WO2015146897A1 - 医療用の高分子化合物、及びそれを用いた組成物、機器 - Google Patents

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長澤　敦
高岡　利明
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日油株式会社
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    • C09D133/24—Homopolymers or copolymers of amides or imides

Definitions

  • the present invention relates to a polymer compound suitable for medical use that is used in contact with tissue or blood in vivo, a composition using the same, and a medical device.
  • a biological component such as blood comes into contact with a medical material surface or the like
  • the material surface is recognized as a foreign substance, and nonspecific adsorption, multilayer adsorption, or the like of proteins or the like in the biological tissue may occur on the material surface.
  • the adsorbed biological components can be denatured.
  • activation of the coagulation system, complement system, platelet system and the like occurs.
  • medical devices such as artificial lung devices, dialysis devices, blood storage bags, platelet storage bags, blood circuits, artificial hearts, indwelling needles, catheters, guide wires, stents, artificial blood vessels, endoscopes, blood, etc. It is desired that the portion that contacts the biological material has excellent biocompatibility.
  • a blood filter used in the field of blood transfusion has a problem that a side effect that is considered to be based on activation of a coagulation system or a complement system occurs during blood filtration.
  • the production of bradykinin which is a representative example of the activation of the coagulation system and the complement system, is triggered by contact activities such as adsorption of coagulation factor XII, which is a plasma protein, and denaturation on the blood filter surface. It has been known.
  • the blood filter surface can be given biocompatibility that can suppress damage to blood components such as adsorption of plasma proteins to the blood filter surface during blood filtration, blood activation (coagulation system, complement system) It is thought that side effects at the time of blood transfusion can be reduced.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 medical materials containing 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) or polyvinyl alcohol as main components have been known as medical materials with less adhesion of blood components when in contact with blood.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • PMEA poly (2-methoxyethyl acrylate
  • Non-Patent Documents 3 and 4 focusing on the fact that water-soluble polyethylene glycol (poly (PEG), PEG) (Non-Patent Documents 3 and 4) has high biocompatibility, the surface of a medical material is modified with a PEG chain, etc. Processing is in progress.
  • FIG. 1 shows a differential scanning calorimeter that shows the endothermic amount observed when a sample containing 9 wt% water in PMEA is cooled to ⁇ 100 ° C. and then heated at a rate of 2.5 ° C./min. The result measured by DSC) is shown.
  • a predetermined heat generation occurs in a specific temperature range of 0 ° C. or lower (around ⁇ 40 ° C. in FIG. 1).
  • endotherm is observed in a wide temperature range from around ⁇ 10 ° C. to 0 ° C.
  • intermediate water is a biologically derived biocompatible material, such as biologically derived polysaccharides such as hyaluronic acid, heparin, gelatin, proteins such as albumin, nucleic acids such as DNA and RNA, and artificially synthesized materials. It is becoming clear that it is contained in substances having excellent biocompatibility, such as being contained in PEG. Thus, “intermediate water” is considered to be closely related to the development of biocompatibility in substances. The reason why “intermediate water” is generated in the substance is not clear, but it is the result of the interaction between the polymer chain with high molecular mobility in the substance and the water molecule with a specific intermolecular force. It is thought that there is. In biocompatible materials, the presence of intermediate water between the surface of the material and the hydration shell of the biological component prevents the direct contact between the two and suppresses foreign body reaction. .
  • the problem to be solved by the present invention is that it can be expected to suppress the activation of the coagulation system, the complement system, or the platelet system when it comes into contact with in vivo tissues and / or blood by being able to contain intermediate water. It is to provide molecular compounds, and to provide compositions and equipment using them.
  • a polymer compound comprising a repeating unit represented by the general formula (A), which is used in contact with in vivo tissues and / or blood, and which contains water at a predetermined moisture content.
  • a polymer compound characterized by having a temperature range in which endotherm occurs in a range of less than ° C.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
  • a composition comprising the polymer compound according to either (1) or (2) above.
  • a medical device having the composition according to (3) above on at least a part of its surface.
  • the polymer compound of the present invention can contain intermediate water, and is expected to suppress the activation of the coagulation system, complement system, platelet system, etc. when it comes into contact with in vivo tissues and / or blood.
  • an artificial kidney membrane, a plasma separation membrane, a catheter, an artificial lung membrane, an endoscope, an in vivo tissue or protein extraction filter, an artificial blood vessel, an artificial organ, or the like in vivo Compositions that are extremely useful as compositions for use in medical devices used in contact with tissue and / or blood are provided.
  • FIG. 4 is a diagram showing a DSC temperature rise curve measured using a first sample of poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid).
  • FIG. 4 is a diagram showing a DSC temperature rise curve measured using a second sample of poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid). It is the graph which showed the quantity of the intermediate water etc. which are contained in the sample of an Example. It is the graph which showed the ratio of the intermediate water etc. which are contained in the sample of an Example.
  • the polymer compound according to the present invention is a polymer compound represented by the general formula (A), which includes a repeating unit having R in the formula (A) mainly having an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. What are called ⁇ -alkylamidoacrylic acid polymers, and analogs thereof.
  • the group of polymers is characterized by having an electron-withdrawing group and an electron-donating group on the same carbon, and is used for hair care products and toiletry products by utilizing water absorption and heat sensitivity. It is what is used for.
  • the water is unexpectedly water-containing.
  • the present invention is based on the finding that intermediate water is produced, and provides the use of the group of polymers in contact with in vivo tissues and / or blood according to the present invention.
  • the surface of the medical device in the present invention refers to the surface of the material constituting the medical device that comes into contact with blood when the medical device is used, and the surface portion such as a hole in the material.
  • “used in contact with in vivo tissue and / or blood” means skin (including epidermis and dermis) and eyes (cornea) which are inside and outside the living body. It is meant to include forms used in contact.
  • “used in contact with living tissue and / or blood” means a form used in contact with the tissue and / or blood in a state of being placed in the living body, in a state where the living tissue is exposed, Naturally, it includes forms used in contact with blood, which is an in vivo component taken out of the body in extracorporeal circulation medical materials.
  • R is a branched or straight chain hydrocarbon group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, A cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an allyl group, and the like, which may be substituted with halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur or the like.
  • the carbon number of R is 1 to 20, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 4, particularly 1 to 3.
  • a polymer containing one or more ⁇ -alkylamidoacrylic acid monomers having R as an alkyl group is preferable.
  • ⁇ -alkylamidoacrylic acid monomer depending on the structure of R, for example, ⁇ -acetamidoacrylic acid, ⁇ -propylamidoacrylic acid, ⁇ -butylamidoacrylic acid, ⁇ -isobutyrylamidoacrylic acid, ⁇ -pivalo Ilamidoacrylic acid, ⁇ -octylamide acrylic acid, ⁇ -decanoylamide acrylic acid, ⁇ -laurylamide acrylic acid, ⁇ -stearylamide acrylic acid and the like can be mentioned.
  • ⁇ -acetamidoacrylic acid, ⁇ -propylamidoacrylic acid, ⁇ -butylamidoacrylic acid, and ⁇ -isobutyrylamidoacrylic acid are preferred from the viewpoints of economy, operability, and hydrophilicity. Furthermore, ⁇ -acetamidoacrylic acid and ⁇ -propylamidoacrylic acid are more preferable.
  • the polymer compound in the present invention can also be obtained as a copolymer of the above-mentioned ⁇ -alkylamidoacrylic acid monomer and another monomer.
  • other monomers that can be copolymerized with an ⁇ -alkylamidoacrylic acid monomer include alkyl acrylamides such as acrylamide, t-butyl acrylamide, n-butyl acrylamide, i-butyl acrylamide, hexyl acrylamide, heptyl acrylamide; N 2, N Dialkyl acrylamides such as dimethylacrylamide, N 2, N-diethylacrylamide; aminoalkyl acrylates such as aminomethyl acrylate, aminoethyl acrylate, aminoisopropyl acrylate; diaminoalkyl acrylates such as diaminomethyl acrylate, diaminoethyl acrylate, diaminobutyl acrylate; Amide; N, N-dimethylmeth
  • the monomer that gives the repeating unit represented by formula (A) is preferably about 30% by weight or more, and more preferably 50% by weight or more, based on the weight of all monomers in the copolymer.
  • any form of a random copolymer, a block copolymer, and a graft copolymer may be used.
  • the polymer compound according to the present invention When the polymer compound according to the present invention is used as a surface treatment agent for medical devices, only the polymer compound of the present invention may be used, and the composition does not impair the performance of the intermediate water in the polymer compound. It can also be used as a composition by mixing other polymer compounds and the like in a ratio.
  • the number average molecular weight of the polymer compound according to the present invention can be preferably 10,000 to 500,000, more preferably 30,000 to 100,000.
  • the medical device when the polymer compound according to the present invention is applied to a medical device that is used in contact with tissue and / or blood in a living body, the medical device may be composed of the polymer compound according to the present invention. Only the surface portion of the medical device that comes into contact with the in vivo tissue and / or blood may be constituted by the polymer compound according to the above. This is because the surface structure of the material is closely related to biocompatibility.
  • the material and shape of the substrate coated with the polymer compound according to the present invention are not particularly limited, and for example, any of a porous body, fiber, nonwoven fabric, particle, film, sheet, tube, hollow fiber, powder, etc. But it ’s okay.
  • the materials include natural polymers such as Kinishiki and hemp, nylon, polyester, polyacrylonitrile, polyolefin, halogenated polyolefin, polyurethane, polyamide, polysulfone, polyethersulfone, poly (meth) acrylate, ethylene-vinyl alcohol copolymer , Synthetic polymers such as butadiene-polyacrylonitrile copolymer, and mixtures thereof.
  • a metal, ceramics, those composite materials, etc. can be illustrated and you may comprise from several base material.
  • composition containing the polymer compound according to the present invention can be used for medical devices that are used in contact with in vivo tissues and / or blood.
  • the composition containing the polymer compound according to the present invention includes an implantable prosthesis or treatment instrument, an extracorporeal circulation prosthesis, and catheters (eg, an angiographic catheter, guide wire, PTCA).
  • In vivo tissue and / or blood of medical devices such as circulatory catheters such as catheters, gastrointestinal catheters, gastrointestinal catheters, gastrointestinal catheters such as esophageal tubes, urological catheters such as tubes, urinary catheters and urinary catheters) It is used on at least a part of the surface in contact with the surface, and preferably used in almost the entire region of the surface in contact with the tissue or blood in the living body.
  • These medical devices may be further provided with surface lubricity because they are easily inserted into blood vessels and tissues and do not damage the tissues.
  • surface lubricity a method in which a water-soluble polymer is insolubilized to form a water-absorbing gel layer on the material surface is excellent. According to this method, a material surface having both biocompatibility and surface lubricity can be provided.
  • a composition comprising as a main component a polymer compound according to the present invention includes a hemostatic agent, a biological tissue adhesive, a tissue regeneration repair material, a drug sustained release carrier, a hybrid artificial organ such as an artificial pancreas and an artificial liver, You may use for the artificial blood vessel, the embolic material, the matrix material for the scaffold for cell culture, etc.
  • the polymer compound of the present invention itself is a material excellent in blood compatibility, but can further carry various physiologically active substances. Therefore, the polymer compound of the present invention is not only a blood filter, but also various medical devices such as blood storage containers, blood circuits, indwelling needles, catheters, guide wires, stents, artificial lung devices, dialysis devices, and endoscopes. Can be used.
  • a blood filter in which the polymer compound of the present invention is coated on at least a part of the substrate surface constituting the blood filter.
  • a blood bag in which the polymer is coated on at least a part of a blood bag and a surface of a tube communicating with the blood bag in contact with blood.
  • blood in an extracorporeal circulation blood circuit composed of an instrument side blood circuit unit composed of a tube, an arterial filter, a centrifugal pump, a hemoconcentrator, a cardio pregear, etc., and an operative field side blood circuit unit composed of a tube, catheter, soccer, etc.
  • an extracorporeal circulation blood circuit in which at least a part of a surface in contact with the body is coated with the polymer.
  • an indwelling needle assembly in which at least a part of the surface in contact with blood is coated with the polymer compound of the present invention.
  • Such an indwelling needle assembly includes an inner needle having a sharp needle tip, an inner needle hub installed on the proximal end side of the inner needle, a hollow outer needle into which the inner needle can be inserted, An outer needle hub installed on the proximal end side of the outer needle, a protector mounted on the inner needle and movable in the axial direction of the inner needle, and a connecting means for connecting the outer needle hub and the protector And.
  • a catheter in which at least a part of the surface of the catheter that is composed of an elongated tube and an adapter connected to the proximal end (hand side) ridge of the catheter is coated with the polymer compound of the present invention.
  • a guide wire in which at least a part of the surface of the guide wire that contacts blood is coated with the polymer compound of the present invention.
  • various shapes such as hollow tubes made of metal materials or polymer materials with pores on the sides, metal material wires, or polymer material fibers knitted into a cylindrical shape.
  • a stent in which at least a part of the surface of the stent that contacts blood is coated with the polymer compound of the present invention.
  • an artificial lung coated with the polymer compound of the present invention there is also an example of an artificial lung coated with the polymer compound of the present invention.
  • an artificial lung for example, a large number of porous hollow fiber membranes for gas exchange are housed in a housing, blood flows on the outer surface side of the hollow fiber membrane, and oxygen-containing gas flows inside the hollow fiber membrane.
  • the outer surface or outer surface layer of the hollow fiber membrane of the hollow blood membrane external blood perfusion type artificial lung is coated with the polymer compound of the present invention.
  • a dialysis apparatus in which at least a part of the surface in contact with blood is coated with the polymer compound of the present invention.
  • a dialysis machine is, for example, a dialysate circuit including at least one dialysate container filled with dialysate, and at least one drainage container for collecting dialysate, and the dialysate container as a starting point.
  • a dialysis machine includes a surface in contact with blood because it has a liquid feeding means for feeding dialysate from the drainage container as an end point.
  • the polymerization reaction for producing the polymer compound of the present invention is not particularly limited, and the polymerization is carried out by a known method such as radical polymerization, ionic polymerization, photopolymerization, or polymerization using a macromer.
  • a macromer refers to the oligomer which has a polymerizable functional group, especially a double bond at the terminal.
  • a known method such as a coating method, a graft polymerization by radiation, electron beam or ultraviolet ray, a method of introducing by utilizing a chemical reaction with a functional group of a substrate, etc.
  • a method is mentioned.
  • the coating method is particularly preferable in practical use since the manufacturing operation is easy.
  • coating methods, spraying methods, dipping methods and the like as coating methods, and any of them can be applied without any particular limitation.
  • the film thickness is preferably 0.1 ⁇ m to 1 mm.
  • the coating treatment by the coating method of the polymer compound of the present invention is such that the filter medium is immersed in a coating solution in which the polymer compound of the present invention is dissolved in an appropriate solvent, and then the excess solution is removed and then air-dried. It can be implemented with a simple operation.
  • heat can be applied to the filter medium after coating to further improve the adhesion.
  • a crosslinkable monomer may be introduced as a comonomer component. Further, the monomer may be cross-linked by electron beam, ⁇ ray or light irradiation.
  • crosslinkable monomer examples include vinyl groups or allyl groups such as methylene bisacrylamide, trimethylolpropane di (meth) acrylate, triallyl isocyanurate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, pentaerythritol tetra (meth) acrylate, and the like.
  • vinyl groups or allyl groups such as methylene bisacrylamide, trimethylolpropane di (meth) acrylate, triallyl isocyanurate, trimethylolpropane tri (meth) acrylate, pentaerythritol tetra (meth) acrylate, and the like.
  • polyethylene glycol di (meth) acrylate is exemplified. Among these, it is preferable to introduce various functional groups using polyethylene glycol di (meth) acrylate.
  • the introduction rate of the compound having a functional group is high, and furthermore, non-specific adsorption of cells and proteins other than the intended purpose can be suppressed by introducing a polyethylene glycol chain to make it hydrophilic.
  • the molecular weight of the polyethylene glycol chain is preferably 100 to 10,000, and more preferably 500 to 6,000.
  • a polymer compound or the like can contain intermediate water by a process in which a polymer compound or the like containing water at a predetermined ratio is cooled to a sufficiently low temperature relatively quickly and then heated to about room temperature or higher. It can be confirmed by measuring the exothermic and endothermic conditions of the polymer compound and the like. That is, a sample to be verified whether or not it can contain intermediate water, which has been hydrated at various water contents, generally has a cooling rate of about 1 to 10 ° C./min to about ⁇ 100 ° C. In the process of heating to about 50 ° C. at a rate of temperature increase of about 5.0 ° C./min, preferably within the range of about ⁇ 80 ° C. to ⁇ 25 ° C.
  • a temperature range in which heat generation occurs within a range of about ⁇ 70 ° C. to ⁇ 40 ° C. is observed, and a range of about ⁇ 25 ° C. to less than 0 ° C., particularly, a range of about ⁇ 20 ° C. to ⁇ 5 ° C.
  • intermediate water exists in the sample in which the temperature range in which endotherm is generated is confirmed.
  • the heat generation around ⁇ 80 ° C. to ⁇ 25 ° C. is caused by the regularization of water molecules
  • the endotherm around ⁇ 25 ° C. to 0 ° C. is an irregularity of water molecules. It is thought to be caused by the conversion.
  • a polymer compound having a water content in which “intermediate water” is present can be used well even if it is a polymer compound in which “intermediate water” may not be present at other water content. be able to.
  • the water content of the polymer compound of the present invention is preferably higher than 32 wt%, more preferably 40 wt% or more, and particularly preferably 40 to 60 wt%.
  • the endothermic heat generation amount of the above-mentioned sample is generally measured by a differential scanning calorimeter.
  • the obtained DMF solution of poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) was reprecipitated in 1 L of acetone and washed three times with acetone to obtain 28.5 g of poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) as a white solid (yield). Rate 95%).
  • FIG. 2 shows DSC temperature rise curves of poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) containing water at each water content.
  • 3 and 4 show DSC temperature rise curves when the moisture content is 44.8 wt% and 45.6 wt%, respectively.
  • FIG. 2 shows DSC temperature rise curves of poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) containing water at each water content.
  • 3 and 4 show DSC temperature rise curves when the moisture content is 44.8 wt% and 45.6 wt%, respectively.
  • no significant endothermic heat was observed during the process of heating from ⁇ 100 ° C. to 50 ° C. This is because, within this moisture content range, all of the water molecules contained lose their freedom due to interaction with the poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) molecules, so-called “antifreeze water”.
  • water molecules exhibiting such behavior do not become antifreeze water while containing water in poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid), but are influenced by poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) molecules in some way. Therefore, water molecules that do not behave as free water are considered to be called intermediate water in distinction from both.
  • FIG. 2 in the sample having a water content of about 60 wt% or more, there is no endotherm caused by melting near 0 ° C. by free water that is not restricted by poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) molecules. Remarkable and relatively less exothermic between ⁇ 70 ° C. and ⁇ 40 ° C., but endotherm is observed between ⁇ 20 ° C. and 0 ° C. It is guessed. From the above, the water content of the polymer compound of the present invention is preferably higher than 32 wt%, more preferably 40 wt% or more, and particularly preferably 40 to 60 wt%.
  • poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) containing water of 32 wt% or more, particularly about 40 wt% or more some of the water molecules contained in water are ordered and reduced in a temperature range of 0 ° C. or less. Observation of the entry and exit of latent heat due to the occurrence of disordering indicated that poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) can contain intermediate water.
  • FIG. 6 shows the ratio of each water to the total amount of antifreeze water, free water, and intermediate water contained in the poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) sample shown in FIG.
  • poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) As shown in FIGS. 5 and 6, in poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid), almost all of the water contained in the water content is about 30 wt% or less, while antifreeze water is used. Even when water is added, the amount of water contained as antifreeze water is almost constant and the amount of water contained as intermediate water increases (about 60 wt%). It is thought that water content is generated.
  • poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) which is an ⁇ -alkylamidoacrylic acid polymer
  • a portion of the water molecules contained in the water becomes intermediate water by containing water in a predetermined ratio or more.
  • the polymer compound of the present invention such as poly ( ⁇ -acetamidoacrylic acid) that can contain intermediate water, or a composition thereof into at least a part of the surface of the medical device
  • the medical device Since intermediate water exists between the surface of the water and the hydration shell of the biological component, contact between the two can be prevented. For this reason, about the high molecular compound of this invention, the foreign body reaction of a biological body can be suppressed and it is anticipated to show biocompatibility.

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Abstract

　中間水を含有可能であることにより、生体内組織および／または血液に接触した際に凝固系、補体系、または血小板系の活性化の抑制が期待できる高分子化合物の提供、およびそれを使用した組成物および機器を提供する。　一般式（Ａ）で表される繰返し単位を含み、生体内組織および／または血液に接して使用される高分子化合物であって、所定の含水率で含水させた前記高分子化合物を－１００℃まで冷却した後に昇温速度５．０℃／分で加熱する過程において、－８０℃以上で－２５℃以下の範囲に発熱を生じる温度域が存在すると共に、－２５℃以上で０℃未満の範囲に吸熱を生じる温度域が存在することを特徴とする高分子化合物により、本課題が解決された。（ 式中、Ｒは炭素数１～２０の炭化水素基を表す。）

Description

医療用の高分子化合物、及びそれを用いた組成物、機器
　本発明は、生体内組織や血液に接して使用される医療用の用途に適した高分子化合物、及びそれを用いた組成物、医療用機器に関するものである。
　一般に、医療用材料表面等に血液等の生体成分が接触すると、材料表面が異物として認識され、材料表面への生体組織中のタンパク質等の非特異吸着、多層吸着等が生起し得る。また、吸着された生体成分が変性し得る。この結果として凝固系、補体系、血小板系等の活性化が起こる。このため、生体との接触界面である医療用材料表面が異物として認識されることを防止するために、医療用材料に生体適合性を付与することが望まれる。具体的には、人工肺装置、透析装置、血液保存バッグ、血小板保存バッグ、血液回路、人工心臓、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工血管、内視鏡などの医療用具では、血液等の生体物質に接触する部位が優れた生体適合性を有することが望まれる。
　医療用材料表面における問題の例として、輸血分野に用いられる血液フィルターでは、血液の濾過時に凝固系や補体系の活性化に基づくと考えられる副作用の生じることが問題になっている。このような凝固系および補体系の活性化の代表例であるブラジキニンの産生は、血液フィルター表面への血漿タンパク質である凝固第ＸＩＩ因子の吸着、および変性等の接触活性が引き金になって生じることが知られている。これに対し、血液フィルター表面に対して、血液濾過時に血液フィルター表面への血漿タンパク質の吸着等の血液成分へ与えるダメージを抑制できる生体適合性を付与できれば、血液の活性化（凝固系、補体系、血小板系）を抑制し、輸血時の副作用も低減できると考えられる。
　従来より、血液との接触時に血液成分の粘着が少ない医療用材料として、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）やポリビニルアルコールを主成分とする医療用材料が知られており（非特許文献１，２）、ソフトコンタクトレンズのほか、人工硝子体、ドラッグデリバリーシステムの担体として利用されている。また、アクリルアミドを主成分とする高分子材料を表面に有する医療用具が知られている。更に、最近では、ポリ（２-メトキシエチルアクリレート，ＰＭＥＡ）（特許文献１，２）に代表されるような、血液との接触した際の血液の活性化の程度が極めて低い材料が知られつつある。また、水溶性のポリエチレングリコール（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ），ＰＥＧ）（非特許文献３，４）が高い生体適合性を有することに着目して、医療用材料の表面をＰＥＧ鎖で修飾するなどの処理が行われている。
　一方、従来は、どのような構造等を有する物質が生体適合性を示すのかは明らかになっておらず、血液等の生体成分と接触して使用される医療用材料の探索は、個別の材料について実際に血液等と接触させた際の状態を観察して行う以外の方法が確立されていなかった。これに対して、最近の研究により、生体適合性を示す材料中においては「中間水」と呼ばれる特有の挙動を示す水分子が存在することが明らかになってきつつある。
　図１に、上記ＰＭＥＡに９ｗｔ％の水を含水した試料を－１００℃まで冷却した後、毎分２．５℃の割合で昇温した際に観察される吸発熱量を示差走査熱量計（DSC）により測定した結果を示す。図１に示すように、充分な量の水を含水したＰＭＥＡを低温に冷却した後に加熱した場合、０℃以下の特定の温度域（図１では、－４０℃近辺）において所定の発熱を生じると共に、－１０℃近辺から０℃までの広い温度範囲において吸熱が観察される。さまざまな検討により、－４０℃近辺での発熱はＰＭＥＡに含まれる水分子の一部が規則化したことに伴うものであり、－１０℃近辺から０℃での吸熱は、その水分子が再び不規則化したことに伴うものであることが明らかになっている。このように、含水したＰＭＥＡ中には水単体では生じない挙動を示す水分子が存在し、このような挙動を示す水が「中間水」と呼ばれている。
　このような「中間水」は、生体由来のヒアルロン酸、へパリンなどの多糖類やゼラチン、アルブミンなどのタンパク質等やＤＮＡやＲＮＡなどの核酸、人工的に合成された生体適合性材料である上記ＰＥＧにも含まれるなど、生体適合性に優れる物質に含有されることが明らかになってきつつある。このように、「中間水」は物質における生体適合性の発現と密接に関連していると考えられている。
　物質内に「中間水」が生成される理由は明らかでないが、物質内の高い分子運動性を有する高分子鎖と、水分子とが特定の分子間力で相互作用を生じる結果として生じるものであると考えられている。そして、生体適合性材料においては、材料表面と生体成分の水和殻の間に中間水が存在することで両者が直接触れることが阻害され、生体の異物反応が抑制されると考えられている。
石原一彦， 塙 隆夫， 前田瑞夫 編，『 バイオマテリアルの基礎』， 日本医学館（ 2011）． Ｔ ｓ ｕ ｒ ｕ ｔ ａ ， Ｔ ． ， Ｃ ｏ ｎ ｔ ｅ ｍ ｐ ｏ ｒ ａ ｒ ｙ 　ｔ ｏ ｐ ｉ ｃ ｓ 　ｉ ｎ 　ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅｒ ｉ ｃ 　ｍ ａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ 　ｆ ｏ ｒ 　ｂ ｉ ｏ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ 　ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ　ｔ ｉ ｏ ｓ， " Ａ Ｄ Ｖ Ａ Ｎ Ｃ Ｅ Ｄ 　Ｐ Ｏ Ｌ Ｙ Ｍ Ｅ Ｒ 　Ｓ Ｃ Ｉ Ｅ Ｎ Ｃ Ｅ " ， １ ９ ９ ６ ， １ ２ ６ ， ｐ ． １－ ５ １ Ｍ ｏ ｒ ｉ ， Ｙ ． ； Ｎ ａ ｇ ａ ｏ ｋ ａ ， Ｓ ． ； Ｔ ａ ｋ ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ ， Ｔ ． ； Ｋ ｉ ｋ ｕ ｃ ｈ ｉ ，Ｔ ． ； Ｎ ｏ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ ， Ｎ ． ； Ｔ ａ ｎ ｚ ａ ｗ ａ ， Ｈ ． ； Ｎ ｏ ｉ ｓ ｈ ｉ ｋ ｉ ，　Ｙ ． ， Ａ 　ｎｅ ｗ 　ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍ ｂ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃ 　ｍ ａ　ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ 　ｗ ｉ ｔ ｈ 　ｌ ｏ ｎ ｇ 　ｐｏ ｌ ｙ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｅ ｎ　ｅ 　ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ 　ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ｓ ， " Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ 　ｏ ｆ 　Ａ　ｍ ｅｒ ｉ ｃ ａ ｎ 　Ｓ ｏ ｃ ｉ ｅ ｔ ｙ 　ｏ ｆ 　Ａ ｒ ｔ ｉ ｆ ｉ ｃ ｉ ａ　ｌ 　Ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｓ " ， １ ９ ８ ２， ２ ８ ， ｐ ． ４ ５ ９ － ４ ６ ３ Ｈ ａ ｒ ｒ ｉ ｓ 　Ｊ Ｍ ， ｅ ｄ ， Ｐ ｏ ｌ ｙ （ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｅ ｎ ｅ 　ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｌ ） ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｓｔ ｒ ｙ ， Ｂ ｉ ｏ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ 　ａ ｎ ｄ 　Ｂ ｉ ｏ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ 　Ａ ｐ ｐ　ｌ ｉ ｃ ａ ｔｉ ｏ ｎ ， （ Ｕ ． Ｓ ． Ａ ． ） ， Ｐ ｌ ｅ ｎ ｕ ｍ 　Ｐ ｌ ｅ ｓ ｓ ， １ ９ ９ ２
特開２００２－１０５１３６号公報 特開２００４－１６１９５４号公報
　上記のとおり、各種物質内に存在する中間水が当該物質の生体適合性に深く関連することが明らかになりつつある一方で、中間水を含有可能な具体的な物質の構造は明らかとされておらず、この結果として、中間水を含有可能な新たな物質を見出すことは依然として困難である。
　本発明の解決しようとする課題は、中間水を含有可能であることにより、生体内組織および／または血液に接触した際に凝固系、補体系、または血小板系の活性化の抑制が期待できる高分子化合物の提供、およびそれを使用した組成物および機器を提供することである。
　上記課題を解決する本発明は、具体的には以下の通りである。
（１）一般式（Ａ）で表される繰返し単位を含み、生体内組織および／または血液に接して使用される高分子化合物であって、所定の含水率で含水させた前記高分子化合物を－１００℃まで冷却した後に昇温速度５．０℃／分で加熱する過程において、－８０℃以上、－２５℃以下の範囲に発熱を生じる温度域が存在すると共に、－２５℃以上、０℃未満の範囲に吸熱を生じる温度域が存在することを特徴とする高分子化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （ 式中、Ｒは炭素数１～２０の炭化水素基を表す。）
（２）上記一般式（Ａ）で表される繰返し単位において、Ｒが炭素数１～３のアルキル基である上記（１）に記載の高分子化合物。
（３）上記（１）または（２）のいずれかに記載の高分子化合物を含む組成物。
（４）上記（３）に記載の組成物を表面の少なくとも一部に有する医療機器。
　本発明の高分子化合物は、中間水を含有可能であり、生体内組織および／または血液に接触した際に凝固系、補体系、または血小板系等の活性化等を抑制することが期待される。本発明に係る高分子化合物によれば、人工腎臓用膜、血漿分離膜、カテーテル、人工肺用膜、内視鏡、生体内組織やタンパク質の抽出用フィルター、人工血管、人工臓器などの生体内組織および／または血液に接して使用される医療用の機器に使用される組成物として極めて有用な組成物が提供される。
含水したポリ（２－メトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ））におけるDSC測定の結果を示すグラフである。 含水量を変化したポリ（α－アセトアミドアクリル酸）のDSC測定の結果を示すグラフである。 ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の第１の試料を用いて測定したDSC昇温カーブを示す図である。 ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の第２の試料を用いて測定したDSC昇温カーブを示す図である。 実施例の試料に含まれる中間水等の量を示したグラフである。 実施例の試料に含まれる中間水等の割合を示したグラフである。
　以下、本発明に係る高分子化合物について詳細に説明する。
　本発明に係る高分子化合物は、一般式（Ａ）で表され、式（Ａ）中のＲを主に炭素数１～２０のアルキル基とする繰返し単位を含む高分子化合物であって、いわゆるα－アルキルアミドアクリル酸ポリマーと呼ばれるもの、およびその類似体である。当該一群のポリマーは、同一炭素上に電子吸引性基と電子供与性基を有していることを特長とし、従来より吸水性や感熱性を有することを利用してヘアケア製品やトイレタリー製品の用途に使用されているものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　本発明は、当該電子吸引性基と電子供与性基を有する炭素間の結合が主鎖を成す一群のポリマーに含水させた際に、以下の実施例に示すように、意外にも含水したポリマー内に中間水が生成することを見出したことに基づくものであって、本発明により当該一群のポリマーを生体内組織および／または血液に接して使用する用途を提供するものである。
　なお、本発明でいう医療機器の表面とは、当該医療機器が使用される際に血液等が接触する医療機器を構成する材料の表面ならびに材料内の孔等の表面部分をいう。また、本明細書において、「生体内組織および／または血液に接して使用される」とは、生体内部および生体の外表面組織である皮膚（ 表皮， 真皮までを含む）や目（角膜）と接して使用される形態等も含む意味である。例えば、「生体内組織および／または血液に接して使用される」とは、生体内に入れられた状態、生体内組織が露出した状態で当該組織および／または血液と接して使用される形態、および体外循環医用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される形態などを当然に含むものとする。
　本発明に係る一般式（Ａ）で示される繰返し単位を主構成成分とする高分子化合物において、Ｒは、分枝状または直鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリル基等であり、ハロゲン、窒素、リン、イオウ等で置換されていても良い。また、Ｒの炭素数は１～２０であるが、好ましくは１～１０、より好ましくは１～４、特に１～３である。また、これらの中でＲをアルキル基とするα－アルキルアミドアクリル酸モノマーの１種または２種以上を含む重合体とすることが好ましい。
　α－アルキルアミドアクリル酸モノマーとしては、Ｒの構造により、例えば、α－アセトアミドアクリル酸、α－プロピルアミドアクリル酸、α－ブチルアミドアクリル酸、α－イソブチリルアミドアクリル酸、α－ピバロイルアミドアクリル酸、α－オクチルアミドアクリル酸、α－デカノイルアミドアクリル酸、α－ラウリルアミドアクリル酸、α－ステアリルアミドアクリル酸等が挙げられる。上述の具体例のうち、経済性、操作性、親水性の点からα－アセトアミドアクリル酸、α－プロピルアミドアクリル酸、α－ブチルアミドアクリル酸、α－イソブチリルアミドアクリル酸が好ましい。さらに、α－アセトアミドアクリル酸、α－プロピルアミドアクリル酸がより好ましい。
　また、本発明における高分子化合物は、上述のα－アルキルアミドアクリル酸モノマーと他のモノマーとの共重合体として得ることもできる。例えば、α－アルキルアミドアクリル酸モノマーと共重合しうる他のモノマーとしては、アクリルアミド、ｔ － ブチルアクリルアミド、ｎ － ブチルアクリルアミド、ｉ － ブチルアクリルアミド、ヘキシルアクリルアミド、ヘプチルアクリルアミドなどのアルキルアクリルアミド； Ｎ ， Ｎ － ジメチルアクリルアミド、Ｎ ， Ｎ － ジエチルアクリルアミドなどのジアルキルアクリルアミド； アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレートなどのアミノアルキルアクリレート； ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレートなどのジアミノアルキルアクリレート； メタクリルアミド； Ｎ ， Ｎ － ジメチルメタクリルアミド、Ｎ ， Ｎ － ジエチルメタクリルアミドなどのＮ ， Ｎ － ジアルキルメタクリルアミド； アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレートなどのアミノアルキルメタクリレート；　ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレートなどのジアミノアルキルメタクリレート； メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２ － エチルヘキシルアクリレートなどのアルキルアクリレート； メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートなどのアルキルメタクリレート等が挙げられる。
　これらの他のモノマーは、得られる高分子化合物の中間水の含有性能が損なわれない程度の組成比で使用される。その共重合体中の全モノマーの重量に対して、一般式（Ａ）で示される繰返し単位を与えるモノマーは約３０重量％以上であることが好ましく、５０重量％以上であることがさらに好ましい。本発明に係る高分子化合物を共重合体として得る場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれの形態であっても良い。
　本発明に係る高分子化合物を医療機器の表面処理剤として用いる場合、本発明の高分子化合物のみを使用してもよく、また、高分子化合物の中間水の含有性能が損なわれない程度の組成比で他の高分子化合物等を混合して組成物として使用することもできる。
　本発明に係る高分子化合物の数平均分子量は、好ましくは１０，０００～５００，０００、さらに好ましくは３０，０００～１００，０００ とすることができる。
　また、本発明に係る高分子化合物を生体内組織および／または血液と接して使用する医療機器に適用する場合は、当該医療機器を本発明に係る高分子化合物で構成してもよく、本発明に係る高分子化合物で生体内組織および／または血液と接触する医療機器の表面部分のみを構成してもよい。これは材料の表面構造が生体適合性と密接な関係があるからである。
　本発明に係る高分子化合物により被覆される基材の材質や形状は、特に制限されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いずれでも良い。その材質としては木錦、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（ メタ） アクリレート、エチレンービニルアルコール共重合体、ブタジエン－ アクリロニトリル共重合体等の合成高分子、あるいはこれらの混合物が挙げられる。また、金属、セラミクスおよびそれらの複合材料等が例示でき、複数の基材より構成されていても構わない。
　本発明に係る高分子化合物を含む組成物は、生体内組織および／または血液と接して使用される医療機器に用いることができる。具体的には、本発明に係る高分子化合物を含む組成物は、体内埋め込み型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、さらにカテーテル類（ 血管造影用カテーテル、ガイドワイヤー、ＰＴＣＡ用カテーテル等の循環器用カテーテル、胃管カテーテル、胃腸カテーテル、食道チューブ等の消化器用カテーテル、チューブ、尿道カテーテル、尿菅カテーテル等の泌尿器科用カテーテル）等の医療機器の生体内組織および／または血液と接する表面の少なくとも一部の表面において使用され、好ましくは、生体内組織や血液と接する表面のほぼ全領域に使用される。
　これらの医療機器においては、血管や組織への挿入を容易にして組織を損傷しないためさらに表面潤滑性を付与してもよい。表面潤滑性を付与する方法としては、水溶性高分子を不溶化して材料表面に吸水性のゲル層を形成させる方法が優れている。この方法によれば、生体適合性と表面潤滑性を併せ持つ材料表面を提供できる。
　本発明に係る高分子化合物を主成分とする組成物は、止血剤、生体組織の粘着材、組織再生用の補修材、薬物徐放システムの担体、人工すい臓や人工肝臓等のハイブリッド人工臓器、人工血管、塞栓材、細胞培養用の足場のためのマトリックス材料等に用いても良い。
　本発明の高分子化合物はそれ自体、血液適合性に優れた材料であるが、様々な生理活性物質をさらに担持させることもできる。このため、本発明の高分子化合物は、血液フィルターのみならず、血液保存容器、血液回路、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人口肺装置、透析装置、内視鏡などの様々な医療機器に用いることができる。
　具体的には、本発明の高分子化合物を、血液フィルターを構成する基材表面の少なくとも一部にコーティングした血液フィルターの例がある。また、血液バッグと前記血液バッグに連通するチューブの血液と接する表面の少なくとも一部に前記高分子をコーティングした血液バッグの例がある。また、チューブ、動脈フィルター、遠心ポンプ、ヘモコンセントレーター、カーディオプレギア等からなる器械側血液回路部、チューブ、カテーテル、サッカー等からなる術野側血液回路部から構成される体外循環血液回路の血液と接する表面の少なくとも一部が、前記高分子でコーティングされた体外循環血液回路の例がある。
　また、血液と接する表面の少なくとも一部が本発明の高分子化合物でコーティングされた留置針組立体の例がある。このような留置針組立体は、先端に鋭利な針先を有する内針と、前記内針の基端側に設置された内針ハブと、前記内針が挿入可能な中空の外針と、前記外針の基端側に設置された外針ハブと、前記内針に装着され、かつ前記内針の軸方向に移動可能なプロテクタと、前記外針ハブと前記プロテクタとを連結する連結手段とを備えている。また、長尺チューブとその基端（手元側） に接続させたアダプターから構成されるカテーテルの血液と接触する表面の少なくとも一部が、本発明の高分子化合物でコーティングされたカテーテルの例がある。
　また、ガイドワイヤーの血液と接触する表面の少なくとも一部が本発明の高分子化合物でコーティングされたガイドワイヤーの例がある。また、金属材料や高分子材料よりなる中空管状体の側面に細孔を設けたもの、金属材料のワイヤ、または高分子材料の繊維などを編み上げて円筒形に成形したもの等、様々な形状のステントの血液と接触する表面の少なくとも一部が、本発明の高分子化合物でコーティングされたステントの例がある。
　また、本発明の高分子化合物が被覆されている人工肺の例がある。このような人工肺においては、例えば、多数のガス交換用多孔質中空糸膜をハウジングに収納し、中空糸膜の外面側に血液が流れ、中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの中空糸膜外部血液灌流型人工肺の、中空糸膜の外面もしくは外面層に、本発明の高分子化合物が被覆されている。
　また、血液と接する表面の少なくとも一部が本発明の高分子化合物でコーティングされた透析装置の例がある。このような透析装置は、例えば、透析液が充填された少なくとも一つの透析液容器と、透析液を回収する少なくとも一つの排液容器とを含む透析液回路と、前記透析液容器を起点とし、または、前記排液容器を終点として、透析液を送液する送液手段とを有するため、血液と接する表面を含む。
　本発明の高分子化合物を製造するための重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法で重合される。なお、マクロマーとは、末端に重合性官能基、特に二重結合を有するオリゴマーを指す。
　本発明の高分子化合物を医療機器表面に保持させる方法としては、コーティング法、放射線、電子線および紫外線によるグラフト重合、基材の官能基との化学反応を利用して導入する方法等の公知の方法が挙げられる。この中でも特に、コーティング法は製造操作が容易であるため、実用上好ましい。さらにコーティング方法についても、塗布法、スプレー法、ディップ法等があるが、特に制限なくいずれも適用できる。その膜厚は、好ましくは、０．１μｍ ～１ｍｍ である。例えば、本発明の高分子化合物の塗布法によるコーティング処理は、適当な溶媒に本発明の高分子化合物を溶解したコーティング溶液に、濾材を浸漬した後、余分な溶液を除き、ついで風乾させるなどの簡単な操作で実施できる。また、濾材にコーティング層をより強固に固定化させるために、コーティング後のフィルター濾材に熱を加えて接着性を更に高めることもできる。また、表面を架橋することで固定化しても良い。架橋する方法として、コモノマー成分として架橋性モノマーを導入しても良い。また、電子線、γ 線、光照射によってモノマーを架橋しても良い。
　架橋性モノマーとしては、例えば、メチレンビスアクリルアミド、トリメチロールプロパンジ（メタ）アクリレート、トリアリルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート等のビニル基またはアリル基を１分子中に複数個有する化合物のほかに、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートがあげられる。このうち、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートを用いて、種々の官能基を導入することが好ましい。この場合、官能基を有する化合物の導入率が高く、更に、ポリエチレングリコール鎖を導入して親水性化できることにより、上記のように目的以外の細胞やタンパク質等の非特異的吸着が抑制される。この場合のポリエチレングリコール鎖の分子量は、好ましくは１００～１００００ 、さらに好ましくは５００ ～ ６０００である。
　以上のように、中間水を含有可能である本発明の高分子化合物、又は、その組成物を、医療用具の血液と接触する表面の少なくとも一部に導入することにより、凝固系、補体系、血小板系の活性化を抑制することが可能であり、優れた生体親和性を発現することが期待される。
　一般に、高分子化合物等が中間水を含有可能であるかは、高分子化合物等に所定の割合で含水させたものを比較的速やかに十分な低温に冷却した後、室温程度以上に加熱する過程における高分子化合物等の発熱や吸熱の状況を測定することにより確認することができる。すなわち、中間水を含有可能であるか否かの検証を行う試料に対して各種の含水量で含水させたものを、一般的には－１００℃程度まで１～１０℃／min程度の冷却速度で冷却し、ついで好ましくは１０分間程度の保持をした後、通常は５．０℃／分程度の昇温速度で５０℃程度まで加熱する過程で、約－８０℃～－２５℃の範囲内、特に約－７０℃～－４０℃の範囲内で発熱を生じる温度域が認められ、また、約－２５℃～０℃未満の範囲内、特に、約－２０℃～－５℃の範囲内で吸熱を生じる温度域が確認される試料においては中間水が存在するものと考えられている。つまり、これまでの様々な検証により、－８０℃～－２５℃付近での発熱は水分子の規則化に起因するものであり、－２５℃～０℃付近での吸熱は水分子の不規則化に起因するものであると考えられている。このような低温で特異な挙動をする水分子は、周辺の分子に拘束されて水分子としての挙動ができない「不凍水」や、周辺の分子からの拘束の無い（又は、拘束が非常に弱い）「自由水」と区別して、「中間水」と称されている。
　中間水を含有可能な高分子化合物等においても、一般には「不凍水」や「自由水」が含有可能である。つまり、乾燥した高分子化合物等に微量の水を含水させた場合には、当該水は周辺の分子に拘束されて「不凍水」となり、冷却や加熱の過程において水分子に起因する発熱や吸熱を生じない。これに対して、中間水を含有可能な高分子化合物等において、「不凍水」となり得る割合以上の水を含水させた場合に中間水としての水分子が高分子化合物等の内部に生じると考えられ、上記のように特異な温度履歴を生じるものと考えられている。また、更に過剰の割合で水を含水させた場合には、周辺の分子からの拘束を受けず、０℃においてのみ発熱（冷却時）や吸熱（加熱時）を生じる「自由水」を生じるものと考えられる。
　一般的に、高分子化合物等の種類に応じて含有可能な「不凍水」、「中間水」、「自由水」の量が決定されるが、特に過剰な「自由水」が存在することで「中間水」の割合が減少するなどの現象も観察される。本発明においては、「中間水」が存在する含水率が存在する高分子化合物であれば、その他の含水率において「中間水」が存在しない場合のある高分子化合物であっても良好に使用することができる。
　詳細を後述するように、本発明の高分子化合物の含水率は、３２ｗｔ％よりも高いことが好ましく、４０ｗｔ％以上であることがより好ましく、４０～６０ｗｔ％であることが特に好ましい。
　なお、上述の試料の吸発熱量は、一般に示差走査熱量計により測定される。
　以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．α－アセトアミドアクリル酸の合成
　攪拌装置、温度計、ジムロート冷却管、検水管を取り付けた四つ口フラスコに、ピルビン酸（キシダ化学（株）製）１９８．２ｇ、アセトアミド（キシダ化学（株）製）６６．５ｇ、トルエン１．５Ｌを仕込み、加熱還流させた。６時間還流後、室温まで冷却した。析出した固体をろ集し、トルエンで３回洗浄し、下記式（Ｂ）のα－アセトアミドアクリル酸の淡黄色固体を１１０．９ｇ得た（収率６７％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
２．ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の合成
　攪拌装置、温度計、ジムロート冷却管、窒素導入管を取り付けた四つ口フラスコに、上記で合成したα－アセトアミドアクリル酸３０．０ｇ、２,２－アゾビスイソブチロニトリル１．９ｇ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３０ｍＬを仕込み、６０℃まで加熱した。６０℃で２０時間攪拌後、室温まで冷却した。得られたポリ（α－アセトアミドアクリル酸）のＤＭＦ溶液を、アセトン１Ｌに再沈殿させ、アセトンにて３回洗浄し、ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の白色固体を２８．５ｇ得た（収率９５％）。
　得られたポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の構造を、１Ｈ－ＮＭＲ（分光計：JEOL製AL－４００、測定周波数：４００MHz、測定溶媒：DMSO-d6、内部標準：テトラメチルシラン（δ＝0ｐｐｍ））で確認したところ、δ＝２．７９ｐｐｍ，２H（CH2），１．８５ｐｐｍ，３H（CH3CO）の結果を得た。また、ＩＲ（（株）島津製作所製IR-Prestige-２１、ATR法）により、２９１６，１６５０，１５１０，１３８６ｃｍ－１の各波数に吸収が見られた。さらに、ＧＰＣ（測定装置：HLC-８２２０GPC、検出器：示差屈折率、カラム：shodex OHpak SB－803 HQ、溶離液：0.1M NaCl水溶液）による分子量分析から、重量平均分子量が３９,０００のポリ（α－アセトアミドアクリル酸）を得たことを確認した。
３．ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）についての示差熱分析
　上記で作製したポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の複数の試料について、それぞれ水中へ浸漬することによりそれぞれ異なる量の水を含水させた。含水後の各試料の所定量を取り、あらかじめ重量を測定したアルミパンの底に薄く広げた。示差走査熱量計(DSC-7000, セイコー社製) を用いて、室温から－１００℃まで冷却速度５．０℃／min.で冷却し、ついで１０分間保持した後、昇温速度５．０℃／min.の速度で－１００℃から５０℃まで加熱し、その過程でのDSC昇温カーブを取得し、吸発熱量の測定を行った。
　また、各試料について、DSC測定後にアルミパンにピンホールをあけて真空乾燥させ、乾燥前後の重量を測定して含水量を求めた。また、各試料の含水率（WC）は、以下の式（I）で求めた。WC =（（W1－W0）/ W1）×100（I）WC ：含水率（wt％）、W0：試料の乾燥重量（g）、W1：試料の含水重量（g））
４．ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）における含水状態
　図２に、各含水率で含水させたポリ（α－アセトアミドアクリル酸）のDSC昇温カーブを示す。また、図３，４には、それぞれ含水率が４４．８重量％、４５．６重量％である場合のDSC昇温カーブを示す。図２から明らかなように、含水率が３２ｗｔ％以下の試料においては、－１００℃から５０℃まで加熱する過程で、顕著な吸発熱は観察されなかった。これは、この含水率の範囲では、含水された水分子の全てがポリ（α－アセトアミドアクリル酸）分子との相互作用により自由度を失い、いわゆる「不凍水」と呼ばれる状態になっており、凝固や融解といった現象を生じないためと考えられる。
　一方、含水率が４０～６０ｗｔ％程度の試料においては、－７０℃～－４０℃の付近に明らかな発熱が見られると共に、－２０℃～０℃の付近で吸熱を生じることが観察された。この－７０℃～－４０℃の付近での発熱と－２０℃～０℃の付近での吸熱は、従来知られる中間水を含有するポリマーにおいても観察されるものであり、含水された水分子の一部がそれぞれの温度域において規則化および不規則化を生じる際の潜熱の移動であると考えられる。つまり、このような挙動を示す水分子は、ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）に含水されつつも不凍水とはならず、その一方でポリ（α－アセトアミドアクリル酸）分子から何らかの影響を受けることで自由水として挙動しない水分子であって、その両者と区別して中間水と称されるものであると考えられる。
　また、図２に示すように、含水率が６０ｗｔ％程度以上である試料においては、ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）分子の拘束を受けない自由水による０℃付近での融解に起因する吸熱が顕著になり、相対的に－７０℃～－４０℃の間での発熱が観察されにくくなるが、－２０℃～０℃の間での吸熱が観察されるなど、依然として中間水が存在するものと推察される。
　以上より、本発明の高分子化合物の含水率は、好ましくは３２ｗｔ％よりも高く、より好ましくは４０ｗｔ％以上であり、特に好ましくは４０～６０ｗｔ％である。
　このように、３２ｗｔ％以上、特に４０ｗｔ％程度以上の水を含水したポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の内部においては、含水された水分子の一部が０℃以下の温度域において規則化および不規則化を生じることに起因する潜熱の出入りが観察されることから、ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）が中間水を含有可能であることが示された。
　図２～４に示した各種の含水率で含水したポリ（α－アセトアミドアクリル酸）の試料において観察されるDSC昇温カーブから、各含水率における不凍水、自由水、および中間水の量を算出し、その結果を図５に示す。すなわち、各含水率におけるDSC昇温カーブにおける－２０℃～０℃付近の吸熱量から各試料に含まれる中間水と自由水の合計量を求めた。そして、上記で測定した試料の乾燥重量と含水重量の差（W1－W0）である含水量から、求めた中間水と自由水の合計量を差し引いた値を不凍水の量とした。さらに、それぞれの不凍水の量を試料の乾燥重量（W0）で除することにより、それぞれの試料におけるポリマー単位重量当たりの不凍水の含有量、すなわち中間水・自由水の合計の含有量とし、上記式（I）により求められる含水率を横軸としてそれぞれ示した。なお、含水率が６５wt%未満の試料においては、０℃における吸熱が観察されず自由水が含まれないと考えられるため、図５の含水率が６５wt%未満の領域においては、中間水と自由水の合計量を中間水の量として示した。また、図６には、図５に示したポリ（α－アセトアミドアクリル酸）試料内に含まれる不凍水、自由水、および中間水の合計量に占める各水の割合を示す。
　図５，６に示されるように、ポリ（α－アセトアミドアクリル酸）においては、含水率が３０wt%程度以下の範囲では含水された水のほぼ全量が不凍水になる一方で、それ以上の含水を行った場合にも不凍水として含水される量はほぼ一定の状態で中間水として含水される量が増加し（～６０wt%程度）、更に含水を行った場合には自由水としての含水が生じると考えられる。
　以上のように、α－アルキルアミドアクリル酸ポリマーであるポリ（α－アセトアミドアクリル酸）においては、所定の割合以上の含水を行うことにより、含水された水分子の一部が中間水となることが明らかにされた。このように、中間水を含有可能であるポリ（α－アセトアミドアクリル酸）等の本発明の高分子化合物、又は、その組成物を医療用具の表面の少なくとも一部に導入することにより、医療用具の表面と生体成分の水和殻との間に中間水が存在するため、両者の接触を防止できる。このため、本発明の高分子化合物等については、生体の異物反応が抑制可能であり、生体適合性を示すことが期待される。 

Claims (4)

  1. 　一般式（Ａ）で表される繰返し単位を含み、生体内組織および／または血液に接して使用される高分子化合物であって、所定の含水率で含水させた前記高分子化合物を－１００℃まで冷却した後に昇温速度５．０℃／分で加熱する過程において、－８０℃以上で－２５℃以下の範囲に発熱を生じる温度域が存在すると共に、－２５℃以上で０℃未満の範囲に吸熱を生じる温度域が存在することを特徴とする高分子化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （ 式中、Ｒは炭素数１～２０の炭化水素基を表す。）
  2. 　一般式（Ａ）で表される繰返し単位において、Ｒが炭素数１～３のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の高分子化合物。
  3. 　請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の高分子化合物を含むことを特徴とする組成物。
  4. 　請求項３に記載の組成物を表面の少なくとも一部に有することを特徴とする医療機器。 
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