CN108699191B

CN108699191B - 共聚物、利用其的抗血栓涂布剂和医疗用具

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Publication number: CN108699191B
Application number: CN201780014104.XA
Authority: CN
Inventors: 田中贤; 吉田宪弘
Original assignee: Yamagata University NUC; Maruzen Petrochemical Co Ltd
Current assignee: Yamagata University NUC; Maruzen Petrochemical Co Ltd
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-01-24
Publication date: 2021-08-31
Anticipated expiration: 2037-01-24
Also published as: CN108699191A; TWI706795B; EP3424964A1; EP3424964A4; EP3424964B1; JP6855440B2; JPWO2017150000A1; TW201800116A; WO2017150000A1; US20190091380A1

Abstract

本发明发现具有优异的成膜性和耐水溶性，且可容易地涂布于各种基材，同时具有优异的抗血栓性的生物相容性材料，而以提供利用其的抗血栓性涂布剂和抗血栓被膜、以及具备该抗血栓被膜的医疗用具为课题。解决该课题的手段是：含有至少1种的下述式(1)(式中，n表示2～10的整数，R¹表示甲基或乙基)所表示的重复单元(A)与至少1种的下述式(2)(式中，R²表示脂肪族烃基)所表示的重复单元(B)的共聚物、以及包含该共聚物及有机溶剂的抗血栓性涂布剂、由该共聚物形成的抗血栓性被膜、和具备该被膜的医疗用具。

Description

共聚物、利用其的抗血栓涂布剂和医疗用具

技术领域

本发明涉及共聚物和利用其的抗血栓涂布剂，更详细而言，涉及可赋予优异的抗血栓性的共聚物、以及含有该共聚物的抗血栓涂布剂、由该共聚物形成的抗血栓被膜、和具备该被膜的医疗用具(medical device)。

背景技术

在导管(catheter)、导线(guide wire)、支架(stent)、人工血管、血管旁路管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置、人工脏器、人工肺装置、透析装置、输血用具、血液回路、血袋等与血液接触而使用的医疗用具中，具有防止血液凝固的抗血栓性是必不可缺的。因此，期望开发对用于这些医疗用具的基材表面赋予优异的抗血栓性的抗血栓涂布剂。

作为已知的具有抗血栓性的生物(生物体)相容性材料，例如可列举：聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)(PMEA)(参照专利文献1)。已知该PMEA通过具有被认为是因与高分子链的相互作用而被微弱地束缚于高分子链的水、所谓中间水(在从-100℃起的升温过程中，来自水的低温结晶形成的发热峰在-40℃附近被稳定地观测到的状态的水)，而显示出抗血栓性等的生物相容性。

但是，由于PMEA本身为亲水性聚合物，因此使用时担心会剥离或溶出。因此，专利文献1中，使较丙烯酸2-甲氧基乙酯更为疏水性的(甲基)丙烯酸烷酯在中间水充分存在的范围(实施例中为9～17摩尔%)内进行共聚。

另外，作为改良PMEA的成膜性的技术，报道了通过在PMEA中混合有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)而得的共混聚合物所得的薄膜(参照专利文献2)。根据专利文献2，该共混聚合物薄膜，通过使PMEA为规定的比例，显示出较纯的PMEA更优异的抗血栓性。

但是，通过以往的共聚或共混聚合物等来导入PMMA等的疏水性成分以改善亲水性或成膜性的方法，在疏水性成分的量变多时，会阻碍生物相容性，因此无法增加其量，改善效果受到限制。

另外，因导入疏水成分而容易附着蛋白质或细胞、其他生物成分等，无法在要求防污(anti-fouling)性(抑制蛋白质吸附和抑制细胞粘附)的用途中使用。

另一方面，作为与PMEA同样地在侧链具有氧乙烯链构造，且具有中间水的生物相容性材料，已知有聚(2-甲氧基乙基乙烯基醚)(PMOVE)，其被报道显示出较PMEA更优异的抗血栓性(参照专利文献3)。

但是，专利文献3中，具体地显示出抗血栓性者仅为PMOVE，对使构成乙烯基醚聚合物的侧链的氧乙烯链伸长的聚合物、或与疏水性共聚单体的共聚物中的抗血栓性则并未显示。而且，对这些乙烯基醚聚合物中的防污性没有任何研究。

另外，PMOVE为高粘性的油状物，此外，由于在生物温度下为水溶性，因此难以直接用作抗血栓涂布剂。因此，专利文献3中，对涂布于基材的PMOVE照射γ射线，使其交联而不溶化，但这样的成膜方法不能成为一般性的方法，且存在作为涂布对象的基材的材质或形状/形态受到限制的问题。

作为形成包含PMOVE的薄膜的其他方法，提出了使2-甲氧基乙基乙烯基醚(MOVE)、与三环癸烷乙烯基醚(TCDVE)等的具有脂环骨架的乙烯基醚进行共聚的方法(参照专利文献4)。但是，专利文献4的实施例中，显示薄膜形成例者仅为PMOVE和聚(2-乙氧基乙基乙烯基醚)(PEOVE)这样的侧链氧乙烯链短的聚合物，而且，对该共聚物的生物相容性或抗血栓性、防污性没有任何评价。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2004-161954号；

专利文献2：日本特开2013-121430号；

专利文献3：日本特开2014-47347号；

专利文献4：日本专利第4528601号。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明是鉴于上述实情而进行的，其发现具有优异的成膜性和耐水溶性，且可容易地涂布于各种基材，同时具有优异的抗血栓性的生物相容性的材料，而以提供利用其的抗血栓性涂布剂和抗血栓被膜、以及具备该抗血栓被膜的医疗用具为其课题。而且，本发明以提供防污性也优异的生物相容性材料和使用其的医疗用具为课题。

用于解决课题的手段

一般而言，使具有疏水性基的疏水性共聚单体进行共聚时，会提高与生物成分的疏水性相互作用，在与生物体内组织或血液中的蛋白质接触中，认为会引起血小板的粘附、或者蛋白质的吸附变性或活化。因此，包含疏水性乙烯基醚的聚合物没有作为生物相容性材料而被研究的例子，对与MOVE等具有氧乙烯链构造的乙烯基醚的共聚物，也没有作为生物相容性材料而被研究。

但是，本发明人在对包含氧乙烯链构造的乙烯基醚与疏水性乙烯基醚的共聚物进行详细研究时，发现氧乙烯链的重复数为2以上的乙烯基醚与脂肪族乙烯基醚的共聚物具有优异的成膜性或耐水溶性，且令人惊讶地，显示出优异的抗血栓性和防污性，从而完成了本发明。

即，本发明为以下的内容。

(1) 共聚物，其含有至少1种的下述式(1)所表示的重复单元(A)与至少1种的下述式(2)所表示的重复单元(B)，

[化学式1]

(式中，R¹表示甲基或乙基，n表示2～10的整数)

[化学式2]

(式中，R²表示脂肪族烃基)。

(2) (1)所述的共聚物，其中，前述重复单元(A)与重复单元(B)的组成比(摩尔比)为90/10～1/99。

(3) (1)或(2)所述的共聚物，其中，重复单元(B)中的基团R²为碳数2～10的直链状或支链状的烷基或烯基、或者碳数5～15的单环状或多环状的烷基或烯基。

(4) (1)或(2)所述的共聚物，其中，重复单元(B)中的基团R²为碳数2～10的直链状或支链状的烷基或烯基。

(5) 生物相容性材料，其含有上述(1)或(2)中任一项所述的共聚物。

(6) 抗血栓涂布剂，其包含上述(1)～(4)中任一项所述的共聚物及有机溶剂。

(7) (6)所述的抗血栓涂布剂，其中，前述有机溶剂为选自芳香族烃、脂肪族烃、卤化烃、醚、醇、酮和酯的1种或2种以上。

(8) (6)或(7)所述的抗血栓涂布剂，其中，前述共聚物为0.05～10质量份，有机溶剂为99.95～90质量份。

(9) 抗血栓被膜，其由前述(1)～(4)中任一项所述的共聚物形成。

(10) 医疗用具，其具备由前述(1)～(4)中任一项所述的共聚物形成的抗血栓被膜。

(11) (10)所述的医疗用具，其中，与血液接触的部位的一部分或全部经前述抗血栓被膜包覆。

(12) (10)或(11)所述的医疗用具，其是体内埋入型的人工器官或治疗器具、体外循环型的人工脏器类、导管类、人工血管、血管旁路管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置或输血用具或血液的体外循环回路的任一种。

发明效果

本发明的共聚物可容易地涂布于各种基材，且具有优异的成膜性、耐水溶性，同时可形成抗血栓性的被膜，可适合用作生物相容性材料。

因此，该共聚物作为抗血栓涂布剂的成分有用，另外，由该共聚物形成的抗血栓被膜显示优异的抗血栓性，即使长时间与血液接触也可大幅抑制血液凝固，因此作为医疗用具用的被膜极为有利。

另外，由本发明的共聚物形成的被膜也可防止细胞等生物成分的附着，作为防污性材料可适合用于各种医疗用具。

具体实施方式

<共聚物>

本发明的共聚物包含至少1种的前述式(1)所表示的重复单元(A)与至少1种的前述式(2)所表示的重复单元(B)，由此，显示出抗血栓性或防污性等优异的生物相容性。

作为赋予前述式(1)的重复单元(A)的单体，可列举：下述式(3)所表示的亲水性乙烯基醚。

[化学式3]

在此，R¹为甲基或乙基，氧乙烯链的重复数n为2～10的整数、优选为2～6的整数、更优选为2～4的整数、特别优选为2或3。

作为式(3)所表示的亲水性乙烯基醚，具体而言，可列举：2-(2-甲氧基乙氧基)乙基乙烯基醚(别名：二甘醇单甲基单乙烯基醚)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基乙烯基醚(别名：二甘醇单乙基单乙烯基醚；以下记载为“EOEOVE”)、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基乙烯基醚(别名：三甘醇单甲基单乙烯基醚；以下记载为“TEGVE”)、2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙基乙烯基醚(别名：三甘醇单乙基单乙烯基醚)。这些之中，在成膜性和耐水溶性的角度上，优选EOEOVE、TEGVE，从抗血栓性更优异的方面出发，特别优选EOEOVE。

另外，作为赋予重复单元(B)的单体，可列举：下述式(4)所表示的疏水性乙烯基醚。

[化学式4]

在此，R²为脂肪族烃基，具体而言，为直链状或支链状的烷基或烯基、或者单环状或多环状的烷基或烯基。

关于上述的直链状或支链状的烷基或烯基，优选为碳数2～10、更优选为碳数2～8、进一步优选为碳数2～6。

作为直链状或支链状的烷基或烯基的具体例子，例如可列举：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-(2-甲基)-丁基、2-(2-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、2-(3-甲基)-丁基、(2,2-二甲基)-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、1-(2-乙基)-己基等的直链状或支链状的烷基；乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丙烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等的直链状或支链状的烯基。

另外，关于单环状或多环状的烷基或烯基，优选为碳数3～25、更优选为碳数4～20、进一步优选为碳数5～15。

作为单环状或多环状的烷基或烯基的具体例子，例如可列举：环戊基、环戊基甲基、甲基环戊基、二甲基环戊基、环己基、环己基甲基、甲基环己基、二甲基环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环十四烷基、环十五烷基、环十八烷基、环二十烷基等的单环状的烷基或烯基；双环己基、十氢萘基、降莰基、甲基降莰基、异莰基、金刚烷基、三环癸基、三环癸烯基、四环十二烷基等的多环状的烷基或烯基等。

这些脂肪族烃基之中，从成膜性、耐水溶性和抗血栓性的角度出发，优选正丁基、三环癸基，从抗血栓性更优异的方面出发，特别优选正丁基。

本发明的共聚物可通过按照常规方法使前述的亲水性乙烯基醚(3)与疏水性乙烯基醚(4)进行聚合而调制。为了再现性良好地得到所期望的组成比和分子量的共聚物，作为该聚合法，特别优选活性阳离子聚合。活性阳离子聚合法中，共聚物的分子量几乎完全由单体与聚合引发剂的摩尔比来决定，因此通过改变单体与聚合引发剂的使用量，可广范围且任意地控制共聚物的分子量。

活性阳离子聚合中所使用的聚合引发剂，只要是使阳离子聚合活性地进行者，则没有特别限制，例如作为乙烯基醚类的活性阳离子聚合引发剂，可适合使用使HI/I₂类引发剂(例如，日本特开昭60-228509号公报)、路易士酸催化剂(有机铝化合物等)与碱等的添加剂(醚、酯等)组合而成的聚合引发剂(例如，日本专利第3096494号说明书、日本特公平7-2805号公报、日本特开昭62-257910号公报、日本特开平1-108202号公报和日本特开平1-108203号公报)等。

相对于原料单体的总量，聚合引发剂的使用量优选0.001～20摩尔%、更优选0.01～10摩尔%、特别优选1摩尔%以下。

另外，活性阳离子聚合反应优选在适当的有机溶剂存在下进行，但也可在不存在下进行。作为可使用的有机溶剂，例如可列举：苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂；丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、癸烷、十六烷、环己烷等的脂肪族烃类溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等的卤化烃类溶剂；二乙基醚、二丁基醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二乙基醚等的醚类溶剂。这些有机溶剂可根据需要单独或组合2种以上使用。另外，这些有机溶剂之中，优选芳香族烃类溶剂和脂肪族烃类溶剂等的烃类溶剂，特别优选甲苯或环己烷。

该聚合反应中的聚合温度根据所使用的聚合引发剂、单体、溶剂的种类等而不同，但通常为-80～150℃、优选为-50～100℃、特别优选为-20～80℃。另外，聚合时间根据所使用的聚合引发剂、单体、溶剂、反应温度等而不同，但通常为10分钟～100小时左右。聚合反应通过批量式、连续式的任意方法均可适合地进行。聚合反应后，根据需要，为了去除未反应的单体，也可通过公知的方法进行纯化处理。

关于本发明的共聚物中的重复单元(A)与重复单元(B)的组成比(摩尔比)，可在不损及成膜性和抗血栓性的范围内任意地选择，但令人惊讶地，本发明的共聚物中，在作为亲水性单元的重复单元(A)的比例相对少的共聚物中，显示出较高的抗血栓性。因此，重复单元(A)与重复单元(B)的组成比(摩尔比)优选90/10～1/99的范围、更优选70/30～3/97的范围、特别优选50/50～5/95的范围。

另外，关于本发明的共聚物的分子量，例如，以通过凝胶渗透色谱(GPC)法由标准聚苯乙烯校准曲线求得的重量平均分子量(Mw)计，大约为1,000～1,000,000、优选为2,000～500,000、更优选为3,000～300,000。

而且，本发明的共聚物的重量平均分子量(Mw)与数平均分子量(Mn)之比(Mw/Mn)优选1.0～5.0、更优选1.0～3.0、特别优选1.0～1.5。Mw和Mw/Mn为该范围时，所得的共聚物会显示出优异的涂布性能和优异的抗血栓性。

并且，如前所述，本发明的共聚物是通过将亲水性乙烯基醚与前述疏水性乙烯基醚共聚而得到，但对单体单元的排列方式没有特别限定，可为无规共聚物和嵌段共聚物的任一种。作为嵌段共聚物，例如可列举：二嵌段型(A-B)、三嵌段型(A-B-A或B-A-B)、多分支型星状([B-A]_n、[A-B]_n或A_nB_m；n、m为分支数)等的各嵌段聚合物。从使亲水性单元均匀地分散的观点出发，优选无规共聚物。

<抗血栓涂布剂>

如上操作所得的本发明的共聚物，由于显示出抗血栓性和防污性等优异的生物相容性，因此可适合用作生物相容性材料，例如可制成以其作为有效成分的抗血栓涂布剂。该抗血栓涂布剂可通过在前述共聚物中掺混适当的溶剂来调制。

该抗血栓涂布剂中的溶剂的种类或浓度可根据共聚物的组成或分子量、作为涂布对象的基材的种类或表面性状等来适当选择。

作为抗血栓涂布剂中的溶剂，例如可使用作为活性阳离子聚合中的聚合溶剂所列举的有机溶剂。另外，也可适合使用：甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基戊基酮等的酮类溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乳酸乙酯等的酯类溶剂等。这些有机溶剂之中，优选芳香族烃类溶剂和脂肪族烃类溶剂等的烃类溶剂、醚类溶剂和这些的混合溶剂，特别优选甲苯、环己烷、THF和这些的混合溶剂。这些有机溶剂可根据需要单独或组合2种以上使用。

另外，相对于前述共聚物0.05～10质量份，抗血栓涂布剂中的溶剂的浓度优选溶剂为99.95～90质量份。

上述的抗血栓涂布剂，在各种基材、特别是有可能与血液接触的基材上，用于形成包含前述共聚物的抗血栓被膜。

使用抗血栓涂布剂的抗血栓被膜的形成方法，没有特别限定，根据该基材的材质、形状及形态，例如由涂布法、喷雾法、浸渍法、旋涂法等公知的方法中适当选择。例如，可通过在包含前述共聚物及有机溶剂的抗血栓涂布剂中浸渍基材之后，进行风干或加热干燥等的简单操作，形成抗血栓被膜。

本发明的抗血栓涂布剂，由于是如上述的简单构成，因此形成前述抗血栓被膜的基材的材质或形状/形态没有特别限制，例如可对薄膜、薄片、板、纤维、无纺布、多孔体、管、中空丝或纤维、粒子、粉末等任意形状/形态的基材使用。

另外，基材的材质也可列举：聚丙烯、聚乙烯等的聚烯烃；尼龙、聚酯、聚丙烯腈、卤化聚烯烃、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚砜、聚醚砜、聚(甲基)丙烯酸酯、乙烯-乙烯醇共聚物、丁二烯-丙烯腈共聚物等的合成树脂和这些的共混聚合物；木棉、麻等的天然高分子；金属、陶瓷、玻璃等的无机材料；和它们的复合材料等，可使用这些。

作为由本发明的抗血栓涂布剂形成抗血栓被膜者的优选例子，可列举医疗用具。在医疗器具中，也多有与血液接触的器具，该情况下，由于有必要防止血小板的粘附、凝集所致的血液凝固，因此要求具备抗血栓被膜。因此，医疗用具中，优选与血液接触的部位的至少一部分、优选全部经前述抗血栓被膜包覆。

如此，经抗血栓涂布剂处理的本发明的医疗用具，由于具备前述抗血栓被膜，因此特别适合用于与血液直接接触而使用的用途。具体而言，可适合用于体内埋入型的人工器官或治疗器具、体外循环型的人工脏器类、导管类(血管造影用导管、导线、PTCA用导管等的循环器官用导管、胃管导管、胃肠导管、食道管等的消化器官用导管、管、尿道导管、输尿管导管等的泌尿器官科用导管等)、人工血管、血管旁路管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置、输血用具、血液的体外循环回路、血袋、止血剂、生物组织的粘附材料等各种用途。另外，通过在医疗用具与血液接触的部位的一部分或全部，形成抗血栓被膜，可作为防止血栓生成的方法。

实施例

通过以下的实施例、合成例，进一步具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例等的任何限定。需要说明的是，实施例中，共聚物的组成比由¹H NMR的分析结果求得，重量平均分子量(Mw)和分子量分布(Mw/Mn)由GPC的分子量分析结果(聚苯乙烯换算)求得。分析装置和测定条件等如下所述。

(NMR)

･装置：Bruker制 AVANCE400

･溶剂：氘代丙酮

･测定温度：30℃

(GPC)

･装置：东曹株式会社制、“HLC-8320GPC”

･检测器：RI检测器

･流动相：四氢呋喃

･流量：1mL/分钟

･柱：昭和电工株式会社制“Shodex LF-804”×3支

･柱温度：40℃

合成例1

N-丁基乙烯基醚/二甘醇单乙基单乙烯基醚无规共聚物(NBVE-ran-EOEOVE)的合成：

在干燥氮环境下，向以300℃以上进行加热脱水10分钟的附三通活栓的300mL三颈烧瓶中，加入作为溶剂的甲苯181mL、作为添加碱的乙酸乙酯76.4mL、作为亲水性乙烯基醚的二甘醇单乙基单乙烯基醚(EOEOVE)4.0mL、作为疏水性乙烯基醚的N-丁基乙烯基醚(NBVE)28.2mL、作为起始物种的异丁基乙烯基醚的乙酸加合物4mM(0.45mL)，充分搅拌。

接着，保持在0℃，添加作为路易士酸催化剂的Et_1.5AlCl_1.5 8mM(8.8mL)，引发聚合，进行90分钟的反应。

用包含少量甲醇钠(1M)的甲醇停止聚合。在已停止的溶液中添加离子交换树脂[商品名：Amberlist MSPS2-1･DRY、Organo(株)制]5质量%，在室温下搅拌1小时。接着使该溶液通过硅藻土(Celite)和孔径1μm的过滤器，利用蒸发器进行减压浓缩，得到目标的无规共聚物(共聚物C)。将所得共聚物C的组成比、重量平均分子量(Mw)和分子量分布(Mw/Mn)示于后述表1。

另外，调制所得共聚物C的1质量%水溶液，通过目视确认在25℃对水的溶解性。其结果，该水溶液是相分离成水相与聚合物相，确认到因疏水性单元的导入所造成对水的不溶化。

合成例2～14

以合成例1为基准，使用EOEOVE或TEGVE作为亲水性乙烯基醚、使用NBVE或三环癸基乙烯基醚(TCDVE)作为疏水性乙烯基醚，变更起始物种量和组成比来进行合成，由此得到表1记载的共聚物A、B、D～N。对所得的共聚物，通过与合成例1相同的操作来评价对水的溶解性。将各共聚物的组成比、分子量(Mw)、分子量分布(Mw/Mn)和对水的溶解性的评价结果示于后述表1。

合成例15～17

以合成例1为基准，使EOEOVE、NBVE、TCDVE分别单独地聚合，由此得到表1记载的均聚物O、P、Q。对所得的均聚物，通过与合成例1相同的操作来评价对水的溶解性。将各均聚物的分子量(Mw)、分子量分布(Mw/Mn)和对水的溶解性的评价结果示于后述表1。

[表1]

(对水的溶解性)

･不溶：相分离成水相与聚合物相

･可溶：均匀地溶解

实施例1～14和比较例1～3

血液相容性试验：

为了研究血液相容性，对经上述合成例的共聚物A～N表面包覆的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)板(实施例1～14)、和作为比较例的经均聚物O～Q表面包覆的PET板(比较例1～3)，进行血小板的粘附试验。

基于实施例和比较例中涉及的聚合物的PET板的表面包覆，是通过将上述合成例中所得聚合物的0.2wt/vol%甲苯溶液涂布于PET板表面，且将溶剂蒸发干燥来进行。

在经各聚合物包覆的PET表面和未进行包覆的PET板(空白组)上，用吸量管滴加用柠檬酸钠进行抗凝固的人新鲜富血小板血浆0.2mL，在37℃静置60分钟。接着，用磷酸缓冲溶液清洗，用戊二醛固定之后，利用扫描型电子显微镜观察样品表面，计数粘附于1×104μm²的面积的血小板数。需要说明的是，聚合物O(EOEOVE的均聚物)中，确认到包覆层的剥离，但仍进行评价。

将血液相容性试验的结果示于表2。经共聚物A～N包覆表面的PET板，与各比较例和作为空白的PET板比较，显示出血小板粘附数较少。

[表2]

实施例15～18

癌细胞的粘附性试验：

与实施例1～3同样地制作经共聚物A、B、C包覆的PET板，在经各共聚物包覆的PET表面和未进行包覆的PET板(空白)上，用吸量管滴加癌细胞悬浮液(用添加有10%血清的培养基调整成10,000个/mL)1.0mL，在37℃下静置60分钟。作为癌细胞，使用人纤维肉瘤细胞株HT-1080。接着，使用生理缓冲盐水进行清洗，计数粘附于样品表面的细胞数。为了容易地进行计数，用甲醛固定细胞后，用4’,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)染色细胞核，使用共聚焦激光显微镜(Olympus FV-1000)计数细胞核的数目，作为细胞数目。

将细胞粘附性试验的结果示于表3。共聚物A、B、C显示出：尽管包含90摩尔%的疏水性单元，但细胞的粘附极少。

[表3]

产业上的可利用性

如以上所说明的那样，由本发明的共聚物形成的被膜，成膜性和耐水溶性优异，可防止血小板的粘附，也可防止其后所引起的血栓生成。因此，本发明的共聚物作为如符合ISO10993的生物相容性材料有用。

另外，使用包含本发明共聚物的本发明抗血栓涂布剂所形成的抗血栓被膜具有优异的抗血栓性，特别是通过在与血液接触的医疗用具上形成该抗血栓被膜，可防止血栓的生成。

而且，由本发明的共聚物形成的被膜，也可防止细胞等生物成分的附着，作为防污性材料可适合用于各种医疗用具。

因此，本发明在医疗领域和医疗用具制造的领域中极为有用。

Claims

1.耐水溶性共聚物，其含有至少1种的下述式(1)所表示的重复单元(A)与至少1种的下述式(2)所表示的重复单元(B)，

[化学式1]

式(1)中，R¹表示甲基或乙基，n表示2～10的整数,

[化学式2]

式(2)中，R²表示碳数2～10的直链状的烷基或者碳数2～10的直链状或支链状的烯基、或者碳数5～15的单环状或多环状的烷基或烯基，

重复单元(A)与重复单元(B)的组成比以摩尔比计为50/50～5/95的范围，

通过凝胶渗透色谱法由标准聚苯乙烯校准曲线求得的重均分子量(Mw)为2000～1000000。

2.权利要求1所述的耐水溶性共聚物，其中，重复单元(B)中的基团R²为碳数2～10的直链状的烷基或者碳数2～10的直链状或支链状的烯基。

3.生物相容性材料，其含有权利要求1或2所述的耐水溶性共聚物。

4.抗血栓涂布剂，其包含权利要求1或2所述的耐水溶性共聚物及有机溶剂。

5.权利要求4所述的抗血栓涂布剂，其中，前述有机溶剂为选自芳香族烃、脂肪族烃、卤化烃、醚、醇、酮和酯的1种或2种以上。

6.权利要求4或5所述的抗血栓涂布剂，其中，前述耐水溶性共聚物为0.05～10质量份，前述有机溶剂为99.95～90质量份。

7.抗血栓被膜，其由权利要求1或2所述的耐水溶性共聚物形成。

8.医疗用具，其具备由权利要求1或2所述的耐水溶性共聚物形成的抗血栓被膜。

9.权利要求8所述的医疗用具，其中，与血液接触的部位的一部分或全部经前述抗血栓被膜包覆。

10.权利要求8或9所述的医疗用具，其是体内埋入型的人工器官或治疗器具、体外循环型的人工脏器类、导管类、人工血管、血管旁路管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置、输血用具或血液的体外循环回路。