KR102373743B1 - 단백질 흡착 방지제, 단백질 흡착 방지막 및 이것을 이용하는 의료용구 - Google Patents

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Abstract

우수한 제막성 및 수용성을 지니고, 각종 기재에 용이하게 코팅할 수 있는 동시에, 우수한 단백질 흡착 방지성을 지니는 단백질 흡착 방지제를 제공하고, 또한, 이 단백질 흡착 방지제를 이용한 단백질 흡착 방지막 및 이 단백질 흡착 방지막을 구비한 의료용구를 제공하는 것. 적어도 하기 식 (1)(식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄)로 표시되는 구조 단위 (A)를 갖고, 또한 소수성 기를 포함하는 중합체 및 수계 용매를 함유하는 단백질 흡착 방지제, 이것을 이용한 단백질 흡착 방지막, 그리고 이 단백질 흡착 방지막을 구비한 의료용구.

Description

단백질 흡착 방지제, 단백질 흡착 방지막 및 이것을 이용하는 의료용구
본 발명은, 단백질 흡착 방지제, 단백질 흡착 방지막 및 이것을 이용하는 의료용구에 관한 것이다.
생체에 해를 주지 않고, 이물반응을 억제 가능한 생체적합성 재료가 최근 주목을 모으고 있다. 생체적합성 재료는 매우 넓은 개념이며, 목적에 따라서 2가지로 대별된다. 하나는 혈액의 응고를 방지하는 것을 목적으로 한 항혈전성 재료이며, 또 하나는 단백질의 부착을 방지하는 것을 목적으로 한 단백질 흡착 방지 재료이다. 이 중, 단백질 흡착 방지 재료는, 의료기기, 콘택트렌즈와 같은 위생용품, 진단약이나 세포배양기 등 폭넓은 분야에 사용되고 있다.
기지의 단백질 흡착 방지 재료로서는, 예를 들어, (메타)아크릴산 에스터계 단량체의 중합체와 (메타)아크릴 아마이드계 단량체의 중합체로 이루어진 블록 공중합체를 들 수 있다(특허문헌 1). 이 블록 공중합체는 피막형성능이 우수하고, 기재와의 접착성도 우수하며, 또한 단백질을 흡착하지 않는 성질을 지니는 것이 알려져 있다. 그러나, (메타)아크릴 아마이드계 단량체는 독성을 지니는 것이 알려져 있고, 공중합체 내의 잔존 단량체가 사용 중에 용출될 가능성이 있으므로, 사용 용도가 한정되어 있었다.
그래서, 안정성이 높은 원료를 이용한 피막형성능을 지니는 재료로서, 비닐 에터계 공중합체가 개발되어 있다(특허문헌 2). 동일 문헌에 있어서는, 2-메톡시에틸비닐 에터(MOVE)와, 트라이사이클로데칸비닐 에터(TCDVE) 등의 지환골격을 갖는 비닐 에터를 공중합시키는 방법이 제안되어 있다. 그러나, 이 공중합체는, 감열응답성을 나타내는 것이며, 디스플레이나 차광체 등의 전기, 전자, 광학 등의 재료에 이용할 수 있지만, 단백질의 부착을 방어하는 것과 같은 생체적합성에 대해서는 하등 평가되어 있지 않았다.
또한, 특허문헌 3에는, 옥시에틸렌 사슬을 갖는 비닐 에터와 소수성 비닐 에터의 공중합체가, 우수한 제막성이나 내수성을 지니고, 그리고 항혈전성이 우수한 것이 개시되어 있다. 그러나, 얻어진 공중합체는 비수용성이므로, 사용 용도가 제한되는 일이 있었다. 또한, 항혈전성에 대해서는 평가되어 있었지만, 단백질의 비흡착성에 대해서는, 해당 특허문헌 중에서는, 하등 평가되어 있지 않았다.
JP 2013-57058 A JP 4528601 B JP 2016-50266 B
본 발명은, 상기 실정을 감안해서 이루어진 것으로, 우수한 제막성 및 수용성을 지니고, 다양한 기재에 용이하게 코팅할 수 있는 동시에, 우수한 단백질 흡착 방지성을 지니는 단백질 흡착 방지제를 제공하고, 또한, 이 단백질 흡착 방지제로 형성되는 단백질 흡착 방지막 및 이것을 이용한 의료용구를 제공하는 것을 그 과제로 하는 것이다.
본 발명자들은, 비닐 에터 유래의 구조 단위를 함유하는 중합체에 착안해서, 여러 가지 연구를 행하고 있었던 바, 특정 비닐 에터 유래 중합체 중에 소수성 기를 도입함으로써, 우수한 제막성이나 수용성을 지니고, 그리고 우수한 단백질 흡착 방지성을 나타내는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 적어도 하기 식 (1)로 표시되는 구조 단위 (A)를 갖고, 또한 소수성 기를 포함하는 중합체 및 수계 용매를 함유하는 단백질 흡착 방지제이다:
Figure 112019129725268-pct00001
[식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 내지 10의 정수를 나타낸다].
또, 본 발명은 상기 단백질 흡착 방지제로 형성된 단백질 흡착 방지막이다.
또한, 본 발명은 상기 단백질 흡착 방지막을 구비한 의료용구이다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제는, 각종 기재에 용이하게 코팅할 수 있고, 우수한 제막성 및 수용성을 지니는 동시에, 단백질 흡착 방지성의 피막을 형성할 수 있는 것이다.
또, 본 발명의 단백질 흡착 방지막은, 단백질의 흡착을 방지할 수 있으므로, 각종 의료용구에 대해서, 적합하게 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 단백질 흡착 방지막을 구비한 의료용구는, 파울링(fouling)을 방지할 수 있다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제는, 특정 중합체와 수계 용매를 함유하는 것이고, 이 특정 중합체는, 적어도 하기 식 (1)로 표시되는 구조 단위 (A)(이하, 이것을 단지 "구조 단위 (A)"라 칭함)를 포함하는 중합체이며, 해당 중합체는, 소수성 기가 도입된 것(이하, 이것을 "소수성 기 함유 중합체"라 칭함)이다.
Figure 112019129725268-pct00002
상기 식 (1)에 있어서, R1은 메틸기 또는 에틸기이며, 옥시에틸렌 사슬의 반복수 n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이며, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이고, 특히 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제에 사용되는 소수성 기 함유 중합체 중에 포함되는 소수성 기로서는, 중합체에 도입됨으로써, 물에 대한 친화성을 저하시키는, 즉, 물에 용해되기 어렵거나, 혹은 물과 혼합되기 어렵다는 성질을 부여할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 하기 식 (2) 내지 (4)로 표시되는 소수성 기 등을 들 수 있다. 이들은 1종 또는 2종 이상 함유해도 된다.
소수성 기 (2):
Figure 112019129725268-pct00003
상기 식 (2)에 있어서, R2는 지방족 탄화수소기이며, 구체적으로는, 직쇄 형상 또는 분기쇄 형상의 알킬기 또는 알켄일기, 또는 단환 형상 또는 다환 형상의 알킬기 또는 알켄일기이다.
상기 직쇄 형상 또는 분기쇄 형상의 알킬기 또는 알켄일기는, 탄소수 2 내지 10인 것이 바람직하고, 탄소수 2 내지 8인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 2 내지 6인 것이 더욱 바람직하다.
직쇄 형상 또는 분기쇄 형상의 알킬기 또는 알켄일기의 구체예로서는, 예를 들어, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, n-부틸기, 아이소뷰틸기, tert-부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 1-(2-메틸)-부틸기, 2-(2-메틸)-부틸기, 1-(3-메틸)-부틸기, 2-(3-메틸)-부틸기, (2,2-다이메틸)-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 1-헵틸기, 2-헵틸기, 3-헵틸기, 4-헵틸기, 1-옥틸기, 1-(2-에틸)-헥실기 등의 직쇄 형상 또는 분기쇄 형상의 알킬기; 비닐기, 1-프로펜일기, 알릴기, 2-부텐일기, 3-부텐일기, 아이소프로펜일기, 아이소부텐일기, 1-펜텐일기, 2-펜텐일기, 3-펜텐일기, 4-펜텐일기, 1-헥센일기, 2-헥센일기, 3-헥센일기, 4-헥센일기, 5-헥센일기 등의 직쇄 형상 또는 분기쇄 형상의 알켄일기를 들 수 있다.
또한, 단환 형상 또는 다환 형상의 알킬기 또는 알켄일기는, 탄소수 3 내지 25인 것이 바람직하고, 탄소수 4 내지 20인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 5 내지 15인 것이 더욱 바람직하다.
단환 형상 또는 다환 형상의 알킬기 또는 알켄일기의 구체예로서는, 예를 들어, 사이클로펜틸기, 사이클로펜틸메틸기, 메틸사이클로펜틸기, 다이메틸사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헥실메틸기, 메틸사이클로헥실기, 다이메틸사이클로헥실기, 사이클로헥센일기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로노닐기, 사이클로데실기, 사이클로운데실기, 사이클로도데실기, 사이클로트라이데실기, 사이클로테트라데실기, 사이클로펜타데실기, 사이클로옥타데실기, 사이클로에이코실기 등의 단환 형상의 알킬기 또는 알켄일기; 바이사이클로헥실기, 데카하이드로나프틸기, 노보닐기, 메틸노보닐기, 아이소보로닐기, 아다만틸기, 트라이사이클로데칸일기, 트라이사이클로데세닐기, 테트라 사이클로도데실기 등의 다환 형상의 알킬기 또는 알켄일 등을 들 수 있다.
이들 지방족 탄화수소기 중에서도, 제막성, 수용성, 단백질 흡착 방지성의 점에서 n-부틸기, 사이클로헥실기가 바람직하다.
소수성 기 (3):
Figure 112019129725268-pct00004
상기 식 (3)에 있어서, R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬기, 알카노일기, 알콕시카보닐기, 알콕시카보닐알킬기 또는 알킬실릴기를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수이다.
또한, R3으로 표시되는 알킬기는 직쇄 형상이어도 분기쇄 형상이어도 되고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 아이소뷰틸기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬기는, 직쇄 형상, 분기쇄 형상 및 환 형상(2개의 알킬 사슬이 산소원자와 하나로 합쳐져서 산소 함유 복소환을 형성하고 있는 것을 의미함) 중 어느 것이어도 되고, 구체적으로는, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 알카노일기의 탄소수로서는 2 내지 6이 바람직하다. 이러한 알카노일기는 직쇄 형상이어도 분기쇄 형상이어도 되고, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, tert-부틸카보닐기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 알콕시카보닐기의 탄소수로서는 2 내지 6이 바람직하다. 이러한 알콕시카보닐기는 직쇄 형상이어도 분기쇄 형상이어도 되고, 예를 들어, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, tert-부톡시카보닐기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 알콕시카보닐알킬기의 탄소수로서는 2 내지 6이 바람직하다. 이러한 알콕시카보닐알킬기는 직쇄 형상이어도 분기쇄 형상이어도 되고, 예를 들어, tert-부톡시카보닐메틸기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 알킬실릴기의 탄소수로서는 2 내지 6이 바람직하다. 이러한 알킬실릴기로서는, 예를 들어, 트라이메틸실릴기, tert-부틸다이메틸실릴기 등을 들 수 있다.
또, 식 (3) 중, m으로서는, 1 또는 2가 바람직하고, 1이 보다 바람직하다. 또한, m이 2 또는 3일 경우, m개의 -OR3은 동일해도 상이해도 된다.
소수성 기 (4):
Figure 112019129725268-pct00005
식 (4) 중, X는 에터 결합, 티오에터결합, -NH-기 또는 -OY-기 (Y는 알킬렌기를 의미하고, 그 일단에서 Ar1과 결합함)를 나타내고, Ar1은 치환 또는 비치환의 2가의 방향족 탄화수소기를 나타내며, Ar2는 치환 또는 비치환의 1가의 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
Y로 표시되는 알킬렌기로서는, 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
Ar1로 표시되는 치환 또는 비치환의 2가의 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들어, 페닐렌기, 나프틸렌기, 안트라실렌기를 들 수 있고, Ar2로 표시되는 치환 또는 비치환의 1가의 방향족 탄화수소기로서는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기를 들 수 있다.
또, 상기 식 (4)로 표시되는 소수성 기로서는, 구체적으로는, 하기 식 (7)로 표시되는 4-페닐다이아제닐페녹시기를 들 수 있다.
Figure 112019129725268-pct00006
상기 소수성 기 (4)는, 소수성 기 함유 중합체의 말단에 하나 이상 갖는 것이다. 말단으로서는, 주쇄, 측쇄의 어느 말단이어도 되고, 양쪽 말단, 한쪽 말단의 어느 것이어도 된다.
또, 본 발명에서 사용하는 소수성 기 함유 중합체는, 상기 소수성 기 (2)를 갖는 하기 식 (5)의 구조 단위 (B)(이하, 단지 "구조 단위 (B)"라 칭함)를 함유해도 된다.
Figure 112019129725268-pct00007
식 (5) 중, R2는 상기 식 (2)과 같은 의미이다.
또한, 본 발명에서 사용하는 소수성 기 함유 중합체는, 상기 소수성 기 (3)을 갖는 하기 식 (6)의 구조 단위 (C)(이하, 단지 "구조 단위 (C)"라 칭함)를 함유해도 된다.
Figure 112019129725268-pct00008
식 (6) 중, R3 및 m은, 상기 식 (3)과 동의이며, R4는, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, 알킬기의 탄소수로서는, 1 또는 2가 바람직하다.
또, R4로 표시되는 알킬기는 직쇄 형상이어도 분기쇄 형상이어도 되고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 아이소뷰틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 소수성 기 함유 중합체가, 상기 구조 단위 (B)나 상기 구조 단위 (C)를 포함할 경우, 이들은 단독으로 또는 조합시켜도 된다. 또한, 상기 구조 단위 (A)와, 상기 구조 단위 (B) 및/또는 상기 구조 단위 (C)의 조성비(몰비)는, 제막성, 수용성 및 단백질 흡착 방지성이 손상되지 않는 범위에서 임의로 선정할 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 99/1 내지 10/90의 범위가 바람직하고, 95/5 내지 20/80의 범위가 보다 바람직하며, 95/5 내지 30/70이 또한 바람직하고, 95/5 내지 40/60의 범위가 특히 바람직하다.
더욱, 본 발명의 소수성 기 함유 중합체가, 상기 구조 단위 (B) 및/또는 상기 구조 단위 (C)를 포함할 경우, 구조 단위 (A)와 구조 단위 (B) 및/또는 구조 단위 (C)의 배열 양식에 특별히 한정은 없고, 랜덤 공중합 및 블록 공중합체 중 어느 것이어도 된다. 블록 공중합체로서는, 예를 들어, 다이블록형(A-B, A-C 등), 트라이블록형(A-B-A, B-A-B, A-B-C 등), 다분기형 별형([B-A]n, [A-B]n, [A-C]n, AnBm 등; n, m은 분기 수) 등의 각 블록 중합체를 들 수 있다.
또, 본 발명의 소수성 기 함유 중합체의 분자량으로서는, 예를 들어, 겔 침투 크로마토그래피(GPC)법에 의해 표준 폴리스타이렌 검량선으로부터 구한 중량평균 분자량(Mw)으로서, 대강 1,000 내지 1,000,000이고, 바람직하게는 2,000 내지 500,000이며, 보다 바람직하게는 3,000 내지 300,000이다.
또한, 본 발명의 소수성 기 함유 중합체의 중량평균 분자량(Mw)과 수평균 분자량(Mn)의 비(Mw/Mn)는 1.0 내지 5.0이 바람직하고, 1.0 내지 3.0이 보다 바람직하며, 1.0 내지 1.5이 특히 바람직하다. Mw 및 Mw/Mn이 이 범위이면, 얻어지는 소수성 기 함유 중합체는 우수한 코팅 성능 및 우수한 단백질 흡착 방지성을 나타낸다.
또, 본 발명의 소수성 기 함유 중합체로서 구체적으로는, 예를 들어, 상기 구조 단위 (A)와 상기 구조 단위 (B) 및/또는 상기 구조 단위 (C)를 포함하는 공중합체(이하, 단지 " 공중합체"라 칭함), 해당 공중합체의 말단에 상기 소수성 기 (4)를 지니는 말단 수식형 공중합체(이하, 단지 "말단 수식형 공중합체"라 칭함) 및 상기 구조 단위 (A)를 포함하는 단독중합체의 말단에 소수성 기 (4)를 갖는 말단 수식형 단독중합체(이하, 단지 "말단 수식형 단독중합체"라 칭함) 등을 들 수 있다. 이하, 이들 제조 방법에 대해서 설명한다.
(공중합체)
공중합체는, 구조 단위 (A)를 부여하는 단량체와, 구조 단위 (B)를 부여하는 단량체 및/또는 구조 단위 (C)를 부여하는 단량체를 상법에 따라서 중합시킴으로써 조제할 수 있다. 이때의 중합법으로서는, 소망의 조성비 및 분자량의 공중합체를 재현성 양호하게 얻기 위해서, 특히 리빙 양이온 중합법이 바람직하다. 리빙 양이온 중합법에 있어서, 공중합체의 분자량은 단량체와 중합 개시제의 몰비에 의해 거의 일의적으로 결정되므로, 단량체와 중합 개시제의 사용량을 변화시킴으로써, 공중합체의 분자량을 넓은 범위에 걸쳐서 임의로 제어 가능하다.
구조 단위 (A)를 부여하는 단량체로서는, 하기 식 (8)로 표시되는 친수성 비닐 에터를 들 수 있다. R1 및 n은 식 (1)과 같은 의미이다.
Figure 112019129725268-pct00009
상기 친수성 비닐 에터(8)로서는, 구체적으로는, 2-메톡시에틸비닐 에터(이하, "MOVE"라 기재함), 2-에톡시에틸비닐 에터(이하, "EOVE"라 기재함), 2-(2-메톡시에톡시)에틸비닐 에터(별명: 다이에틸렌글리콜 모노메틸모노비닐 에터), 2-(2-에톡시에톡시)에틸비닐 에터(별명: 다이에틸렌글리콜 모노에틸모노비닐 에터; 이하, "EOEOVE"라고 기재한다), 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸비닐 에터(별명: 트라이에틸렌글리콜 모노메틸모노비닐 에터; 이하, "TEGVE"라 기재함), 2-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]에틸비닐 에터(별명: 트라이에틸렌글리콜 모노에틸모노비닐 에터) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 제막성 및 단백질 흡착 방지성이 우수한 점에서 MOVE, EOVE, EOEOVE, TEGVE가 바람직하다.
또한, 구조 단위 (B)를 부여하는 단량체로서는, 하기 식 (9)로 표시되는 소수성 비닐 에터를 들 수 있다. R2는 식 (5)와 같은 의미이다.
Figure 112019129725268-pct00010
상기 소수성 비닐 에터(9)로서는, 구체적으로는, 노멀부틸비닐 에터, 아이소부틸비닐 에터, 사이클로헥실비닐 에터, 트라이사이클로데칸일비닐 에터 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 노멀부틸비닐 에터 및 사이클로헥실비닐 에터가 바람직하다.
또한, 구조 단위 (C)를 부여하는 단량체로서는, 하기 식 (10)으로 표시되는 소수성 스타이렌계 단량체를 들 수 있다. R3, R4 및 m은 식 (6)과 같은 의미이다.
Figure 112019129725268-pct00011
상기 소수성 스타이렌계 단량체(10)으로서는, 구체적으로는, 예를 들어, 스타이렌; 메틸 스타이렌, 에틸 스타이렌 등의 알킬 스타이렌류; p-하이드록시스타이렌, m-하이드록시스타이렌, o-하이드록시스타이렌, p-아이소프로펜일페놀, m-아이소프로펜일페놀, o-아이소프로펜일페놀 등의 하이드록시스타이렌류; p-메톡시스타이렌, m-메톡시스타이렌, p-에톡시스타이렌, m-에톡시스타이렌, p-프로폭시스타이렌, m-프로폭시스타이렌, p-아이소프로폭시스타이렌, m-아이소프로폭시스타이렌, p-n-부톡시스타이렌, m-n-부톡시스타이렌, p-아이소부톡시스타이렌, m-아이소부톡시스타이렌, p-tert-부톡시스타이렌, m-tert-부톡시스타이렌 등의 알콕시스타이렌류; p-메톡시메톡시스타이렌, m-메톡시메톡시스타이렌, p-(1-에톡시에톡시)스타이렌, m-(1-에톡시에톡시)스타이렌, p-(2-테트라하이드로피라닐)옥시스타이렌, m-(2-테트라하이드로피라닐)옥시스타이렌 등의 알콕시알킬옥시스타이렌류; p-아세톡시스타이렌, m-아세톡시스타이렌, p-tert-부틸카보닐옥시스타이렌, m-tert-부틸카보닐옥시스타이렌 등의 알카노일옥시스타이렌류; p-tert-부톡시카보닐메틸옥시스타이렌, m-tert-부톡시카보닐옥시메틸스타이렌 등의 알콕시카보닐알킬옥시스타이렌류; p-트라이메틸실릴옥시스타이렌, m-트라이메틸실릴옥시스타이렌, p-tert-부틸다이메틸실릴옥시스타이렌, m-tert-부틸다이메틸실릴옥시스타이렌 등의 알킬실릴옥시스타이렌류 등을 들 수 있고, 이러한 옥시스타이렌계 단량체 중 1종을 이용하고, 2종 이상을 이용해도 된다. 이들 중에서도, 하이드록시스타이렌류, 알콕시스타이렌류가 바람직하며, p-하이드록시스타이렌, p-아이소프로펜일페놀, p-tert-부톡시스타이렌이 특히 바람직하다.
또한, 상기 리빙 양이온 중합에 있어서 사용되는 중합 개시제는, 카티온 중합을 리빙적으로 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 비닐 에터류의 리빙 양이온 중합 개시제로서는 HI/I2계 개시제(예를 들어, 일본국 공개 특허 소60-228509호 공보), 루이스산 촉매(유기 알루미늄 화합물 등)와 염기 등의 첨가제(에터, 에스터 등)를 조합시킨 중합 개시제(예를 들어, 일본국 특허 제3096494호 공보, 일본국 공고 특허 평7-2805호 공보, 일본국 공개 특허 소62-257910호 공보, 일본국 공개 특허 평1-108202호 공보 및 일본국 공개 특허 평1-108203호 공보) 등이 적합하게 이용된다.
중합 개시제의 사용량은, 원료 단량체의 총량에 대해서 0.001 내지 20몰%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10몰%, 특히 1몰% 이하가 바람직하다.
또한, 리빙 양이온 중합 반응은 적당한 유기 용매의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하지만, 비존재하에서 행해도 된다. 사용하는 것이 가능한 유기 용매로서는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 프로판, n-뷰테인, 아이소부탄, n-펜탄, 아이소펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 아이소옥탄, 데칸, 헥사데칸, 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 다이에틸에터, 다이부틸에터, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸렌글리콜다이에틸에터 등의 에터계 용매를 들 수 있다. 이들 유기 용매는 필요에 따라서 단독으로 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 된다. 또한, 이들 유기 용매 중에서도 방향족 탄화수소계 용매 및 지방족 탄화수소계 용매 등의 탄화수소계 용매가 바람직하며, 특히 톨루엔 또는 사이클로헥산이 바람직하다.
이 중합 반응에 있어서의 중합 온도는, 사용하는 중합 개시제, 단량체, 용매의 종류 등에 따라서 다르지만, 통상 -80 내지 150℃이고, 바람직하게는 -50 내지 100℃, 특히 바람직하게는 -20 내지 80℃이다. 또한, 중합 시간은 사용하는 중합 개시제, 단량체, 용매, 반응 온도 등에 따라서 다르지만, 통상 10분 내지 100시간정도이다. 중합 반응은 회분식, 연속식의 어느 쪽의 방법이어도 적합하게 행할 수 있다. 중합 반응 후, 필요에 따라, 미반응의 단량체를 제거하기 위하여, 공지의 방법에 의해 정제 처리를 행해도 된다.
(말단 수식형 공중합체)
말단 수식형 공중합체는, 상기 공중합체의 말단을 상기 식 (4)로 표시되는 소수성 기를 도입하는 것에 의해 제조할 수 있다. 소수성 기 (4)의 도입 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 상기 공중합체의 제조 중에, 4-페닐아조페놀 등의, 소수성 기 (4)를 유도할 수 있는 화합물을 첨가하고, 리빙 중합체 말단에 말단 구조를 도입하는 것에 의해 행할 수 있다.
(말단 수식형 단독중합체)
말단 수식형 단독중합체는, 상기 구조 단위 (A)를 부여하는 단량체를 상법에 따라서 중합시켜, 얻어진 단독중합체의 말단에, 상기 소수성 기 (4)를 도입하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또, 중합 방법으로서는, 상기 공중합체의 제조 방법과 마찬가지로 행할 수 있고, 말단 수식을 행하는 방법으로서는, 상기 말단 수식형 공중합체의 제조 방법과 마찬가지로 행할 수 있다.
한편, 본 발명의 단백질 흡착 방지제에 있어서, 상기 소수성 기 함유 중합체와 조합시키는 수계 용매는, 소수성 기 함유 중합체의 조성이나 분자량, 코팅 대상이 되는 기재의 종류나 표면 성상 등에 따라서, 그 종류나 농도를 적당히 선택할 수 있다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제에 있어서의 수계 용매로서는, 예를 들어, 물, 알코올, 케톤 등을 들 수 있다. 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등이 바람직하며, 케톤으로서는, 아세톤, 메틸에틸케톤 등이 바람직하다. 이들 중에서도 물, 아이소프로판올, 에탄올 및 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 이들 수계 용매는 필요에 따라서 단독 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용해도 된다.
또한, 본 발명의 단백질 흡착 방지제에 있어서의 소수성 기 함유 중합체와 수계 용매의 배합비는, 특별히 제한은 없지만, 소수성 기 함유 중합체 0.05 내지 99질량부에 대해서, 수계 용매 1 내지 99. 95질량부가 바람직하다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제의 조제는, 공지의 방법에 의해 행할 수 있지만, 바람직한 조제 방법으로서, 수계 용매에 소수성 기 함유 중합체를 배합하고, 균일하게 교반해서 혼합하는 방법을 들 수 있다.
이와 같이 해서 얻어지는 본 발명의 단백질 흡착 방지제는, 독성이 낮고, 우수한 제막성을 지니는 동시에, 단백질 흡착 방지성의 피막을 형성할 수 있는 것이다. 따라서, 본 발명의 단백질 흡착 방지제는, 각종 기재, 특히 단백질 성분과 접할 가능성이 있는 기재 상에, 단백질 흡착 방지막을 형성하기 위하여 이용할 수 있는 것이다. 또, 상기 제막성이란, 단백질 흡착 방지막이 기재로부터 박리되지 않고, 또한, 단백질 흡착 방지막이 분해되지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제를 사용하는 단백질 흡착 방지막의 형성 방법은, 특별히 한정되는 일 없이, 단백질 흡착 방지막이 형성되는 기재의 재질, 형상 및 형태에 따라서, 예를 들어, 도포법, 스프레이법, 침지법, 스핀 코팅법 등, 공지의 방법으로부터 적당히 선정된다. 예를 들면, 단백질 흡착 방지제에 기재를 침지시킨 후, 건조시키는 등의 간단한 조작에 의해, 단백질 흡착 방지막을 기재에 형성할 수 있다. 기재를 침지하는 시간은 특별히 한정되지 않지만, 0.5 내지 24시간이 바람직하다. 또한, 건조 방법으로서는, 바람 건조나 가열 건조 등을 들 수 있고, 건조 시간은 특별히 한정되지 않지만, 0.5 내지 5시간이 바람직하다. 또한, 건조 온도는, 25 내지 80℃가 바람직하고, 25 내지 50℃가 보다 바람직하다. 또, 얻어진 단백질 흡착 방지막은, 그대로 기재와 함께 후술하는 의료용구에 적용할 수 있고, 또한, 단백질 흡착 방지막을 박리해서 다른 기재에 부착시켜서 사용할 수도 있다.
상기 단백질 흡착 방지막이 형성되는 기재의 재질이나 형상·형태는, 특별히 제한되는 일은 없지만, 예를 들어, 필름, 시트, 판, 섬유, 부직포, 다공질체, 튜브, 중공사, 입자, 분말 등의 임의의 형상·형태를 들 수 있다.
또, 기재의 재질도, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등의 폴리올레핀, 나일론, 폴리에스터, 폴리아크릴로나이트릴, 할로겐화 폴리올레핀, 폴리스타이렌, 폴리카보네이트, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리아마이드, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리(메타)아크릴레이트, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 부타다이엔-아크릴로나이트릴 공중합체, 사이클로올레핀계 중합체 등의 합성 수지 및 이들의 블렌드 중합체; 목면, 마 등의 천연고분자; 금속, 세라믹스, 유리 등의 무기재료, 및 이들의 복합 재료 등을 들 수 있고, 이들을 이용할 수 있다.
본 발명의 단백질 흡착 방지제로부터 단백질 흡착 방지막을 형성하는 것이 바람직한 것의 예로서는, 의료용구를 들 수 있다. 의료용구에서는, 단백질 성분과 접촉하는 부위의 적어도 일부, 바람직하게는 전부가, 단백질 흡착 방지막으로 피복되어 있는 것이 바람직하다.
이와 같이 단백질 흡착 방지제로 처리된 본 발명의 의료용구는, 상기 단백질 흡착 방지막을 구비하므로, 특히 단백질과 직접 접촉해서 사용되는 용도에 적합하게 이용할 수 있다. 구체적으로는, 의료기기나 콘택트렌즈와 같은 위생용품, 진단약이나 세포배양기 등 폭넓은 분야에 이용할 수 있다.
실시예
이하의 실시예, 합성예에 의해, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 의해 하등 한정되는 것은 아니다. 또, 실시예에 있어서, 중합체의 조성비는 1H NMR의 분석 결과로부터, 중량평균분자량(Mw) 및 분자량분포(Mw/Mn)는 GPC의 분자량 분석 결과(폴리스타이렌 환산)로부터 각각 구하였다. 분석 장치 및 측정 조건 등은 이하와 같다.
(NMR)
·장치: 브루커사(Bruker Corporation) 제품 AVANCE400
·용매: 중아세톤
·측정 온도: 30℃
(GPC)
·장치: 토소 주식회사 제품, "HLC-8320GPC"
·검출기: RI 검출기
·이동상: 테트라하이드로퓨란
·유량: 1㎖/분
·칼럼: 쇼와덴코(昭和電工) 주식회사 제품 "Shodex LF-804"×3개
·칼럼 온도: 40℃
합성예 1
2-(2-에톡시에톡시)에틸비닐 에터/사이클로헥실비닐 에터 블록 공중합체(EOEOVE-블록-CHVE)의 합성:
건조 질소분위기하 300℃ 이상에서 10분간 가열 탈수한 삼방활전(three-way stopcock) 부착 300㎖ 3구 플라스크에 용매로서 톨루엔 170㎖, 첨가 염기로서 아세트산에틸 24.95㎖, 친수성 비닐 에터로서 다이에틸렌글리콜 모노에틸모노비닐 에터(EOEOVE) 23.40㎖, 개시종으로서 아이소부틸비닐 에터의 아세트산 부가체 0.25㎖를 첨가해서 잘 교반하였다.
다음에, -5℃로 유지하고, 루이스산 촉매로서 0.91M로 조정한 Et1.5AlCl1.5 3.74㎖를 첨가하고, 중합을 개시하였다. EOEOVE의 전화율이 95% 이상이 된 단계에서, 소수성 비닐 에터로서 사이클로헥실비닐 에터 4.82㎖를 첨가해서 중합하였다.
중합은 소량의 나트륨메톡사이드(1M)를 함유하는 메탄올로 정지시켰다. 정지시킨 용액에 이온교환수지[상품명: 앰버리스트(Amberlyst) MSPS-2·DRY, 오르가노(주) 제품]를 첨가하고, 루이스산을 제거하였다. 그 다음에 이 용액을 셀라이트에 통과시키고, 더욱 구경 1㎛의 필터에 통액시켜, 증발기에서 감압 농축시킴으로써, 목적하는 블록 공중합체를 얻었다.
합성예 2 내지 6
합성예 1을 기준으로, 친수성 비닐 에터로서, EOEOVE, TEGVE 및 MOVE, 소수성 비닐 에터로서, 사이클로헥실비닐 에터(이하, "CHVE"라 칭함) 및 노멀부틸비닐 에터(이하, "NBVE"라 칭함), 소수성 스타이렌계 단량체로서, tert-부톡시스타이렌(이하, "TBOS"라 칭함)을 각각 이용해서, 개시종의 양, 루이스산종, 투입순서, 정지제종을 변화시킴으로써 각종 중합체를 제작하였다.
합성예 1 내지 6에서 얻어진 각 공중합체의 소수기의 양(㏖%), 분자량(Mw), 분자량분포(Mw/Mn) 및 물에의 용해성을 표 1에 나타낸다.
합성예 샘플명 소수기의 양
(㏖%)		 Mw Mw/Mn 물에의 용해성(25℃)
1 EOEOVE-블록-CHVE


20		 20,000 1.16 가용
2 EOEOVE-랜덤-NBVE 20,500 1.15 가용
3 EOEOVE-블록-NBVE 20,500 1.13 가용
4 TEGVE-블록-NBVE 19,000 1.15 가용
5 MOVE-블록-NBVE 16,000 1.19 가용
6 EOEOVE-블록-TBOS 5 19,000 1.23 가용
합성예 7
4-(페닐다이아제닐)페녹시기 함유 EOEOVE의 합성:
건조 질소분위기하 300℃ 이상에서 10분간 가열 탈수한 삼방활전 부착 300㎖ 3구 플라스크에, 용매로서 톨루엔 170㎖, 첨가 염기로서 아세트산 에틸 24.95㎖, 친수성 비닐 에터로서 다이에틸렌글리콜 모노에틸모노비닐 에터(EOEOVE) 23.40㎖, 개시종으로서 아이소부틸비닐 에터의 아세트산 부가체 0.25㎖를 첨가해서 잘 교반하였다. 다음에, -5℃로 유지하고, 루이스산 촉매로서 0.91M로 조정한 Et1.5AlCl1.5 3.74㎖를 첨가하고, 중합을 개시하였다. EOEOVE의 전화율이 95% 이상이 된 단계에서, 4-페닐아조페놀(시그마알드리치사 제품)을, 개시종에 대해서 3배량이 되는 1g 가함으로써 말단에 도입하였다. 이 용액에 이온교환수지[상품명: 앰버리스트 MSPS-2·DRY, 오르가노(주) 제품]를 첨가하고, 루이스산을 제거하였다. 다음에 이 용액을 셀라이트에 가하고, 또한 구경 1㎛의 필터에 통액시켜, 증발기에서 감압 농축시킴으로써, EOEOVE의 말단에 4-(페닐다이아제닐)페녹시기를 수식한 말단 수식형 단독중합체를 얻었다.
합성예 8
메톡시기 함유 EOEOVE의 합성:
건조 질소분위기하 300℃ 이상에서 10분간 가열 탈수한 삼방활전 부착 300㎖ 3구 플라스크에, 용매로서 톨루엔 170㎖, 첨가 염기로서 아세트산 에틸 24.95㎖, 친수성 비닐 에터로서 다이에틸렌글리콜 모노에틸모노비닐 에터(EOEOVE) 23.40㎖, 개시종으로서 아이소부틸비닐 에터의 아세트산 부가체 0.25㎖를 가해서 잘 교반하였다. 다음에, -5℃로 유지하고, 루이스산 촉매로서 0.91M로 조정한 Et1.5AlCl1.5 3.74㎖를 첨가하고, 중합을 개시하였다. EOEOVE의 전화율이 95% 이상이 된 단계에서, 1M의 나트륨메톡사이드를, 계 내의 pH가 중성 부근으로 될 때까지 첨가함으로써 말단에 메톡사이드를 도입하였다. 이 용액에 이온교환수지[상품명: 앰버리스트 MSPS-2·DRY, 오르가노(주) 제품]를 첨가하고, 루이스산을 제거하였다. 다음에, 이 용액을 셀라이트에 통과시키고, 더욱 구경 1㎛의 필터에 통액시켜, 증발기에서 감압 농축시킴으로써, EOEOVE의 말단에 메톡시기를 수식한 말단 수식형 단독중합체를 얻었다.
합성예 7 내지 8에서 얻어진 각 중합체의 분자량(Mw), 분자량분포(Mw/Mn) 및 물에의 용해성을 표 2에 나타낸다.
합성예 샘플명 Mw Mw/Mn 물에의 용해성
(25℃)
7 EOEOVE(말단에 4-(페닐다이아제닐)페녹시기 함유) 27,000 1.75 가용
8 EOEOVE(말단에 메톡시기 함유) 22,000 1.16 가용
실시예 1 내지 7
단백질 흡착 방지제:
상기 합성예 1 내지 7에서 얻어진 각 중합체의 5질량% 수용액을 조정하고, 단백질 흡착 방지제(실시예1 내지 7)를 얻었다. 또한, 상기 합성예 8의 5질량% 수용액을 비교예 1로 하였다. 또, 단백질 흡착 방지제는 모두 무색 투명하였다.
시험예 1
단백질 흡착 방지성 시험:
실시예 1 내지 7에서 얻어진 단백질 흡착 방지제 및 비교예 1에서 얻어진 단백질 흡착 방지제에 대해서, 이하의 방법에 의해 단백질 흡착 방지성 시험을 행하였다. 이 결과를 이하의 표 3에 나타낸다.
(1) 중합체 코팅 웰 플레이트의 제작
폴리스타이렌제 12웰 플레이트에 실시예 1 내지 7 및 비교예 1의 단백질 흡착 방지제를 각각 4㎖ 첨가하고, 실온에서 16시간 방치하였다. 상기 웰 플레이트로부터 단백질 흡착 방지제를 제거하고, 이어서 순수로 잘 세정하였다. 세정 후, 45℃의 건조기로 6시간 건조시킴으로써 각각 합성예 1 내지 8의 중합체가 코팅된 웰 플레이트를 얻었다.
(2) 발색액 및 단백질 용액의 준비
발색액은 비신코닌산(bicinchoninic acid)(이하 BCA 용액)과 황산구리(II) 용액을 50:1로 혼합한 것을 이용하였다. 단백질 용액으로서, 단백질(Immuno Research LABORATORIES Inc., 소혈청 알부민(Bovine Serum Albumin)(IgG-Free Protease-Free))을 0.1M 인산 완충 용액(와코쥰야쿠코교(和光純藥工業) 제품)으로 30㎍/㎖가 되도록 조정한 것을 사용하였다.
(3) 단백질 흡착
합성예 1 내지 8의 중합체에서 피복층을 형성한 12웰 플레이트에 상기 단백질 용액을 분주시켜(3㎖/웰), 실온에서 3시간 방치하였다.
(4) 웰 세정
다음에, 12웰 플레이트를, 0.1M 인산 완충 용액 3㎖로 4회 세정을 행하였다.
(5) 발색액 분주
다음에, 세정을 끝낸 12웰 플레이트에 발색액을 2㎖ 0.1M 인산 완충 용액을 2㎖ 분주시켜 65℃에서 1시간 발색 반응을 행하였다.
(6) 흡광도 측정 준비
다음에, 발색 반응이 종료된 액을 PMMA 셀에 3㎖ 취하여, 흡광도 측정용 샘플로 하였다.
(7) 흡광도 측정
흡광도는, 562㎚의 흡광도를 니혼분코(日本分光) 주식회사 제품 V-650 스펙트로포토미터(spectrophotometer)에 의해 측정하였다. 사전에 작성한 검량선 데이터로 흡광도를 단백질 부착량으로 환산하였다.
실시예 합성예 샘플명 단백질 부착량
(㎍/㎖)
실시예 1 1 EOEOVE-블록-CHVE 0.05
실시예 2 2 EOEOVE-랜덤-NBVE 0
실시예 3 3 EOEOVE-블록-NBVE 0
실시예 4 4 TEGMVE-블록-NBVE 0
실시예 5 5 MOVE-블록-NBVE 0
실시예 6 6 EOEOVE-블록-TBOS 0.25
실시예 7 7 EOEOVE(말단에 4-(페닐다이아제닐)페녹시기 함유) 0.26
비교예 1 8 EOEOVE(말단에 메톡시기 함유) 0.42
비교예 2 중합체 말단 코팅 기재(블랭크) 0.42
실시예 1 내지 7의 단백질 흡착 방지제를 이용해서 표면 피복한 웰 플레이트는, 비교예 1 및 비교예 2(대조)에 비해서, 단백질 흡착량이 적은 것이 확인되었다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 단백질 흡착 방지제로 형성된 피막은, 제막성 및 수용성이 우수하고, 단백질의 부착을 방지할 수 있다. 특히 단백질과 접하는 의료용구에 이 피막을 형성시킴으로써, 파울링의 방지가 가능해진다. 따라서 본 발명은, 의료분야 및 의료용구 제조 분야에 있어서, 매우 유용하다.

Claims (11)

  1. 단백질 흡착 방지제로서,
    적어도 하기 식 (1)로 표시되는 구조 단위 (A)를 갖고, 또한 소수성 기를 포함하는 중합체 및 수계 용매를 함유하는, 단백질 흡착 방지제:
    Figure 112019129725268-pct00012

    [식 중, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 내지 10의 정수를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, 상기 소수성 기가 하기 식 (2), 하기 식 (3) 및 하기 식 (4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1종 또는 2종 이상인, 단백질 흡착 방지제:
    Figure 112019129725268-pct00013

    Figure 112019129725268-pct00014

    Figure 112019129725268-pct00015

    [식 중, R2는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬기, 알카노일기, 알콕시카보닐기, 알콕시카보닐알킬기 또는 알킬실릴기를 나타내며, X는 에터 결합, 티오에터결합, -NH-기 또는 -OY-기 (Y는 알킬렌기를 의미하고, 그 일단에서 Ar1과 결합함)를 나타내고, Ar1은 치환 또는 비치환의 2가의 방향족 탄화수소기를 나타내며, Ar2는 치환 또는 비치환의 1가의 방향족 탄화수소기를 나타낸다. m은 0 내지 3의 정수이다].
  3. 제2항에 있어서, 상기 중합체가, 상기 소수성 기 (2)를 갖는 하기 식 (5)의 구조 단위 (B) 및/또는 상기 소수성 기 (3)을 갖는 하기 식 (6)의 구조 단위 (C)를 포함하는, 단백질 흡착 방지제:
    Figure 112019129725268-pct00016

    [식 (5) 중, R2는 상기 식 (2)와 같은 의미이다]
    Figure 112019129725268-pct00017

    [식 (6) 중, R3 및 m은, 상기 식 (3)과 같은 의미이며, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다].
  4. 제3항에 있어서, 상기 구조 단위 (A)와 상기 구조 단위 (B) 및/또는 상기 구조 단위 (C)의 조성비가 몰비로 99/1 내지 10/90인, 단백질 흡착 방지제.
  5. 제3항에 있어서, 식 (5)에 있어서의 R2기가, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 형상 또는 분기쇄 형상의 알킬기 또는 알켄일기, 또는 탄소수 5 내지 15의 단환 형상 또는 다환 형상의 알킬기 또는 알켄일기인, 단백질 흡착 방지제.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 말단에 상기 소수성 기 (4)를 하나 이상 갖는 것인, 단백질 흡착 방지제.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체의 배합량이 0.05 내지 99질량부이고, 상기 수계 용매의 배합량이 1 내지 99.95질량부인, 단백질 흡착 방지제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수계 용매가 물, 알코올, 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 단백질 흡착 방지제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 단백질 흡착 방지제로 형성된 단백질 흡착 방지막.
  10. 제9항에 기재된 단백질 흡착 방지막을 구비한 의료용구.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 단백질 흡착 방지제에 기재를 침지한 후, 건조하는 것을 특징으로 하는 단백질 흡착 방지막의 제조 방법.
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