CN111065454A - 抗蛋白质吸附剂、抗蛋白质吸附膜和利用其的医疗用具 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有优异的制膜性和水溶性、能够容易地涂布于各种基材且具有优异抗蛋白质吸附性的抗蛋白质吸附剂,此外,提供利用了该抗蛋白质吸附剂的抗蛋白质吸附膜和具备该抗蛋白质吸附膜的医疗用具。抗蛋白质吸附剂,其含有聚合物和水系溶剂,所述聚合物至少具有下述式(1)(式中,R1表示甲基或乙基,n表示1~10的整数)所示的结构单元(A),还包含疏水性基团;利用了抗蛋白质吸附剂的抗蛋白质吸附膜以及具备该抗蛋白质吸附膜的医疗用具。
Description
技术领域
本发明涉及抗蛋白质吸附剂、抗蛋白质吸附膜和利用其的医疗用具。
背景技术
不对生物体造成损害且能够抑制异物反应的生物适应性材料在近年备受关注。生物适应性材料是非常宽泛的概念,根据目的而大致分为两类。一类是以防止血液凝固为目的的抗血栓性材料,另一类是以防止蛋白质附着为目的的抗蛋白质吸附材料。其中,抗蛋白质吸附材料在医疗设备、隐形眼镜之类的卫生用品、诊断药、细胞培养器等宽泛的领域中使用。
作为已知的抗蛋白质吸附材料,可列举出例如包含(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合物和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物的嵌段共聚物(专利文献1)。已知该嵌段共聚物的覆膜形成能力优异,与基材粘接的粘接性也优异,且具备不吸附蛋白质的性质。但是,已知(甲基)丙烯酰胺系单体具备毒性,共聚物中的残留单体有可能在使用中发生溶出,因此,使用用途受到限定。
因而,作为使用了安全性高的原料且具备覆膜形成能力的材料,开发了乙烯基醚系共聚物(专利文献2)。在该文献中,提出了使2-甲氧基乙基乙烯基醚(MOVE)与三环癸烷乙烯基醚(TCDVE)等具有脂环骨架的乙烯基醚发生共聚的方法。然而,该共聚物显示出热敏响应性,能够利用于显示器、遮光体等电气、电子、光学等材料,但针对防御蛋白质附着那样的生物适应性未作任何评价。
此外,专利文献3公开了具有氧亚乙基链的乙烯基醚与疏水性乙烯基醚的共聚物具有优异的制膜性、耐水性,且抗血栓性优异。然而,由于所得共聚物为非水溶性,因此,使用用途有时受限。进而,该专利文献中虽然针对抗血栓性进行了评价,但针对蛋白质的非吸附性未作任何评价。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2013-57058号公报
专利文献2:日本特许第4528601号公报
专利文献3:日本特开2016-50266号公报。
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述实情而进行的,其课题在于,提供具有优异的制膜性和水溶性、能够容易地涂布于各种基材且具有优异抗蛋白质吸附性的抗蛋白质吸附剂,此外,提供由该抗蛋白质吸附剂形成的抗蛋白质吸附膜和利用了其的医疗用具。
用于解决课题的方法
本发明人等着眼于含有来自乙烯基醚的结构单元的聚合物,进行了各种研究,结果发现:通过向特定的来自乙烯基醚的聚合物中导入疏水性基团,从而具有优异的制膜性、水溶性,且显示出优异的抗蛋白质吸附性,由此完成了本发明。
即,本发明为抗蛋白质吸附剂,其含有聚合物和水系溶剂,所述聚合物至少具有下述式(1)所示的结构单元(A),还包含疏水性基团。
[化1]
[式中,R1表示甲基或乙基,n表示1~10的整数]
此外,本发明为抗蛋白质吸附膜,其由前述抗蛋白质吸附剂形成。
进而,本发明为医疗用具,其具备前述抗蛋白质吸附膜。
发明的效果
本发明的抗蛋白质吸附剂能够容易地涂布于各种基材,具有优异的制膜性和水溶性,且能够形成抗蛋白质吸附性的覆膜。
此外,本发明的抗蛋白质吸附膜能够防止蛋白质的吸附,因此,可适合地用于各种医疗用具。进而,本发明的具备蛋白质非吸附膜的医疗用具能够防止污垢。
具体实施方式
本发明的抗蛋白质吸附剂含有特定的聚合物和水系溶剂,该特定的聚合物为至少包含下述式(1)所示结构单元(A)(以下将其简称为“结构单元(A)”)的聚合物,该聚合物导入有疏水性基团(以下将其称为“含有疏水性基团的聚合物”)。
[化2]
前述式(1)中,R1为甲基或乙基,氧亚乙基链的重复数n为1~10的整数,优选为1~6的整数,更优选为1~4的整数,特别优选为1~3的整数。
作为本发明的抗蛋白质吸附剂所使用的含有疏水性基团的聚合物中包含的疏水性基团,只要通过导入至聚合物而能够赋予使对于水的亲和性降低、即难溶于水或者难以与水混合这一性质,就没有特别限定,可列举出例如下述式(2)~(4)所示的疏水性基团等。它们可以含有1种或2种以上。
疏水性基团(2):
[化3]
前述式(2)中,R2为脂肪族烃基,具体而言,为直链状或支链状的烷基或烯基、或者单环状或多环状的烷基或烯基。
上述直链状或支链状的烷基或烯基的碳原子数优选为2~10、碳原子数更优选为2~8、碳原子数进一步优选为2~6。
作为直链状或支链状的烷基或烯基的具体例,可列举出例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-(2-甲基)-丁基、2-(2-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、2-(3-甲基)-丁基、(2、2-二甲基)-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、1-(2-乙基)-己基等直链状或支链状的烷基;乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丙烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等直链状或支链状的烯基。
此外,单环状或多环状的烷基或烯基的碳原子数优选为3~25、碳原子数更优选为4~20、、碳原子数进一步优选为5~15。
作为单环状或多环状的烷基或烯基的具体例,可列举出例如环戊基、环戊基甲基、甲基环戊基、二甲基环戊基、环己基、环己基甲基、甲基环己基、二甲基环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环十四烷基、环十五烷基、环十八烷基、环二十烷基等单环状的烷基或烯基;双环己基、十氢萘基、降冰片基、甲基降冰片基、异冰片基、金刚烷基、三环癸基、三环癸烯基、四环十二烷基等多环状的烷基或烯基等。
这些脂肪族烃基之中,从制膜性、水溶性、抗蛋白质吸附性的观点出发,优选为正丁基、环己基。
疏水性基团(3):
[化4]
前述式(3)中,R3表示氢原子、碳原子数1~4的烷基、碳原子数2~6的烷氧基烷基、烷酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基或烷基甲硅烷基,m为0~3的整数。
此外,R3所示的烷基可以为直链状,也可以为支链状,可列举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基等。
R3所示的碳原子数2~6的烷氧基烷基可以为直链状、支链状和环状(是指2个烷基链与氧原子一同形成了含氧杂环)中的任一者,具体而言,可列举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等。
作为R3所示的烷酰基的碳原子数,优选为2~6。所述烷酰基可以为直链状,也可以为支链状,可列举出例如乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基等。
作为R3所示的烷氧基羰基的碳原子数,优选为2~6。所述烷氧基羰基可以为直链状,也可以为支链状,可列举出例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
作为R3所示的烷氧基羰基烷基的碳原子数,优选为2~6。所述烷氧基羰基烷基可以为直链状,也可以为支链状,可列举出例如叔丁氧基羰基甲基等。
作为R3所示的烷基甲硅烷基的碳原子数,优选为2~6。作为所述烷基甲硅烷基,可列举出例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
此外,式(3)中,作为m,优选为1或2,更优选为1。需要说明的是,在m为2或3的情况下,m个-OR3可以相同也可以不同。
疏水性基团(4):
[化5]
式(4)中,X表示醚键、硫醚键、-NH-基或-OY-基(Y是指亚烷基,在其一端与Ar1键合),Ar1表示取代或未取代的2价芳香族烃基,Ar2表示取代或未取代的1价芳香族烃基。
作为Y所示的亚烷基,可列举出例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、五亚甲基、六亚甲基等。
作为Ar1所示的取代或未取代的2价芳香族烃基,可列举出例如亚苯基、亚萘基、亚蒽基,作为Ar2所示的取代或未取代的1价芳香族烃基,可列举出例如苯基、萘基、蒽基。
此外,作为前述式(4)所示的疏水性基团,具体而言,可列举出下述式(7)所示的4-苯基二氮杂苯氧基。
[化8]
在含有疏水性基团的聚合物的末端具有一个以上的前述疏水性基团(4)。作为末端,可以为主链、侧链的任意末端,也可以为两个末端、单个末端中的任一者。
此外,本发明中使用的含有疏水性基团的聚合物可以包含具有前述疏水性基团(2)的下述式(5)的结构单元(B)(以下简称为“结构单元(B)”)。
[化6]
式(5)中,R2与前述式(2)的含义相同。
进而,本发明中使用的含有疏水性基团的聚合物可以包含具有前述疏水性基团(3)的下述式(6)的结构单元(C)(以下简称为“结构单元(C)”)。
[化7]
式(6)中,R3和m与前述式(3)的含义相同,R4表示氢原子或碳原子数1~4的烷基,作为烷基的碳原子数,优选为1或2。
此外,R4所示的烷基可以为直链状,也可以为支链状,可列举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基等。
在本发明的含有疏水性基团的聚合物包含前述结构单元(B)、前述结构单元(C)的情况下,它们可以单独或组合。进而,前述结构单元(A)与前述结构单元(B)和/或前述结构单元(C)的组成比(摩尔比)可以在不损害制膜性、水溶性和抗蛋白质吸附性的范围内任意选择,没有特别限定,优选为99/1~10/90的范围,更优选为95/5~20/80的范围,进一步优选为95/5~30/70,特别优选为95/5~40/60的范围。
此外,进而,在本发明的含有疏水性基团的聚合物包含前述结构单元(B)和/或前述结构单元(C)的情况下,结构单元(A)与结构单元(B)和/或结构单元(C)的排列方式没有特别限定,可以为无规共聚和嵌段共聚物中的任一者。作为嵌段共聚物,可列举出例如二嵌段型(A-B、A-C等)、三嵌段型(A-B-A、B-A-B、A-B-C等)、多分枝型星状([B-A]n、[A-B]n、[A-C]n、AnBm等;n、m为分枝数)等各嵌段聚合物。
此外,作为本发明的含有疏水性基团的聚合物的分子量,例如,以利用凝胶渗透色谱(GPC)法由标准聚苯乙烯标准曲线求出的重均分子量(Mw)计,大致为1,000~1,000,000,优选为2,000~500,000,更优选为3,000~300,000。
进而,本发明的含有疏水性基团的聚合物的重均分子量(Mw)与数均分子量(Mn)之比(Mw/Mn)优选为1.0~5.0、更优选为1.0~3.0、特别优选为1.0~1.5。若Mw和Mw/Mn为该范围,则所得的含有疏水性基团的聚合物显示出优异的涂布性能和优异的抗蛋白质吸附性。
此外,作为本发明的含有疏水性基团的聚合物,具体而言,可列举出例如包含前述结构单元(A)与前述结构单元(B)和/或前述结构单元(C)的共聚物(以下简称为“共聚物”)、在该共聚物的末端具有前述疏水性基团(4)的末端修饰型共聚物(以下简称为“末端修饰型共聚物”)、以及在包含前述结构单元(A)的均聚物的末端具有疏水性基团(4)的末端修饰型均聚物(以下简称为“末端修饰型均聚物”)等。以下,针对这些制造方法进行说明。
(共聚物)
共聚物可通过使赋予结构单元(A)的单体与赋予结构单元(B)的单体和/或赋予结构单元(C)的单体按照常规方法进行聚合来制备。作为此时的聚合法,为了以良好的重现性获得期望组成比和分子量的共聚物,特别优选为活性阳离子聚合法。在活性阳离子聚合法中,共聚物的分子量基本上根据单体与聚合引发剂的摩尔比而毫无疑义地确定,因此,通过变更单体和聚合引发剂的用量,能够在宽范围内任意地控制共聚物的分子量。
作为赋予结构单元(A)的单体,可列举出下述式(8)所示的亲水性乙烯基醚。R1和n与式(1)的含义相同。
[化9]
作为上述亲水性乙烯基醚(8),具体而言,可列举出2-甲氧基乙基乙烯基醚(以下记作“MOVE”)、2-乙氧基乙基乙烯基醚(以下记作“EOVE”)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基乙烯基醚(别称:二乙二醇单甲基单乙烯基醚)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基乙烯基醚(别称:二乙二醇单乙基单乙烯基醚;以下记作“EOEOVE”)、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基乙烯基醚(别称:三乙二醇单甲基单乙烯基醚;以下记作“TEGVE”)、2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙基乙烯基醚(别称:三乙二醇单乙基单乙烯基醚)等。这些之中,从制膜性和抗蛋白质吸附性优异的方面出发,优选为MOVE、EOVE、EOEOVE、TEGVE。
此外,作为赋予结构单元(B)的单体,可列举出下述式(9)所示的疏水性乙烯基醚。R2与式(5)的含义相同。
[化10]
作为上述疏水性乙烯基醚(9),具体而言,可列举出正丁基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、环己基乙烯基醚、三环癸基乙烯基醚等。这些之中,优选为正丁基乙烯基醚和环己基乙烯基醚。
此外,作为赋予结构单元(C)的单体,可列举出下述式(10)所示的疏水性苯乙烯系单体。R3、R4和m与式(6)的含义相同。
[化11]
作为上述疏水性苯乙烯系单体(10),具体而言,可列举出例如苯乙烯;甲基苯乙烯、乙基苯乙烯等烷基苯乙烯类;对羟基苯乙烯、间羟基苯乙烯、邻羟基苯乙烯、对异丙烯基苯酚、间异丙烯基苯酚、邻异丙烯基苯酚等羟基苯乙烯类;对甲氧基苯乙烯、间甲氧基苯乙烯、对乙氧基苯乙烯、间乙氧基苯乙烯、对丙氧基苯乙烯、间丙氧基苯乙烯、对异丙氧基苯乙烯、间异丙氧基苯乙烯、对正丁氧基苯乙烯、间正丁氧基苯乙烯、对异丁氧基苯乙烯、间异丁氧基苯乙烯、对叔丁氧基苯乙烯、间叔丁氧基苯乙烯等烷氧基苯乙烯类;对甲氧基甲氧基苯乙烯、间甲氧基甲氧基苯乙烯、对(1-乙氧基乙氧基)苯乙烯、间(1-乙氧基乙氧基)苯乙烯、对(2-四氢吡喃基)氧基苯乙烯、间(2-四氢吡喃基)氧基苯乙烯等烷氧基烷氧基苯乙烯类;对乙酰氧基苯乙烯、间乙酰氧基苯乙烯、对叔丁基羰基氧基苯乙烯、间叔丁基羰基氧基苯乙烯等烷酰氧基苯乙烯类;对叔丁氧基羰基甲基氧基苯乙烯、间叔丁氧基羰基氧基甲基苯乙烯等烷氧基羰基烷氧基苯乙烯类;对三甲基甲硅烷氧基苯乙烯、间三甲基甲硅烷氧基苯乙烯、对叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯乙烯、间叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯乙烯等烷基甲硅烷氧基苯乙烯类等,可以使用这样氧基苯乙烯系单体之中的1种,也可以使用2种以上。这些之中,优选为羟基苯乙烯类、烷氧基苯乙烯类,特别优选为对羟基苯乙烯、对异丙烯基苯酚、对叔丁氧基苯乙烯。
此外,前述活性阳离子聚合中使用的聚合引发剂只要活性地进行阳离子聚合,就没有特别限定,例如,作为乙烯基醚类的活性阳离子聚合引发剂,可适合地使用HI/I2系引发剂(例如,日本特开昭60-228509号公报)、将路易斯酸催化剂(有机铝化合物等)与碱等添加剂(醚、酯等)组合而成的聚合引发剂(例如,日本特许第3096494号公报、日本特公平7-2805号公报、日本特开昭62-257910号公报、日本特开平1-108202号公报和日本特开平1-108203号公报)等。
聚合引发剂的用量相对于原料单体的总量优选为0.001~20摩尔%,更优选为0.01~10摩尔%、特别优选为1摩尔%以下。
此外,活性阳离子聚合反应优选在适当的有机溶剂的存在下进行,也可以在不存在有机溶剂的条件下进行。作为能够使用的有机溶剂,可列举出例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂;丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、癸烷、十六烷、环己烷等脂肪族烃系溶剂;二氯甲烷、氯乙烯、四氯化碳等卤代烃系溶剂;二乙基醚、二丁基醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二乙基醚等醚系溶剂。这些有机溶剂可根据需要单独使用或组合使用2种以上。此外,这些有机溶剂之中,优选为芳香族烃系溶剂和脂肪族烃系溶剂等烃系溶剂,特别优选为甲苯或环己烷。
该聚合反应中的聚合温度因使用的聚合引发剂、单体、溶剂的种类等而异,通常为-80~150℃,优选为-50~100℃、特别优选为-20~80℃。此外,聚合时间因使用的聚合引发剂、单体、溶剂、反应温度等而异,通常为10分钟~100小时左右。聚合反应可以利用间歇式、连续式中的任意方法来适合地进行。在聚合反应后,根据需要,为了去除未反应的单体,可以利用公知的方法进行提纯处理。
(末端修饰型共聚物)
末端修饰型共聚物可通过向前述共聚物的末端导入前述式(4)所示的疏水性基团来制造。作为疏水性基团(4)的导入方法,没有特别限定,例如,可通过在前述共聚物的制造中添加4-苯基偶氮苯酚等能够衍生疏水性基团(4)的化合物,向活性聚合物末端导入末端结构来进行。
(末端修饰型均聚物)
末端修饰型均聚物可通过按照常规方法使赋予前述结构单元(A)的单体进行聚合,并向所得均聚物的末端导入前述疏水性基团(4)来制造。需要说明的是,作为聚合方法,可以与前述共聚物的制造方法同样地进行,作为进行末端修饰的方法,可以与前述末端修饰型共聚物的制造方法同样地进行。
另一方面,在本发明的抗蛋白质吸附剂中,与前述含有疏水性基团的聚合物组合的水系溶剂可根据含有疏水性基团的聚合物的组成、分子量、成为涂布对象的基材的种类、表面性状等来适当选择其种类、浓度。
作为本发明的抗蛋白质吸附剂中的水系溶剂,可列举出例如水、醇、酮等。作为醇,优选为甲醇、乙醇、异丙醇等,作为酮,优选为丙酮、甲乙酮等。这些之中,优选为水、异丙醇、乙醇和它们的混合溶剂。这些水系溶剂可根据需要单独使用或组合使用2种以上。
此外,本发明的抗蛋白质吸附剂中的含有疏水性基团的聚合物与水系溶剂的配合比没有特别限定,相对于含有疏水性基团的聚合物0.05~99质量份,水系溶剂优选为1~99.95质量份。
本发明的抗蛋白质吸附剂的制备可通过公知的方法来进行,作为优选的制备方法,可列举出向水系溶剂中配合含有疏水性基团的聚合物,并均匀搅拌来混合的方法。
由此得到的本发明的抗蛋白质吸附剂的毒性低,具有优异的制膜性,且能够形成抗蛋白质吸附性的覆膜。因此,本发明的抗蛋白质吸附剂用于在各种基材、尤其是有可能与蛋白质成分接触的基材上形成抗蛋白质吸附膜。需要说明的是,上述制膜性是指抗蛋白质吸附膜不从基材上剥离,此外,抗蛋白质吸附膜不发生分解。
使用本发明的抗蛋白质吸附剂的抗蛋白质吸附膜的形成方法没有特别限定,根据要形成抗蛋白质吸附膜的基材的材质、形状和形态,从例如涂布法、喷涂法、浸渍法、旋涂法等公知方法中适当选择。例如,通过将基材浸渍于抗蛋白质吸附剂后使其干燥等简单的操作,能够将蛋白质非吸附膜形成于基材。将基材进行浸渍的时间没有特别限定,优选为0.5~24小时。此外,作为干燥方法,可列举出风干、加热干燥等,干燥时间没有特别限定,优选为0.5~5小时。此外,干燥温度优选为25~80℃,更优选为25~50℃。需要说明的是,所得抗蛋白质吸附膜可以直接与基材一同应用于后述医疗用具,此外,也可以将抗蛋白质吸附膜剥离并使其附着于其它基材来使用。
要形成前述抗蛋白质吸附膜的基材的材质、形状/形态没有特别限定,可列举出例如膜、片、板、纤维、无纺布、多孔体、管、中空丝、颗粒、粉末等任意的形状/形态。
此外,基材的材质也可列举出聚丙烯、聚乙烯等聚烯烃;尼龙、聚酯、聚丙烯腈、卤代聚烯烃、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚砜、聚醚砜、聚(甲基)丙烯酸酯、乙烯-乙烯醇共聚物、丁二烯-丙烯腈共聚物、环烯烃系聚合物等合成树脂和它们的共混聚合物;木棉、麻等天然高分子;金属、陶瓷、玻璃等无机材料;以及它们的复合材料等,可以使用它们。
作为优选由本发明的抗蛋白质吸附剂形成抗蛋白质吸附膜的物质的例子,可列举出医疗用具。在医疗用具中,优选与蛋白质成分接触的至少一部分部位、优选全部被抗蛋白质吸附膜覆盖。
像这样,用抗蛋白质吸附剂进行了处理的本发明的医疗用具具备前述抗蛋白质吸附膜,因此,可特别适合地用于与蛋白质直接接触而使用的用途。具体而言,可以用于医疗设备、隐形眼镜之类的卫生用品、诊断药、细胞培养器等宽泛的领域。
实施例
通过下述实施例、合成例更具体地说明本发明,但本发明不受这些实施例等的任何限定。需要说明的是,在实施例中,聚合物的组成比由1H NMR的分析结果求出,重均分子量(Mw)和分子量分布(Mw/Mn)分别由GPC的分子量分析结果(聚苯乙烯换算)求出。分析装置和测定条件等如下所示。
(NMR)
・装置:ブルカー公司制 AVANCE400
・溶剂:氘代丙酮
・测定温度:30℃
(GPC)
・装 置 :东曹株式会社制、“HLC-8320GPC”
・检测器:RI检测器
・流动相:四氢呋喃
・流 量:1mL/分钟
・柱:昭和电工株式会社制“Shodex LF-804”×3根
・柱温度:40℃。
合成例1
2-(2-乙氧基乙氧基)乙基乙烯基醚/环己基乙烯基醚嵌段共聚物(EOEOVE-block-CHVE)的合成:
向在干燥氮气气氛下以300℃以上加热脱水10分钟后的带三方旋阀的300mL三口烧瓶中添加作为溶剂的甲苯170mL、作为添加碱的乙酸乙酯24.95mL、作为亲水性乙烯基醚的二乙二醇单乙基单乙烯基醚(EOEOVE)23.40mL、作为引发种的异丁基乙烯基醚的乙酸加成物0.25mL,并充分搅拌。
接着,保持至-5℃,作为路易斯酸催化剂而添加调整至0.91M的Et1.5AlCl1.53.74mL,开始聚合。在EOEOVE的转化率达到95%以上的阶段,作为疏水性乙烯基醚而添加环己基乙烯基醚4.82mL,进行聚合。
聚合用包含少量甲醇钠(1M)的甲醇来终止。向终止后的溶液中添加离子交换树脂[商品名:アンバーリストMSPS-2・DRY、オルガノ(株)制],去除路易斯酸。接着,将该溶液通入Celite中,进而通液至孔径1μm的过滤器,用旋转蒸发仪进行减压浓缩,由此得到目标嵌段共聚物。
合成例2~6
以合成例1为基准,分别地,作为亲水性乙烯基醚而使用EOEOVE、TEGVE和MOVE,作为疏水性乙烯基醚而使用环己基乙烯基醚(以下称为“CHVE”)和正丁基乙烯基醚(以下称为“NBVE”),作为疏水性苯乙烯系单体而使用叔丁氧基苯乙烯(以下称为“TBOS”),并变更引发种的量、路易斯酸的种类、投入顺序、终止剂的种类,由此制作各种聚合物。
将通过合成例1~6得到的各共聚物的疏水基的量(mol%)、分子量(Mw)、分子量分布(Mw/Mn)和在水中的溶解性示于表1。
[表1]
合成例7
含有4-(苯基二氮杂)苯氧基的EOEOVE的合成:
向在干燥氮气气氛下以300℃以上加热脱水10分钟后的带三方旋阀的300mL三口烧瓶中添加作为溶剂的甲苯170mL、作为添加碱的乙酸乙酯24.95mL、作为亲水性乙烯基醚的二乙二醇单乙基单乙烯基醚(EOEOVE)23.40mL、作为引发种的异丁基乙烯基醚的乙酸加成物0.25mL,并充分搅拌。接着,保持至-5℃,作为路易斯酸催化剂而添加调整至0.91M的Et1.5AlCl1.5 3.74mL,开始聚合。在EOEOVE的转化率达到95%以上的阶段,添加相对于引发种达到3倍量的1g 4-苯基偶氮苯酚(シグマアルドリッチ公司制),由此导入至末端。向该溶液中添加离子交换树脂[商品名:アンバーリストMSPS-2・DRY、オルガノ(株)制],去除路易斯酸。接着,将该溶液通入Celite,进而通液至孔径1μm的过滤器,用旋转蒸发仪进行减压浓缩,由此得到在EOEOVE的末端修饰有4-(苯基二氮杂)苯氧基的末端修饰型均聚物。
合成例8
含有甲氧基的EOEOVE的合成:
向在干燥氮气气氛下以300℃以上加热脱水10分钟后的带三方旋阀的300mL三口烧瓶中添加作为溶剂的甲苯170mL、作为添加碱的乙酸乙酯24.95mL、作为亲水性乙烯基醚的二乙二醇单乙基单乙烯基醚(EOEOVE)23.40mL、作为引发种的异丁基乙烯基醚的乙酸加成物0.25mL,并充分搅拌。接着,保持至-5℃,作为路易斯酸催化剂而添加调整至0.91M的Et1.5AlCl1.5 3.74mL,开始聚合。在EOEOVE的转化率达到95%以上的阶段,添加1M的甲醇钠直至体系内的pH达到中性附近,由此向末端导入甲醇盐。向该溶液中添加离子交换树脂[商品名:アンバーリストMSPS-2・DRY、オルガノ(株)制],去除路易斯酸。接着,将该溶液通入Celite中,进而通液至孔径1μm的过滤器,用旋转蒸发仪进行减压浓缩,由此得到在EOEOVE的末端修饰有甲氧基的末端修饰型均聚物。
将通过合成例7~8得到的各聚合物的分子量(Mw)、分子量分布(Mw/Mn)和在水中的溶解性示于表2。
[表2]
实施例1~7
抗蛋白质吸附剂:
制备上述合成例1~7中得到的各聚合物的5质量%水溶液,得到抗蛋白质吸附剂(实施例1~7)。此外,将上述合成例8的5质量%水溶液作为比较例1。需要说明的是,抗蛋白质吸附剂均为无色透明。
试验例1
抗蛋白质吸附性试验:
针对实施例1~7中得到的抗蛋白质吸附剂和比较例1中得到的抗蛋白质吸附剂,利用下述方法进行抗蛋白质吸附性试验。将其结果示于下表3。
(1)聚合物涂覆孔板的制作
向聚苯乙烯制12孔板中分别添加实施例1~7和比较例1的抗蛋白质吸附剂4mL,在室温下放置16小时。从前述孔板去除抗蛋白质吸附剂,接着,用纯水充分清洗。清洗后,用45℃的干燥机使其干燥6小时,由此得到分别涂布有合成例1~8的聚合物的孔板。
(2)显色液和蛋白质溶液的准备
显色液使用了将二喹啉甲酸(以下记作BCA溶液)与硫酸铜(II)溶液以50:1混合而得的液体。
作为蛋白质溶液,使用了将蛋白质(Immuno Research LABORATORIES inc BovineSerum Albumin (IgG-Free Protease-Free))用0.1M磷酸缓冲溶液(和光纯药工业公司制)调整至30μg/mL而得的溶液。
(3)蛋白质吸附
向利用合成例1~8的聚合物形成了覆盖层的12孔板中分注上述蛋白质溶液(3mL/孔),在室温下放置3小时。
(4)孔清洗
接着,将12孔板用0.1M磷酸缓冲溶液3mL进行4次清洗。
(5)显色液分注
接着,向结束清洗后的12孔板中分注显色液2mL、0.1M磷酸缓冲溶液2mL,以65℃进行1小时的显色反应。
(6)吸光度测定的准备
接着,取3mL结束显色反应后的液体置于PMMA比色皿中,作为吸光度测定用样品。
(7)吸光度测定
关于吸光度,利用日本分光株式会社制的V-650分光光度计(spectrophotometer)来测定562nm的吸光度。由事先制作的标准曲线数据将吸光度换算成蛋白质附着量。
[表3]
与比较例1和比较例2(对照)相比,可确认使用实施例1~7的抗蛋白质吸附剂进行了表面覆盖的孔板的蛋白质吸附量少。
产业上的可利用性
如以上说明的那样,由本发明的抗蛋白质吸附剂形成的覆膜的制膜性和水溶性优异,能够防止蛋白质的附着。尤其是,通过使与蛋白质接触的医疗用具形成该覆膜,能够防止污垢。因此,本发明在医疗领域和医疗用具的制造领域中极为有用。
Claims (11)
4.根据权利要求3所述的抗蛋白质吸附剂,其中,所述结构单元(A)与所述结构单元(B)和/或所述结构单元(C)的组成比以摩尔比计为99/1~10/90。
5.根据权利要求2~4中任一项所述的抗蛋白质吸附剂,其中,式(5)中的R2基为碳原子数2~10的直链状或支链状的烷基或烯基、或者碳原子数5~15的单环状或多环状的烷基或烯基。
6.根据权利要求2~5中任一项所述的抗蛋白质吸附剂,其中,所述聚合物在其末端具有1个以上的所述疏水性基团(4)。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的抗蛋白质吸附剂,其中,所述聚合物的配合量为0.05~99质量份,所述水系溶剂的配合量为1~99.95质量份。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的抗蛋白质吸附剂,其中,所述水系溶剂为选自水、醇、酮中的1种或2种以上。
9.抗蛋白质吸附膜,其由权利要求1~8中任一项所述的抗蛋白质吸附剂形成。
10.医疗用具,其具备权利要求9所述的抗蛋白质吸附膜。
11.抗蛋白质吸附膜的制造方法,其特征在于,将基材浸渍于权利要求1~8中任一项所述的抗蛋白质吸附剂后,进行干燥。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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