜選択、調整することで、所望の温度応答性を発現するものとすることができる。

例えば、アルケニルエーテル（３）として２−ヒドロキシエチルビニルエーテル（ＨＥＶＥ）を用いる場合、ビニルエステル（５）の比率は、モノマー総量に対し１０〜６５モル％の範囲が好ましく、２０〜５５モル％の範囲がより好ましく、３０〜５０モル％の範囲がさらに好ましい。また、ＨＥＶＥより疎水性の４−ヒドロキシブチルビニルエーテル（ＨＢＶＥ）などを用いる場合は、ビニルエステル（５）の比率は、モノマー総量に対し５〜１５モル％の範囲が好ましく、より親水性のジエチレングリコールビニルエーテル（ＤＥＧＶ）などを用いる場合は、ビニルエステル（５）の比率は、モノマー総量に対し３０〜７０モル％の範囲が好ましい。

当該範囲の任意の組成の共重合体とすることにより、好ましくは１℃〜９９℃の範囲、より好ましくは５℃〜９０℃の範囲、さらに好ましくは１０℃〜８０℃の範囲から任意のＬＣＳＴを有する共重合体を得ることが可能となる。さらに、２０℃〜４０℃の範囲にＬＣＳＴを有する共重合体を得ることも可能であるので、体温付近での温度応答性の発現を利用した医療用材料への適用が可能となる。

さらに、本発明の共重合体は、本発明の効果を損なわない範囲で、共重合可能な他のモノマー単位を含んでいても良い。その種類、量は、目的、用途等に応じて、適宜選択、調整すればよい。

共重合可能な他のモノマーとしては、例えば、下に示すような不飽和カルボン酸及びその誘導体、不飽和ケトン、不飽和炭化水素化合物、シアノ基含有不飽和炭化水素化合物、式（３）で表されるアルケニルエーテル化合物以外の不飽和アルコール化合物、芳香族ビニル化合物、Ｎ−ビニルアミン化合物などが挙げられる。

（１）不飽和カルボン酸およびその誘導体
不飽和カルボン酸としては、例えば、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、けい皮酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、トランス−２−ヘキサン酸などが挙げられる。なお、本明細書において、（メタ）アクリル酸は、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。

（２）不飽和カルボン酸の誘導体
不飽和カルボン酸の誘導体としては、不飽和カルボン酸塩、不飽和カルボン酸無水物、不飽和カルボン酸クロリド、不飽和カルボン酸エステル、不飽和カルボン酸アミド、マレイミド化合物などが挙げられる。このうち、不飽和カルボン酸塩としては、例えば、上記不飽和カルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。不飽和カルボン酸無水物としては、例えば、上記不飽和カルボン酸の無水物が挙げられる。不飽和カルボン酸クロリドとしては、例えば、上記不飽和カルボン酸のカルボン酸クロライドが挙げられる。また、不飽和カルボン酸エステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸−ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸−ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリル、（メタ）アクリル酸アリル、（メタ）アクリル酸ビニル、（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸ベンジル、グリシジル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸２−ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。更に不飽和カルボン酸アミドとしては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド、クロトンアミドなどが挙げられる。更にまた、マレイミド化合物としては、例えば、マレイミド、Ｎ−メチルマレイミド、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−フェニルマレイミドなどが挙げられる。

（３）不飽和ケトン
不飽和ケトンとしては、例えば、イソプロピリデンアセトン、ジイソプロピリデンアセトン、２−シクロヘキセン−１−オン、２−シクロペンテン−１−オン、３−デセン−２−オン、３−メチル−３−ブテン−２−オン、メチルビニルケトン、３−ノネン−２−オン、３−オクテン−２−オンなどが挙げられる。

（４）不飽和炭化水素化合物
不飽和炭化水素化合物としては、例えば、エチレン、プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン及び１−オクテンなどのアルケン、１,３−ブタジエン、イソプレン、１,３−ペンタジエン、１,３−ヘキサジエン、１,３−シクロヘキサジエン、１,３−シクロヘプタジエン、１,３−シクロオクタジエン、２,５−ジメチル−２,４−ヘキサジエン及びクロロプレンなどの共役ジエンが挙げられる。

（５）シアノ基含有不飽和炭化水素化合物
シアノ基含有不飽和炭化水素化合物としては、例えば、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリル、α−シアノエチルアクリロニトリルなどが挙げられる。

（６）不飽和アルコール
不飽和アルコールとしては、例えば、アリルアルコール、けい皮アルコールなどが挙げられる。

（７）芳香族ビニル化合物
芳香族ビニル化合物としては、例えば、スチレン、２−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２,４,６−トリメチルスチレン、４−ブチルスチレン、４−フェニルスチレン、４−フルオロスチレン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロスチレン、４−クロロスチレン、４−ブロモスチレン、４−ヨードスチレン、４−ヒドロキシスチレン、４−アミノスチレン、４−カルボキシスチレン、４−アセトキシスチレン、４−シアノメチルスチレン、４−クロロメチルスチレン、４−メトキシスチレン、４−ニトロスチレン、４−スチレンスルホン酸ナトリウム、４−スチレンスルホン酸クロリド、４−ビニルフェニルボラン酸、α−メチルスチレン、トランス−β−メチルスチレン、２−メチル−１−フェニルプロペン、１−フェニル−１−シクロヘキセン、β−ブロモスチレン、β−スチレンスルホン酸ナトリウム、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、２−イソプロペニルナフタレン、１−ビニルイミダゾールなどの芳香族ビニル化合物が挙げられる。

（８）Ｎ−ビニルアミン化合物
Ｎ−ビニルアミン化合物としては、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルカルバゾールなどが挙げられる。

以上のようにして得られる本発明共重合体の分子量は、目的、用途に応じて適宜設定すればよいが、数平均分子量Ｍｎとして１,０００以上であることが好ましく、３,０００以上であることがより好ましく、５,０００以上であることがさらに好ましい。また、３００,０００以下であることが好ましく、２００,０００以下であることがより好ましく、１００,０００以下であることがさらに好ましい。また、共重合体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は通常２.８以下であり、好ましくは２.５以下であり、より好ましくは１.８以下であり、特に好ましくは１.６以下である。狭分散により昇温時と降温時の温度変化を小さくすることができる。

以下に、実施例および参考例により本発明を一層詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。なお、以下の実施例における測定は、次の測定方法に従った。

（１）ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の分析は、ゲルパーミネーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて行った。
（ 分析条件 ）
カラム：ＴＳＫｇｅｌカラムＧ−ＭＨＨＲ−Ｍ×２（東ソー（株）製）
又は、Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ ＫＤ８０４×３（昭和電工（株）製）
溶 媒：ジメチルホルムアミド（１０ｍｍоｌ／Ｌ臭化リチウム含有）
測定温度：４０℃
流 速：１.０ｍＬ／分

（２）モノマー転化率の算出及びポリマーの構造解析は^１Ｈ ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ ＡＬ-３００またはＪＮＭ ＥＣＸ-５００ＩＩ）を用いて行った（溶媒：重水、重クロロホルムまたは重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））

実 施 例 １
（ＨＥＶＥ−ｒ−ＶＡｃ）ランダム共重合体の合成例（１）
＜ラジカルバルク重合＞
試験管に、２−ヒドロキシエチルビニルエーテル（以下、「ＨＥＶＥ」と記載する）２.２２３ｇ（２５.５ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（以下、「ＶＡｃ」と記載する）１.７７７ｇ（２０.６４ｍｍｏｌ）、ラジカル重合開始剤としてジメチル２,２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）（商品名Ｖ−６０１、和光純薬工業株式会社；以下「Ｖ−６０１」と記載する）０.０２１ｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を加え、よく溶かした（ＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝５５／４５；モノマー／Ｖ−６０１＝５００／１）。次いで、試験管に撹拌子を加え、氷浴中で試験管内に窒素を吹込み、脱酸素した。脱酸素後、試験管を密閉し、７０℃の油浴中でラジカルバルク重合を行った。また、ＨＥＶＥ／ＶＡｃを５９／４１、６０／４０、６２／３８、６５／３５、６７／３３、７０／３０に変更し、同様の手順により各々ラジカルバルク重合を行った。

得られた共重合体について、ＧＰＣ分析およびＮＭＲ分析により、モノマー転化率、共重合体の数平均分子量Ｍｎ及び分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを求めた。また、得られた共重合体を水に溶解させ、１.０質量％とした後、その水溶液温度を１０℃から８０℃まで（昇温）又はその水溶液温度を８０℃から１０℃まで（降温）変化させ、波長５００ｎｍにおける透過率が５０％になる点をＬＣＳＴとして決定した。
結果を表１に示す。

実 施 例 ２
（ＨＥＶＥ−ｒ−ＶＡｃ）ランダム共重合体の合成例（２）：
＜ＲＡＦＴ重合＞
試験管に、ＨＥＶＥ２.５６ｇ（２９ｍｍｏｌ）、ＶＡｃ２.５ｇ（２９ｍｍｏｌ）、ラジカル重合開始剤としてＶ−６０１ ０.０２７ｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、 ＲＡＦＴ剤としてＳ−シアノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモジチオアート（アルドリッチ社製）０.０６４５ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を加え、よく溶かした（ＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝１００／１００、ＣＭＰＣＤ／Ｖ−６０１＝５／２）。次いで、試験管に撹拌子を加え、氷浴中で試験管内に窒素を吹込み、脱酸素した。脱酸素後、試験管を密閉し、７０℃の油浴中でＲＡＦＴ重合を行った。

任意の重合時間において重合液を一部抜き取り、ＧＰＣ分析およびＮＭＲ分析によりモノマー転化率、ポリマーの数平均分子量Ｍｎ及び分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを求めた。その結果、２４時間経過後のモノマー転化率はＨＥＶＥ４３％、ＶＡｃ９５％であり、得られたポリマーの数平均分子量Ｍｎは１６６００、分子量分布Ｍｗ／Ｍｎは１.４２であった。またＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝３１／６９であった。重合時間に対するモノマー転化率、ポリマーの数平均分子量Ｍｎ及び分子量分布Ｍｗ／Ｍｎの変化を図１に示す。

実 施 例 ３
（ＨＥＶＥ−ｒ−ＶＡｃ）ランダム共重合体の合成例（３）：
＜ＲＡＦＴ重合＞
モノマーの仕込み濃度をＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝１／２とした以外は、実施例２と同様の手順によりＲＡＦＴ重合を行った。２４時間経過後のモノマー転化率はＨＥＶＥ５２％、ＶＡｃ９２％であり、得られたポリマーの数平均分子量Ｍｎは３２２００、分子量分布Ｍｗ／Ｍｎは１.２１であった。またＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝２２／７８であった。

実 施 例 ４
（ＨＥＶＥ−ｒ−ＶＡｃ）ランダム共重合体の合成例（４）：
＜ＲＡＦＴ重合＞
モノマーの仕込み濃度をＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝２／１とした以外は、実施例２と同様の手順によりランダム共重合体を得た。２４時間経過後のモノマー転化率はＨＥＶＥ３３％、ＶＡｃ９２％であり、得られたポリマーの数平均分子量Ｍｎは１７４００、分子量分布Ｍｗ／Ｍｎは１.３８であった。またＨＥＶＥ／ＶＡｃ＝４１／５９であった。

実 施 例 ５
（ＤＥＧＶ−ｒ−ＶＡｃ）ランダム共重合体の合成例
＜ラジカルバルク重合＞
試験管に、ジエチレングリコールモノビニルエーテル（以下、「ＤＥＧＶ」と記載する）２.６０２ｇ（１９.６９ｍｍｏｌ）、ＶＡｃ１.４１１ｇ（１６.３８ｍｍｏｌ）、ラジカル重合開始剤としてＶ−６０１を１６.７ｍｇ（０.０７３ｍｍｏｌ）を加え、よく溶かした（ＤＥＧＶ／ＶＡｃ＝５５／４５；モノマー／Ｖ−６０１＝５００／１）。次いで、試験管に撹拌子を加え、氷浴中で試験管内に窒素を吹込み、脱酸素した。脱酸素後、試験管を密閉し、６０℃の油浴中でラジカルバルク重合を行った。
また、ＤＥＧＶ／ＶＡｃを３３／６７、４０／６０、５０／５０に変更し、同様の手順により各々ラジカルバルク重合を行った。

得られた共重合体について、ＧＰＣ分析およびＮＭＲ分析により、モノマー転化率、共重合体の数平均分子量Ｍｎ及び分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを求めた。また、得られた共重合体を水に溶解させ、１.０質量％とした後、その水溶液温度を１℃から８０℃まで（昇温）又はその水溶液温度を８０℃から１℃まで（降温）変化させ、波長５００ｎｍにおける透過率が５０％になる点をＬＣＳＴとして決定した。
結果を表２に示す。

参 考 例 １
（ＨＥＶＥ−ｒ−ビニルアルコール）
＜ランダム共重合体の合成＞
実施例２で得られた（ＨＥＶＥ−ｒ−ＶＡｃ）ランダム共重合体をケン化することにより、（ＨＥＶＥ−ｒ−ビニルアルコール）ランダム共重合体を合成した。即ち、実施例２で得られた共重合体０.３７ｇをメタノール１８.１４ｇに溶解し、２質量％のポリマー溶液を調製した。そこに２質量％ＫＯＨメタノール溶液１８.５１ｇを加え、攪拌下、２４時間室温で反応させた。２４時間後、ｐＨ試験紙で中性になるまで、適当な濃度のＨＣｌメタノール溶液を添加して中和した。エバポレーションでメタノールを除去したのち、得られたポリマーを水に溶解し、透析にて精製を行った。精製後のポリマーを重ＤＭＳＯに溶解し、^１Ｈ ＮＭＲ分析にて構造を確認した。図２に得られたポリマーの^１Ｈ ＮＭＲ測定結果を示す。

Claims (4)

1. 下記の一般式（１）
   

   

   （ 式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^４は炭素数２〜４の直鎖又は分岐状のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数を示す ）
   で表されるヒドロキシ基含有アルケニルエーテル由来の繰り返し単位と、次の式（２）
   

   

   （ 式中、Ｒ^５は炭素数１〜２０のアシル基を示す ）
   で表されるビニルエステル由来の繰り返し単位を含み、
   当該式（１）で表される繰り返し単位と、式（２）で表される繰り返し単位は、それらのモル比で７０：３０〜３３：６７であり、
   かつ、水に対する下限臨界溶解温度が、１℃〜９９℃であることを特徴とするアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体。
2. 水に対する下限臨界溶解温度が１０℃〜８０℃である請求項１記載のアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体。
3. 前記ヒドロキシ基含有アルケニルエーテルが、オキシエチレンユニットを含有するビニルエーテルである請求項１又は２記載のアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体。
4. 前記ビニルエステルが、炭素数４〜６の脂肪族ビニルエステルである請求項１〜３のいずれか一項に記載のアルケニルエーテル−ビニルエステル共重合体。
   

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