JP7251026B2 - ポリマー化合物およびコーティング組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なポリマー化合物、及び当該ポリマー化合物を含む表面処理組成物等に関する。詳しくは、本発明は、ガラス表面などに吸着し、その表面に生体親和性を付与可能なポリマー化合物等に関する。
一般に、各種材料表面に血液等の生体成分が接触すると、当該材料表面が異物として認識されて生体組織中のタンパク質の非特異的吸着、変性、多層吸着等が生じ、その結果、凝固系、補体系、血小板系等の活性化が生じることが知られている。このため、生体と接触して使用される医療用機器の表面においては、当該機器が異物として認識され、生体成分と異物反応を起こすことを防止するために、当該機器の表面に生体親和性を付与することが望まれる。
各種医療用機器の表面に生体親和性を付与する手段として、従来から生体親和性を有する材料を人工的に合成し、これを医療用機器の表面に塗布して使用する試みがなされている。このような生体親和性材料としては、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（２－メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）等が代表的に知られている。これら生体親和性材料を、医療用機器表面といった血液等の生体成分が接触する部位に塗布することで、医療用機器表面が異物として認識されることが防止され、その結果、凝固系、補体系、血小板系等の活性化が抑制される等の生体親和性が発現される。
ＭＰＣポリマーは生体環境下で電気的な中性を保つベタインの一種であり、生体の細胞膜を覆っているリン脂質極性基をアルキル鎖（主鎖）の側鎖として結合した構造を有している。つまり、ＭＰＣポリマーは、生体を構成する物質を模した構造を有することにより生体親和性を発揮するポリマーであり、ＭＰＣポリマーを非水溶性化したポリマーを医療用機器表面に塗布することにより、血小板の粘着性が抑制されるなどの優れた生体親和性を発現することができる。
これに対して、ＰＥＧ（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）は、鎖状エーテル構造である－（Ｃ２Ｈ４－Ｏ）－を繰返し単位とするポリマーであって、生体を構成する物質とは類似しない構造を有するにも関わらず、非常に優れた生体親和性を有することが知られている。
また、上記ＰＭＥＡはアルキル鎖（主鎖）に対して、上記ＰＥＧの構成単位である－（Ｃ２Ｈ４－Ｏ）－を主たる構造とする側鎖を結合した構造を有しており、生体親和性を有することが知られている。
その他にも、鎖状エーテル構造や環状エーテル構造を側鎖部に含むことで生体親和性を示すポリマーとして、ビニルエーテル骨格を主鎖とするポリマー（特許文献１）、カーボネート結合等を有する主鎖とするポリマー（特許文献２）、主にポリエチレン構造を主鎖とするポリマー（特許文献３）等が知られている。また、特許文献４には、複数単位の鎖状エーテル構造を側鎖部に有するポリマーが生体親和性を示すこと、特許文献５には、構成する炭素原子数を変化させた鎖状エーテル構造を側鎖部に有するポリマーが生体親和性を示すことがそれぞれ記載されている。
上記のような生体親和性を示すポリマーは、共通に「中間水」（ｆｒｅｅｚｉｎｇ－ｂｏｕｎｄ ｗａｔｅｒ、ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｗａｔｅｒ）と呼ばれる形態で水分子を含水可能であることが明らかになっている。中間水は、氷点下の温度域において水分子の規則化／不規則化に伴う潜熱の移動を生じることによって特徴付けられ、物質表面に強く拘束される不凍水と、物質表面によって殆ど拘束を受けていない自由水に対して、その中間的な特性を示す状態の水分子として理解されている。このような中間水は、上記ポリマーの他に各種生体由来物質中にも観察されることが明らかになっており、生体親和性の発現に重要な役割を担っていると考えられている。
上記のように、特定の構造を有するポリマーが含水した際に中間水の形態の水分子を生じる機構に関して、当該特定の構造を有するポリマーが示す高い分子運動性が関係することが明らかになっている（例えば、非特許文献１）を参照）。つまり、含水した際にポリマーが示す高い分子運動性を示すことが中間水の形態の水分子を生じる原因であり、その結果として生体親和性が発揮されるものと考えられている。
特開２０１４－４７３４７号公報 特開２０１４－１６１６７５号公報 特開２０１４－１０５２２１号公報 国際公開第２００４／０８７２２８号 特開２０１７－８２１７４号公報 特開２０１６－１９９６２０号公報
化学 Ｖｏｌ.６６ Ｎｏ.５（２０１１） ネットワークポリマー Ｖｏｌ．３２ Ｎｏ．５（２０１１）
しかしながら、上記生体親和性を示すポリマーは一般に他の物質表面に対する密着性が低く、特にガラスや金属等の無機材料表面への密着性が乏しいため、その表面を被覆するコーティング剤として使用する際に支障を生じる。さらに、生体親和性を示すポリマーの多くは、水溶性を示すことによっても、コーティング剤として使用することが困難である。
これまでにも、生体親和性を示すポリマーをコーティング剤として使用するための試みがなされている。例えば、特許文献６には、上記ＭＰＣポリマーの一部にシロキサン結合を有する側鎖を導入することで、コーティング特性を向上する技術が記載されている。
本発明は、生体親和性を示すと共に、各種基材への良好な密着性を示す新規な構造を有するポリマー化合物を提供すること、及び、当該ポリマー化合物を含むコーティング組成物を提供すること等を課題とする。
上記課題を解決するために、本発明は以下のような特徴を有する。
＜１＞ シルセスキオキサンの有機成分Ｒ基の少なくとも一部として、中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたポリマー化合物。
＜２＞ 前記シルセスキオキサンはＳｉ－Ｏ－Ｓｉ結合が開裂した構造を含む前記のポリマー化合物
＜３＞ 前記中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖は、鎖状エーテル構造、環状エーテル構造、リン脂質極性基から選択される少なくとも一つの構造を有するポリマー鎖である前記のポリマー化合物
＜４＞ 前記シルセスキオキサンに含まれるケイ素原子の割合が、当該ケイ素原子の数と、前記中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖を構成するモノマーのユニット数の合計を基準として０．５％以上であることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載のポリマー化合物
＜５＞ 前記ポリマー化合物を飽和含水させた際に含有される中間水の質量が、当該ポリマー化合物の単位質量あたり５ｍｇ以上である前記のポリマー化合物
＜６＞ 前記のポリマー化合物を溶媒に溶解してなるコーティング組成物
＜７＞ 前記のポリマー化合物によって表面の少なくとも一部が被覆されている医療機器
＜８＞ 前記のポリマー化合物によって表面の少なくとも一部が被覆されている細胞培養用支持体
＜９＞ ラジカル的なビニル重合が可能な官能基を有するシルセスキオキサンと、中間水の含有に寄与する構造を含むラジカル的なビニル重合が可能なモノマーを混合してラジカル重合を行う、シルセスキオキサンの有機成分Ｒ基の少なくとも一部に中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたポリマー化合物の合成方法
本発明に係るポリマー化合物は、生体親和性を示すと共に各種基材への良好な密着性を示すことにより、各種材料表面に生体親和性を付与するためのコーティング組成物として良好に使用される。
ランダム型シルセスキオキサンのＳＥＣ分析結果である。 ランダム型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（１Ｈ）である。 ランダム型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（１３Ｃ）である。 ランダム型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（２９Ｓｉ）である。 ランダム型シルセスキオキサンにＰＭＥＡを結合した際の分子量の変化（ＳＥＣ分析結果）である。 ＰＭＥＡを結合したランダム型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（１Ｈ）である。 ＰＭＥＡを結合したランダム型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（１３Ｃ）である。 ＰＭＥＡを結合したシルセスキオキサンのＤＳＣ分析結果である。 本発明に係るポリマー化合物をコーティングしたガラス基板である。 本発明に係るポリマー化合物をコーティングしたガラス基板表面での血小板粘着試験の結果である。 かご型シルセスキオキサンにＰＭＥＡを結合した際の分子量の変化（ＳＥＣ分析結果）である。 ＰＭＥＡを結合したかご型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（１Ｈ）である。 ＰＭＥＡを結合したかご型シルセスキオキサンのＮＭＲ分析結果（２９Ｓｉ）である。 本発明に係るポリマー化合物をコーティングしたガラス基板である。
生体親和性を示すポリマーに共通に含有される上記「中間水」は、氷点下の温度域（－３０～－６０℃近辺）において水分子の規則化／不規則化に伴う潜熱の移動を生じることから、当該変態に起因する潜熱の移動量をＤＳＣ等により測定することにより、サンプルに含有される中間水の量を評価することが可能である。
水和によって中間水を含有することで生体親和性を示すポリマーとして、上記のように、ポリマー全体が中間水の含有に寄与する構造で構成されるＰＥＧの他、各種のポリマー主鎖に対してリン脂質極性基や、鎖状エーテル構造、環状エーテル構造等の中間水の含有に寄与する構造を含む側鎖が付加されることで生体親和性を示すポリマーが知られている。このような生体親和性を示すポリマーは親水性であり、含水して水和した際に水和水の一部が中間水の状態となり、その結果として生体親和性が発現するものと考えられている。一方、生体親和性ポリマーが親水性を示すことに起因して、ガラス等の無機材料表面のような疎水性表面に対する親和性が低いことが、疎水性表面を被覆しようとした際の密着性の低さを生じるものと考えられる。
一方、無機基材の表面に有機ポリマー等を含む被覆等を形成する際の密着性を向上する手段として、いわゆるシランカップリング剤等によりＳｉ-Ｏ結合が示す特性を利用して無機基材の表面に有機ポリマーを密着させる手段が一般的に知られている。
本発明は、上記生体親和性を示すポリマーの特性を損なうことなく、無機基材の表面に対する密着性を向上する手段を本発明者らが鋭意検討した結果、シルセスキオキサンと呼ばれる形態でＳｉ-Ｏ結合を有する化合物に対して、中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖を結合させた構造を有するポリマー化合物とすることにより、生体親和性と無機基材等の密着性を両立可能なポリマー化合物となることを見出し、本発明に至ったものである。
本発明に係るポリマー化合物が生体親和性と無機基材等の密着性を両立する機構は必ずしも明らかでないが、以下に示す実施例等の結果から、シルセスキオキサンの形態でＳｉ-Ｏ結合を有する構造が無機基材等に対する密着性を発現する一方で、当該シルセスキオキサン構造はその有機成分として結合したポリマー部の分子運動を阻害しない等の理由によって、水和した際に所定の割合で中間水を含有可能であるためと考えられる。
シルセスキオキサンは、ケイ素原子に１個の有機成分（Ｒ）と、３個の酸素原子が結合した（Ｒ-ＳｉＯ１．５）ｎを基本骨格としたケイ素系化合物の総称を意味するものである（非特許文献２）。当該シルセスキオキサンは、シロキサン結合（Ｓｉ‐Ｏ）を最小単位とする任意の大きさの環（当該環を、以下ではＳｉＯ環と呼ぶことがある。）を含み、更に二つの環の間でＳｉ‐Ｏ‐Ｓｉ結合が共有されることでＳｉＯ環同士が相互に連結してなる構造を有しており、当該シロキサン結合により構成される構造に起因して無機化合物的な性質が発現する。一方、各ケイ素原子が有機成分（Ｒ）を有することにより、当該有機成分に起因する有機化合物的な性質を付与することが可能である。
上記シルセスキオキサンにおいては、上記Ｓｉ‐Ｏ結合を最小単位とするＳｉＯ環の組み合わせ方によって、各種の大きさや形態のバリエーションが存在する。図１には、シルセスキオキサンの典型的な形態を示す。シルセスキオキサンを構成するＳｉＯ環に含まれる全ての酸素原子が二つのケイ素原子と結合した場合には、全体として複数のＳｉＯ環に囲まれて閉じた空間を有するかご型（ＰＯＳＳ型）のシルセスキオキサンが生成される。
一方、上記かご型のシルセスキオキサンの一部が開裂し、ケイ素原子に結合する酸素原子に一価の官能基等（Ｒ’）が結合した構造（Ｓｉ－Ｏ－Ｒ’）を有するシルセスキオキサンが存在する。当該「Ｓｉ－Ｏ－Ｒ’」を有する開裂したシルセスキオキサンとして、ＳｉＯ環が直列に繋がったハシゴ型（Ｌａｄｄｅｒ型）や、ＳｉＯ環がランダムに繋がったランダム型等が存在する。
上記かご型を有するシルセスキオキサンは、例えば、ＮＭＲ測定の結果等により、開裂したシルセスキオキサンと区別することが可能である。つまり、かご型のシルセスキオキサンに含まれるＳｉ－Ｏ結合にはバリエーションが少ないため、Ｓｉ－Ｏ結合に起因するケミカルシフトが比較的シャープであり、全てのシラノール基が縮合したケイ素原子に由来するピーク（Ｔ３）の半値幅が５０Ｈｚ程度以下であればかご型シルセスキオキサンの含有率が高く、特に半値幅が２０Ｈｚ程度以下であれば未縮合のケイ素原子の割合が十分に低い。これに対して、開裂したシルセスキオキサンにおいては、Ｓｉ－Ｏ結合の状態にバリエーションが存在し、上記ピーク（Ｔ３）のケミカルシフトがブロードであり、特に５０Ｈｚ以上あることによってかご型のシルセスキオキサンと区別することが可能である。また、開裂したシルセスキオキサンにおいては、ピーク（Ｔ３）の低磁場側にＴ２，Ｔ１構造に由来するピークが観察される点でもかご型のシルセスキオキサンと区別することが可能である。
以下の実施例等に示すように、本発明に係るポリマー化合物である、シルセスキオキサン構造に対して、その有機成分（Ｒ）の少なくとも一部に中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたポリマー化合物では、これを適宜の溶媒に溶解した溶液をコーティング剤として使用することにより、ガラス表面等に対する密着性が発現すると共に、当該ポリマー化合物をコーティングした表面において血小板粘着が抑制される等の生体親和性が発現することが観察された。
上記結果は、本発明に係るポリマー化合物においては、シルセスキオキサン構造がガラス表面等に対する密着性を発現する一方で、シルセスキオキサン構造の有機成分（Ｒ）として結合した中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖の示す特性がシルセスキオキサン構造やガラス表面等によって阻害されず、いわゆる「ポリマーブラシ」と呼ばれるような状態となり、基材であるガラス表面やシルセスキオキサン構造の部分を覆うことによって、表面全体として生体親和性が発現するものと考えられる。なお、本明細書において、上記「ポリマー」の語は、一般に「オリゴマー」と称される程度に重合を生じた重合物を含む語として使用される。
また、本発明に係るポリマー化合物の内で、上記「Ｓｉ－Ｏ－Ｒ’」構造を有することによってかご型が開裂したシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたポリマー化合物を使用してコーティングした表面において、特に優れた生体親和性が発現することが観察された。
当該結果は、かご型シルセスキオキサンを構成する各ケイ素原子においては、その有機成分（Ｒ）の全てがかご型の外側に向かう結果、かご型シルセスキオキサンと基材表面間に存在する有機成分（Ｒ）の密度が高くなると考えられるのに対して、開裂型シルセスキオキサンにおいては、Ｓｉ－Ｏ結合が開裂した結果として二次元的な広がりを生じ、当該構造の両面に有機成分（Ｒ）の部位と、ケイ素原子を中心とした３個の酸素原子が結合した部位が露出する等の理由で、コーティングにより基板に接した際に、かご型シルセスキオキサンと比較して基板との高い密着性を生じるものと推察された。
上記結果に基づけば、本発明に係るシルセスキオキサンの有機成分Ｒ基の少なくとも一部に中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたポリマー化合物が特定される。当該ポリマー化合物によれば、当該ポリマー化合物を適宜の溶媒に溶解したコーティング組成物として、有機材料の表面のみならず、ガラス表面等に塗布した際にも当該表面に対して良好な密着性を示すと共に、当該コーティングがなされた表面を水和させることによって、上記生体親和性の発現に寄与する構造の存在に起因して、良好な生体親和性を発現することができる。
本発明に係るポリマー化合物に含まれるシルセスキオキサンは、公知の手段を利用して適宜製造することができる。例えば、上記Ｓｉ－Ｏ－Ｓｉ結合の一部が開裂した構造を含む開裂型シルセスキオキサンは、トリメトキシシラン、トリエトキシシラン等のトリアルコキシシランに適宜の有機成分（Ｒ）を結合したモノマーを使用して、当該モノマーに含まれるＳｉ－Ｏ－Ｒ’間で加水分解重縮合等を生じさせることによってシルセスキオキサンを生成する際に、未縮合のＳｉ－Ｏ－Ｒ’基を残存させることによって生成される。
上記で生成される開裂したシルセスキオキサンにおいて、トリアルコキシシラン等の縮合の程度が低く生成するシルセスキオキサンの分子量が小さい場合には、シルセスキオキサンとしての特性の発現が弱くなり、基材表面への密着性の低下などが観察される。このため、本発明に係るポリマー化合物に含まれるシルセスキオキサンとして、概ね４個以上のケイ素原子を含み当該ケイ素原子間でシロキサン結合を生じているものが好ましく使用される。また、更に分子量の大きな開裂したシルセスキオキサンを含むことにより、無機材料表面に良好な密着性を示すことができる。
本発明に係るポリマー化合物においては、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として、中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が適宜の様式により結合されている。当該中間水の含有に寄与する基本的な構造として、上記リン脂質極性基や、ＰＥＧを含む鎖状エーテル構造、環状エーテル構造等が挙げられ、本発明に係るポリマー化合物を用いたコーティング組成物の用途等に応じて、当該構造を含むポリマー鎖をシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合して本発明に係るポリマー化合物とすることができる。
本発明に係るポリマー化合物においては、ポリマー化合物全体に対してシルセスキオキサン部分に含まれるケイ素原子の含有量（ケイ素原子と、有機成分（Ｒ）として結合するポリマーを構成するモノマーユニットの総数に対するケイ素原子の割合）を０．５％程度以上とすることで、ガラス表面等への密着性が向上する。また、ケイ素原子の含有量を１．０％以上、特に５．０％以上とすることにより、本発明に係るポリマー化合物がガラス表面等に密着し、上記中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖に起因する良好な生体親和性を示す表面を形成することができる。一方、ケイ素原子の含有量が１０％以上のポリマー化合物においては、ガラス表面等に確実に密着可能となる一方で、含有可能な中間水の量の低下を生じることによって、血小板粘着を生じる等の生体親和性の低下が観察される。
ラジカル的なビニル重合を用いることにより、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合可能なポリマー鎖の例として、（メタ）アクリル骨格を有すると共に鎖状エーテル構造を有するものとして、下記の式（１）で表されるものが挙げられる。式（１）で表されるポリマーにおいては、（メタ）アクリル骨格の主鎖に対してＰＥＧを構成する単位がエステル結合により付加されていて、多くの構造において中間水が含有可能であることが知られている。
式（１）で表されるポリマーとしては、例えば、ポリ（ ２ － エトキシエチルアクリレート） 、ポリ（ ２－ メトキシエチルアクリレート） 、ポリ［ ２ － （ ２ － メトキシエトキシ） エチルメタクリレート］ 、ポリ［ ２ － （ ２ － エトキシエトキシ） エチルアクリレート］ 、ポリ［ ２ － （ ２－ メトキシエトキシ） エトキシ］ エチルメタクリレート]、ポリ［ ２ － （ ２ － （ ２ － メトキシエトキシ） エトキシ） エチルアクリレート］ 、ポリ［ ２ － （ ２ － エトキシエトキシ）エチルメタクリレート］ 、Ｐ Ｍ ｅ ２ Ａ （ ポリ（ ２ － （ ２ － メトキシエトキシ） エチルアクリレート－ コ－ ブチルアクリレート） ） 、Ｐ Ｍ ｅ ３ Ａ （ ポリ（ ２ － （ ２ － メトキシエトキシ） エトキシエチルアクリレート－ コ－ ブチルアクリレート） ） 、ポリ（ ２ － （ ２ エトキシエトキシエチル） アクリレート） 、ポリ（ ２ － エトキシエチルビニルエーテル） 、ポリ（ テトラヒドロフラン－ ３ － イルメチルアクリレート） 、ポリ［ ２ － （ メトキシエトキシ） エチルメタクリレート］等が含まれる。上記式（１）で表される高分子は、単一の構造のモノマーのみを重合させてポリマーとして用いてもよく、また、複数の単位構造を含む共重合体として使用してもよい。
Figure 0007251026000001
 ［式中、Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は、メチル基又はエチル基であり、ｎは１から３である］
上記式（１）で表される高分子の中でも、特に、下記の式（２）で表されるポリ（２－メトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ））等が、生体適合性に優れており、既に複数の生体関連用途に用いられている点で特に好ましく用いることができる。また、ＰＭＥＡの側鎖に含まれるエチレングリコールの繰り返し数（ 式（１）におけるｎ）を、ｎ ＝ ２ とした上記Ｐ Ｍ ｅ ２ Ａ や、ｎ ＝ ３ とした上記Ｐ Ｍ ｅ ３ Ａ も大きな割合で中間水を含有できる点で好ましく用いられる。
Figure 0007251026000002
また、ラジカル的なビニル重合を用いることにより、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合可能なポリマー鎖の例として、ビニル骨格を有すると共に、側鎖部分に鎖状エーテル構造、環状エーテル構造を有するものとして、下記の式（３），（４）で表されるものが挙げられる。式（３），（４）で表されるポリマーにおいては、ビニル骨格の主鎖に対してエーテル構造を含む側鎖部分を、エーテル結合により結合させた繰り返し単位を有する。当該エーテル構造とは、置換基を有していても良いポリオキシアルキレン基による構造であり、その一形態として下記一般式（３）で表される鎖状のアルキルオキサイドである鎖状エーテル、または一般式（４）で表される環状エーテルが挙げられる。
Figure 0007251026000003
一般式（３） において、Ｒ３ はＣ１～４の直鎖または分岐のアルキル基であり、好ましくは、Ｒ３ はＣ Ｈ ２ ， Ｃ ２ Ｈ ４ ， Ｃ ３ Ｈ ６ ， またはＣ ４ Ｈ ８ のいずれかを意味する。また、Ｒ４ はＨ ， またはＣ １ ～ ４ の直鎖または分岐のアルキル基であり、好ましくは、Ｒ４ はＨ ， Ｃ Ｈ ３ ， Ｃ ２ Ｈ ５ ， Ｃ ３ Ｈ ７ ， またはＣ ４ Ｈ ９ のいずれかを意味する。ｍ は１ ～ １ ０の自然数であり、好ましくは １ ～ ４ の範囲内にあり、より好ましくは１ または２ である。ここで、（ Ｒ ３ － Ｏ ） の部分が、Ｐ Ｅ Ｇ 等の単位構造であるエーテル構造を示す部分である。
本発明に係るポリマー化合物においては、Ｒ３ ，Ｒ４ 、及びｍ 値が相互に異なる一般式（３）で表される繰返し単位を含むことができる。つまり、本発明に係るポリマー化合物においては、主に炭素から構成される主鎖に対して、末端を水素又はアルキル基で終端したモノエーテル（ ｍ ＝ １ ）、又はポリエーテル（ ｍ ≧ ２ ） が側鎖になるようにエーテル結合により結合した構造をシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として含むことができる。例えば、Ｒ３ がＣ ２ Ｈ ４ の場合には、本発明の高分子化合物はアルキル基等で終端されたＰ Ｅ Ｇ の構成単位である鎖状エーテル（ Ｃ ２ Ｈ ４ -Ｏ ） を主鎖に対してエーテル結合により結合した構造を有することとなる。
Figure 0007251026000004
一般式（４） において、Ｒ５ はＣ Ｈ ２ ， またはＣ ２ Ｈ ４ のいずれかから選択される構造を有する。また、Ｒ ６ Ｏ ｋ は３ 員環から６ 員環のうちのいずれかの環状エーテルであって、環状エーテルに含まれる酸素原子の数（ ｋ ） は、ｋ ≧ １ である。また、本発明においては、Ｒ ５ ， Ｒ ６ に含まれる任意の水素が－ Ｏ Ｈ ， Ｃ Ｈ ３ ， Ｃ ２ Ｈ ５ の少なくともいずれか一つで置換されたものを含むものとする。つまり、この形態の繰返し単位は、環状エーテルを主鎖に対してエーテル結合により結合した構造を有するものである。
また、アルコキシアルキル(メタ) アクリルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の他、鎖状アミド構造，環状アミド構造等を、（メタ）アクリル骨格等に対してアミド基を介して側鎖を導入することによって中間水を含有可能なポリマー鎖をシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合することも可能である。
例えば、上記式（２）で示したＰＭＥＡを、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合したポリマー化合物を生成する際には、有機成分（Ｒ）にラジカル重合性を有する構造を設けたシルセスキオキサンと、ＭＥＡモノマーを混合した状態でラジカル重合を生じさせることにより、目的のポリマー化合物を得ることができる。
また、ポリマー全体が中間水の含有に寄与する構造で構成されるＰＥＧ等を用いる場合には、ＰＥＧ等の末端にビニル基等を結合させたマクロモノマーを使用し、上記と同様に有機成分（Ｒ）にラジカル重合性を有する構造を設けたシルセスキオキサンと混合してラジカル重合を行うことにより、複数のＰＥＧが側鎖状に結合されたポリマー鎖がシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合したポリマー化合物が得られる。
本発明に係るポリマー化合物が示す生体親和性の程度は、当該ポリマー化合物が含水した際に含有される中間水の量に応じて決定される。そして、当該含有される中間水の量は、開裂したシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合されるポリマーの構造や、ポリマー化合物におけるポリマー部分の割合等に応じて決定される。一方、本発明に係るポリマー化合物が示す基材への密着性の程度は、主にポリマー化合物におけるシルセスキオキサン部分の割合によって決定されると考えられるため、本発明に係るポリマー化合物において生体親和性と基材への密着性をより高い次元で両立する観点からは、より高密度で中間水を含有可能な構造のポリマーをシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合することが望ましい。
本発明に係るポリマー化合物において、所定の構造のポリマーを使用する範囲では、シルセスキオキサンに結合するポリマー鎖の長さや、その結合密度を高めることで、ポリマー化合物におけるポリマー部分の割合が増加し、当該ポリマーが有する生体親和性等の性質を強く発現させることが可能である。
一方で、特にコーティング組成物を密着させることが困難な表面に対して使用するポリマー化合物については、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合するポリマー部分の割合を低くすることで、シルセスキオキサンの部分の特性が強く発現して良好な密着性を得ることができる。
シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合されるポリマーの結合密度は、本発明に係るポリマー化合物を合成する際に使用するシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に存在するラジカル重合性の構造の密度により決定することができる。典型的には、シルセスキオキサンに含まれる全てのケイ素原子に対してラジカル重合性の構造を有する有機成分（Ｒ）が導入されていることにより、ポリマーの結合密度の高いポリマー化合物とすることができる。
一方、シルセスキオキサンに含まれるケイ素原子の一部にのみラジカル重合性の構造を有する有機成分（Ｒ）を導入することで、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合されるポリマーの結合密度を低くすることで、コーティング組成物として使用した際に基材に対して高い密着性を得ることができる。
本発明に係るポリマー化合物におけるシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合されるポリマー鎖の長さは、主に、ポリマー化合物を合成する際の仕込み組成によって調整することができる。つまり、有機成分（Ｒ）に結合されるポリマー鎖を構成するためのモノマーの割合を大きくすることで、各有機成分（Ｒ）の分子量を大きくすることが可能であり、当該ポリマーが有する生体親和性等の性質を強く発現させることが可能である。
これに対して、各有機成分（Ｒ）として結合されるポリマー鎖の長さが、そのモノマーを単位として数量体から十数量体である、一般にオリゴマーとされる程度であっても、中間水を含有可能であり、生体親和性等の性質を発現させることが可能である。
本発明に係るポリマー化合物が示す生体親和性の程度は、当該ポリマー化合物が含有可能な中間水の量によって評価することができる。単位質量のポリマー化合物当りに含有可能な中間水の量が５ｍｇ／ｇ以上であれば、ガラス基板等と比較して血小板粘着の頻度を有意に減少することが可能である。また、当該中間水の量を１０ｍｇ／ｇ以上、或いは２０ｍｇ／ｇ以上とすることで、当該中間水量に依存して血小板粘着の頻度を顕著に減少することが可能である。特に、当該中間水の量を３０ｍｇ／ｇ以上とすることで、優れた血小板粘着の防止性を発揮することができる。
本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング組成物を使用して基材への密着性を確保する際には、ポリマー化合物を十分に希薄な濃度で各種溶媒に溶解したコーティング組成物とすることにより、溶媒中において本発明に係るポリマー化合物が相互に拘束しないようにすることが好ましい。また、当該コーティング組成物を基材に塗布等を行った後に、十分な時間を掛けて溶媒を蒸発除去等することにより、本発明に係るポリマー化合物に含まれるシルセスキオキサン部分の基材表面への密着を促すことが好ましい。また、コーティングを行う基材表面に対して、予め本発明に係るポリマー化合物に含まれるシルセスキオキサン部分の密着を促すための化学修飾等を行うことも好ましい。
本発明に係るポリマー化合物を各種溶媒に溶解してなるコーティング組成物においては、その生体親和性や基材表面への密着性を顕著に損なわない範囲で、コーティングの目的に応じて各種の物質を混合して使用することができる。例えば、本発明に係るポリマー化合物においてシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）に結合したポリマー鎖と同一のポリマーや、当該ポリマー鎖と相溶性を示す生体親和性ポリマー等を混合して使用することで、基材表面への密着性を維持しながら生体親和性を向上することができる。
また、本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング組成物を、いわゆるプライマとして使用し、そのコーティング膜表面に各種のポリマーを積層して使用することも可能である。
本発明に係るコーティング組成物は、生体親和性を付与したい各種の無機材料等の表面に塗布した後に、その溶媒を蒸発除去等することによって本発明に係るポリマー化合物によって当該表面を被覆することが可能である。また、本発明に係るポリマー化合物によって被覆された表面に血液などの生体物質を接触させる際には、予め当該表面に含水させることで、中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー部分を水和等しておくことが好ましい。
本発明に係るコーティング組成物は、生体内組織や血液と接して使用される表面の少なくとも一部分を被覆していればよく、医療機器等を成す基材の表面に対して、本発明に係るコーティング組成物を表面処理剤として用いることができる。
なお、本明細書において、医療機器とは、生体内組織や血液等に接して使用される機器の内で、当該生体内組織や血液等が示す生理的な活性を害さない目的で使用される機器であり、例えば、生体内に入れられた形態、生体内組織が露出した状態で当該組織や血液と接して使用される形態、および体外循環医用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される形態などを当然に含むものとする。また、「医療用途に使用され」とは、上記「生体内組織や血液に接して使用され」、又は、それを予定して使用されることを含むものである。
本発明に係るコーティング組成物によりコーティングされる医療機器等を構成する部材の材質や形状は特に制限されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いずれでも良い。その材質としては木錦、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（ メタ） アクリレート、エチレン－ ビニルアルコール共重合体、ブタジエン－ アクリロニトリル共重合体等の合成高分子あるいはこれらの混合物が挙げられる。特に、金属、セラミクス、ガラス、およびそれらの複合材料等のように、高分子材料との密着性を確保し難い表面に対して、本発明に係るコーティング組成物は望ましく使用される。
本発明に係るコーティング組成物は、生体内組織や血液と接して使用される医療機器に用いることができ、体内埋め込み型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、さらにカテーテル類（血管造影用カテーテル、ガイドワイヤー、ＰＴＣＡ用カテーテル等の循環器用カテーテル、胃管カテーテル、胃腸カテーテル、食道チューブ等の消化器用カテーテル、チューブ、尿道カテーテル、尿菅カテーテル等の泌尿器科用カテーテル） 等の医療機器の生体内組織や血液と接する表面の少なくとも一部、好ましくは血液と接する表面のほぼ全部に用いられることが望ましい。
また、多数のガス交換用多孔質中空糸膜をハウジングに収納し、中空糸膜の外面側に血液が流れ、中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの中空糸膜外部血液灌流型人工肺の、中空糸膜の外面もしくは外面層に、本発明に係るコーティング組成物が被覆されている人工肺としてもよい。
また、透析液が充填された少なくとも一つの透析液容器と、透析液を回収する少なくとも一つの排液容器とを含む透析液回路と、前記透析液容器を起点とし、または、前記排液容器を終点として、透析液を送液する送液手段とを有する透析装置であって、その血液と接する表面の少なくとも一部が本発明に係るコーティング組成物でコーティングされてもよい。
また、本発明に係るコーティング組成物は、所定量の中間水を有する表面が示すタンパク質や細胞等との選択的吸着性を活かして、各種タンパク質や細胞等が存在する水溶液に接する基材表面や粒子表面にコーティングされることにより、各種の診断用チップを構成する目的で使用されてもよい。
また、本発明に係るコーティング組成物が塗布される等によって、本発明に係るポリマー化合物によって構成される表面は、細胞を好ましい形態で接着して維持可能な細胞培養用支持体として好ましく使用することができる。つまり、本発明に係るポリマー化合物により表面が構成される細胞培養用支持体は、基質に接着して生きる細胞であれば特に限定されず、表皮細胞や、血管内皮細胞、口腔内皮細胞、食道上皮細胞、胃上皮細胞、腸管上皮細胞等の消化管上皮細胞、鼻腔粘膜上皮細胞、気管上皮細胞、肺胞上皮細胞等の呼吸器上皮細胞、汗腺細胞、皮脂腺細胞、アポクリン腺細胞、乳腺細胞等の外分泌腺細胞、唾液腺上皮細胞、涙腺細胞、膵臓ランゲルハンス島細胞、副腎髄質細胞、副腎皮質細胞、松果体細胞、脳下垂体細胞、甲状腺細胞等の内分泌腺細胞、肝細胞、腎上皮細胞、膵臓細胞、副腎細胞等の内臓実質細胞、味蕾細胞、嗅上皮細胞、有毛細胞等の感覚器細胞、神経細胞と、星状膠細胞、シュワン細胞等のグリア細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞等の筋細胞、線維芽細胞、間質細胞、結合織細胞、軟骨細胞、骨芽細胞等の間葉細胞、胸腺上皮細胞、子宮上皮細胞、卵巣ろ胞細胞、輸卵管上皮細胞、精細管上皮細胞、ライディッヒ細胞等の細胞培養に適用することができる。
また、本発明に係るポリマー化合物により表面が構成される細胞培養用支持体は、胚性幹細胞(ＥＳ細胞)、人工多能性幹細胞(ｉＰＳ細胞)、胚性腫瘍細胞(ＥＣ細胞)、胚性生殖幹細胞(ＥＧ細胞)、核移植ＥＳ細胞、体細胞由来ＥＳ細胞等の分化多能性を有する幹細胞、造血幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、その他間質由来幹細胞、Ｍｕｓｅ細胞、神経幹細胞等の組織幹細胞、多分化能を有する幹細胞、肝臓、膵臓、脂肪組織、骨組織、軟骨組織等の各種組織における前駆細胞等の各種の幹細胞の培養に使用することが可能である。本発明に係るポリマー化合物により表面が構成される細胞培養用支持体を用いた幹細胞の培養においては、細胞を好ましい形態で接着して維持可能であること等に起因して、培養される幹細胞の特性に応じて分化の促進や抑制等が生じるため、培養の目的に則した細胞培養が可能である。
本発明に係るポリマー化合物は、例えば、中間水の含有に寄与する構造の末端にラジカル的なビニル重合が可能な基を設けた分子（モノマー）に対して、その有機成分（Ｒ）の少なくとも一部にラジカル反応性が高い構造を有するシルセスキオキサン分子を混合し、ラジカル重合を生じさせることにより合成することができる。
上記中間水の含有に寄与する構造としては、ＭＰＣポリマーに含まれるリン脂質極性基の他、ＰＥＧや、ＰＥＧの構成単位である鎖状エーテル構造、環状エーテル構造が挙げられる。また、ビニル重合が可能な基として、ビニル基、アクリレート基、メタクリレート基、ビニリデン基，アクリルアミド基，メタクリルアミド基，アクリロイル基，メタクリロイル基等が挙げられる。
上記中間水の含有に寄与する構造を有する分子（モノマー）として、具体的には、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）の他、重合によって上記式（１），（３），（４）で示されるポリマーを生じる分子が挙げられる。また、アルコキシアルキル(メタ) アクリルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のように、アクリル骨格に対してアミド基を介して側鎖を導入することによって中間水を含有可能なポリマーを生じる分子が挙げられる。
また、ＰＥＧの末端にビニル基等を結合させた、いわゆるマクロモノマー等も好ましく使用可能である。
開裂したシルセスキオキサン分子の有機成分（Ｒ）に結合されるラジカル反応性が高い構造としては、ラジカル的なビニル重合により結合を生じる基が望ましく使用され、塩素や臭素などのハロゲノ基、シリルエノールエーテル基、ニトロキシド基、ジチオカルボネート基、トリチオカーボネート基やベンゾフェノンケチル基等を使用することができるが、特にチオール基を先端に有するアルキレン基等が好ましい。
また、ハロゲン化アルカノイル基、ジチオカルボネート基、トリチオカーボネート基やニトロキシド基を導入したシルセスキオキサンを使用して、上記中間水の含有に寄与する構造を含むモノマーと混合し、その状態で原子移動ラジカル重合、可逆的付加-開裂連鎖移動重合ないしニトロキシド介在重合を生じさせることにより、エステル結合やアミド結合などの共有結合を介してポリマー鎖とシルセスキオキサンが結合したポリマー化合物を得ることができる．
有機成分（Ｒ）に所定の構造を有する開裂したシルセスキオキサン分子として、例えば、ランダム型のシルセスキオキサン分子は、トリメトキシシラン、トリエトキシシラン等のトリアルコキシシランに、当該有機成分（Ｒ）を結合したモノマーを水溶液中または含水有機溶媒に溶解して所定の温度に維持して脱水縮合を生じさせることで、有機成分（Ｒ）が結合されたランダム型のシルセスキオキサンを生成することができる。
その際に、上記使用するモノマーに結合した有機成分（Ｒ）部の分子量を調節することや、減圧加熱による脱水縮合の促進を行うことにより、合成されるシルセスキオキサンの分子量を調整することが可能であり、本発明に係るポリマー化合物を用いるコーティング組成物の用途などに応じて、適宜の構造のシルセスキオキサン構造を生成することが好ましい。
上記によって合成した本発明に係るポリマー化合物を適宜の溶媒に溶解することにより、コーティングに使用される組成物とすることができる。本発明に係るポリマー化合物を溶解可能な溶媒は、主にシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合したポリマー鎖の構造によって決定される。例えば、ＰＭＥＡを含むポリマー鎖を結合したポリマー化合物の場合は、メタノールとエタノールの混合溶媒を用いることにより、高濃度でポリマー化合物を含むコーティング組成物とすることができる。また、ＭＰＣやＰＥＧを含むポリマー鎖を結合したポリマー化合物の場合は、１次的に水溶性を示すため、コーティングされる基材を浸漬した水中にポリマー化合物を投入して溶解することで、当該ポリマー化合物が基材表面に吸着して析出することでコーティングを行うことができる。
以下、実施例を用いて本発明に係る方法について、より詳細に説明する。なお、以下に示す実施例は本発明の一形態であって、本発明は当該実施例によって限定されるものではない。
以下に説明する方法で、開裂したシルセスキオキサンの一例として、ランダム型のシルセスキオキサンに対して、その有機成分（Ｒ）に生体親和性を示すポリマーであるＰＭＥＡを結合させたポリマー化合物を合成した。また、合成の際に使用するシルセスキオキサンとＭＥＡモノマーの比率を変えることにより、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合するＰＭＥＡの分子量を変化させて、合成されるポリマー化合物の特性を変化させた。
ランダム型のシルセスキオキサンの合成は以下のように行った。(３－メルカプトプロピル)トリメトキシシラン（２６．６ｇ, ０．１３５ｍｏｌ, 東京化成（株））, 超純水（９．７４g, ０．５４１ｍｏｌ) およびギ酸 （０．１３０g, ２．７１ｍｏｌ, 東京化成（株））を混合し、室温で１時間撹拌した後に７０℃に加熱して２４時間保持した。続いて、５０ｍｍＨｇ程度の減圧下、１１０℃で４時間保持することで熟成を行い、無色の粘性液体である生成物を得た。
Figure 0007251026000005
図１には、上記により得られた生成物のＳＥＣ分析の結果を示す。また、図２Ａ～Ｃには、上記により得られた生成物のＮＭＲ分析の結果を示す。ＳＥＣ分析の結果から、上記工程によって水溶液中に含まれる分子の平均分子量が１０倍強程度になったことから、平均で１５個程度のケイ素原子を含むシルセスキオキサンが生成したことが分かる。
ＮＭＲ分析の結果において、Ｓｉ－Ｏ結合に対応する位置にピークが観察される（図２Ｃ）ことから、上記平均分子量の増加はトリメトキシシラン分子間で加水分解重縮合を生じた結果であり、シルセスキオキサンが合成されたことが分かる。また、Ｔ１～Ｔ３に対応するピークがブロードであることから、合成されたシルセスキオキサンはランダム型であると考えられた。Ｔ３に対応するピークの半値幅は２８０Ｈｚであった。また、ＮＭＲの結果から、トリメトキシシランに結合した（ＣＨ２）３ＳＨは、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合されていることが示された（図２Ａ，Ｂ）。
次に、上記で合成された（ＣＨ２）３ＳＨを有機成分（Ｒ）として結合したランダム型のシルセスキオキサンを使用して、当該有機成分（Ｒ）にＭＥＡポリマーを結合したポリマー化合物を合成した。２－メトキシエチルアクリレート (ＭＥＡ)（１５g, ０．１１５ｍｏｌ, 東京化成（株））に対して、表１に示す割合で上記において合成したチオール基を有するランダム型シルセスキオキサン（ＳＱ）と、ラジカル重合開始剤としての２，２’－アゾイソブチロニトリル (ＡＬＢＮ) (０．９５ｍｇ, ５．７８μｍｏｌ, 東京化成（株）) を、モノマー濃度が２Ｍとなるように１，４－ジオキサン（関東化学（株））に溶解させた。アルゴンガスを３０分間吹き込むことで溶存酸素を除去した後、６０℃で６時間反応させた。
Figure 0007251026000006
Figure 0007251026000007
上記反応液を室温まで自然冷却した後、大過剰のヘキサン（関東化学（株））／エタノール（関東化学（株））混合溶液（体積比＝２：１）に注ぎ、合成したポリマー化合物を析出させた。良溶媒にＴＨＦ (関東化学(株))、貧溶媒にヘキサン／エタノール混合溶液（体積比＝２：１）を用いて再沈殿を数回行い、残存試薬を除去した。更に、大過剰の超純水を加えて１２時間撹拌して、低分子量分画のポリマーを溶出・除去した後、減圧乾燥することで、目的のポリマー化合物を無色の粘性液体として得た。
図３には、上記により合成されたポリマー化合物の一例として、表１中のＰ３の条件で合成したポリマー化合物のＳＥＣ分析の結果を示す。また、図４Ａ，Ｂには、上記ポリマー化合物（Ｐ３）のＮＭＲ分析結果を示す。表２には、表１に記載の仕込み組成により合成された各ポリマー化合物について、ケイ素原子の含有量、ポリマー化合物の分子量などを示す。
なお、表２に記載したポリマー化合物中に含まれるケイ素原子の含有量は、１Ｈ ＮＭＲ測定より、０．７５ｐｐｍ付近に観測されるシルセスキオキサン由来のプロトン数（２Ｈ）を基準とし、３．２～４．２ｐｐｍ付近に観測されるＭＥＡポリマーの側鎖のプロトン数を比較することで、ケイ素原子１つ当たりのＭＥＡユニット数を算出し、（１／（ＰＭＥＡユニット数＋１）×１００ （％）の式を用いて概算して求めた。
ＳＥＣ分析の結果から、上記工程によって、いずれの条件でも使用したシルセスキオキサンと比較して分子量の増加が見られ、その傾向は使用したシルセスキオキサンの量が少ない条件でより顕著であった。また、ＮＭＲ分析結果から、Ｓ原子に隣接したカルボニル炭素の存在が確認され、ＭＥＡポリマーがチオール基の水素原子を置換することで、シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合していることが示された。
Figure 0007251026000008
表２に示すように、ＭＥＡモノマーの重合を行う際に混合するシルセスキオキサン（ＳＱ）の量が増加するに従って、生成するポリマー化合物の分子量が低下することが分かる。このことは、重合の核となるシルセスキオキサンの量（数）の増加に従って、それぞれのシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）として結合するＭＥＡポリマー部の分子量が低下することを示すものと考えられる。
上記で生成した各ポリマー化合物を飽和含水させて、示差走査熱量計（ＤＳＣ）により５０～－１００℃の温度範囲での潜熱の移動を測定した。測定は、以下のように行った。各ポリマー化合物を含水による重量変化を生じなくなるまで水中へ浸漬することで飽和含水させたものを試料として、各試料の所定量（約４ｍｇ）を予め重量を測定した酸化アルミパンの底に薄く広げた。当該飽和含水した各ポリマー化合物を塗り広げた酸化アルミパンについて、示差走査熱量計(X-DSC7000, SII Inc.) を用いて３０℃から－１００℃ まで冷却し、ついで５分間ホールドした後、昇温速度５.０℃／ｍｉｎの速度で－１００℃ から５０℃ まで加熱を行う過程での吸発熱量の測定を行った。
各試料について、上記測定を行った後に酸化アルミパンにピンホールをあけて真空乾燥（VACUUM OVEN VOS-201SD, EYELA, TOKYO RIKAKIKAI Co.）し、当該真空乾燥後の重量を測定して酸化アルミパンの重量を除外して、ポリマー化合物の乾燥重量（ｇ）とした。一方、上記ＤＳＣ測定の結果において、－３０～－６０℃近辺で観測される中間水の規則化（コールドクリスタリゼーション）に伴う発熱の量を水の凝固潜熱（Ｃｐ：３３４Ｊ／ｇ）で除することにより、飽和含水した各ポリマー化合物に含まれる中間水量（ｍｇ）を求めた。
図５には、上記で生成した各ポリマー化合物を飽和含水させてＤＳＣにより測定した測定結果を示す。また、図５には、当該ＤＳＣの測定結果において－３０～－６０℃近辺で観測された発熱量を水の凝固潜熱で除して得られた中間水量を、各ポリマー化合物の単位質量当たりの数値として示した。
図５に示すように、Ｐ１～Ｐ５のいずれのポリマー化合物においても中間水が氷点下で規則化する際の発熱に対応するピークが－４０～－５０℃付近に観察され、含水によって中間水を含有可能であることが確認された。一方、上記化１に記載のスキームによって合成されたＭＥＡポリマーを結合していないシルセスキオキサン（図５中のＳＱ－ＳＨ）では、当該氷点下での発熱を示すピーク等が観察されず、含水した際に中間水を含有しないことが示された。
上記の結果は、上記においてランダム型のシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）としてＭＥＡポリマーを結合することにより、当該ＭＥＡポリマー部に起因して中間水を含有可能となることを示すものである。
以下のようにして、上記で得られたＭＥＡポリマーが有機成分（Ｒ）として結合したシルセスキオキサンを用いて、ガラス表面へのコーティングを試みた。上記で得られたＭＥＡポリマーが有機成分（Ｒ）として結合したシルセスキオキサンを、２－プロパノール／水混合溶液（体積比＝８６．４：１２．６）を溶媒として、２．０ｍｇ／ｍＬの濃度になるようにポリマーを溶解してコーティング液を生成した。コーティング液をガラス基板表面に、３２．５μＬ／ｃｍ２となるように滴下してスピンコート (３０００ｒｐｍ、３０秒)した。
図６には、上記コーティングしたガラス基板の表面を示す。ＰＭＥＡをコーティングしたガラス基板では剥離に起因するムラが観察されるが、本発明に係るポリマー化合物（Ｐ３）を塗布したガラス基板では均一な表面が観察され、ガラス表面等への密着性が向上したことが分かる。
図７には、上記コーティングしたガラス基板表面での血小板粘着試験の結果を示す。血小板粘着試験は以下の方法で行った。
アメリカ合衆国で採血された実験用購入血であるヒト全血は、採血後５日以内で実験に使用した。冷蔵状態にあったヒト全血を室温下で３０分程度置くことで常温に戻した。その後、転倒混和を３回行い、遠心分離機（テーブルトップ遠心機 2420、KUBOTA）により４００ rcfで５分間遠心分離した。この時の上澄み（淡黄色半透明）を約５００ μＬ採取し、これを多血小板血漿（Platelet Rich Plasma; ＰＲＰ）とした。採取後、さらに２５００ rcfで１０分間遠心分離し、上澄み（淡黄色透明）を約２ｍＬ採取し、これを少血小板血漿（Platelet Poor Plasma; ＰＰＰ）とした。血球計算盤を用いてＰＢＳ（－）にて８００倍に薄めたＰＲＰ中の血小板をカウントすることでＰＲＰ中の血小板濃度を算出し、播種濃度が３.０×１０7 cells/cm２になるようにＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板懸濁液を調製した。調製した血小板懸濁液を各基板（サンプル）に４５０μＬ（約３００μＬ/cm２）のせ、３７℃で１時間インキュベートすることで血小板を粘着させた。その後、血小板懸濁液を除去し、ＰＢＳにより洗浄を２回行った後、１％グルタルアルデヒド（２５％グルタルアルデヒド、polyscience, Inc. 01909を１/２５にＰＢＳ（－）で希釈したもの）溶液に浸漬して３７℃で２時間インキュベートすることで粘着した血小板を基板上に固定化させた。固定化後、ＰＢＳ（－）（１０分）、ＰＢＳ（－）：水＝１：１（８分）、水（８分、１０分）に各１回ずつ浸漬させることで洗浄を行った。洗浄後、３時間風乾させたのちに、シリカゲルを入れた容器内で１日以上乾燥を行った。乾燥後、走査型電子顕微鏡（Scanning Electron Microscope; SEM、KEYENCE、3Dリアルサーフェスビュー顕微鏡 VE-9800）で基板表面を観察することで血小板の粘着数をカウントした。
図７に示すように、生体親和性を示さないガラス表面等に血小板等を含む水溶液を接触させた際には、顕著な血小板粘着を生じる。これに対して、含水したＰＭＥＡ表面においては、実質的な血小板粘着を生じることが無く、生体親和性が発現することが知られている。一方、図６に示すように、未処理のガラス表面等に塗布したＰＭＥＡにおいては、塗布後に剥離が生じるために、ガラス表面等をＰＭＥＡ等で被覆して生体親和性を付与することが困難であった。
これに対して、ケイ素原子の含有量として、それぞれ１．５％，５．０％のシルセスキオキサンに対してＭＥＡポリマーを結合させたポリマー化合物は未処理のガラス表面等に対して良好な密着性を示す（図６）と共に、当該コーティングを行ったガラス表面においては血小板粘着試験において実質的な血小板粘着が観察されず、良好な生体親和性を示すことが示された。
一方、ケイ素原子の含有量として、それぞれ１０％，２５％のシルセスキオキサンに対してＭＥＡポリマーを結合させたポリマー化合物では、未処理のガラス表面等に対して良好な密着性を示す一方で、ケイ素原子の含有量の増加に伴って血小板粘着試験における血小板粘着数の増加が見られた。
上記の結果は、開裂したシルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）としてＭＥＡポリマーを結合させることによってガラス表面等への密着性を発現する一方で、当該シルセスキオキサンの割合の増加に従って、ＭＥＡポリマーに起因する中間水の含有量が減少して、発現する生体親和性の程度が低下することを示すものと考えられる。
以上の結果から、ＰＭＥＡ等の生体親和性を示すポリマーをコーティングする場合と比較して、本発明に係るポリマー化合物を用いることにより、ガラス基板等への密着性が向上し、良好な被覆が可能となる
以下に説明する方法で、かご型を有するシルセスキオキサンを合成し（化７）、実施例１と同様にＭＥＡポリマーをその有機成分（Ｒ）として結合させたポリマー化合物を生成した（化８）。
かご型シルセスキオキサンの合成は、以下のように行った。（３－メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（５．２９ｇ, ２７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１２Ｍ ＨＣｌａｑ）（１０ ｍＬ, 関東化学（株）） をメタノール（１２０ｍＬ, 関東化学（株）) に溶解させたものを２４時間加熱還流した。その後に溶媒を減圧除去することで沈殿した白色粘性体をメタノールで良く洗浄した後、４ｍＬのＴＨＦに溶解させた。当該溶液を１００ｍＬのアセトニトリル（関東化学（株））にゆっくり加えた後に、－８０℃で３０分間、－２０℃で２４時間の順に静置させることで再結晶させて沈殿物とし、これを回収して減圧乾燥することで白色固体のチオール含有かご型シルセスキオキサンを得た。
Figure 0007251026000009
次にＭＥＡ（１．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、上記で合成したチオール含有かご型シルセスキオキサン（０．０５３ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびＡIＢＮ（０．０９５ｍｇ，０．５７８μｍｏｌ）をモノマー濃度が２Ｍとなるように１，４－ジオキサン（関東化学（株））に溶解させた。アルゴンガスを３０分間吹き込むことで溶存酸素を除去した後、６０℃で６時間反応させた。
上記反応液を室温まで自然冷却した後、大過剰のヘキサン（関東化学（株））／エタノール（関東化学（株））混合溶液（体積比＝２：１）に注ぎ、合成したポリマー化合物を析出させた。良溶媒にＴＨＦ (関東化学(株))、貧溶媒にヘキサン／エタノール混合溶液（体積比＝２：１）を用いて再沈殿を数回行い、残存試薬を除去した。更に、大過剰の超純水を加えて１２時間撹拌して、低分子量分画のポリマーを溶出・除去した後、減圧乾燥することで、目的のポリマーを無色の粘性液体として得た。
Figure 0007251026000010
図８には、上記で合成したかご型シルセスキオキサン、及び、当該かご型シルセスキオキサンにＭＥＡモノマーを混合して重合させたもののＳＥＣ分析の結果を示す。また、図９Ａ，Ｂには、上記かご型シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）にＭＥＡポリマーが結合したポリマー化合物のＮＭＲ分析の結果を示す。
図９Ｂに示すように、Ｓｉ－Ｏに対応する化学シフトとして、トリアルコキシシランに由来する３つのシラノールの全てが縮合して（Ｓｉ－Ｏ－Ｓｉ）を生成したケイ素原子に対応するＴ３ピークのみがシャープに観察され、その半値幅が１３．６Ｈｚであることが観察された。このことから、上記で合成されたシルセスキオキサンには、単一種のＳｉ－Ｏ結合のみが含まれており、かご型シルセスキオキサンであることが分かる。
また、ＭＥＡモノマーとの重合で分子量が増加すること（図８）等から、当該かご型シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）としてＭＥＡポリマーが結合していることが推察された。また、実施例１と同様に算出したケイ素原子の含有量は５％であった。
上記で合成したＭＥＡポリマーが結合したかご型シルセスキオキサンを、上記実施例１と同様に溶媒に溶解して、ガラス表面へのコーティングを行った。
図１０には、かご型シルセスキオキサン（ＰＯＳＳ ｔｙｐｅ）の有機成分（Ｒ）にＭＥＡポリマーが結合したポリマー化合物をコーティングしたガラス表面を示す。また、図５、図７には、上記で合成したかご型シルセスキオキサンについて、実施例１と同様に測定したＤＳＣ測定結果と、算出された中間水量、血小板粘着試験の結果を、それぞれ開裂型シルセスキオキサンを使用した場合と比較して示す。
上記の結果から、かご型シルセスキオキサンの有機成分（Ｒ）にＭＥＡポリマーが結合したポリマー化合物においても中間水の存在が確認され、コーティングによりガラス表面上に生体親和性を付与可能であることが示された。
比較例１
以下に説明する方法で、中間水の含有に寄与する鎖状エーテル構造と、無機材料表面への密着性に寄与するトリメトキシシラン部を含む構造が側鎖部に共存する共重合体を合成し、ガラス表面への密着性と、生体親和性の発現等を評価した
ＭＥＡ（１５g, ０．１１５ｍｏｌ）と、（３－アクリロキシプロピル）トリメトキシシラン（１．３５ｇ, ５．７６ ｍｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ) およびＡＩＢＮ（０．９５ｍｇ， ５．７８μｍｏｌ）を、モノマー濃度が２Ｍとなるようにトルエン（関東化学（株））に溶解させ、アルゴンガスを３０分間吹き込むことで溶存酸素を除去し、その後に６０℃で５時間反応させた。反応液を室温まで自然冷却した後、大過剰のヘキサンに注いでポリマーを析出させた。良溶媒にＴＨＦ、貧溶媒にヘキサンを用いた再沈殿を数回行うことで残存試薬を除去した。更に大過剰の超純水を加えて１２時間撹拌し、低分子量分画のポリマーを溶出・除去した後、減圧乾燥することで無色の粘性液体の生成物を得た。
当該生成物は、ＭＥＡと（３－アクリロキシプロピル）トリメトキシシランの共重合体と考えられた。
Figure 0007251026000011
上記で合成された共重合体は、合成直後には粘性液体であり、ＴＨＦ等の溶媒に溶解性を示す一方、速やかに硬化を生じて溶媒への溶解性を失うことが観察された。
上記で合成された共重合体においては、中間水の含有に寄与する構造を含むＰＭＥＡポリマー中に、強い極性を示すシロキサン結合を有する部位を含む構造を有することにより部分的な結晶化などを生じることが推察された。
本発明に係るポリマー化合物を含むコーティング剤によれば、ガラス表面等への無機材料表面に対して簡便に生体親和性を付与することが可能である。

Claims (11)

  1. ケイ素原子に１個の有機成分Ｒ基と、３個の酸素原子が結合した（Ｒ-ＳｉＯ１．５）ｎを基本骨格とし、Ｓｉ－Ｏ－Ｓｉ結合が開裂した構造を含むシルセスキオキサンの当該有機成分Ｒ基の複数箇所に、中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたことを特徴とするポリマー化合物
  2. 前記中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖は、鎖状エーテル構造、環状エーテル構造、リン脂質極性基から選択される少なくとも一つの構造を有するポリマー鎖であることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー化合物
  3. 前記ポリマー鎖は、（メタ）アクリル骨格を有するものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のポリマー化合物
  4. 前記シルセスキオキサンと前記ポリマー鎖との間には、－Ｓ－結合が存在することを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載のポリマー化合物
  5. 前記シルセスキオキサンに含まれるケイ素原子の割合が、当該ケイ素原子の数と、前記中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖を構成するモノマーのユニット数の合計を基準として０．５％以上であることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載のポリマー化合物
  6. 前記ポリマー化合物を飽和含水させた際に含有される中間水の質量が、当該ポリマー化合物の１ｇあたり５ｍｇ以上であることを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載のポリマー化合物
  7. 請求項１～６のいずれかに記載のポリマー化合物を溶媒に溶解してなることを特徴とする、コーティング組成物
  8. 請求項１～６のいずれかに記載のポリマー化合物によって表面の少なくとも一部が被覆されていることを特徴とする、医療機器
  9. 請求項１～６のいずれかに記載のポリマー化合物によって表面の少なくとも一部が被覆されていることを特徴とする、細胞培養用支持体
  10. ラジカル的なビニル重合により結合を生じる基を有するシルセスキオキサンと、中間水の含有に寄与する構造を含むラジカル的なビニル重合が可能なモノマーを混合してラジカル重合を行うことを特徴とする、シルセスキオキサンの有機成分Ｒ基の少なくとも一部に中間水の含有に寄与する構造を含むポリマー鎖が結合されたポリマー化合物の合成方法
  11. 上記ラジカル的なビニル重合により結合を生じる基がチオール基であることを特徴とする請求項１０に記載のポリマー化合物の合成方法
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